CZ292135B6 - 2-Amino-6-(2-substituovaný-4-fenoxy)substituované pyridiny, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi - Google Patents

Abstract

2-Amino-6-(2-substituovan²-4-fenoxy)substituovan pyridiny obecn ho vzorce I jsou · inn jako inhibitory synt zy oxidu dusnat ho. Je jich proto mo no pou t pro l en nebo prevenci poruch centr ln ho nervov ho syst mu a dalÜ ch poruch. Farmaceutick kompozice na b zi t chto slou enin. Meziprodukty, kter se od slou enin vzorce I liÜ mj. t m, e jejich 2-aminoskupina je chr n na.\

Description

2-Amino-6—(2-substituovaný-4—fenoxy)substituované pyridiny, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká určitých 2-amino-6-(2-substituovaný-4-fenoxy)substituovaných pyridinů, které jsou účinné jako inhibitory syntézy oxidu dusnatého (NOS). Dále se vynález týká farmaceutických kompozic na bázi těchto sloučenin a těchto sloučenin pro použití pro léčbu nebo prevenci poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, septického šoku a jiných poruch. Vynález se také týká meziproduktů pro výrobu výše uvedených sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Existují tři známé izoformy NOS: indukovatelná forma (I-NOS) a dvě konstitutivní formy, které jsou označovány jako neuronální NOS (N-NOS) a endoteliální NOS (E-NOS). Každý z těchto enzymů při odpovědi na různé stimuly provádí konverzi argininu na citrulin, která je doprovázena vznikem molekuly oxidu dusnatého (NO). Má se za to, že nadměrná produkce oxidu dusnatého (NO) prostřednictvím NOS hraje určitou úlohu v patologii mnoha chorob a stavů u savců. Tak se například má za to, že oxid dusnatý produkovaný I-NOS má určitou roli u chorob, které zahrnují systemickou hypotenzi, jako je toxický šok a léčení určitými cytokiny. Ukázalo se, že pacienti s rakovinou léčení cytokiny, jako interleukinem 1 (IL-1), interleukinem 2 (IL-2) nebo faktorem nekrózy nádorů (TNF), jsou postiženi šokem indukovaným cytokinem a hypotenzi působením oxidu dusnatého, který je produkován makrofágy, tj. indukovatelnou formou NOS (I-NOS) (viz Chemical & Entgineering News, 20. prosince, str. 33 (1993)).

Inhibitory I-NOS mohou tento proces zvrátit. Také se má za to, že I-NOS účinkuje v patologii chorob centrálního nervového systému, jako je ischemie. Například se ukázalo, že inhibice I-NOS snižuje škody způsobené cerebrální ischemií u potkanů (viz Am. J. Physiol. 268, str. R286 (1995)). Potlačení adjuvantní indukované arthritis selektivní inhibicí I-NOS je popsáno v Eur. J. Pharmacol. 273, str. 15 až 24 (1995).

Oxid dusnatý produkovaný N-NOS je považován za činitele u různých chorob, jako je cerebrální ischemie, bolest a opiátová tolerance. Tak například inhibice N-NOS snižuje objem infarktu po proximální okluzi střední cerebrální arterie u potkanů (viz J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, str. 924 až 929 (1994). Ukázalo se také, že inhibice N-NOS má antinoticeptivní účinky, což dokazuje účinnost v pozdní fázi zkoušky s formalinem indukovaným olizováním zadní tlapky a zkouškou abdominální konstrukce indukované kyselinou octovou, viz Br. J. Pharmacol. 110, str. 219 až 224 (1993). V Neuropsychopharmacol., 13, str. 269 až 293 (1995) se uvádí že syndrom po odejmutí opioidů u hlodavců je snižován inhibicí N-NOS.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou 2-aminy-6-(2-substituovaný-4-fenoxy)substituované pyridiny obec· ného vzorce I

kde

-1 CZ 292135 B6

R¹ a R² představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxyalkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;

G představuje vodík, aminokarbonylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminokarbonylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé zalkylových částí, di(alkyl)aminokarbonylakylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových části nebo skupinu N(R³)(R⁴)-alkyl s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde

R³ a R⁴ představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, tetrahydronaftylskupinu nebo aralkylskupinu, v níž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu a alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku a tetrahydronaftylskupina a arylová část uvedené aralkylskupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo

R³ a R⁴ dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperazinový, piperidinový, morfolinový, azetidinový nebo pyrrolidinový kruh nebo nasycený nebo nenasycený azabicyklický kruhový systém obsahující 6 až 14 kruhových členů, nichž 1 až 3 jsou atomy dusíku, 0 až 2 jsou atomy kyslíku a zbytek jsou atomy uhlíku, přičemž uvedený piperazinový, piperidinový, morfolinový, azetidinový a pyrrolidinový kruh a uvedený azabicyklický kruhový systém je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenylsubstituovaného 5- nebo 6-členného heterocyklického zbytku obsahujícího 1 až 4 kruhové dusíky, benzoylskupiny, benzoylmethylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenylethylskupiny afenoxykarbonylskupiny, a fenylové části kteréhokoliv zvýše uvedených substituentů jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny a trifluormethoxyskupiny; a přičemž dále uvedený piperazinový, piperidinový, morfolinový, azetidinový a pyrrolidinový kruh a uvedený azabicyklický kruhový systém mohou být připojeny ke skupině -alkyl-O- s 0 až 4 atomy uhlíku, jejíž kyslíkový atom je atome kyslíku znázorněným v obecném vzorci I, prostřednictvím dusíkového atomu kruhu NR³R⁴ nebo kteréhokoliv jiného atomu takového kruhu, který má dostupné vazebné místo; nebo G představuje skupinu vzorce A

(A),

-2CZ 292135 B6 kde

Z představuje dusík nebo skupinu CH, n představuje číslo 0 nebo 1;

q představuje číslo 0,1,2 nebo 3;

p představuje číslo 0,1 nebo 2; a

2-aminopyridinový kruh znázorněný v obecném vzorci I je popřípadě nahrazen 2-aminopiperidinovým kruhem vzorce

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli, jež obsahují farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, finaráty, glukováty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. l,l'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty).

Pod pojmem „alkyl“ se zde rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky, které mají řetězec přímý, rozvětvený nebo cyklický nebo kombinovaný.

Pod pojmem Jeden nebo více substituentů“ se zde rozumí počet substituentů, který odpovídá jednomu substituentu až maximálně možnému počtu substituentů, který je dán počtem dostupných vazebných míst.

Pod pojmem „halogen“ se zde rozumí, pokud není uvedeno jinak, chlor, fluor, brom a jod.

Jako příklady sloučenin podle vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, ke G představuje skupinu N(R³)(R⁴)-alkyl s 0 až 4 atomy uhlíku valkylové části, kde N(R³)(R⁴) představuje aminoskupinu, dimethylaminoskupinu, methylbenzylaminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části nebo zbytek vzorce

-3CZ 292135 B6

Η

-4CZ 292135 B6

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R² představuje vodík a R¹ představuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a vzhledem k pyridinovému kruhu znázorněnému v obecném vzorci I je v poloze ortho.

V jiném provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce A definovanou výše, kde Z představuje dusík.

V jiném provedení jsou dále předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ a R² představuje každý nezávisle alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku.

V jiném provedení jsou dále předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu obecného vzorce A definovanou výše, kde Z představuje dusík, pan představuje číslo 1 a q představuje číslo 2.

V jiném provedení jsou dále předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde je 2-aminopyridinový kruh znázorněný v obecném vzorci I přítomen.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby (například astma, psoriasis, ekzémy a artritis), mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulceretivní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách (například drogová, alkoholová a nikotinová závislost), emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, revmatoidní artritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopatie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropatie, diabetická nefropatie a rakovina u savců, včetně člověka, která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takového stavu, a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu jsou dále také 2-amino-6-(2-substituovaný-4-fenoxy)substituované pyridiny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách,

-5CZ 292135 B6 emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, revmatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopatie, akutní poranění míchy, Huntintonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropatie, diabetická nefropatie a rakovina u savců.

Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro inhibici syntézy oxidu dusnatého (NOS) u savců, včetně člověka, která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu je dále také použití 2-amino-6-(2-substituovaný-4-fenoxy)substituovaných pyridinů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí pro výrobu léčiva pro inhibici NOS u savců, včetně člověka.

Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby (například astma, psoriasis, ekzémy a artritis), mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost ne chemických látkách (například drogová, alkoholová a nikotinová závislost), emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, revmatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopatie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neorpatie, diabatická nefropatie a rakovina u savců, včetně člověka, která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.

Dále je předmětem vynálezu také použití 2-amino-6-(2-substituovaný-4-fenoxy)substituovaných pyridinů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Cronnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená sAIDS, neurodegenerativní choroby, neoronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfolinem, zánětlivá choroba střev, osteoartritis, revmatoidní artritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopathie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, generace makuly, diabetická neuropatie, diabetická nefropatie a rakovina u savců.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují centra chirality, a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomemích a diasteromemích formách. Předmětem vynálezu jsou všechny optické izomery a stereoizomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi a dále také farmaceutické prostředky, které tyto formy obsahují, a způsoby léčby, při nichž se jich využívá.

Obecný vzorec I zahrnuje sloučeniny, které jsou totožné se znázorněnými strukturami, přičemž však je v těchto sloučeninách jeden nebo více vodíků, uhlíků nebo jiných atomů nahrazeno jejich izotopy. Takových sloučenin je možno použít jako zkušebních nebo diagnostických prostředků při metabolických farmakokinetických studiích a vazebných zkouškách.

-6CZ 292135 B6

Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce VRA

kde R¹, R² a G mají význam definovaný výše u obecného vzorce I a P představuje chránící skupinu dusíku, jako trityl-, acetyl-, benzoyl-, trimethylacetyl-, terc.butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonylskupinu nebo jinou vhodnou chránící skupinu dusíku, přičemž P může s chráněným dusíkem tvořit kruh, a v tomto případě vodík, který je k takovému dusíku připojen, jak je to znázorněno v obecném vzorci VILA, chybí. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty při syntéze farmaceuticky účinných sloučenin obecného vzorce I.

Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce

kde R¹, R² a P mají výše uvedený význam a Y představuje fluor nebo benzyloxyskupinu. Také tyto sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty při syntéze farmaceuticky účinných sloučenin obecného vzorce I.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat postupy znázorněnými v následujících reakčních schémat a popsanými v diskusi. Pokud není uvedeno jinak, obecné symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ a obecný vzorec I mají v reakčních schématech a následné diskusi výše uvedený význam.

S c herna 1

III

KOH/EtOH

H₂0

V

BuLi/THF

B(OCH₂CH₃)₃

-8CZ 292135 B6

Schéma pokračování

Pd(PPh₃)₄/Na₂CO₃

EtOH/H₂O/ zahřívání

ch₃

HCO₂NH₄

20% Pd(OH)₂

-9CZ 292135 B6

K₂CO₃/ zahřívání

DME nebo aceton

IQ (G=CH₂CH₂NR3R*)

- 10CZ 292135 B6

Schéma 3

XI

VIA

VIB

dále se pokračuje jako se sloučeninou obecného vzorce VI ve schématu 1

-11 CZ 292135 B6

tBOC

I

XII ^IF

-12CZ 292135 B6

S C h é iíi a 5

-13CZ 292135 B6

S c h e

- 14CZ 292135 B6

Schéma 7

IK

10% Pd/C23°C

10% Pd/C 23°C , 343,5kPa H₂/EtOH

343,5 kPa/EtOH

IL

-15CZ 292135 B6

-16CZ 292135 B6 <X>

CS s Φ Λ <□ ω <*>

Ll_

-17CZ 292135 B6

IP

IA

Ve schématu 1 je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde G představuje 5 vodík, R¹ představuje skupinu -k)R, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R² představuje vodík. Tyto sloučeniny jsou ve schématu 1 označen jako sloučeniny obecného vzorce IA.

Při postupu podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce Π nechá reagovat s přebytkem 10 uhličitanu draselného a jedním ekvivalentem p-toluensulfonylchloridu v acetonu při teplotě od asi 0 do asi 80 °C, přednostně při teplotě zpětného toku reakční směsi. K reakční směsi se poté přidá sloučenina obecného vzorce RX, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a X představuje jod, chlor nebo brom. Výsledná směs se nechá reagovat při teplotě od asi 0 do asi 80 °C, přednostně při teplotě zpětného toku reakční směsi. Tou reakcí se získá sloučenina

-18CZ 292135 B6 obecného vzorce IR, která se poté převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IV reakcí s hydroxidem draselným v ethanolu za použití vody jako rozpouštědla. Tato reakce se provádí při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi. V přednostním provedení se reakční směs zahřeje ke zpětnému toku a při této teplotě nechá reagovat.

Sloučenina obecného vzorce IV se poté nechá reagovat s uhličitanem draselným a benzylbromidem v acetonu při teplotě od asi teploty místnosti do asi 80 °C za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce V. V přednostním provedení se tato reakce provádí při teplotě zpětného toku. Výsledná sloučenina obecného vzorce V se nechá reagovat s butyllithiem v tetrahydrofuranu při asi -78 °C, poté se přidá triethylborát, načež se reakční směs zahřeje na teplotu okolí. Získá se odpovídající derivát fenylboronové kyseliny obecného vzorce VI.

Reakcí derivátu fenylboronové kyseliny obecného vzorce VI s 2-brom-6-(2,5-dimethylpyrroll-yl)pyridinem vzorce VII, uhličitanem sodným a tetrakis(trifenylfosfín)palladiem(0) ve směsi ethanolu a vody nebo tetrahydrofuranu a vody, která se provádí při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně při teplotě zpětného toku, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce VIR. Alternativně je sloučenina vzorce VH možno nahradit sloučeninou obecného vzorce VRA

(VITA), kde P představuje chránící skupinu dusíku, jako trityl—, acetyl-, benzyl- trimethylacetyl-, terc.butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-m, trichlorethyloxykarbonylskupinu nebo jinou vhodnou chránící skupinu dusíku, přičemž atom vodíku připojený k chránící skupině chybí, když R představuje chránící skupinu, která s chráněným dusíkem tvoří kruh, jako v případě, že P představuje 2,5-dimethylpyrTolylskupinu. Takové chránící skupiny jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce VRA jsou dostupné na trhu, známé z odborné literatury nebo je lze získat za použití dobře známých způsobů a reakčních činidel.

Benzylový substituent je ze sloučeniny obecného vzorce VIR možno odstranit tak, že se sloučenina obecného vzorce VIR nechá reagovat s mravenčanem amonným ve vodě nebo nižším alkoholickém rozpouštědle, nebo ve směsi jednoho nebo více takových rozpouštědel, při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi. Tato reakce se přednostně provádí při teplotě zpětného toku za přítomnosti asi 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku.

Získaná sloučenina obecného vzorce IX se poté převede na požadovanou sloučeninu obecného vzorce IA reakcí s hydroxylaminem v rozpouštědle zvoleném ze souboru sestávajícího z vody, nižšího alkoholu a směsí těchto rozpouštědel, při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku rozpouštědla, přednostně při teplotě zpětného toku.

Způsob znázorněný ve schématu 1 je rovněž možno použít pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ a R² mají jiný význam, než jaký je uveden výše a znázorněn v tomto schématu. Tento způsob je možno provádět za použití sloučeniny obecného vzorce IV'

(IV)

- 19CZ 292135 B6 jako výchozí látky. Poté se provede, řada reakcí, které jsou popsány výše a jsou v reakčním schématu 1 znázorněny jako reakce IV —> V -> VI -> VII —> VHI -> IX -> IA.

Ve schématu 2 je znázorněn způsob převádění sloučenin obecného vzorce I, kde G představuje vodík, na sloučeniny obecného vzorce I, kde G má význam odlišný od vodíku.

Při postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce IA může převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IC tak, že se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce GX, kde X představuje jod, chlor nebo brom a G představuje skupinu CH₂CH₂NR³R⁴, a uhličitanem draselným v dimethylformamidu (DMF) nebo acetonu při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně při teplotě zpětného toku. Sloučeniny obecného vzorce IC lze také připravovat podle schématu 2 tak, že se nejprve připraví sloučenina obecného vzorce IB, který se pokud je to žádoucí, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IX. Sloučeniny obecného vzorce IB je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IA se sloučeninou obecného vzorce GX, kde X má výše uvedený význam a G představuje skupinu CH₂C(=O)NR³R⁴, a uhličitanem draselným v dimethylformamidu nebo acetonu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi. Tato reakce se přednostně provádí přibližně při teplotě zpětného toku.

Výslednou sloučeninu obecného vzorce IB je možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IC tak, že se nechá reagovat s lithiumaluminiumhydridem a chloridem lithným v tetrahydrofuranovém rozpouštědle nebo reakcí s boranem v tetrahydrofuranu. Je možno použít také jiných aluminiumhydridových redukčních činidel, jako diizobutylaluminiumhydridu. Rovněž lze použít diboranu. tato reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně při teplotě zpětného toku. Jako vhodných rozpouštědel lze použít i jiných organických etherů, jako ethyletheru, dioxanu a glyme. Přednost se dává tetrahydrofuranu.

Ve schématu 3 je znázorněn způsob, kterým lez připravovat určité sloučeniny obecného vzorce I se substituenty R¹ a R² odlišnými od významu R^r a R² znázorněných ve schématu 1. Takové sloučeniny se připravují podobným způsobem, jaký je znázorněn ve schématu 1 s tím rozdílem, že se reakční stupně zahrnuté v syntéze sloučeniny obecného vzorce VI nahradí postupem podle schématu 3. Konkrétně, když R² představuje vodík a R¹ představuje fluor v ortho poloze, převede se sloučenina obecného vzorce X na odpovídající fenylboronovou kyselinu podobným způsobem, jakým se sloučenina obecného vzorce V převede na sloučeninu obecného vzorce VI při způsobu podle schématu 1. Výsledný derivát fenylboronové kyseliny je ve schématu 3 označen jako sloučenina obecného vzorce VIA. Podobně, jak je to znázorněno ve schémat 3, je sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ a R² představují obe methylskupiny v poloze ortho vzhledem k pyridinovému kruhu, možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce XI znázorněná ve schématu 3 převede na odpovídající derivát fenylboronové kyseliny označený jako sloučenina obecného vzorce VIB za použití podobného postupu, jakým se sloučeniny obecného vzorce V převádějí na sloučeniny obecného vzorce IV podle schématu 1. Sloučeniny obecných vzorců VIA a VIB je poté možno transformovat na požadované sloučeniny obecného vzorce I za použití podobných postupů, jaké jsou znázorněny ve schématu 1.

Ve schématu 4 jsou znázorněny způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde G představuje skupinu NR³R⁴ a NR³R⁴ tvoří N-methylpyrrolin-2-ylový kruh. Sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu NR³R⁴ a NR³R⁴ tvoří jiný kruh obsahující dusík, je možno připravovat podobný způsobem. Při postupu podle schématu 4 se sloučenina obecného vzorce ID nechá reagovat s terc.butylesterem 3-methansulfonyloxypyrrolidin-l-karboxylové kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce ΧΠ. Pro ochranu pyrrolidinového dusíku je možno použít jiných chránících skupin dusíku, jako skupiny -C(=O)OCH₂C6H₅ a COOR, kde R představuje benzylskupinu, fenylskupinu, terc.butylskupinu apod. Methanunsulfonátovou odstupující skupinu je také možno nahradit jinou vhodnou odstupující skupinou. Přednostně se k reakční směsi přidá katalytické množství tetrabutylamoniumjodidu (TBAI). Tato alkylační reakce se obvykle provádí

-20CZ 292135 B6 za přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, přednostně terc.butoxidu draselného, ve vysokovroucím polárním organickém rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo dimethylformamidu, přednostně dimethylsulfoxidu. Reakční teplota leží v rozmezí od asi 50 do asi 100 °C; přednostně se pracuje při asi 100 °C.

Redukcí sloučeniny obecného vzorce ΧΠ se získá sloučenina obecného vzorce EF. Tato redukce se přednostně provádí za použití lithiumaluminiumhydridu jako redukčního činidla, a tetrahydrofuranu nebo jiného organického etheru (například ethyletheru nebo glyme) jako rozpouštědla. Lze rovněž použít jiných aluminiumhydridových redukčních činidel, jako diizobutylaluminiumhydridu. Také je možno použít diboranu. Výše uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně přibližně při teplotě zpětného toku.

Při postupu podle schématu 5 se alkylací sloučeniny obecného vzorce ID l-(2-chlorethyl)pyrrolidinem získá sloučenina obecného vzorce IE. Tato reakce se obvykle provádí za přítomnosti báze, jako uhličitanu cezného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného, přednostně uhličitanu cezného, v rozpouštědle, jako acetonu, dimethylsulfoxidu nebo acetonitrilu, přednostně acetonu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde NR³R⁴ netvoří kruh, je také možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 5 a popsaným výše pro výrobu sloučenin obecného vzorce IE. Takové sloučeniny spadají do rozsahu obecného vzorce IG, který je znázorněn ve schématu 5.

Ve schématu 6 je znázorněn způsob výroby intermediálních benzenboronových kyselin, jejichž benzenový kruh obsahuje cykloalkylový substituent. Těchto meziproduktů se používá při postupech znázorněných výše ve schématech 1 a 3. Je jich možno použít při postupech znázorněných ve schématech 1 a 3 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde jeden nebo oba zbytky R¹ a R² představují cykloalkylskupinu. Při postupu podle schématu 6 se sloučenina obecného vzorce ΧΙΠ po dobu asi 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku za přítomnosti kovového hořčíku, v tetrahydrofuranu nebo ethyletheru, načež se k reakční směsi přidá cyklobutanon. Touto reakcí se získá sloučenina obecného vzorce XIV. Redukcí sloučeniny obecného vzorce XIV, například za použití plynného vodíku a 10% palladia na uhlíku, v nižším alkoholickém rozpouštědle, jako ethanolu, přibližně při teplotě místnosti se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce XV.

Reakcí sloučeniny obecného vzorce XV s benzylbromidem za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného, cezného nebo sodného, v rozpouštědle, jako acetonu, dichlorethanu, chloroformu nebo methylenchloridu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně při asi teplotě zpětného toku, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce XVI.

Sloučenina obecného vzorce XVI získaná v předchozím stupni se poté brómuje reakcí s N-bromsukdinamidem (NBS) a silikagelem v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, jako tetrachlormethanu, methylenchloridu nebo chloroformu. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě místnosti. Sloučeninu obecného vzorce XVII připravovanou touto reakcí je možno převést na derivát benzenboronové kyseliny obecného vzorce XVIH následujícím postupem. Nejprve se sloučenina obecného vzorce XVII v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, ochladí na asi -78 až asi -70 °C a přidá se k ní n-butyllithium. Reakční směs se asi 1 hodinu míchá a přidá se k ní triethylborát. Výsledná směs se míchá další 1 až 3 hodiny. Poté se za použití postupů dobře známých odborníkům v tomto oboru izoluje intermediální benzenboronová kyselina (například tak, že se reakční směs rozloží chloridem amonným, přidá se k ní voda a poté koncentrovaná kyselina chlorovodíková a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem).

-21 CZ 292135 B6

Ve schématu 7 je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde G představuje alkenylskupinu a sloučenin obecného vzorce I, kde G představuje vodík a R² představuje alkylskupinu nebo alkenylskupinu. Při postupu podle schématu 7 se sloučenina obecného vzorce Ia převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IH alkylační reakcí, podobně jak je to popsáno pro převádění sloučenin obecného vzorce ID na sloučeniny obecného vzorce IG při postupu podle schématu 5. Získaná sloučenina obecného vzorce IH se zahřívá na asi 230 °C, čímž se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce IJ a IK. Hydrogenací sloučenin obecného vzorce IJ a IK za použití způsobů dobře známých odborníkům v tomto oboru (například za použití plynného vodíku, vethanolu, za tlaku asi 343,5 kPa, za přítomnosti 10% palladia na uhlíku při asi teplotě místnosti) se připraví odpovídající alkylové deriváty obecných vzorců IL a IM. Alkylací sloučenin obecného vzorce IL a IM (kde G představuje vodík) za použití alkylačních postupů znázorněných ve schématech 2, 4 a 5 a vhodného alkylačního činidla, se připraví odpovídající požadované sloučeniny, kde G je odlišný od vodíku.

Ve schématu 8 je znázorněn alternativní způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde G představuje skupinu NR³R⁴-alkyl s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části. Při postupu podle schématu 8 se sloučenina obecného vzorce XIX nechá reagovat s bromem v kyselině octové při teplotě od asi 0 do asi 60 °C, přednostně při asi teplotě místnosti. Touto reakcí se získá odpovídající sloučenina substituovaná bromem v poloze para vzhledem k fluorovému substituentu. Tuto sloučeninu lze poté převést na odpovídající derivát boronové kyseliny obecného vzorce XX způsobem popsaným výše pro syntézu sloučenin obecného vzorce VI (viz schéma 1) a XVIII (viz schéma 6).

Adicí 2,5-dimethylpyrrolylové chránící skupiny, která se provádí způsobem popsaným výše pro syntézu sloučenin obecného vzorce VIII (schéma 1) se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXI. Sloučenina obecného vzorce XXI se poté nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R³R⁴NOH a hydridem alkalického kovu, přednostně hydridem sodným, v polárním organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, přednostně dimethylformamidu, při teplotě od asi 50 do asi 110 °C, přednostně při asi 100 °C. Takto se připraví sloučeniny, které jsou shodné s odpovídajícími požadovanými sloučeninami obecného vzorce IN až na přítomnost 2,5-dimethylpyrrolylové chránící skupiny. Po odstranění chránící skupiny za použití postupu popsaného výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce IA (schéma 1) se získají požadované sloučeniny obecného vzorce IN.

Ve schématu 9 je znázorněn způsob syntézy sloučenin obecného vzorce I, kde G představuje popřípadě substituovanou pyrrolidin-2-yl- nebo pyrrolidin-3-ylskupinu. Při postupu podle schématu 9 se sloučenina obecného vzorce IA nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΧΧΙΠ

(XXIII) trifenylfosfinem a diethylazodikarboxylátem nebo jiným vodorovným azodikarboxylátem v tetrahydrofuranu za podmínek standardní Mitsunobuho reakce. Obvykle se tento způsob provádí tak, že se reaktanty smísí při asi 0 °C a výsledná směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. (Jestliže alkylový substituent na pyrrolidinovém dusíku v konečném produktu obecného vzorce IP má být odlišný od methylskupiny, nahradí se skupina BOC sloučeniny obecného vzorce ΧΧΙΠ skupinou vzorce -C(=O)R, kde R představuje požadovanou alkylskupinu.)

Sloučeniny obecného vzorce XXH připravené výše popsanou reakcí (nebo odpovídající chráněné sloučeniny obsahující skupinu vzorce -C(=O)R) je možno převést na požadovaný produkt

-22CZ 292135 B6 obecného vzorce IP (nebo podobnou sloučeninu, která namísto methylového substituentu znázorněného v obecném vzorci IP obsahuje jinou alkylskupinu) redukcí. Tuto redukci je možno provádět tak, že se produkt z předchozí reakce nechá reagovat s lithiumaluminiumhydridem a chloridem hlinitým v tetrahydrofuranu nebo boranem v tetrahydrofuranu způsobem popsaným výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce IC.

Odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde je alkylový substituent na pyrrolidinovém dusíku (vzorec IP) nahrazen vodíkem, je možno získat tak, že se sloučenina obecného vzorce ΧΧΠ (nebo alkylový analog sloučeniny obecného vzorce ΧΧΠ, viz výše) nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou v rozpouštědle, jako dioxanu nebo etheru, přednostně dioxanu, při teplotě od asi 0 °C do teploty zpětného toku reakční směsi, přednostně přibližně při teplotě zpětného toku.

Výchoz látky, jichž se používá při postupech podle schémat 1 až 9, jejichž syntéza není popsána v předchozím textu, jsou dostupné na trhu, známé z dosavadního stavu techniky nebo je lze snadno získat ze známých sloučenin způsoby, které odborníkům v tomto oboru budou zřejmé.

Způsoby přípravy jiných sloučenin obecného vzorce I, které nejsou konkrétně popsány v předcházejících odstavcích, je možno provádět za použití kombinací reakcí uvedených výše, které si odborník v tomto oboru snadno odvodí.

Ve všech výše diskutovaných nebo znázorněných reakcích tlak nepředstavuje kritickou veličinu, pokud není uvedeno jinak. Pro tyto postupy jsou obecně přijatelné tlaky od asi 50 do asi 500 kPa, přednost se však dává okolnímu tlaku, tj. tlaku okolo 100 kPa, s ohledem na účelnost.

Sloučeniny obecného vzorce I („účinné sloučeniny podle vynálezu“), které mají bazickou povahu, jsou schopny tvořit řadu různých solí s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce i z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční solí účinných bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na výchozí sloučeninu v podobě báze působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.

Účinné sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou užitečné jako inhibitory NOS, tj. vykazují schopnost inhibovat enzym NOS u savců, a tudíž mohou účinkovat jako terapeutická činidla pro léčbu výše uvedených poruch a chorob u postižených savců.

Účinné sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli je možno podávat orální, parenterální nebo podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,01 mg do asi 250 mg za den, ve formě jediné nebo několika dílčích dávek (tj. jedné až čtyř dávek za den), přestože se samozřejmě budou vyskytovat variace těchto dávek v závislosti na druhu, hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétně zvolené cestě podávání. Nejvýhodnější denní dávka leží v rozmezí do asi 0,07 g do asi 21 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Nicméně se mohou vyskytovat odchylky od tohoto rozmezí v závislosti na druhá léčeného živočicha a individuální odpovědi na toto léčivo, jakož i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a časovém období a intervalu, v němž se léčivo podává. V některých případech může být výhodnější nižší úroveň dávkování, než je výše uvedená spodní hranice, zatímco v jiných případech může být vhodnější použít i dávek přesahujících výše uvedenou horní hranici, aniž by to vyvolalo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dílčích dávek, jejichž podání se rozloží v průběhu dne.

-23CZ 292135 B6

Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některou z výše uvedených tří cest, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Nová terapeutická činidla podle vynálezu se mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, v nichž mohou být smísena s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracována do podoby tablet, tobolek, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické kompozice pro orální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu jsou v takových dávkových formách přítomny v koncentraci od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.

Pro orální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty s granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktózu nebo vysokomolekulámí polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné, účelně pufrovány (přednostně na pH vyšší než 8) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve izotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenózní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulámí, intramuskulámí asubkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.

Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže, a to se může podstatně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v literatuře. Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat endoteliální NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v Schmidt et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str. 365 až 369 (1991) a Pollock et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str. 10480 až 10484 (1991). Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat indukovatelnost NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v Schmidt et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str. 365 až 369 (1991) a Garvey et al., J. Biol. Chem.,2 69, str. 26669 až 26678 (1994). Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat neuronální NOS je možno stanovit za použití postupů popsaných v Bredt a Snyder Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 87, 682 až 685 (1990).

Sloučeniny z příkladů 1 a 2 uvedených dále byly zkoušeny podle výše popsaného postupu, a při inhibici indukované nebo neuronální NOS vykazovaly hodnotu IC50 < 10μΜ.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

-24CZ 292135 B6

Příklady provedení vynálezu

Teploty tání uváděné v následujících příkladech jsou nekorigovány. Spektra protonové nukleární magnetické rezonance (*H NMR) a spektra C¹³ nukleární magnetické rezonance byla naměřena pro roztoky a deuterochloroformu (CDC1₃) nebo v CD₃OD nebo CD₃SOCD₃ a polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu (TMS). Tvaru píků jsou označovány následujícími zkratkami, s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br = široký.

Příklad 1

4-(6-Aminopyridin-2-yl)-3-methoxyfenol

A. 4-Brom-3-methoxyfenylester toluen-4-sulfonové kyseliny

300 ml acetonu se pod atmosférou dusíku smísí se 7,0 g (37,04 mmol) 4-bromresorcinolu a 32,76 g (237,0 mmol) uhličitanu draselného a poté 6,246 g (37,04 mmol) p-toluensulfonylchloridu. Reakční směs se 16 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku a přidá se k ní 5,96 ml (96,29 mmol) methyljodidu. Vzniklý roztok se 48 hodin zahřívá na 45 °C, poté ochladí a zředí 300 ml diethyletheru. Výsledná směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá s 13,0 g surového produktu ve formě oranžového oleje, kteiý se chromatografuje na 400 g silikagelu 60 (EM Science) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1, jako elučního činidla. Získá se 10,10 g (76 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

*H NMR (CDC1₃): δ 1,93 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 6,88 (s, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H).

B. 4-Brom-3-methoxyfenol

10,0 g (27,99 mmol) sloučeniny získané ve stupni A se pod atmosférou dusíku (N2) rozpustí v roztoku obsahujícím 300 ml ethanolu a 300 ml vody. K výslednému roztoku se přidá 21,0 g (318 mmol) hydroxidu draselného. Vzniklý roztok se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí, zkoncentruje za sníženého tlaku na přibližně 150 ml, neutralizuje kyselinou octovou a extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným uhličitanem sodným (2 x 400 ml) a poté 3% hydroxidem draselným (4 x 100 ml). Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethyletherem (3 x 200 ml). Organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4,60 g (81 %) požadovaného fenolu, který během stání vykrystaluje. Po překiystalování ze směsi hexanu a diethyletheru se získá 3,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky.

*H NMR (CDC1₃): δ 1,92 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 6,89 (s, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H).

C. 4-Benzyloxy-l-brom-2-methoxybenzen

Pod atmosférou dusíku se v 50 ml acetonu smísí 3,689 g (18,17 mmol) 4-brom-3-methoxyfenolu a 7,533 g (54,51 mmol) uhličitanu draselného. Vzniklá směs se poté smísí s 2,38 ml (19,99 mmol) benzylbromidu. Reakční směs se 16 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (1 x 200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 1M hydroxidem sodným (2 x 100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší síranem sodným,

-25CZ 292135 B6 přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 5,38 g (100 %) surového produktu ve formě bezbarvého oleje.

TíNMR (CDCI3): δ 1,37 (s, 9H), 1,93 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 6,08 (bs, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,89 (m, 1H).

D. 4-Benzyloxy-2-methoxyfenylboronová kyselina

5,38 g (18,35 mmol) 4-benzyloxy-l-brom-2-methoxybenzenu se pod atmosférou dusíku přidá k 75 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ochladí na -78 °C a přikape se k němu 8,07 ml (20,19 mmol) 2,5M roztoku butyllithia, přičemž se teplota udržuje pod -70 °C. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při -78 °C a přidá se k ní 3,43 ml (20,19 mmol) triethylborátu. Reakční směs se další 2,5 hodiny míchá při -78 °C, rozloží 50 ml nasyceného chloridu amonného, nechá zahřát na teplotu okolí a přidá se kní voda (100 ml). Hodnota pH vodného roztoku se 1M kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 5,0 a výsledný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt ve formě růžové pevné látky se nechá vykiystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 2,68 g (57 %) 4—benzyloxy-2-methoxyfenylboronové kyseliny ve formě špinavě bílé pevné látky.

Ή NMR (CDCI3): δ 1,38 (s, 9H), 1,93 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 4,10 (bs, 2H), 5,57 (bs, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,92 (s, 2H), 7,10 (dd, 1H).

E. 2-(4-Benzyloxy-2-methoxyfenyl)-6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridin

Pod atmosférou dusíku se smísí 2,53 g (10,07 mmol) 2-brom-6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridinu, 2,60 g (10,07 mmol) benzyloxy-2-metzoxyfenylboronové kyseliny, 4,27 g (43,30 mmol) uhličitanu sodného a 292 mg tetrakis (trifenylfosfin)palladia (0) (0,25 mmol) ve 27 ml ethanolu a 3 ml vody. Reakční roztok se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a reakční směs se poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Vodná vrstva se extrahuje znovu ethylacetátem (200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt ve formě žlutého oleje během stání vykrystaluje. Tato pevná látka se překrystaluje z absolutního ethanolu, čímž se získá 3,10 g (80 %) požadovaného produktu ve formě zlatohnědé pevné látky.

Ή NMR (CDCI3): δ 0,98 (t, 6H), 1,33 (s, 9H), 1,57 (m, 4H) 1,89 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 4,18 (bs, 1H), 5,30 (bs, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,68 (d, 1H, 6,92 (s, 2H), 7,20 (dd, 1H).

¹³C NMR (CDCI3): 10,13, 20,25, 21,05, 26,61, 28,03, 55,29, 80,03, 110,77, 117,19, 127,69, 128,11,120,80,135,79,136,09,136,57,144,30,153,60.

F. 4-[6-(2,5-Dimethylpyrrol-l-yl)pyridin-2-yl]-3-methoxyfenol

Pod atmosférou dusíku se smísí 3,10 g (8,063 mmol) 2-(4-benzyloxy-2-methoxyfenyl)-6-(2,5dimethylpyrrol-l-yl)-pyridinu a 15,25 g (241,9 mmol) mravenčanu amonného ve 100 ml methanolu. Výsledná suspenze se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu okolí a nechá projít nylonovou membránou o velkosti pórů 0,2 pm. Zbytek se promyje dalším množstvím methanolu. Organický roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Vodná vrstva se extrahuje znovu ethylacetátem (200 ml) a spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 2,011 g (85%) požadovaného fenolu ve formě zlatohnědé pevné látky.

-26CZ 292135 B6 ’HNMR (CDC1₃): δ 0,93 (t, 6H), 1,60 (m, 4H), 1,98 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,08 (m, 3H), 3,22 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,95 (s, 2H).

G. 4-(6-Aminopyridin-2-yl)-3-methoxyfenol

Pod atmosférou dusíku se smísí 5,92 g (20,11 mmol) fenolu a 16,77 g (241,3 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu ve 120 ml ethanolu a 20 ml vody. Výsledná směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a zředěný hydrogenuhličitan sodný (200 ml). Vodná vrstva se extrahuje znovu ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt ve formě hnědého oleje se chromatografuje na 300 g silikagelu 60 (EM Science) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 4,20 g (97 %) produktu ve formě žluté pěny, která se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

*H NMR (CDC1₃): δ 0,83 (t, 6H), 1,33 (t, 3H), 1,98 (s, 6H), 2,00 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,88 (q, 2H), 4,08 (m, 1H), 6,93 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H).

Příklad 2

6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-2-methoxyfenyl]pyridin-2-ylamin

Pod atmosférou dusíku se ve 30 ml acetonu smísí 200 mg (0,92 mmol) fenolu a 383 mg (2,78 mmol) uhličitanu draselného. Výsledná směs se poté smísí se 146 mg (1,017 mmol) hydrochloridu N-(2-chlorethyl)dimethylaminu. Reakční směs se za míchání 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1M hydroxid sodný. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (1 x 200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 1M hydroxidem sodným (2 x 100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na 75 g silikagelu 60 (EM Science) za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9:1: 0,1, jako elučního činidla. Získá se 165 mg (62 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky. 50 mg odpovídající hydrochloridové soli titulní sloučenin se připraví tak, že se část titulní sloučeniny rozpustí v ethylacetátu a k ethylacetátovému roztoku se přidá nasycený ethylacetátový roztok chlorovodíku.

Příklad 3

6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethylfenyl)pyridin-2-ylamin

A. 3-Fluor-6-brom-o-xylen

Do lOOml reakční nádoby s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku se předloží 2,50 ml (20 mmol) 3-fluor-o-xylenu, 10 ml kyseliny octové a 1,03 ml (20 mmol) bromu. Po 12 hodinách při teplotě místnosti se roztok odbarví a nalije se do vody. Vodná směs se extrahuje petroletherem. Organická vrstva se promyje vodou a 1M roztokem hydroxidu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se kapalina (4 g, 100 %), která je směsí izomerů.

Ή NMR (CDC1₃): δ 2,20,2,25, 2,30,2,38 (singlety, 6H), 6,78 (t, J = 9), 6,8 - 7,4 (m, 1H).

-27CZ 292135 B6 ¹³C NMR (CDC1₃): 10,6, 10,7, 19,5, 19,6, 112,2, 112,5, 113,7, 113,9, 125,0, 126,1, 130,2, 138,2, 158,9,160,0, 161,4, 162,4.

B. 3-Fluor-o-xylen-6-boronová kyselina

Do 125ml tříhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem dusíku se předloží 4,08 g (20 mmol) 3-fluor-6-brom-o-xylenu a 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ochladí na -70 °C a během 5 minut se k němu pomalu přidá 9,6 ml (24 mmol) 2,5M roztoku butyllithia v hexanu. Reakční směs se 5 minut míchá při -70 °C, přidá se k ní 4,08 ml (24 mmol) triethylborátu a v míchání při -70 °C se pokračuje po dobu 5 minut. Reakční směs se poté nechá zahřát na teplotu místnosti, 16 hodin míchá a nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se trituruje s hexanem, čímž se získá bílá pevná látka (2,06 g, 64 %).

‘HNMR (CDCI3): δ 2,22 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 6,7 - 7,3 (m, 2H).

¹³C NMR (CDCI3): 25,4, 26,3, 111,5, 112,1, 112,3, 124,9, 126,0, 126,1, 130,8, 130,9, 159,9, 160,6,162,3, 163,0.

C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-fluor-2,3-dimethylfenyl]pyridin

Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 3,08 g (12,27 mmol) 6-brom-2-(2,5-dimethylpyiTolyl)pyridinu, 2,06 g (12,27 mmol) 3-fluor-o-xylen-6-boronové kyseliny, 5,20 (49,1 mmol) uhličitanu sodného, 140 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O), 36 ml ethanolu a 4 ml vody. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 3,2 g (89 %) pevné látky.

Ή NMR (CDCI3): δ 2,16 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8, 1H), 7,86 (t, J = 8, 1H).

¹³C NMR (CDCI3): δ 11,30, 13,38, 17,31, 106,80, 107,57, 112,15, 112,39, 119,92, 122,96, 123,70, 126,05, 126,42, 128,34, 136,95, 138,10,139,81,151,48, 159,99,162,32

MS (%): 295 (rodičovský + 1,100).

D. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(2-dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethylfenyl]pyridin

Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené šeptem a přívodem dusíku se přidá 0,121 ml (1,2 mmol) 2-dimethylaminoethanolu, 4 ml suchého dimethylformamidu a 115 mg (2,4 mol) hydridu sodného (60% v oleji). Reakční směs se 30 minut zahřívá, aby se zajistila úplná tvorba alkoxidu, ochladí a přidá se kní 294 mg (1,0 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-fluor-2,3dimethlyfenyl]pyridinu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 100 °C, ochladí a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 260 mg (72 %) oleje.

*H NMR (CDCI3): δ 2,18 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,37 (s, 6H), 2,79 (t, J = 6,2H), 4,11 (t, J = 6, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,22 (d, J = 8, 1H), 7,34 (d, J = 8,1H), 7,82 (t, J = 8,1H).

-28CZ 292135 B6 ¹³C NMR (CDC1₃): δ 12,19, 13,41, 17,61, 45,81, 46,10, 58,39, 66,92, 106,65, 108,81, 119,46, 123,05, 125,98, 127,97, 128,57, 133,22,135,68, 137,90,151,34, 156,84,160,71

MS (%): 364 (rodičovský + 1, 100).

E. 6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethylfenyl]pyridin-2-ylamin

Do lOOml nádoby s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem a přívodem dusíku se předloží 260 ml (0,716 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-(2-dimethylaminoethoxy)-2,3-dimethylfenyljpyridinu, 500 mg hydrochloridu hydroxylaminu, 9 ml ethanolu a 1 ml vody. Reakční směs se 40 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se promyje ethylacetátem, 6M hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 12 a extrahuje dvakrát methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Získaný produkt se poté za použití chlorovodíku v etheru převede na hydrochloridovou sůl. Získá se hygroskopická pevná látka (182 mg, 71 %).

Ή NMR (CDC1₃): δ 2,16 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,73 (d, J = 7, 2H), 4,05 (t, J = 7, 2H), 4,65 (bs, 2H), 6,33 (d, J = 8, 1H), 6,59 (d, J = 7, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 7,10 (d, J = 8,1H), 7,37 (t, J = 8,1H).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 12,13, 17,25, 46,07, 58,39, 66,92, 106,08, 108,75, 114,40, 125,79, 127,24, 134,23,135,53,137,68,156,39,157,91,159,19.

MS (%): 286 (rodičovský + 1,100).

Analýza pro Ci7H₂₃N₃O.2HC1.5/4H₂O: vypočteno: C 53,62, H 7,28, N 11,03, nalezeno: C 53,68, H 7,12, N 10,86.

Příklad 4

6-[4-(2-Pyrrolidinylethoxy)-2,3-dimethylfenyl]pyridin-2-ylamin

Postupem popsaným v příkladu 3 se za použití 2-pyrrolidinylethanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 57 % hygroskopická pevná látka.

’HNMR (CDC1₃): δ 1,76 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,17 (s, H), 2,61 (m, 4H), 2,89 (t, J = 6,2H), 4,09 (t, J = 6, 2H), 4,09 (t, J = 6, 2H), 4,62 (bs, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,59 (d, J = 7, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 7,09 (d, J = 8,1H), 7,38 (t, J = 8, 1H).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 12,13, 17,25, 23,52, 54,85, 55,07, 67,78, 106,05, 106,52, 108,73, 114,44, 125,73, 127,24,134,14, 135,49,137,68,156,39, 157,85, 159,22.

MS(%): 312 (rodičovský + 1,100).

Analýza pro Ci9H₂₅N₃O.2HC1.2H₂O: vypočteno: C 54,29, H 7,43, N 10,00, nalezeno: C 54,48, H 7,60, N 9,64.

-29CZ 292135 B6

Příklad 5

6-[4-(4-(N-Methyl)piperidyloxy)-2,3-dimethylfenyl]pyridin-2-ylamin

Postupem popsaným v příkladu 3 se za použití 4-hydroxy-N-methylpiperidinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 56 % ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 110 až 130 °C.

Ή NMR (CDCls): δ 1,8 - 2,0 (m, 4H), 2,16 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,6 (m, 4H), 4,3 (m, 1H), 4,62 (bs, 2H), 6,33 (d, J = 8, 1H), 6,58 (d, J = 8, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,37 (t,J = 8,1H).

¹³C NMR (CDCI3): 8 12,2, 17,2, 20,9, 30,7, 46,2, 52,4, 106,0, 110,9, 114,3, 127,0, 135,7, 137,6, 140,1,164,7,157,8, 159,1.

MS (%): 312 (rodičovský + 1,100).

Analýza pro Ci₉H₂₅N3O.2HC1.3/2H₂O: vypočteno: C 55,48, H 7,35, N 10,21, nalezeno: C 55,72, H 7,32, N 10,66.

Příklad 6

6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-methoxyfenyl]pyridin-2-ylamm

Postupem popsaným v příkladu 2 se za použití 2-methoxy-4-bromfenolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 68 % ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 225 až 228 °C.

*H NMR (CDCI3): δ 2,29 (s, 6H), 2,74 (t, J = 6, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,10 (t, J = 6, 2H), 4,67 (bs, 2H), 6,32 (d, J = 8,1H), 6,88 (d, J = 8,1H), 6,95 (d, J = 8,1H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).

¹³C NMR (CDCI3): δ 45,96, 55,86, 58,02, 67,15, 106,54, 110,15, 110,38, 113,04, 119,23, 132,99, 138,27, 148,83, 149,49, 155,66, 158,33.

MS (%): 288 (rodičovský + 1, 100).

Analýza pro Ci6H2iN302.2HCl.H₂0.0,5C4HioO: vypočteno: C 52,05, H 7,28, N 10,12, nalezeno. C 51,80, H 6,93, N 10,44.

Příklad 7

6-[4-(2-Pyrrolidinylethoxy)-3-methoxyfenyl]pyridin-2-ylamin

Postupem popsaným v příkladu 2 se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 65,5 % ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 202 až 210 °C.

’H NMR (CDCI3): δ 1,75 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 2,92 (t, J = 6, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,15 (t, J = 6, 2H), 4,62 (bs, 1H), 6,33 (d, J = 8, 1H), 6,89 (d, J = 8, 1H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,52 (s, 1H).

¹³C NMR (CDCI3): δ 23,49, 54,69, 54,78, 55,91, 67,99, 106,50, 110,18, 110,38, 112,98, 119,26, 132,92,138,27,148,86,149,46,155,69,158,27.

-30CZ 292135 B6

MS (%): 314 (rodičovský + 1, 100).

Analýza pro Ci₈H₂3N₃O₂.2HC1.0,5H₂O: vypočteno: C 54,69, H 6,63, N 10,63, nalezeno: C 54,88, H 6,88, N 10,01.

Příklad 8

6-{4-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)ethoxy]-3-methoxyfenyl}pyridin-

2-ylamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 2 ve výtěžku 79 % ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 90 až 100 °C.

’H NMR (CDC1₃): δ 2,80 (m, 4H), 2,98 (t, J = 6, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,23 (t, J = 8, 2H, 4,66 (bs, 2H), 6,31 (d, J = 8,1H), 6,47 (s, 1H), 6,535 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8, 1H), 6,96 (d, J = 8, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,52 (s, 1H).

¹³C NMR (CDCI3): δ 28,50, 51,54, 55,84, 55,91, 56,04, 56,57, 57,30, 106,58, 109,42, 110,14, 110,41, 111,33, 113,07, 119,29, 125,95, 126,39, 133,04, 138,29, 147,15, 147,48, 148,80,149,48, 155,60, 158,34.

MS (%): 436 (rodičovský + 1,100).

Analýza pro C₂₅H₂₉N3O4.2HC1.5/4H₂O: nalezeno: C 56,55, H 6,36, N 7,91, nalezeno: C 56,59, H 6,19, N 7,70.

Příklad 9

6-(3-Methoxy-^l-[fenethylpiperazin-l-yl)ethoxy]fenyl)-pyridin-2-ylamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 ve výtěžku 78 % ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 167 až 182 °C.

’H NMR (CDCI3): δ 2,4 - 2,6 (m, 10H), 2,75 (m, 2H), 2,825 (t, J = 6, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,13 (t, J = 6,2H), 4,70 (bs, 2H), 6,32 (d, J = 8,1H), 6,87 (d, J = 8, 1H), 6,95 (d, J = 8,1H), 7,15 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).

¹³C NMR (CDClj): δ 32,56, 33,46, 52,98, 53,52, 55,82, 56,91, 60,37, 66,78, 106,47, 110,01, 110,39, 113,04, 119,21, 125,90, 128,25, 128,51, 128,58, 132,96, 138,18, 140,17, 148,73,149,39, 155,52, 158,29.

MS (%): 433 (rodičovský + 1, 100).

Analýza pro C₂6H₃₂N4O₂.3HC1.H₂O: vypočteno: 57,77, H, 6,66, N 10,01, nalezeno. C 55,80, H 6,56, N 9,59.

-31 CZ 292135 B6

Příklad 10

6-{3-Methoxy-^4-[2-(4-niethoxypiperazin-l-yl)ethoxy]fenyl}pyridin-2-ylamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 ve výtěžku 71 % ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 75 až 95 °C.

’H NMR (CDCI3): δ 2,19 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 2,6 (m, 4), 2,78 (t, J = 6, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,10 (t, J = 6, 2H), 4,66 (bs, 2H), 6,295 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 8, 1H), 6,92 (d, J = 8, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,48 (s, 1H).

¹³C NMR (CDClj): δ 45,97, 53,56, 54,98, 55,8, 56,92, 66,93, 106,51, 110,07, 110,43, 113,14, 119,23, 133,02, 138,23, 148,77, +49,46,155,59,158,31.

MS (%): 343 (rodičovský + 1,100).

Analýza pro Ci₉H26N₄02.3HC1.2H20.0,5C₄HioO: vypočteno: C 48,05, H 7,30, N 10,67, nalezeno. C 47,85, H 6,98, NI 1,01.

Příklad 11

6-{4-[2-(4-Dimethylammopiperidin-l-yl)ethoxy]-3-methoxyfenyl}pyridin-2-ylamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 ve výtěžku 61 % ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 215 až 221 °C.

³H NMR (CDCh): δ 1,5 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,215 (s, 3H), 2,79 (t, J = 6, 2), 3,0 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,13 (t, J = 6, 2H), 4,62 (bs, 2H), 6,33 (d, J = 8, 1H), 6,88 (d, J = 8, 1H), 6,96 (d, J = 8,1H), 7,38 (m, 2H), 7,50 (s, 1H).

¹³C NMR (CDCI3): δ 28,17, 30,28, 41,57, 53,69, 55,94, 56,90, 62,04, 67,07, 106,52, 110,18, 110,40, 113,05,119,26,132,96,138,29,148,80, 149,45,155,66,156,27.

MS (%): 371 (rodičovský + 1,100).

Analýza pro C₂iH3oN₄02.3HC15/2H20: vypočteno: C 48,05, H 7,30, N 10,67, nalezeno: C 48,34, H 7,28, N 10,66.

Příklad 12

6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-ethnoxyfenyl]pyridin-2-ylamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 (za použití 2-ethoxy-4-bromfenolu) ve výtěžku 72 % ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 210 až 216 °C.

’H NMR (CDCI3): δ 1,40 (t, J = 7, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,74 (t, J = 6, 2H), 4,10 (m, 4H), 4,64 (bs, 2H), 6,34 (d, J = 8,1H), 6,89 (d, J = 8, 1H), 6,96 (d, J = 8, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).

¹³C NMR (CDCI3): δ 14,88, 46,04, 58,06, 63,99, 64,43, 67,65, 106,50, 110,21, 112,10, 113,81, 119,38,133,12,138,27,149,02,149,22,155,74,158,28.

-32CZ 292135 B6

MS (%): 302 (rodičovský + 1,100).

Analýza pro Ci7H₂3N₃O₂.2HC1.0,5H₂O: vypočteno: C 53,27, H 7,84, N 10,96, nalezeno: C 53,57, H 7,16, N 10,71.

Příklad 13

6-[4-(2-Pyrrolidinylethoxy)-3-ethoxyfenyl]pyridin-2-ylamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 (za použití 2-ethoxy-4-bromfenolu) ve výtěžku 69 % ve formě hydrochloridové soli o teplotě tání 190 až 198 °C.

*H NMR (CDC1₃): δ 1,415 (t, J = 7, 3H), 1,77 (m, 4H), 2,63 (m, 4H), 2,92 (t, J = 6, 2H), 4,15 (m, 4H), 4,59 (bs, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,91 (d, J = 8, 1H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).

¹³C NMR (CDCI3): δ 14,91, 23,49, 54,75, 54,79, 64,48, 68,36, 106,47, 110,27, 112,15, 113,65, 119,42, 132,99, 138,29, 148,94, 149,29, 155,80, 158,21.

MS (%): 328 (rodičovský + 1, 100).

Analýza pro Ci9H₂₅N₃0₂.2HCl.l,5H₂0.0,5C₄HioO: vypočteno: C 54,31, H 7,60, N 9,05, nalezeno: C 54,41, H 7,37, N 9,41.

Příklad 14

6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-2-izopropylfenyl]pyridin-2-ylamin

A. l-izopropyl-3-benzyloxybenzen

Pod atmosférou dusíku se ve 300 ml acetonu smísí 20,0 ml (146, 0 mmol) 3-izopropylfenolu a 40,35 g (291,9 mmol) uhličitanu draselného. K výsledné směsi se přidá 17,36 ml (146,0 mmol) benzylbromidu. Reakční směs se za míchání 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přidá se kní další dávka (5 ml) benzylbromidu a v zahřívání se pokračuje dalších 24 hodin. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu okolí a pevná látka se odfiltruje a promyje acetonem. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (1 x 300 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 1M hydroxidem sodným (1 x 200 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x 150 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku (100 °C, 133,3 Pa), čímž se získá 33,80 g (100 %) surového produktu (titulní sloučeniny) ve formě žlutého oleje.

*H NMR (CDClj): δ 1,23 (d, 6H, J = 7,06 Hz), 2,87 (m 1H), 5,05 (s, 2H), 6,78 - 6,88 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 7,88 Hz), 7,30 - 7,45 (m, 6H).

B. l-Brom-2-izopropyl-4-benzyloxybenzen

Pod atmosférou dusíku se ve 400 ml tetrachlormethanu smísí 33,50 g (148,0 mmol) 1-izopropyl-

3-benzyloxybenzenu a 27,66 g (155,4 mmol) N-bromsukcinamidu (překrastalovaného z vody). Vzniklá směs se smísí se 60,0 g silikagelu 60 (EM Science). Reakční směs se za nepřítomnosti světla míchá 48 hodin, načež se z ní filtrací odstraní silikagel, který se promyje dichlormethanem. Spojené filtráty se promyjí 1M hydroxidem sodným (2 x 200 ml) a vodným roztokem chloridu

-33CZ 292135 B6 sodného (1 x 200 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 44,46 g (98 %) surového produktu (titulní sloučeniny) ve formě žluté kapaliny.

‘H NMR (CDC1₃): δ 1,23 (d, 6H, J = 6,84 Hz), 3,28 - 3,35 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,64 (dd, 1H, J = 3,12 Hz, J = 8,72 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 2,91 Hz),7,30 - 7,42 (m, 6H).

C. 4-Benzyloxy-2-izopropylbenzenboronová kyselina

Pod atmosférou dusíku se ve 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu přidá 44,46 g (145,7 mmol) l-brom-2-izopropyl-4—benzyloxybenzenu. Vzniklý roztok se ochladí na -78 °C a přikape se k němu 64,1 ml (160,2 mmol) 2,5M roztoku butyllithia, přičemž se teplota udržuje pod -70 °C. Reakční směs se míchá 1,0 hodiny při -78 °C a přidá se kní 27,26 ml (160,2 mmol) triethylborátu. Vzniklá směs se míchá při teplotě nižší než -60 °C po dobu další 2,0 hodiny, nechá zahřát na teplotu okolí a rozloží 200 ml nasyceného chloridu amonného. K získanému roztoku se přidá (100 ml), pH vodné směsi se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 3,0. Výsledný roztok se extrahuje ethylacetátem (1 x 200 ml). Ethylacetátový extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt ve formě růžové pevné látky se trituruje se směsí ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 16,80 g (43 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky.

’H NMR (CDCI3): δ 1,31 (d, 6H, J = 6,85 Hz), 4,12 - 4,18 (m, 1H), 513 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,89 (dd, 1H, J = 2,28 Hz, J = 8,5 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 2,28 Hz), 7,32 - 7,48 (m, 5H), 8,15 (d, 1H, J = 8,3 HZ).

D. 2-(4-Benzyloxy-2-izopropylfenyl)-6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridin

Pod atmosférou dusíku se smísí 15,58 g (62,04 mmol) 2-brom-6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridinu, 16,76 g, (62,04 mmol) 4-benzyloxy-2-izopropylbenzenboronové kyseliny, 26,31 g (248,2 mmol) uhličitanu sodného a 1,80 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (1,55 mmol) ve 243 ml ethanolu a 27 ml vody. Výsledný roztok se 72 hodin zahřívá ke zpětném toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (300 ml) a vodu (300 ml). Vodná vrstva se extrahuje znovu ethylacetátem (200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt ve formě jantarově zbarvené pevné látky během stání vykrystaluje. Tato pevná látka se překrystaluje ze směsi absolutního ethanolu a hexanu, čímž se získá 21,35 g (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky.

Ή NMR (CDCI3): δ 1,16 (d, 6H, J = 6,85 Hz), 2,16 (s,6H), 3,28 - 3,31 (m, 1H), 5,10 (s, 2H),

5,88 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H, J = 2,70, J = 8,51 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 2,49 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 7,89 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,51 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 1,66 Hz, J = 7,06 HZ), 7,39 (dd, 2H, J = 6,23 Hz, J = 7,68 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7,27 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 7,68 Hz, J - 7,89 Hz).

E. 4-[6-(2,5-Dimethylpyrrol-l-yl)pyridm-2-yl]-3-izopropylfenol

Pod atmosférou dusíku se smísí 21,20 g (53,46 mmol) 2-(4-benzyloxy-2-izopropylfenyl)-6(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridinu a 67,42 g (1,069 mol) mravenčanu amonného a 2,00 g hydroxidu palladnatého ve 300 ml methanolu. Výsledná suspenze se zahřívá ke zpětnému toku a během 8 hodin se k ní přidá 10,0 g katalyzátoru. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a přefiltruje přes celit, aby se odstranil katalyzátor. Vrstva celitu se promyje methanolem Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a žlutý zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Vodná vrstvy se znovu extrahuje ethylacetátem (200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 15,58 g (95 %) požadovaného fenolu ve formě zlatohnědé pevné látky.

-34CZ 292135 B6 ^NMR (CDClj): δ 1,14 (d, 6H, J = 6,85 Hz), 2,15 (s, 6H), 3,21 - 3,24 (m, 1H), 5,50 (bs, 1H),

5,88 (s, 2H), 6,62 (dd, 1H, J = 2,49, J = 8,30 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,49 Hz), 7,14 - 7,14 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 0,83 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 0,83 Hz, J = 8,51 Hz).

F. 4-(6-Aminopyridin-2-yl)-3-izopropylfenol

Pod atmosférou dusíku se smísí 15,55 g (50,75 mmol) fenolu a 42,32 g (609,0 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu ve 180 ml ethanolu a 30 ml vody. Výsledná směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté nechá zchladnout na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (300 ml) a zředěný hydrogenuhličitan sodný (300 ml). Vodná vrstva se extrahuje znovu ethylacetátem (4 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (1 x 400 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt ve formě hnědé pryskyřice se chromatografuje na 300 g silikagelu 60 (EM Science) za použití směsi hexanu a ethylacetátu nejprve v poměru 3:2a dále se zvyšující se koncentrací ethylacetátu. Získá se 10,0 g (86 %) aminopyridinu ve formě růžové pevné látky, která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky.

*H NMR (CD₃OD): δ 1,11 (d, 6H, J = 6,85 Hz), 3,03 - 3,10 (m, 1H), 4,87 (bs, H), 6,48 - 6,53 (m, 2H), 6,60 - 6,63 (m, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 2,28 HZ), 7,01 (d, 1H, J = 8,30 Hz), 7,43 - 7,45 (m, 1H).

G. 6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-2-izopropylfenyl]pyridin-2-ylamin

Pod atmosférou dusíku se ve 175 ml acetonu smísí 3,0 g (13,14 mmol) fenolu a 17,3 g (52,56 mmol) uhličitanu cezného. Ke vzniklé směsi se přidá 2,83 g (19,71 mmol) hydrochloridu N-(2-chlorethyl)dimethylaminu. Reakční směs se za míchání 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (1 x 200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 1M hydroxidem sodným (2 x 100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na 80 g silikagelu 60 (EM Science) za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získají se 3 g (76%) aminopyridinu ve formě bezbarvého oleje. Odpovídající hydrochloridová sůl titulní sloučeniny (2,95 g) se připraví tak, že se titulní sloučenina rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a k dichlormethanovému roztoku se přidá diethylether (3 ml) nasycený chlorovodíkem. Vzniklá směs se míchá přes noc a odfiltruje se bílá sraženina, která se vysuší.

’H NMR (CD₃OD): δ 1,19 (d, 6H, J = 6,85 Hz), 2,99 (s, 6H), 2,98 - 3,02 (m, 1H), 3,61 (t, 2H, J = 4,98 Hz), 4,41 (t, 2H), J = 4,77 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,26 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,72 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 8,51 Hz, J = 2,49 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,49 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,51 Hz), 7,74-7,78 (m, 1H).

Příklad 15

4-(6-Aminopyridyl)-3-cyklopropylfenol

A. l-Cyklopropyl-3-benzyloxybenzen

Cyklopropylmagneziumbromid (J.O.C., 57, 3499 až 3503, 1992) (vzniklý in šitu, 50 mmol ve 35 ml tetrahydrofuranu) se pomocí injekční stříkačky přidá k míchané směsi l-brom-3-benzyloxybenzenu (7,9 g, 30 mmol), chloridu [l,3-bis(difenylfosfino)propan]nikelnatého (70 mg) a tetrahydrofuranu (35 ml). Po dokončení přídavku se vzniklá směs 2 hodiny míchá při teplotě

-35CZ 292135 B6 místnosti a potom 72 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí 100 ml ethyletheru. Vzniklá směs se promyje 5% kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanů a methylenchloridu v poměru 5 :1 jako elučního činidla. Získá se 4,0 g (36 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

’H NMR (CDCI3): δ 0,67 - 0,70 (m, 2H), 0,93 - 0,96 (m, 2H), 1,87 - 1,90 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,69 - 6,71 (m, 2H), 6,77 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,32 - 7,45 (m, 5H).

B. l-Brom-2-cyklopropyl-4-benzyloxybenzen

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 14B za použití 1-cyklopropyl-3-benzyloxybenzenu ve výtěžku 84 %.

’H NMR (CDCI3): δ 0,62 - 0,66 (m, 2H), 0,97 - 1,00 (m, 2H), 2,10 - 2,14 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,54 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,32 - 7,46 (m, 6H).

C. 2-Cyklopropyl—4-benzyloxybenzenboronová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu ID za použití 1-brom2-cyklopropyl-4—benzyloxbenzenu (výtěžek 98 %) ve formě růžového oleje. Surový produkt se bez přečištění převede na 2-(2-cyklopropyl-4-benzyloxyfenyl)-6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridin.

Ή NMR (CDCI3): δ 0,68 - 0,75 (m, 2H), 0,92 - 0,98 (m, 2H), 2,09 - 2,3 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,69 - 6,84 (m, 2H), 7,39 - 7,45 (m, 5H), 8,08 (d, J = 8Hz, 1H).

D. 2-(2-Cyklopropyl—4-benzyloxyfenyl)-6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1E za použití 2-cyklopropyl-4—benzyloxybenzenboronové kyseliny a 2-brom-6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridinu ve výtěžku 50 %.

’H NMR (CDCI3): δ 0,65 - 0,67 (m, 2H), 0,82 - 0,86 (m, 2H), 2,04 - 2,11 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 5,07 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,84 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 - 7,44 (m, 6H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8Hz, 1H).

MS (%): 395 (rodičovský + 1, 100).

E. 3-Cyklopropyl-4-[6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridin-2-yl)fenol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1F za použití 2-(2-cyklopropyl-4-benzyloxyfenyl)-6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridinu, mravenČanu amonného a 02% hydroxidu palladnatého ve výtěžku 97 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 0,60 - 0,62 (m, 2H), 0,79 - 0,81 (m, 2H), 1,98 - 2,00 (m, 1H), 2,11 (s, 6H), 5,83 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,65 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 8 Hz, 1H).

-36CZ 292135 B6

F. 4-(6-Aminopyridyl)-3-cyklopropylfenol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podle příkladu 1G tak, že se 3-cyklopropyl—4-[6-(2,5dimethylpyrrol-l-yl)pyridin-2-yl]fenol zahřívá s hydrochloridem hydroxylaminu ve vodném ethanolu (výtěžek 67 %).

'H NMR (CDC1₃): δ 0,47 - 0,51 (m, 2H), 0,73 - 0,77 (m, 2H), 1,90 - 1,94 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,31 (dd, Jj = 8 Hz, J₂ = 2,5 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 1H).

¹³CNMR (CDC1₃): δ 9,57, 13,18, 106,57, 111,21, 112,89, 115,14,130,46,138,19, 157,80.

MS (%): 227 (rodičovský + 1, 100).

Příklad 16

6-[2-Cyklopropyl-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 14G za použití 4-(6-aminopyridyl)-3-cyklopropylfenolu a 2-dimethylaminoethylchloridu za přítomnosti uhličitanu cezného ve vroucím acetonu (výtěžek 81 %).

’H NMR (CDC1₃): δ 0,64 - 0,67 (m, 2H), 0,81 - 0,83 (m, 2H), 2,06 - 2,09 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,71 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,4 (t, J = 8 Hz, 1H).

MS (%): 298 (rodičovský + 1,100).

Příklad 17

6-[2-Cyklopropyl-4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 14G za použití 4-(6-aminopyridyl)-3-cyklopropylfenolu a l-(2-chlorethyl)pyrrolidinu za přítomnosti uhličitanu cezného ve vroucím acetonu (výtěžek 84 %).

Ή NMR (CDC1₃): δ 0,63 - 0,66 (m, 2H), 0,80 - 0,84 (m, 2H), 1,77 - 1,81 (m, 4H), 2,07 - 2,10 (m, 1H), 2,59 - 2,62 (m, 4H), 4,10 (bs, 2H), 6,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8 Hz, 1H).

MS (%): 324 (rodičovský + 1, 100).

Příklad 18 terc.Butylester 3-[3-(6-aminopyridin-2-yl)-4-cyklopropylfenoxy]pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny

Způsob popsaným v příkladu 29 se za použití 4-(6-aminopyridyl)-3-cyklopropylfenolu a terc.butylesteru 3-methansulfonyloxypyrrolidin-l-karboxylové kyseliny za přítomnosti terc.butoxidu draselného v dimethylsulfoxidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 69 %.

-37CZ 292135 B6

Ή NMR (CDC1₃): δ 0,63 - 0,67 (m, 2H), 0,82 - 0,86 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 2,02 - 2,15 (m, 3H), 3,45 - 3,60 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H), 4,87 (bs, 1H), 6,42 - 6,44 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8 Hz 1H).

MS (%): 396 (rodičovský + 1,100).

Příklad 19

6-[2-Cyklopropyl-4-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]pyridm-2-ylamin

Způsob popsaným v příkladu 28 se redukcí terc.butylesteru 3-[3-(6-aminopyridin-2-yl)-4cyklopropylfenoxy]pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny lithiumaluminiumhydridem vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 50 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 0,62 - 0,64 (m, 2H), 0,81 - 0,85 (m, 2H), 1,95 - 2,09 (m, 3H), 2,37 (s, 3H),

2,77 - 3,18 (m, 4H), 4,48 (br, 2H), 4,81 (bs, 1H), 6,40 - 6,44 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8 Hz, 1H).

Příklad 20

4-(6-Aminopyridin-2-yl)-3-cyklobutylfenol

A. l-(3-Benzyloxyfenyl)cyklobutanol

Do nádoby vysušené plamenem se předloží hořčík a pod atmosférou dusíku se kněmu přidá roztok l-brom-3-benzyloxybenzenu (10,53 g, 40 mmol) ve 30 ml bezvodého ethyletheru. Výsledná směs se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se poté ochladí na 0 °C apřikape se kní cyklobutanon (J.A.C.S. 90, 3404 až 3415, 1968) (2,96 ml, 40 mmol) v 10 ml bezvodého ethyletheru. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, ochladí na 0 ;C ahydrolyzuje vodným chloridem amonným (20 ml). Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (300 g) za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Získá se 8,5 g (84 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.

Ή NMR (CDCI3): δ 1,60 - 1,66 (m, 1H), 2,03 - 2,11 (m, 1H), 2,33 - 2,36 (m, 2H), 2,50 - 2,54 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (bs, 1H), 7,28 - 7,45 (m,3H).

B. 3-Cyklobutylfenol

Pod atmosférou dusíku se v 50 ml ethanolu smísí l-(3-benzyloxyfenyl)cyklobutanol (6 g, 23,6 mmol) a 10% palladium na uhlíku (1,5 g). Výsledná směs se hydrogenuje (J.A.C.S., 90, 3404 až 3415,1968) za tlaku 274,8 kPa po dobu 24 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na 120 g silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 2,9 g (83 %) sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bezbarvého oleje.

Ή NMR (CDC1₃): δ 1,81 - 1,86 (m, 1H), 1,95 - 2,02 (m, 1H), 2,08 - 2,14 (m, 2H), 2,29 - 2,34 (m, 2H ), 3,49 (q, J = 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,69 (bs, 1H), 6,77 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8 Hz, 1H).

-38CZ 292135 B6

C. l-Cyklobutyl-3-benzyIoxybenzen

Způsobem popsaným v příkladu 1C se za použití 3-cyklobutylfenolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 98 %.

*HNMR (CDClj): δ 1,81 - 1,86 (m, IH), 1,98 - 2,02 (m, IH), 2,11 - 2,15 (m, 2H), 2,30 - 2,34 (m, 2H), 3,52 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,78 - 6,86 (m, 3H), 7,21 (t, J = 8 Hz, IH), 7,32-7,45 (m, 5H).

D. l-Brom-2-cyklobutyl-4-benzyloxybenzen

Způsobem popsaným v příkladu 14B se za použití l-cyklobutyl-3-benzyloxybenzenu vyrobí sloučenina uvedená v nadpise ve výtěžku 97 %.

*HNMR (CDClj): δ 1,81 - 1,85 (m, IH), 2,04 - 2,11 (m, 3H), 2,41 - 2,44 (m, 2H), 3,73 (q, J = 8 Hz, IH), 5,05 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, IH), 6,98 (bs, IH), 7,35 - 7,46 (m, 6H) ¹³C NMR (CDC1₃): δ 17,84,28,60, 40,64, 70,19, 113,09, 114,45,114,85,127,45,127,99, 128,55, 133,02, 136,68, 145,51, 158,17.

E. 2-Cyklobutyl-4—benzyloxybenzenboronová kyselina

Způsobem popsaným v příkladu ID se za použití l-brom-2-cyklobutyl-4-benzyloxybenzenu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě béžové pevné látky ve výtěžku 58 %.

*H NMR (CDCI3): δ 1,81 - 1,85 (m, IH), 1,98 - 2,03 (m, IH), 2,10 - 2,15 (m, 2H), 2,33 - 2,36 (m, 2H), 3,86 (q, J = 8 Hz, IH), 6,78 (d, J = 8 Hz, IH), 7,00 (bs, IH), 7,38 - 7,74 (m, 6H).

F. 2-(2-Cyklobutyl-4-benzyloxyfenyl)-6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridin

Způsobem popsaným v příkladu 1E se za použití 2-eyklobutyl-4-benzyloxybenzenboronové kyseliny a 2-brom-6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 78 %.

^JH NMR (CDCI3): δ 1,69 - 1,74 (m, IH), 1,77 - 1,82 (m, IH), 1,96 - 2,01 (m, 4H), 2,16 (s, 6H), 3,91 (q, J = 8 Hz, IH), 5,1 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8 Hz, IH), 7,02 (bs, IH), 7,13 (d, J = 8 Hz, IH), 7,24 - 7,46 (m, 7H), 7,81 (t, J = 8 Hz, IH).

MS (%): 409 (rodičovský + 1,100).

G. 3-Cyklobutyl-4-[6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridin-2-yl]fenol

Způsobem popsaným v příkladu 1F se za použití 2-(2-cyklobutyl-4-benzyloxyfenyl)-6-(2,5dimethylpyrrol-l-yl)pyridinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 97 %.

'HNMR (CDCI3): δ 1,71 - 1,79 (m, IH), 1,79 - 1,84 (m, IH), 1,95 - 1,99 (m, 4H), 2,16 (s, 6H),

5,88 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, IH), 6,84 (bs, IH), 7,13 (d, J = 8 Hz, IH), 7,21 (d, J = 8 Hz, IH), 7,30 (d, J = 8 Hz, IH), 7,82 (t, J = 8 Hz, IH).

MS (%): 319 (rodičovský + 1,100).

-39CZ 292135 B6

H. 4-(6-Aminopyridin-2-yl)-3-cyklobutylfenol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podle příkladu 1F tak, že se 2-(2-cyklobutyl-4-benzyloxyfenyl)-6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridin zahřívá s hydrochloridem hydroxylaminu ve vodném ethanolu. Získá se produkt ve formě špinavě bílé pevné látky ve výtěžku 61 %.

*HNMR (CDCI3): δ 1,62 - 1,66 (m, 1H), 1,72 - 1,78 (m, 1H), 1,92 - 1,97 (m, 4H), 3,65 (q, J = 8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 (bs, 1H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8 Hz, 1H).

MS (%): 241 (rodičovský + 1, 100).

Příklad 21

6-[2-Cyklobutyl-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin

Způsobem popsaným v příkladu 14G se za použití 4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-cyklobutylfenolu a 2-dimethylaminoethylchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje ve výtěžku 77 %.

’H NMR (CDCI3): δ 1,69 - 1,86 (m, 2H), 2,00 - 2,06 (m, 4H), 2,33 (bs, 6H), 2,73 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 (q, J = 8 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,43 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,98 (bs, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8 Hz, 1H).

¹³C NMR (CDCI3): δ 17,91, 29,83, 38,26, 45,83, 58,27, 66,11, 105,95, 111,06, 113,43, 114,36, 130,23, 137,45.

MS (%): 312 (rodičovský + 1,100).

Příklad 22

6-[2-Cyklobutyl-4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin

Způsobem popsaným v příkladu 14G se za použití 4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-cyklobutylfenolu a l-(2-chlorethyl)pyrrolidinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 69 %.

’HNMR (CDCI3): δ 1,69 - 1,86 (m, 5H), 1,99 - 2,06 (m, 4H), 2,61 - 2,64 (m, 4H), 2,91 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 (q, J = 8 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,43 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (bs, 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8 Hz, 1H).

¹³C NMR (CDCI3): δ 17,91, 23,43, 38,27, 54,63, 55,04, 66,81, 106,26, 115,12, 113,34, 114,36, 130,24, 137,79.

MS (%): 338 (rodičovský + 1, 100).

-40CZ 292135 B6

Příklad 23

6-[2-Cyklobutyl-4-(l-methylpyrroklidin-3-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamin

A. terc.Butylester 3-[3-(6-aminopyridin-2-yl)-4-cyklobutylfenoxy]pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny

Způsobem popsaným v příkladu 29 se za použití 4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-cyklobutylfenolu a terc.butylesteru 3-methansulfonyloxypyrrolidin-l-karboxylové kyseliny vyrobí sloučeniny uvedená v nadpisu ve výtěžku 88 %.

Ή NMR (CDC1₃): δ 1,45 (s, 9H), 1,70 - 1,79 (m, 1H), 1,82 - 1,87 (m, 1H), 2,00-2,09 (m, 5H), 2,17 - 2,22 (m, 1H), 3,45 - 3,60 (m, 4H), 3,79 (q, J = 9 Hz, 1H), 4,52 (bs, 2H), 4,92 (bs, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,90 (bs, 1H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 7,44 (t, J = 8 Hz, 1H).

B. 6-[2-Cyklobutyl-4—(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamin

Způsobem popsaným v příkladu 28 se redukcí terc.butylesteru 3-[3-(6-aminopyridin-2-yl)-4cyklobutylfenoxy]pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny lithiumaluminiumhydridem vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 73 %.

’H NMR (CDC1₃): δ 1,67 - 1,71 (m, 1H), 1,78 - 1,87 (m, 1H), 1,97 - 2,04 (m, 4H), 2,29 - 2,38 (m, 1H), 2,39 (s, 9H), 2,43 - 2,49 (m, 1H), 2,79 - 2,84 (m, 4H), 3,78 (q, J = 9 Hz, 1H), 4,43 (bs, 2H), 4,84 - 4,88 (m, 1H), 4,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,64 - 6,68 (m, 2H), 6,90 (sb, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1H).

¹³C NMR (CDCI3): δ 19,09, 29,93, 32,88, 38,12, 42,15, 55,16, 52,41, 76,81, 106,09, 111,68, 114,44, 130,29, 137,68,145,41.

MS (%): 324 (rodičovský + 1,100).

Příklad 24

4-(6-Amionopyridin-2-yl)-3-cyklopentylfenol

A. l-(3-Benzyloxyfenyl)cyklopentanol

Do nádoby vysušené plamenem obsahující hořčík se přidá roztok l-brom-3-benzyloxybenzenu (10,53 g, 40 mmol) ve 40 ml bezvodého ethyletheru. Výsledná směs se pod atmosférou dusíku 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na 0 °C a přikape se k ní cyklopentanon (J.A.C.S., 90 3404 - 3415, 1968), (3,54 ml, 40 mmol) v 10 ml bezvodého ethyletheru. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, ochladí na 0 °C a hydrolyzuje vodným chloridem amonným (20 ml). Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na 300 g silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4 g, 37 %) ve formě světle žlutého oleje.

’H NMR (CDCI3): δ 1,79 - 1,84 (m, 2H), 1,94 - 2,02 (m, 6H), 5,06 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (bs, 1H), 7,23 - 7,44 (m, 6H).

-41 CZ 292135 B6

B. 3-Cyklopentylfenol

Pod atmosférou dusíku se ve 30 ml ethylacetátu smísí l-(3-benzyloxyfenyl)cyklopentanol (2,8 g, 10,4 mmol), 3 kapky koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10% palladium na uhlíku (1 g). Výsledná směs se 2 hodiny hydrogenuje (Tetrahedron Assymetry, 1360, 1993) za tlaku 274,8 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,3 g (77 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje.

^lH NMR (CDClj): δ 1,56 - 1,79 (m, 6H), 1,99 - 2,04 (m, 1H), 2,93 (q, J = 8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8Hz, 1H), 6,71 (bs, 1H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H).

C. l-Cyklopentyl-3-benzyloxybenzen

Způsobem popsaným v příkladu 1C se zahřívá 3-cyklopentylfenol s benzylbromidem a uhličitanem draselným v acetonu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 99 %.

*H NMR (CDCI3): δ 1,54 - 1,79 (m, 6H), 2,03 - 2,06 (m, 2H), 2,96 (q, J = 8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 - 6,89 (m, 2H), 7,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,30 - 7,45 (m, 5H).

D. l-Brom-2-cyklopentyl-4—benzyloxybenzen

Způsobem popsaným v příkladu 14B se bromací l-cyklopentyl-3-benzyloxybenzenu za použití N-bromsukcinamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 76 %.

*HNMR (CDCI3): δ 1,49 - 1,53 (m, 2H), 1,66 - 1,80 (m, 4H), 2,03 - 2,09 (m, 2H), 3,34 (q, J = 8 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 6,65 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,31 - 7,41 (m, 6H).

E. 2-CyklopentyI-4-benzyloxybenzenboronová kyselina

Způsobem popsaným v příkladu ID se lithiací l-brom-2-cyklopentyl-4-benzyloxybenzenu za použití n-butyllithia a následným přídavkem triethylborátu připraví sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 80 %.

*H NMR (CDCI3): δ 1,56 - 1,80 (m, 6H), 2,02 - 2,08 (m, 2H), 2,91 - 2,99 (m, 1H), 5,04 (s, 2H),

6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 - 6,87 (m, 2H), 7,16 - 7,46 (m, 5H).

F. 2-(2-Cyklopentyl-4-benzyloxyfenyl)-6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridin

Způsobem popsaným v příkladu 1E se křížovou kopulací 2-cyklopentyl-4-benzyloxybenzenboronové kyseliny a 2-brom-6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridinu katalyzovanou palladiem připraví sloučenina uvedená v nadpise ve výtěžku 58 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 1,55 - 1,60 (m, 4H), 1,74 - 1,78 (m, 2H), 1,91 - 1,95 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 3,30 (q, J = 8 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 - 7,47 (m, 7H), 7,84 (t, 8 Hz, 1H).

MS (%): 423 (rodičovský + 1,100).

G. 3-Cyklopentyl-4-[6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)pyridin-2-yl]fenol

Způsobem popsaným v příkladu 1F se redukcí 2-(2-cyklopentyl-4-benzyloxyfenyl)-6-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-pyridinu za použití mravenčanu amonného a 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 48 %.

-42CZ 292135 B6 ‘Η NMR (CDC1₃): δ 1,51 - 1,55 (m, 4H), 1,74 - 1,79 (m, 2H), 1,88 - 1,91 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 3,27 (q, J = 8 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (bs, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8 Hz, 1H).

MS (%): 333 (rodičovský + 1,100).

H. 4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-cyklopentyIfenol

Způsobem popsaným v příkladu 1G se zahříváním 3-cyklopentyl-4-[6-(2,5-dimethylpynOl-lyl)pyridin-2-yl]fenolu s hydrochloridem hydroxylaminu ve vodném ethanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 61 %.

’H NMR (CDCI3): δ 1,45 - 1,53 (m, 4H), 1,61 - 1,70 (m, 2H), 1,86 - 1,93 (m, 2H), 3,08 (q, J = 8 Hz, 1H), 4,64 (bs, 2H), 6,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,74 (bs, 1H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8 Hz, 1H).

MS (%): 255 (rodičovský + 1,100).

Příklad 25

6-[2-Cyklopentyl-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin

Způsobem popsaným v příkladu 14G se alkylací 4-(6-aminopyeridin-2-yl)-3-cyklopentylfenolu 2-dimethylaminoethylchloridem za přítomnosti uhličitanu cezného ve vroucím acetonu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 67 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 1,53 - 1,74 (m, 6H), 1,91 - 1,95 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,71 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,16 (q, J = 8 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,43 (bs, 2H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (bs, 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H, 7,43 (t, J = 8 Hz, 1H) ¹³C NMR (CDCI3): δ 25,98, 35,42, 41,66, 45,92, 58,33, 65,82, 106,10, 110,85, 113,13, 114,61, 130,36,137,61,146,31,157,92,158,82.

MS (%): 326 (rodičovský + 1, 100).

Příklad 26

6-[2-Cyklopentyl-4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin

Způsobem popsaným v příkladu 14G se za použití 4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-cyklopentylfenolu a l-(2-chlorethyl)pyridinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 43 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 1,53 - 1,95 (m, 12H), 2,63 (bs, 4H), 2,90 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,18 (q, J = 8 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 6 Hz. 2H), 4,45 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,91 (bs, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1H).

¹³C NMR (CDCI3): δ 23,47, 25,97, 35, 43, 41,67, 54,70, 55,09, 66,84, 106,10, 111,05, 111,05, 112,99, 114,62,130,39,137,61,146,28,157,867, 158,77.

MS (%): 352 (rodičovský + 1, 100).

-43CZ 292135 B6

Příklad 27 terc.Butylester 3—[4—(6-aminopyridin-2-yl)-3-methoxyfenoxy]pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny

Pod atmosférou dusíku se ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu smísí 173 mg (0,92 mmol) (R)-N-BOC-3-hydroxypyrrolidinu, 200 mg (0,92 mmol) 4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-methoxyfenolu a 267 mg (1,02 mmol) trifenylfosfinu. Reakční směs se ochladí na 0 °C a za míchání se k ní přidá 160 μΐ diethylazodikarboxylátu (1,02 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu okolí, 18 hodin míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (150 ml). Organická vrstva se promyje 1M hydroxidem sodným (2 x 100 ml), vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se chromatografuje na 40 g silikagelu 60 (EM Science) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Získá se 397 mg surového produktu (titulní sloučeniny), kterého se použije přímo v následujícím stupni.

Příklad 28

6—[4—(1 -Methylpyrrolidin-3-yloxy)-2-methoxyfenyl]pyridin-2-y lamin

Pod atmosférou dusíku se v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu smísí 357 mg (0,92 mmol) surového aminopyridinu, terc.butylesteru 3-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-methoxyfenoxy]pyridin-l-kyrboxylové kyseliny a 2,31 ml (2,31 mmol) l,0M roztoku lithiumaluminiumhydridu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí a opatrně rozloží 88 μΐ vody, 88 μΐ 1M hydroxidu sodného a 264 μΐ vody. Hlinité soli se odfiltrují a promyjí ethylacetátem. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 290 mg surového produktu ve formě nazelenalého žlutého oleje. Tento olej se chromatografuje na 25 g silikagelu 60 (EM Science) za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se 85 mg (31 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje. Titulní sloučenina se rozpustí v dichlormethanu a k dichlormethanovému roztoku se přidá 1 ml ethanového roztoku nasyceného chlorovodíkem. Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se trituruje s ethylacetátem. Tak se přidá 79 mg hydrochloridové soli sloučeniny uvedené v nadpisu.

*H NMR (CDC1₃): δ 1,98 - 2,03 (m, 1H), 2,28 - 2,44 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,74 - 2,86 (m, 3H),

3,78 (s, 3H), 4,42 (bs, 2H), 4,84 - 4,87 (m, 1H), 6,37 (dd, 1H, J = 0,83, J = 8,09), 6,45 - 6,51 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H, J = 0,83, J = 7,68 Hz), 7,40 - 7,44 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,51 (Hz).

Příklad 29 terc.Butylester 4-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-methoxyfenoxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny

Pod atmosférou dusíku se v 15 ml bezvodého dimethylsulfoxidu smísí 57 mg (0,51 mmol) terc.butoxidu draselného a 100 mg (0,46 mmol) 4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-methoxyfenolu. Ke vzniklé směsi se přidá methansulfonát N-BOC-4-hydroxypiperidinu (142 mg, 0,51 mmol).Výsledná směs se 4,5 hodiny zahřívá na 105 °C a přidá se kní dalších 142 mg (0,51 mmol) methansulfonátu. Reakční směs se zahřívá dalších 75 minut, nechá zchladnout na teplotu okolí a přidá se kní voda (100ml). Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 150 ml). Organická vrstva se promyje vodou (2 x 100 ml), 1M hydroxidem sodným (2 x 100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší síranem sodným,

-44CZ 292135 B6 přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na 30 g silikagelu 60 (EM Scinece) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Získá se 210 mg surového produktu (titulní sloučeniny), kterého se použije přímo v následujícím stupni.

Příklad 30

6-[2-Methoxy-4-(l-methylpiperidin—4-yloxy)fenyl]pyridin-2-yl-amin

Redukcí terc.butylesteru4-[4-(6-aminopiridin-2-yl)-3-methoxyfenoxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny za použití lithiumaluminiumhydridu, která se provádí způsobem popsaným výše pro redukci terc.butylesteru 3-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-methoxyfenoxy]pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny, se po následné chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlomethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 95 : 0,5 jako elučního činidla vyrobí 65 mg (45 % ze dvou stupňů) sloučeniny uvedené v nadpisu.

Ή NMR (CDC1₃): δ 1,81 - 2,03 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,26 - 2,30 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,33 - 4,43 (m, 3H), 6,37 (dd, 1H, J = 0,62 Hz, J = 8,10 Hz), 6,51 - 6,57 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H, J = 0,62 Hz, J = 7,68 Hz), 7,41 (t, H, J = 7,68 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,52 Hz)

Příklad 31

6-[4-(Allyloxy)-2-methoxyfenyl]pyridin-2-ylamin

Pod atmosférou dusíku se v 75 ml acetonu smísí 3,00 g (13,87 mmol) 4-(6-aminopyridin-2-yl)-

3- methoxyfenolu a 9,04 g (27,75 mmol) uhličitanu cezného. Výsledná směs se poté smísí s 3,39 ml (41,62 mmol) allylchloridu. Reakční směs se 16 hodin za míchání zahřívá na 45 °C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 3,24 g (91 %) surového produktu (sloučeniny uvedené v nadpisu) ve formě světle žluté pevné látky.

’H NMR (CDCI3): δ 3,80 (s, 3H), 4,45 (bs, 2H), 4,55 (d, 2, J = 5,19 Hz), 5,28 (d, 1H, J = 10,58 Hz), 5,41 (d, 1H, J = 17, 22 Hz), 6,05 (m, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 6,55 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7,67 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,30 Hz).

Příklady 32 a 33

4- (6-Aminopyridin-2-yl)-3-methoxy-6-allylfenol a 4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-methoxy-2allylfenol

Do nádoby s kulatým dnem vybavené míchací tyčinkou se pod atmosférou dusíku přidá 4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-methoxyfenol a allylether. Reakční nádoba se zbaví vzduchu evakuací a potom se propláchne dusíkem, ponoří do olejové lázně o teplotě 230 °C a při této teplotě 20 minut míchá a poté ochladí. Analýza chromatografii na tenké vrstvě za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla ukáže, že ve směsi je přítomen výchozí ether. Reakční nádoba se ponoří do olejové lázně a dalších 20 minut zahřívá na 230 °C. Výsledný hnědý olej se vyjme do roztoku methanolu a ethylacetátu a smísí s 15 g silikagelu 60 (EM Science). Vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a hnědý prášek se umístí na vrchní část sloupce silikagelu (150 g) a chromatografuje za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : 2 jako elučního činidla. Získá se 1,4 g surového 6-allylfenolu, který je znečištěn

-45CZ 292135 Β6 určitým množstvím 2-allylfenolu. Surový 6-allylfenol se znovu chromatografuje za požití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,05 g (33 %) 6-allylfenolu ve formě světle žluté pevné látky.

*H NMR (CDClj): δ 3,32 (d, 2H, J = 6,22 Hz), 3,38 (s, 3H), 4,68 (bs, 2H), 5,03 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,28 (s, lH),7,44(m, 1H).

‘H NMR (CDC1₃): δ 3,44 (s, 3H), 3,46 (d, 2H, J = 5,82 Hz), 4,59 (bs, 2H), 5,03 (m, 2H), 6,02 (m, 1H), 6,38 (m, 2H), 7,07 (d, 1H, J = 7,68 (Hz), 7,24 (m, 1H), 7,42 (m, 1H).

Příklad 34

4-(6-Aminopyridin-2-yl)-3-methoxy-6-propylfenol

V Parrově nádobě se pod atmosférou dusíku rozpustí 1,20 g (4,682 mmol) 4-(6-aminopyridin-2yl)-3-methoxy-6-allylfenolu ve 25 ml absolutního ethanolu. Ethanolický roztok se 45 minut hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa při teplotě místnosti a přefiltruje přes vrstvu celitu, která se poté promyje dalším methanolem. Spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 1,20 g (99 %) požadovaného produktu.

*H NMR (CD3OD): δ 0,94 (t, 3H, J = 7,47 Hz), 1,58 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,42 (dd, 1H, J = 0,83 Hz, J = 8,30 Hz), 6,47 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H, J = 0,83 Hz, J = 7,47 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 7,47 Hz, J = 8,09 Hz).

Příklad 35

6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-2-methoxy-5-propylfenyl]pyridylamin

Pod atmosférou dusíku se ve 20 ml acetonu smísí 150 mg (0,58 mmol) 4-(6-aminopyridin-2yl)-3-methoxy-6-propylfenolu a 819 mg (2,32 mmol) uhličitanu cezného. Výsledná směs se poté smísí se 125 mg (0,87 mmol) hydrochloridu N-(2-chlorethyl)dimethylaminu. Reakční směs se za míchání 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (150 ml) a vodu. Organický extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného (1x100 ml), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na 25 g silikagelu 60 (EM Science) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Získá se 131 mg (69 %) aminopyridinu ve formě světle žluté pevné látky. Titulní sloučenina se rozpustí v dichlormethanu a k dichlormethanovému roztoku se přidá diethylether nasycený chlorovodíkem. Kalný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá izopropylalkohol. Výsledný roztok se znovu zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se trituruje s ethylacetátem. Získá se 145 mg odpovídající hydrochloridové soli sloučeniny uvedené v nadpisu.

'H NMR (CDCI3): δ 0,93 (t, 3H, J = 7,47 Hz), 1,60 (m, 2H), 2,40 (s, 6H), 2,55 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, J = 6,02 Hz), 3,82 (s, 3H), 4,14 (t, 2H, J = 6,02 Hz), 4,48 (bs, 2H), 6,39 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 6,50 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 7,67 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7,68 Hz), 7,51 (s, 1H).

Sloučeniny z příkladů 36 až 42 se připraví za použití způsobů popsaných v příkladech 27 až 30

-46CZ 292135 B6

Příklad 36

6-[2-Izopropyl-4-(pyrrolidin-3-yloxy)fenyl]pyridm-2-yl-amin *H NM (CDC1₃) 5 1,13 (d-6H; J = 6,86 Hz), 1,92-2,11 (m, 2H), 2,43 (bs-2H), 2,84 - 3,22 (m-5H), 4,53 (bs, 2H), 4,81^1,84 (m, 1H), 6,38 (dd-ΙΗ; J = 0,62 Hz; J = 8,10 Hz), 6,60-6,69 (m, 2H), 6,83 (d, 1H; J = 2,49 Hz), 7,17 (d-ΙΗ; J = 8,52 Hz), 7,41 (t-ΙΗ; J = 7,47 Hz).

Příklad 37

6-[2-Izopropyl—4-(piperidin-3-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamin ‘HNMRÍCDCh) δ 1,14 (d-6H; J = 6,85 Hz), 1,22-1,27 (m-lH), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,71-1,84 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 1H), 2,20 (bs-lH), 2,72-2,78 (m, 3H), 3,15-3,22 (m, 2H), 4,14-4,32 (m-2H), 4,47 (bs-2H), 6,42 (dd-ΙΗ; J = 0,83 Hz; J = 8,33 Hz), 6,65 (dd-ΙΗ; J = 0,83 Hz; J = 7,48 Hz), 6,75 (dd-ΙΗ; J = 8,51 Hz), 6,89 (d-ΙΗ; J = 2,50 Hz), 7,18 (d, 1-H; J = 8,31 Hz), 7,44 (dd-ΙΗ; J = 7,48; J = 8,10 Hz).

Příklad 38

6-[2-Izopropyl-4-(l-methylazetidin-3-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamm

Ή NMR (CDC1₃) δ 1,12 (d-6H; J = 6,85 Hz), 2,40 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,16-3,22 (m, 1H), 3,83 (m-2H), 4,47 (bs-2H), 4,73 - 4,79 (m-lH), 6,40 (d-ΙΗ; J = 8,09 Hz), 6,55 (dd-lH; J = 2,50 Hz; J = 8,30 Hz). 6,63 (d-ΙΗ; J = 7,47 Hz), 6,79 (d-ΙΗ; J = 2,70 Hz), 7,17 (d-lH; J = 8,30 Hz), 7,42 (t-lHJ; J = 7,63 (d-ΙΗ; J = 7,47 Hz), 6,79 (d-ΙΗ; J = 2,70 Hz), 7,17 (d-lH; J = 8,30 Hz), 7,42 (t-lHJ; J = 7,68 Hz).

Příklad 39

6-[2-Izopropyl-4-(l-methylpiperidm-4-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamm *HNMR (CDC1₃) δ 1,15 (d-6H; J = 6,85 Hz), 1,82-1,90 (m-lH), 2,00-2,05 (m-lH), 2,32 (s-3H), 2,29-2,33 (m-2H), 2,70 (m-2H), 3,16 - 3,23 (m, 1), 4,34 - 4,45 (m-3H), 6,42 (dd-lH; J = 0,62 Hz; J = 8,10 Hz), 6,65 (dd-ΙΗ; J = 0,62 Hz; J = 7,47 Hz), 6,74 (dd-ΙΗ; J = 2,70 Hz; J = 8,51 Hz), 6,88 (d-ΙΗ; J = 2,70 Hz), 7,18 (d-ΙΗ; J = 8,52 Hz), 7,44 (dd-ΙΗ; J = 7,27 Hz; J = 8,10 Hz).

Příklad 40

6-[2-izopropyl-4-(l-methylpyrrolidin-3-yIoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin *H NMR (CDC1₃) δ 1,12 (d-6H; J = 6,85 HZ), 1,98-2,02 (m-lH), 2,28 - 2,47 (m-2H), 2,38 (s, 3H), 2,80 - 2,84 (m-3H), 3,15 - 3,20 (m-lH), 4,49 (bs-2H), 4,83-4,85 (m-lH), 6,38 - 6,41 (m, 1H), 6,62 - 6,66 (m-2H), 6,85 (d-ΙΗ; J = 2,50 Hz), 7,17 (d-ΙΗ; J = 8,31 Hz), 7,39 - 7,42 (m-lH).

-47CZ 292135 B6

Příklad 41

6-[2-Izopropyl-4-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamin

Ή NMR (CDC1₃) δ 1,11 (d-6H; J = 6,85 Hz), 1,94 - 2,02 (m-lH), 2,24 - 2,46 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,77-2,83 (m-3H), 3,14 - 3,21 (m-lH), 4,45 (bs-2H), 4,80-4,85 (m, 1H), 6,38-6,40 (m, 1H), 6,62-6,65 (m-2H), 6,84 (d-ΙΗ; J = 2,70 Hz), 7,14-7,17 (m, 1H), 7,41 (dd-lH; J = 7,47 Hz; J = 8,02 Hz).

Příklad 42

6-[2-Izopropyl-4-(2-niethyl-2-azabicyklo[2,2,l]hept-5-yloxy)fenyl]pyridin-2-laniin *H NMR (CDC1₃) δ 1,14 (d-6H), 1,48-1,96 (m-4H), 2,40 (s-3H), 2,44-2,88 (m-2H), 3,03-3,06 (m-lH), 3,16-3,23 (m-2H), 4,43 (bs-2H), 4,64 (m-lH), 6,43 (dd-ΙΗ; J = 0,83 Hz; J = 8,30 Hz), 6,64-6,70 (m-2H), 6,86 (d-ΙΗ; J = 2,49 Hz), 7,17-7,20 (m-lH), 7,41-7,45 (dd-ΙΗ; J = 7,47 Hz; J = 8,09 Hz).

Titulní sloučeniny z příkladu 43 až 75 se připraví za použití podobných postupů, jaké jsou popsány v příkladu 2.

Příklad 43

6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-2-methoxyfenyl]pyridin-2-ylamin ’H NMR (CDCI3) δ 2,34 (s-6H), 2,74 (t-2H), 3,79 (s, 3H), 4,10 (t-2H), 4,49 (bs-2H), 6,38 (dd-ΙΗ; J = 8,09 Hz, 0,62 Hz), 6,54 - 6,58 (m, 2H), 7,12 (dd-ΙΗ; J = 7,47 Hz, 0,83 Hz), 7,42 (t-ΙΗ; J = 7,68 Hz), 7,65 (m-lH).

Příklad 44

6-{4-[2-(benzylmethylamino)ethoxy]-2-niethoxyfenyl}pyridin-2-ylaniin *H NMR (CDCI3) δ 2,34 (s-3H), 2,84 (t-2H; J = 6,01 Hz), 3,62 (s-2H), 3,79 (s-3H, 4,10 (t-2H; J = 6,01 Hz), 4,51 (bs-lH), 6,36 (d-2H; J = 8,09 Hz), 6,52 - 6,57 (m-2H), 7,12 (d-2H; J = 7,47 Hz), 7,22-7,36 (m-5H), 7,42 (t-ΙΗ; J = 7,89 Hz), 7,65 (d-ΙΗ; J = 8,30).

Příklad 45

6-[2-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin ^!H NMR (CDCI3) δ 1,78-1,82 (m-4H), 2,60-2,65 (m-4H), 2,90 (t-2H; J = 5,82 Hz), 3,79 (s-3H), 4,13 (t-2H; J = 6,02 Hz), 4,44 (bs-2H), 6,37 (d-ΙΗ; J = 8,10), 6,55 (s-lH), 6,55-6,57 (m-lH), 7,11 (d-ΙΗ; J = 7,48 Hz), 7,39-7,43 (m-lH), 7,64 (d-ΙΗ; J = 7,89 Hz).

-48CZ 292135 B6

Příklad 46

2-(6-Aminopyridin-2-yl)-5-(2-dimethylaminoethoxy)fenol 'HNMR (CDC1₃) δ 2,34 (s-6H), 2,77 (t-2H), 4,09 (t-2H), 6,38-6,47 (m-2H), 7,06 (dd-lH; J = 2,49 Hz; J = 7,68 Hz), 7,46-7,51 (m-lH), 7,67-7,71 (m-lH).

Příklad 47

2-[4~(6-Aminopyridin-2-yl)-3-methoxyfenoxy]acetamid ’H NMR (CD₃OD) δ 3,80 (s-3H), 4,53 (s, 2H), 4,87 (bs-4H), 6,45 (d-ΙΗ; J = 8,09 Hz), 6,61 (dd-ΙΗ; J = 2,08 Hz; J = 8,51 Hz), 6,72 (d-ΙΗ; J = 1,87 Hz), 6,87 (d-ΙΗ; J = 7,47 Hz), 7,40-7,43 (m-2H).

Příklad 48

6-[4—(2-Aminoethoxy)-2-methoxyfenyl]pyridin-2-ylamin *H NMR (CD3OD) δ 3,08 (t-2H; J = 5,19 Hz), 3,78 (s-3H), 4,87 (bs-4H), 6,45 (dd-lH; J = 0,62 Hz; J = 8,30 Hz), 6,60 (dd-ΙΗ; J = 2,28 Hz; J = 8,30 Hz), 6,65 (d-ΙΗ; J = 2,28 Hz), 6,87 (dd-ΙΗ; J = 0,83; J = 7,47 Hz), 7,40-7,44 (m-2H).

Příklad 49

6- {4-[2-(3,4-dihydro-1 H-izochinolin-2-y l)ethoxy]-2-methoxyfenyl} pyridin-2-y lamin ’HNMR (CDCI3) δ 2,86-2,93 (m, 4H), 2,98 (t-2H; J = 6,01), 3,77 (s-2H), 3,80 (s-3H), 4,22 (t-2H; J = 6,01 Hz), 6,36 (d-ΙΗ; J = 8,09 Hz), 6,57-6,61 (m, 2H), 7,01-7,14 (m-5H), 7,42 (t-ΙΗ; J = 7,89 Hz), 7,68 (d-ΙΗ; J = 8,50).

Příklad 50

2-[4-{6-Ammopyridin-2-yl)-”3-methoxyfenoxy]ethanol

Ή NMR (CDCI3) δ 2,02 (bs-lH), 3,81 (s-3H), 3,81-3,84 (m, 2H), 4,05-4,07 (m, 2H), 4,55 (bs-lH), 6,40 (dd-ΙΗ; J = 0,62 Hz; J = 8,09 Hz), 6,53-6,58 (m-2H), 7,11-7,12 (m-lH), 7,44 (t-ΙΗ; J = 7,89 Hz), 7,64 (dd-ΙΗ; J = 2,49 Hz; J = 6,64 Hz).

Příklad 51

6-{2-Methoxy-4-[2-(2,2,6,6-tetramethylpiperidm-l-yl)ethoxy]fenyl}pyridm-2-ylamin *HNMR (CDCh) δ 0,86-1,65 (m-18 H), 2,73 (t-2H; J = 8,30), 3,33 (t-2H; J = 8,71 Hz), 3,82 (s-3H), 6,39 (d-ΙΗ; J = 8,30 Hz), 6,52-6,58 (m-2H), 7,13 (d-ΙΗ; J = 7,47 Hz), 7,43 (t-lH; J = 7,47 Hz), 7,65 (d-ΙΗ; J = 8,51 Hz).

-49CZ 292135 B6

Příklad 52

6-{ 4-(2-(2,5-Dimethylpyrrolidin-l -yl)ethoxy]-2-methoxyfenyl }pyridm-2-ylamin

Ή NMR (CDC1₃) δ 1,12 (d-6H; J = 6,23 Hz), 1,44-1,51 (m-2H), 2,07-2,15 (m-2H), 2,94-3,11 (m-2H), 3,27 (bs-2H), 3,80 (s-3H), 4,15-4,23 (m, 2H), 4,52 (bs-2H), 6,38 (d-ΙΗ; J = 8,10 Hz), 6,53-6,58 (m-2H), 7,11 (d-ΙΗ; J = 7,47 Hz), 7,43 (t-ΙΗ; J = 7,26 Hz), 7,64 (d-lH; J = 8,51 Hz).

Příklad 53

6-{4-(2-(2,5-Dimethylpyrrolidin-l-yl)ethoxy]-2-methoxyfenyl}pyridin-2-ylamin *H NMR (CDCI3) δ 1,19 (d-6H; J = 6,22 Hz), 1,41-1,44 (m, 2H), 1,82-1,89 (m-2H), 2,76-2,78 (bs-2H), 3,02 (t-2H; J = 6,64 Hz), 3,80 (s-3H), 4,09 (t-2H; J = 6,64 Hz), 4,53 (bs-2H), 6,38 (d-ΙΗ; J = 8,09 Hz), 6,50-6,57 (m, 2H), 7,11 (d-ΙΗ; J = 7,47 Hz), 7,43 (t-ΙΗ; J = 7,26 Hz), 7,64 (d-ΙΗ; J = 8,51 Hz).

Příklad 54

2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-3-methoxyfenyl]-l-(2,2,6,6-tetrainethylpiperidm-l-yl)ethanon

LR/MS: M+H = 398 (teorie = 398).

Příklad 55

6-[2-Methoxy-4-(l-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin *H NMR (CDCI3) δ 1,23-2,35 (m-4H), 2,35 (s-3H), 2,65 (m-lH), 2,90-2,99 (m-lH), 3,80 (s-3H), 4,46-4,50 (m-2H), 4,76 (bs-2H), 6,40 (dd-ΙΗ; J = 0,62 Hz; J = 8,10 Hz), 6,58-6,61 (m-2H), 7,08 (dd-ΙΗ; J = 0,81 Hz; J = 7,68 Hz); 7,41-7,46 (m-lH), 7,61 (dd-ΙΗ; J = 1,24; J = 8,10Hz).

Příklad 56

6-[4-(2-Dimethylammoethoxy)-2-propoxyfenyl]pyridin-2-ylamin

Ή NMR (CDCI3) δ 0,97 (t-3H; J = 7,47), 1,71-1,80 (m-2H), 2,33 (s-6H), 2,72 (t-2H; J = 5,60 Hz), 3,90 (t-2H; J = 6,43), 4,07 (t-2H; J = 5,60 Hz), 4,45 (bs-2H), 6,36 (dd-lH; J = 0,41 Hz, J = 7,89 Hz), 6,54-6,57 (m, 2H), 7,19 (d-ΙΗ; J = 7,68 HZ), 7,39 (t-lH; J = 7,47 Hz), 7,70 (d-ΙΗ; J = 8,10 Hz).

-50CZ 292135 B6

Příklad 57

6-{4-[2-Benzylmethylamino)ethoxy]-2-propoxyfenyl}pyridin-2-ylamin *HNMR (CDC1₃) 6 0,99 (t-3H; J = 7,47), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,34 (s-3H), 2,84 (t-2H; J = 6,02 Hz), 3,62 (s, 3H), 3,91 (t-2H; J = 6,52 Hz), 4,11 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,47 (bs-2H), 6,37 (d-ΙΗ; J = 7,89 Hz), 6,51-6,56 (m-2H), 7,21-7,44 (m, 2H), 7,70 (d-ΙΗ; J = 8,10 Hz).

Příklad 58

6-[4-(2-Ethoxyethoxy)-2-methoxyfenyl]pyridin-2-ylamm ’H NMR (CDC1₃) δ 1,23 (t-3H; J = 7,06 Hz), 3,55-3,61 (m-2H), 3,79 (s-3H), 3,76-3,79 (m, 2H), 4,12-4,15 (m-2H), 4,49 (bs-lH), 6,37 (d-ΙΗ; J = 8,09 Hz), 6,54-6,56 (m-2H), 7,11 (d-ΙΗ; J = 7,47 Hz), 7,41 (dd-ΙΗ; J = 8,10 Hz; J = 1,46 Hz), 7,63 (dd-ΙΗ; J = 0,63 Hz; J = 7,87 Hz),

Příklad 59

6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-2-izopropoxyfenyl]pyridm-2-yIamin 'H NMR (CDC1₃) δ 1,26 (d-6H; J = 6,02 Hz), 2,33 (s-6H); 2,72 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,07 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,41-4,47 (m, 3H), 6,35 (d-ΙΗ; J = 8,09 (Hz), 6,53-6,57 (m-2H), 7,20-7,23 (m-lH), 7,39 (t-ΙΗ; J = 7,68 Hz), 7,68 (d-ΙΗ; J = 8,50 Hz).

Příklad 60

6-[4-(2-Ethoxyethoxy)-2-izopropoxyfenyl]pyridin-2-ylainm ‘H NMR (CDC1₃) δ 1,21-1,27 (m-9H), 3,58 (q-2H; J = 6,85 Hz), 3,75-3,78 (m-2H), 4,08-4,13 (m-lH), 4,39-4,39-4,47 (m-3H), 6,35 (d-ΙΗ; J = 8,09 Hz), 6,55-6,58 (m, 2H), 7,22 (d-lH; J = 6,88 Hz), 7,37-7,41 (m-lH), 7,69 (d-ΙΗ; J = 7,88 Hz).

Příklad 61

6-[2-Methoxy-4-(3-methylbutoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin ’H NMR (CDC1₃) δ 0,96 (d-6H; J = 6,65 Hz), 1,68 (q-2H; J = 6,86 Hz), 1,80-1,87 (m-lH), 3,81 (s-3H), 4,01 (t-2H; J = 6,65 Hz), 4,42 (bs-2H), 6,37 (dd-ΙΗ; J = 0,83 Hz; J = 8,10 Hz), 6,51 (d-ΙΗ; J = 2,31 Hz), 6,55 (dd-ΙΗ; J = 2,28 Hz; J = 8,52 Hz), 7,13 (dd-ΙΗ; J = 0,64 Hz), J = 7,48 Hz), 7,42 (t-ΙΗ; J = 7,79 Hz), 7,65 (d-ΙΗ; J = 8,51 Hz).

Příklad 62

6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-2-ethoxyfenyl]pyridin-2-ylamm *H NMR (CDC1₃) δ 1,37 Hz (t-3H; J = 7,05 Hz), 2,34 (s-6H), 2,73 (t-2H; J = 5,60 Hz). 4,02 (q-2H; J = 7,05 Hz), 4,08 (t-2H; J = 5,60 Hz), 4,53 (bs-2H), 6,36-6,38 (m-lH), 6,56-6,58 (m-2H), 7,21 (d-ΙΗ; J = 7,68 Hz), 7,39-7,43 (m-lH), 7,71 (d-ΙΗ; J = 8,30 Hz).

-51 CZ 292135 B6

Příklad 63

6-{4-[2-(benzylmethylamino)ethoxy]-2-ethoxyfenyl}pyridin-2-ylamin ^[HNMR (CDC1₃) δ 1,39 (t-3H; J = 7,06 Hz), 2,35 (s-3H), 2,84 (t-2H; J = 6,02 Hz), 3,62 (s-3H), 4,03 (q-2H; J = 6,84 Hz), 4,12 (t-2H; J = 6,02 Hz), 4,43 (bs-2H), 6,38 (d-ΙΗ; J = 8,09 Hz), 6,51 (d-ΙΗ; J = 2,08 Hz), 6,55-6,57 (m, 1H), 7,23-7,35 (m-5H), 7,42 (t-ΙΗ; J = 7,68 Hz), 7,73 (d-ΙΗ; J = 8,50 Hz).

Příklad 64

6-[2-(E±oxy-4-(3-methylbutoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin

Ή NMR (CDCI3) δ 0,97 (d-6H; J = 6,64 Hz), 1,39 (t-3H; J = 7,05 Hz), 1,60-1,75 (m-2H), 1,81-1,87 (m-lH), 3,99-4,06 (m-4H), 4,49 (bs-2H), 6,36 (d-ΙΗ; J = 7,89 Hz), 6,51 (d-lH; J = 2,08 Hz), 6,57 (dd-ΙΗ; J = 2,28 Hz; J = 8,50 Hz), 7,23 (d-ΙΗ; J = 7,47 Hz), 7,41 (t-lH; J = 7,68 Hz), 7,73 (d-ΙΗ; J = 8,50 Hz).

Příklad 65 l-(6-Amino-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-yl)-2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-ethoxyfenoxy]ethanon *H NMR (CD) δ 1,38 (t-3H; J = 6,85 Hz), 2,00-2,20 (m-2H), 2,60-3,90 (m-6H), 4,13-4,14 (m-2H), 4,77-4,87 (m-4H), 6,62-6,97 (m-4H), 7,44 (d-ΙΗ; J = 8,72 Hz), 7,90-7,95 (m, 1H).

Příklad 66

6-[2-Ethoxy-4-(2-pynOlidin-l-ylethoxy)fenyl]pyrídin-2-ylamm

Ή NMR (CDCI3) δ 1,37 (t—3H; J = 7,05 Hz), 1,76-1,84 (m-4H), 2,57-2,63 (m-^H), 2,89 (t-2H; J = 5,81), 4,02 (q-2H; J = 5,85 Hz), 4,12 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,44 (bs-2H), 6,36 (d-lH; J = 8,09 Hz), 6,53-6,58 (m-2H), 7,22 (d-ΙΗ; J = 7,47 Hz), 7,49 (t-ΙΗ; J = 7,68 Hz), 7,71 (d-lH; J = 8,51 Hz).

Příklad 67

3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-ethoxyfenoxy]ethyl}-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamin *H NMR (CDCI3) δ 1,37-1,41 (m, 5H), 1,78 (bs-2H), 2,47 (d-2H; J = 8,71 Hz), 2,55 (s-lH), 2,76-2,81 (m-2H), 3,05-3,08 (m-2H), 4,00-4,05 (m-4H), 4,47 (bs-2H), 6,35-6,38 (m-lH), 6,52-6,55 (m, 2H), 7,20-7,25 (m-lH), 7,39-7,43 (m-lH), 7,69-7,72 (m-lH).

-52CZ 292135 B6

Příklad 68 l-(6-Amino-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-yl)-2-[4-(6-ammopyridin-2-yl)-3-methoxyfenoxy]ethanon *H NMR (CD₃OD)-HC1 salt δ 2,07-2,20 (m-2H), 2,47 (s-lH), 3,52-3,56 (m-lH), 3,64 (s-3H), 3,73-3,77 (m-lH), 3,88-3,93 (m-2H), 4,77-4,92 (m-2H), 6,71 (d-ΙΗ; J = 8,51 Hz), 6,81 (s-lH), 6,89 (d-ΙΗ; J = 8,92 Hz), 6,99 (d-ΙΗ; J = 7,47 Hz), 7,50 (d-ΙΗ; J = 8,71 Hz), 7,93 (d-ΙΗ; J = 7,47 Hz).

Příklad 69

3-{ 2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-3-methoxyfenoxy]ethyl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylamin

Ή NMR (CDC1₃) δ 1,39 (s-2H), 2,50 (d-2H; J = 8,50 Hz), 2,57 (s-lH), 2,82 (t-2H; J = 6,01 Hz), 3,10 (d-2H; J = 8,90 Hz), 3,81 (s-3H), 4,04 (t-2H; J = 5,61 Hz), 4,45 (bs-lH), 6,39 (d-lH; J = 8,09 Hz), 6,51-6,56 (d-2H), 7,11 (d-ΙΗ; J = 7,47 Hz), 7,43 (tlH; J = 7,68 Hz), 7,63 (d-lH; J = 8,30 Hz).

Příklad 70

6-[2-Izopropoxy—4-(2-pyrrolidm-l-ylethoxy)fenyl]pyridm-2-ylamin ’H NMR (CDC1₃) δ 1,26 (d-6H; J = 6,02 Hz), 1,77-1,84 (m-4H), 2,61-2,65 (m-4H),2,90 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,41-4,48 (m-2H), 6,35 (d-ΙΗ; J = 8,09 Hz), 6,53-6,58 (m-2H), 7,21 (d-lH; J = 7,68 Hz), 7,39 (t-ΙΗ; J = 7,88 Hz), 7,69 (d-ΙΗ; J = 8,50 Hz).

Příklad 71

6-{4-[2-(Benzylniethylammo)ethoxy]-2-izopropoxyfenyl}pyridin-2-ylamin *H NMR (CDC1₃) δ 1,27 (d-6H; J = 6,02 Hz), 2,34 (s-3H), 2,83 (t-2H; J = 6,01 Hz), 3,61 (s-2H), 4,10 (t-2H; J = 6,02 Hz), 4,41-4,48 (m-3H), 6,36 (d-ΙΗ; J = 8,09 Hz), 6,51-6,57 (m-2H), 7,23-7,34 (m-5H), 7,41 (t-ΙΗ; J = 8,09 Hz), 7,70 (d-ΙΗ; J = 8,50 Hz).

Příklad 72

6-[4-(2-Dimethylammoethoxy)-2-methoxy-5-propylfenyl]pyridin-2-ylamin 'Η NMR (CDC1₃) δ 2,34 (s-6H), 2,74 (t-2H), 3,79 (s-3H), 4,10 (t-2H), 4,49 (bs-2H), 6,38 (dd-ΙΗ; J = 8,09 Hz, 0,62 Hz), 6,54-6,58 (m-2H), 7,12 (dd-ΙΗ; J = 7,47 Hz, 0,83 Hz), 7,42 (t-ΙΗ; J = 7,68 Hz), 7,65 (m-lH).

Příklad 73

6-[5-Allyl—4-(2-dimethylammoethoxy)-2-methoxyfenyl]pyridin-2-ylamin *H NMR (CDC1₃) δ 2,38 (s-6H), 2,80 (t-2H; J = 5,81 Hz), 3,33 (d-2H; J = 6,65 Hz), 3,80 (s-3H), 4,3 (t-2H; J = 5,82 Hz), 4,54 (bs-2H), 4,96-5,06 (m-2H), 5,91-6,00 (m-lH), 6,37 (dd-lH;

-53CZ 292135 B6

J = 0,62 Hz; J = 8,10 Hz), 6,50 (s-lH), 7,10 (dd-ΙΗ; J = 0,62 Hz; J = 8,31 Hz), 7,41 (t-lH; J = 8,10 Hz), 7,49 (s-lH).

Příklad 74

6-[5-Allyl-2-methoxy-4-(2-pynOlidin-l-ylethoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin ^!HNMR (CDC1₃) δ 1,79-1,82 (m-4H), 2,58-2,68 (m-4H), 2,92-2,96 (m-2H), 3,32-3,24 (m-2H), 3,78 (s-3H), 4,14-4,17 (m-2H), 4,41 (bs-2H), 4,94-5,04 (m-2H), 5,90-6,00 (m-lH), 6,35 (dd-ΙΗ; J = 0,83 Hz; J = 7,88 Hz), 6,49 (s-lH), 7,10 (dd-ΙΗ; J = 0,83 Hz; J = 7,68 Hz), 7,40 (m-lH), 7,48 (s-lH).

Příklad 75

6-[3-Allyl-4-(2-Edimethylammoethoxy)-2-methoxyfenyl]pyridin-2-ylamm

Ή NMR (CDC1₃) δ 2,38 (s-6H), 2,80 (t-2H; J = 5,81 Hz), 3,45 (s-3H), 3,45-3,47 (m-2H), 4,12 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,47 (bs-2H), 4,92-4,99 (m-2H), 5,94-6,01 (m-lH), 6,40 (d-lH; J = 8,09Hz), 6,71 (d-ΙΗ: J = 8,50 Hz, 7,15 (d-ΙΗ; J = 7,47 Hz), 7,44 (t-ΙΗ; J = 7,47 Hz), 7,50 (d-ΙΗ; J = 8,72 Hz).

Titulní sloučeniny z příkladů 76 až 94 se připraví za použití postupů, které jsou analogické postupům popsaným v příkladech 1 a 27 až 30.

Příklad 76

6-[2-Methoxy-4-(pyrrolidin-3-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamin *HNMR(CDC1₃) δ 1,92-2,14 (m-3H), 2,85-3,20 (m-3H), 3,79 (s-3H), 4,44 (bs-2H), 4,83^1,86 (m-lH), 66,37 (dd-ΙΗ; J = 8,09), 6,47-6,52 (m-2H), 7,12 (d-ΙΗ; J = 7,68 Hz), 7,39-7,46 (m-lH), 7,65 (d-ΙΗ; J = 8,30 Hz).

Příklad 77

6-[2-Methoxy-4—(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamin ’H NMR (CDC1₃) δ 1,96-2,43 (m-3H), 2,38 (s-3H), 2,73-2,86 (m-3H), 3,78 (s-3H), 4,40 (bs-2H) , 4,83-4,89 (m-lH), 6,38 (d-ΙΗ; J = 8,09), 6,46-6,51 (m-2H), 7,12 (d-lH; J = 7,47 Hz), 7,39-7,44 (m-lH), 7,63 (d-ΙΗ; J = 8,50 Hz).

Příklad 78

6-[2-Ethoxy-4-(pyrrolidin-3-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamin

Bis HC1 sůl ’H NMR (CD₃OD) δ 1,39-1,43 (m-3H), 2,33-2,39 (m-2H), 3,46-3,51 (m-lH), 3,57-3,65 (-3H), 4,16 (q-2H), 5,33 (bs-lH), 6,73-6,77 (m-lH), 6,90-6,93 (m-lH), 6,97-7,00 (m-lH), 7,50-7,53 (m-lH), 7,91-7,96 (m-lH).

-54CZ 292135 B6

Příklad 79

6-[2-Izopropoxy—4-(pyrrolidin-3-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamin

Ή NMR (CDC1₃) δ 1,28 (d-6H; J = 6,02 Hz), 1,97-2,13 (m-2H), 2,82-3,23 (m-4H), 4,41-4,48 (m-3H), 4,85 (m-lH), 6,38 (d-ΙΗ; J = 7,88 Hz), 6,47-6,52 (m-2H), 7,21-7,25 (m-2H), 7,41 (t-ΙΗ; J = 7,89 Hz), 7,68 (d-ΙΗ; J = 8,50 Hz).

Příklad 80

6-[2-Methoxy-4—(piperidin-4-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamm ¹HNMR (CD₃OD) δ 2,04-2,20 (m-4H), 3,27-3,39 (m-2H), 3,58-3,61 (m-2H), 3,91 (s-3H), 4,84 (m-lH), 6,80-6,98 (m-4H), 7,48-7,52 (m-lH), 7,83-7,93 (m-lH).

Příklad 81

6-[2-Methoxy—4-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylaniin *H NMR (CDC1₃) δ 1,23-1,38 (m-14H), 2,11-2,15 (m-2H), 3,81 (s-3H), 4,43 (m-lH), 4,70-4,75 (m-lH), 6,40 (d-ΙΗ; J = 8,08 Hz), 6,51 (d-ΙΗ; J = 2,28 Hz), 6,57 (dd-lH; J= 2,29 Hz; J = 8,51 Hz), 7,14 (d-ΙΗ; J = 7,47 Hz), 7,44 (t-ΙΗ; J = 7,67 Hz), 7,66 (d-lH; J = 8,50 Hz).

Příklad 82

6-[2-Izopropoxy-4-(pyrrolidin-3-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylainin

Ή NMR (CDC1₃) δ 1,27 (d-6H; J = 6,01 Hz), 1,93-2,16 (m-2H), 2,85-3,20 (d-4H), 4,41^1,47 (m-3H), 4,81-4,84 (m-lH), 6,36 (dd-ΙΗ; J = 0,83 Hz; J = 8,10 Hz), 6,46 (d-ΙΗ; J = 2,08 Hz), 6,51 (dd-ΙΗ; J = 1,66 Hz; J = 7,90 Hz), 7,21-7,25 (m-lH), 7,37-7,42 (m-lH), 7,69 (d-lH; J = 8,51H).

Příklad 83 terc.Butylester 3-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-methoxyfenoxy]azetidm-l-karboxylové kyseliny 'H NMR (CDC1₃) δ 1,43 (s-9H), 3,79 (s-3H), 3,97-4,00 (m-2H), 4,26-4,30 (m-2H), 4,45 (bs-2H), 4,89 (m-lH), 6,28 (dd-ΙΗ; J = 2,29 Hz; J = 8,54 Hz), 6,38 (d-ΙΗ; J = 8,10 Hz), 6,44 (d-ΙΗ; J = 2,28 Hz), 7,10 (d-ΙΗ; J = 7,68 Hz), 7,42 (t-ΙΗ; J = 7,90 Hz), 7,62 (d-lH; J = 8,51 Hz).

-55CZ 292135 B6

Příklad 84

6-[4-(Azetidin-3-yloxy)-2-methoxyfenyl]pyridin-2-ylamin 'Η NMR (CD₃OD) HC1 sůl δ 3,93 (s-3H), 4,15-4,19 (m-2H), 4,57-4,62 (m-2H), 5,26-5,29 (m-lH), 6,57 (dd-ΙΗ; J = 2,78 Hz; J = 8,50 Hz), 6,72 (d-ΙΗ; J = 2,07 Hz), 6,89-6,99 (m-2H), 7,52 (dd-ΙΗ; J = 2,28 Hz; J = 8,51 Hz), 7,90-7,95 (m-lH).

Příklad 85

6-[2-Methoxy-4-(l-methylazatidin-3-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamin ’H NMR (CDC1₃) 5 2,41 (s-3H), 3,09-3,14 (m-2H), 3,79 (s-3H), 3,79-3,87 (m-2H), 4,44 (bs-2H), 4,76-4,81 (m-lH), 6,34-6,44 (m-2H), 6,52 (d-ΙΗ; J = 2,07 Hz), 7,09-7,12 (m-lH), 7,40-7,44 (m-lH), 7,61-65 (m-lH).

Příklad 86

6-[2-Izopropoxy-4-(pyrrolidm-3-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamm *H NMR (CDC1₃) 6 1,27 (d-6H; J = 6,02 Hz), 2,00-2,15 (m-2H), 3,03-3,26 (m-4H), 3,90 (bs-1), 4,40-4,47 (m-3H),4,87 (m-lH), 6,38 (dd-ΙΗ; J = 0,83 Hz; J = 8,10 Hz), 6,47-6,52 (m-2H), 7,20 (dd-ΙΗ; J = 0,83 Hz; J = 7,68 Hz), 7,24 (d-ΙΗ; J = 1,04 Hz), 7,41 (t-lH; J = 8,10 Hz), 7,67 (d-ΙΗ; J = 8,31 Hz).

Příklad 87

6-[2-Izopropoxy-4-(pyrrolidin-3-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamin

Ή NMR (CDC1₃) δ 1,25 (d-6H; J = 6,02 Hz), 1,91-2,13 (m-2H), 2,35 (bs-lH), 2,86-3,19 (m-4H), 4,39-4,45 (m-3H), 4,80-4,83 (m-lH), 6,34-6,36 (m-lH), 6,44 (d-ΙΗ; J = 2,28 Hz), 6,49 (dd-ΙΗ; J = 2,28 Hz; J = 8,51 (Hz), 7,19-7,24 (m-lH), 7,36-7,41 (m-lH), 7,67 (dd-lH; J = 3,53 Hz; J = 8,51 Hz).

Příklad 88

6-[2-Methoxy-4-(pyrrolidin-3-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamin ’HNMR (CD₃OD) HC1 sůl: δ 2,00-2,10 (m-lH), 2,15-2,25 (m-lH), 3,21-3,64 (m-5H), 3,94 (s-3H), 5,34 (m-lH), 6,78-7,00 (m-4H), 7,54 (d-ΙΗ; J = 8,51 Hz), 7,93 (dd-ΙΗ; J = 7,68 Hz; J = 8,39 Hz).

Příklad 89

6-[2-Methoxy-4-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamm

Ή NMR (CDC1₃) δ 1,98-2,03 (m-lH), 2,27-2,44 (m-2H), 2,38 (s-3H), 2,74-2,86 (m-3H), 3,78 (s-3H), 4,45 (bs-2H), 4,82-4,87 (m-lH), 6,36 (dd-ΙΗ; J = 0,83 Hz; J = 8,09 Hz), 6,45-6,51

-56CZ 292135 B6 (m-2H), 7,11 (dd-ΙΗ; J = 0,62 Hz; J = 7,47 Hz), 7,41 (t-ΙΗ; J = 7,83 Hz), 7,63 (d-lH; J = 8,30 Hz).

Příklad 90

6-[2-Methoxy-4-( 1 -methylpyrrolidm-3-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamin

Ή NMR (CDC1₃) δ 1,98-2,03 (m-lH), 2,28-2,44 (m-2H), 2,38 (s-3H), 2,74-2,86 (m-3H), 3,78 (s-3H), 4,43 (bs-2H), 4,84-4,87 (m-lH), 6,37 (dd-ΙΗ; J = 0,83 Hz; J = 8,09 Hz), 6,46-6,51 (m-2H), 7,12 (dd-ΙΗ; J = 0,83 Hz; J = 7,68 Hz), 7,41 (t-ΙΗ; J = 7,68 Hz), 7,63 (d-lH; J = 8,51 Hz).

Příklad 91

6-[2-Methoxy-4-(2-methyl-2-azabicyklo[2,2,l]hept-5-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamin

Ή NMR (CDC1₃) δ 1,48-1,98 (m-4H), 2,40 (s-3H), 2,61-2,75 (m-2H), 3,05-3,18 (m-2H), 3,80 (s-3H), 4,40 (bs-lH), 4,66-4,70 (m-lH), 6,38 (dd-ΙΗ; J = 0,83 Hz; J = 8,09 HZ), 6,50-6,53 (m-2H), 7,13 (dd-ΙΗ; J = 0,62 Hz; J = 7,47 Hz), 7,42 (t-ΙΗ; J = 7,88 Hz), 7,62-7,64 (m-lH).

Příklad 92

6-[2-Methoxy-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamin

Ή NMR (CDC1₃) δ 1,81-2,03 (m-4H), 2,20 (s-3H), 2,26-2,30 (m-2H), 2,68 (m-2H), 3,79 (s-3H), 4,33-4,43 (m-3H), 6,37 (dd-ΙΗ; J = 0,62 Hz; J = 8,10 Hz), 6,51-6,57 (m-2H), 7,11 (dd-ΙΗ; J = 0,62 Hz; J = 7,68 Hz), 7,41 (t-ΙΗ; J = 7,68 Hz), 7,61 (d-ΙΗ; J = 8,52 Hz).

Příklad 93

6-[4-(l-Ethylpiperidin-4-yloxy)-2-methoxyfenyl]pyridin-2-ylamin ’H NMR (CDC1₃) δ 1,09 (t-3H; J = 7,26 Hz), 1,80-2,31 (m-6H), 2,41 (q-2H), 2,74 (m-2H), 3,79 (s-3H), 4,33-4,42 (m-3H), 6,36 (d-ΙΗ; J = 8,09 Hz), 6,51-6,57 (m-2H), 7,11 (d-lH; J = 7,47 Hz), 7,39-7,43 (m-lH), 7,62-7,64 (m-lH).

Příklad 94

6-[5-Allyl-2-methoxy-4-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]pyridin-2-ylamin

Ή NMR (CDC1₃) δ 2,02-2,05 (m-lH), 2,29-2,34 (m-lH), 2,42 (s-3H), 2,64-2,74 (m-3H), 3,07-3,11 (m-lH), 3,32-3,34 (m-2H), 3,79 (s-3H), 4,45 (bs-2H), 4,86-4,89 (m-lH), 4,95-5,06 (m-2H), 5,91-5,98 (m-lH), 6,36-6,38 (m-2H), 7,09 (dd-ΙΗ; J = 0,83 Hz; J = 7,67 Hz), 7,41 (dd-ΙΗ; J = 7,68 Hz; J = 8,09 Hz), 7,48 (s-lH).

Sloučeniny z příkladů 95 až 108 se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 14.

-57CZ 292135 B6

Příklad 95

6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy}-2,6-dnnethylfenyl]pyridin-2-ylamm 'HNMRíODCh) δ 2,03 (s-6H), 2,33 (s-6H), 2,73 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,06 (t-2H; J = 5,81 Hz),

4,54 (bs-2H), 6,39 (dd-ΙΗ; J = 0,83 Hz; J = 8,30 Hz), 6,51 (dd-ΙΗ; J = 0,62 Hz; J = 7,26 Hz), 6,61 (s-2H), 7,41-7,46 (m-lH).

Příklad 96

6-[2,6-Dimethyl—4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin *HNMR (CDC1₃) δ 1,45-1,60 (m-2H), 1,68-1,81 (m-4H), 2,08 (s-6H), 2,52-2,85 (m-6H), 4,01 (t-2H), 4,53 (bs-lH), 6,42 (d-lH), 6,53 (d-lH), 6,60 (s-2H), 7,49 (t-lH).

Příklad 97

6-[2,6-Dimethyl-4-(2-pyiTolidm-l-ylethoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin *H NMR (CDC1₃) δ 1,81-1,90 (m-4H), 2,10 (s-6H), 2,66-2,74 (m-4H), 2,96 (t-2H), 4,14 (t-2H), 4,52 (bs-lH), 6,42 (d-lH), 6,56 (d-lH), 6,65 (s-2H), 7,47 (t-lH).

Příklad 98

6-{2,6-Dimethyl-4-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy]fenyl}pyridin-2-ylainin *HNMR (CDC1₃) δ 1,92-1,99 (m-2H), 2,05 (s-6H), 2,32 (s-3H), 2,52-2,56 (m-6H), 3,99 (t-2J); J = 6,22 Hz), 4,48 (bs-2H), 6,42 (dd-2H; J = 0,83 Hz; J = 8,30 Hz), 6,53 (dd-2H; J = 0,52 Hz; J = 7,26 Hz), 6,61 (s-2H), 7,44-7,48 (m-lH).

Příklad 99

6-[2,6-Dimethyl-4-(2-morfoIin-4-ylethoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin ’H NMR (CDC1₃) δ 2,05 (s-6H), 2,56-2,58 (m-4H); 2,78 (t-2H; J = 5,65 Hz), 3,71-3,74 (m-4H), 4,10 (t-2H; J = 5,60 Hz), 4,54 (bs-2H), 6,41-6,44 (d-lH), 6,53 (d-ΙΗ; J = 7,26 Hz), 6,61 (s-2H), 7,44-7,48 (m-lH).

Příklad 100

6-{4-[2-(Benzylmethylammo)ethoxy]-2,6-dimethylfenyl}pyridm-2-ylamin *H NMR (CDC1₃) δ 2,05 (s-6H), 2,33 (s-3H), 2,83 (t-2H; J = 6,01 Hz), 3,63 (s-2H), 4,09 (t-2H; J = 6,01 Hz), 4,49 (bs-2H), 6,42 (d-llH), 6,54 (dd-ΙΗ; J = 0,62 Hz; J = 7,22 Hz), 6,61 (s-2H), 7,22-7,35 (m-5H), 7,44-7,48 (m-lH).

-58CZ 292135 B6

Příklad 101

2-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-3,5-dimethylfenoxy]acetainid ^!HNMR (CDC1₃) δ 2,08 (s-6H), 4,49 (s-2H), 4,61 (bs-2H), 5,98 (bs-2H), 6,40-6,60 (m-2H), 6,67 (s-2H), 7,45-7,55 (m-lH).

Příklad 102

6-[4-(2-ammoethoxy)-2,6-dnnethylfenyl]pyridin-2-ylamin ^!HNMR (CD₃OD) δ 2,02 (s-6H), 3,01 (t-2H; J = 5,18 Hz), 4,00 (t-2H; J = 5,18 Hz), 6,43 (dd-ΙΗ; J = 0,83 Hz; J = 7,26 Hz), 6,51 (dd-ΙΗ; J = 0,83 Hz; J = 8,52 Hz), 6,67 (s-2H),7,50 (dd-ΙΗ; J = 7,26 Hz; J = 8,52 Hz).

Příklad 103

6-[2-Izopropyl-4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin

Ή NMR 23 (CD₂₃OD) δ 1,19 (d-6H; J = 6,85 Hz), 2,99 (s-6H), 2,98-3,02 (m-lH), 3,61 (t-2H; J = 4,98 Hz), 4,41 (t-2H; J = 4,77 Hz), 6,68 (d-ΙΗ; J = 8,26 Hz), 6,81 (d-ΙΗ; J = 8,72 Hz), 6,97 (dd-ΙΗ; J = 8,51 Hz; J = 2,49 Hz), 7,09 (d-ΙΗ; J = 2,49 Hz), 7,26 (d-ΙΗ; J = 8,51 Hz), 7,74-7,78 (m-lH).

Příklad 104

2-(2,5-Dimethylpyrrolidin-l-yl)-6-[2-izopropyl-4—(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]pyridin ‘HNMR (CDC1₃) δ 1,17 (d-6H), 1,29 (d-6H), 1,67-1,82 (m-6H), 2,00-2,05 (m-2H), 2,63-2,66 (m-4H), 2,92 (t-2H), 3,51-3,52 (m-lH), 4,05-4,16 (m-4H), 6,30 (d-ΙΗ; J = 8,30 Hz), 6,54 (dd-ΙΗ; J = 0,62 Hz; J = 7,25 Hz), 6,74-6,77 (m-lH), 6,95 (dd-ΙΗ; J = 1,04 Hz; J = 2,49 Hz), 7,24-7,27 (m-lH), 7,40-7,44 (m-lH).

Příklad 105

6-{4-[2-(3,5-dimethylpiperidin-l-yl)ethoxy]-2-izopropylfenyl}pyridin-2-ylamin 'H NMR (CDClj) δ 0,95 (d-6H; J = 6,64 Hz), 1,15 (d-6H; J = 6,84 Hz), 1,16-1,40 (m-4H), 1,50-2,80 (m-6H), 3,17-3,24 (m-lH), 4,09-4,11 (m, 4,43 (bs-2H), 6,43 (dd-ΙΗ; J = 2,70 Hz; J = 8,09 Hz), 6,65 (d-ΙΗ; J = 7,26 Hz), 6,76 (dd-ΙΗ; J = 2,49 Hz; J = 8,30 Hz), 6,89 (d-lH; J = 2,49 Hz), 7,19-7,22 (m-lH), 7,44 (t-ΙΗ; J = 7,89 Hz).

Příklad 106

6-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-2-izopropylfenyl]pyridin-2-ylaniin

Ή NMR (CDClj) δ 1,12 (d-6H; J = 6,85 Hz), 2,32 (s-6H), 2,72 (t-2H; J = 5,82 Hz), 3,17-3,21 (m-lH), 4,07 (t-2H; J = 5,61 Hz), 4,56 (bs-2H), 6,37 (d-ΙΗ; J = 8,10 Hz), 6,61 (d-lH;

-59CZ 292135 B6

J 7,27 Hz), 6,73 (dd-ΙΗ; J = 2,70 Hz; J = 8,52 Hz), 6,91 (d-ΙΗ; J = 2,70 Hz), 7,18 (d-lH; J = 8,51 Hz), 7,40 (dd-ΙΗ; J = 7,27; J = 7,68 Hz).

Příklad 107

6-[2-terc.Butyl-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin ^XH NMR (CDC1₃) δ 1,19 (s-9H), 2,34 (s-6H), 2,72 (t-2H; J = 5,60 Hz, 4,07 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,44 (bs-2H); 6,39 (d-ΙΗ; J = 8,09 Hz), 6,61 (d-ΙΗ; J = 7,26 Hz), 6,70 (dd-ΙΗ; J = 2,70 Hz; J = 8,51 Hz), 6,98 (d-ΙΗ; J = 8,51 Hz), 7,07 (d-ΙΗ; J = 2,49 Hz), 7,36-7,40 (m-lH).

Příklad 108

6-[2-terc.Butyl-4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]pyridin-2-ylamin ‘H NMR (CDClj) δ 1,18 (s-9H), 1,80-1,83 (m-4H), 2,65-2,67 (m-4H), 2,93 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,13 (t-2H; J = 5,81 Hz), 4,47 (bs-2H), 6,38 (d-ΙΗ; J = 8,09 Hz), 6,60 (d-lH; J = 7,47 Hz), 6,70 (dd-ΙΗ; J = 2,49 Hz; J = 8,30 Hz), 6,98 (d-ΙΗ; J = 8,30 Hz), 7,05 (d-lH; J = 2,49 Hz), 7,37 (t-ΙΗ; J = 7,68 Hz).

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. 2-Anino-6-(2-substituovaný-4-fenoxy)substituované pyridiny obecného vzorce I nh₂ (i), kde

   R¹ a R² představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 3 atomy uhlíku valkylové části, halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxyalkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;

   G představuje vodík, aminokarbonylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminokarbonylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé zalkylových Částí, di(alkyl)aminokarbonylakylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových části nebo skupinu N(R³)(R⁴)-alkyl s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde

   R³ a R⁴ představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, tetrahydronaftylskupinu nebo aralkylskupinu, v níž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu a alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku a tetrahydronaftylskupina a arylová část uvedené aralkylskupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze

   -60CZ 292135 B6 souboru sestávajícího z halogenu, nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy italiku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo

   R³ a R⁴ dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperazinový, piperidinový, morfolinový, azetidinový nebo pyrrolidinový kruh nebo nasycený nebo nenasycený azabicyklický kruhový systém obsahující 6 až 14 kruhových členů, nichž 1 až 3 jsou atomy dusíku, 0 až 2 jsou atomy kyslíku a zbytek jsou atomy uhlíku, přičemž uvedený piperazinový, piperidinový, morfolinový, azetidinový a pyrrolidinový kruh a uvedený azabicyklický kruhový systém je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenylsubstituovaného 5- nebo 6-členného heterocyklického zbytku obsahujícího 1 až 4 kruhové dusíky, benzoylksupiny, benzoylmethylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenylethylskupiny afenoxykarbonylskupiny, a fenylové části kteréhokoliv z výše uvedených substituentů jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny a trifluormethoxyskupiny; a přičemž dále uvedený piperazinový, piperidinový, morfolinový, azetidinový a pyrrolidinový kruh a uvedený azabicyklický kruhový systém mohou být připojeny ke skupině -alkyl-O- s 0 až 4 atomy uhlíku, jejíž kyslíkový atom je atomem kyslíku znázorněným v obecném vzorci I, prostřednictvím dusíkového atomu kruhu NR³R⁴ nebo kteréhokoliv jiného atomu takového kruhu, který má dostupné vazebné místo; nebo

   G představuje skupinu vzorce A kde představuje dusík nebo skupinu CH, představuje číslo 0 nebo 1;

   představuje číslo 0,1, 2 nebo 3;

   představuje číslo 0, 1 nebo 2; a

   -61CZ 292135 B6
2. 2-aminopyridinový kruh znázorněný v obecném vzorci I je popřípadě nahrazen 2-aminopiperidinovým kruhem vzorce nebo a jejich farmaceuticky vhodné soli.

   2. 2-Amino-6-(2-substituovaný-4-fenoxy)substituovaný pyridiny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde G představuje skupinu NR³R⁴-alkyl s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a zbytek NR³R⁴ představuje piperidinový, piperazinový nebo pyrrolidinový kruh; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. 3. 2-Amino-6-(2-substituovaný-
4. 4-fenoxy)substituované pyridiny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R¹ a R² představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

   15 4. 2-Amino-6-(2-substituovaný-4-fenoxy)substituované pyridiny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde G představuje skupinu NR³R⁴-alkyl s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a zbytek NR³R⁴ představuje skupinu vzorce

   -62CZ 292135 B6 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. 5. 2-Amino-6-(2-substituovaný-4-fenoxy)substituované pyridiny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde G představuje skupinu vzorce A a Z představuje atom dusíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6. 6. 2-Amino-6-(2-substituovaný-4-fenoxy)substituované pyridiny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde G představuje skupinu vzorce A, Z představuje atom dusíku, nap představuje každý číslo 1 a q představuje číslo 2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. 7. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfmem, zánětlivá choroba střev, osteoarthritis, revmatoidní artritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopatie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropatie, diabetická nefřopatie a rakovina u savců, vyznačující se tím, že obsahuje 2-amino-6-(2-substituovaný-4-fenoxy)substitu

   -63CZ 292135 B6 ováný pyridin podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takového stavu, a farmaceuticky vhodný nosič.
8. 8. 2-Amino-6-(2-substituovaný-4-fenoxy)substituované pyridiny obecného vzorce I nebo

   5 jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro použití pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, 10 psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (AŘDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, ostreoartritis, revmatoidní artritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopatie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diagetická neuropatie, diabetická nefropatie a rakovina u savců.
9. 9. Farmaceutická kompozice pro inhibici syntázy oxidu dusnatého (NOS) u savců, vyznačující se tím, že obsahuje 2-amino-6-(2-substituovaný-4-fenoxy)substituovaný pyridin podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.
10. 10. 2-Amino-6-(2-substituovaný-4-fenoxy)substituované pyridiny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro použití pro inhibici NOS u savců.
11. 11. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé 25 choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest, hypovolemický šok, traumatický šok, reparfusní poškození, Cronnova choroba,ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená s AIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost, psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované 30 morfinem, zánětlivá choroba střev, ostreoartritis, revmatoidní arthritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopatie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropatie, diabetická nefropatie a rakovina u savců, vyznačující se tím, že obsahuje 2-amino-6-(2-substituovaný-4-fenoxy)substituovaný pyridin podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství 35 účinném pro inhibici NOS a farmaceuticky vhodný nosič.
12. 12. Použití 2-amino-6-(2-substituovaný-4—fenoxy)substituovaných pyridinů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou migréna, zánětlivé choroby, mrtvice, akutní a chronická bolest,

    40 hypovolemický šok, traumatický šok, reperfuzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitis, septický šok, roztroušená skleróza, demence spojená sAIDS, neurodegenerativní choroby, neuronová toxicita, Alzheimerova choroba, návyk a závislost na chemických látkách, emese, epilepsie, úzkost psychózy, trauma hlavy, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), tolerance a abstinenční symptomy indukované morfinem, zánětlivá choroba střev, 45 osteoartritis, revmatoidní artritis, ovulace, dilatovaná kardiomyopatie, akutní poranění míchy, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, glaukom, degenerace makuly, diabetická neuropatie, diabetická nefropatie a rakovina u savců.

    -64CZ 292135 B6
13. 13. Sloučeniny obecného vzorce VIIA (VIIA), kde

    R¹ a R² představuje každý nezávisle vodík, halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku;

    G představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, aminokarbonylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminokarbonylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé zalkylových částí, di(alkyl)aminokarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo skupinu N(R³)(R⁴)-alkyl s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde

    R³ a R⁴ představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, tetrahydronaftylskupinu nebo aralkylskupinu, v níž arylová část představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu a alkylová část je přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku a tetrahydronaftylskupina a arylová část uvedené aralkylskupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo

    R³ a R⁴ dohromady, spolu s atom dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří piperazinový, piperidinový, azetidinový a pyrrolidinový kruh nebo nasycený nebo nenasycený azabicyklický kruhový systém obsahující 6 až 14 kruhových členů, z nichž 1 až 3 jsou atomy dusíku, 0 až 2 jsou atomy kyslíku a zbytek jsou atomy uhlíku, přičemž uvedený piperazinový, piperidinový, azetidinový a pyrrolidinový kruh a uvedený azabicyklický kruhový systém je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenylsubstituovaného 5- nebo 6-členného heterocyklického zbytku obsahujícího 1 až 4 kruhové dusíky, benzoylskupiny, benzoylmethylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylkaminokarbonylskupiny, fenylethylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, a fenylové části kteréhokoli zvýše uvedených substituentů jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, akylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny a trifluormethoxyskupiny; a přičemž dále uvedený piperazinový, piperidinový, azetidinový, a pyrrolidinový kruh a uvedený azabicyklický kruhový systém mohou být připojeny ke skupině -alkyl-O- s 0 až 4 atomy uhlíku, jejíž kyslíkový atom je atomem kyslíku znázorněným v obecném vzorci VHA, prostřednictvím dusíkového atomu kruhu NR³R⁴ nebo kteréhokoliv jiného atomu takového kruhu, kteiý má dostupné vazebné místo;

    nebo

    -65CZ 292135 B6

    G představuje skupinu vzorce A kde

    Z představuje dusík nebo skupinu CH, n představuje číslo 0 nebo 1;

    q představuje číslo 0,1, 2 nebo 3;

    p představuje číslo 0, 1 nebo 2; a

    2-aminopyridinový kruh znázorněný v obecném vzorci VDA je popřípadě nahrazen 2-aminopiperidinovým kruhem vzorce nebo a

    P představuje chránící skupinu dusíku, jako trityl-, acetyl-, benzoyl-, trimethylacetyl-, terc.butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonylskupinu nebo jinou vhodnou chránící skupinu dusíku, přičemž P může s chráněným dusíkem tvořit kruh, a v tomto případě vodík, který je k takovému dusíku připojen, jak je to znázorněno výše v obecném vzorci VIIA, chybí.
14. 14. Sloučeniny obecného vzorce kde

    Y představuje fluor nebo benzyloxyskupinu;

    -66CZ 292135 B6

    R¹ a R² představuje každý nezávisle vodík, halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku; a

    5 P představuje chránící skupinu dusíku, jako trityl—, acetyl-, benzoyl-, trimethylacetylterc.butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonylskupinu nebo jinou vhodnou chránící skupinu dusíku, přičemž P může s chráněným dusíkem tvořit kruh, a v tomto případě vodík, který je k takovému dusíku připojen, jak je to znázorněno výše, chybí.