CZ292616B6 - Kombinace fixních dávek inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin a antagonisty vápníkového kanálu, její použití, farmaceutická kompozice na bázi této kombinace a způsob její výroby - Google Patents
Kombinace fixních dávek inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin a antagonisty vápníkového kanálu, její použití, farmaceutická kompozice na bázi této kombinace a způsob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292616B6 CZ292616B6 CZ19981381A CZ138198A CZ292616B6 CZ 292616 B6 CZ292616 B6 CZ 292616B6 CZ 19981381 A CZ19981381 A CZ 19981381A CZ 138198 A CZ138198 A CZ 138198A CZ 292616 B6 CZ292616 B6 CZ 292616B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dose
- nitrendipine
- enalapril
- combination
- agent
- Prior art date
Links
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 title claims abstract description 7
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- -1 use thereof Substances 0.000 title description 3
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 claims abstract description 70
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims abstract description 62
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000004523 agglutinating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims abstract description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229960000309 enalapril maleate Drugs 0.000 claims description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 claims description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 10
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 10
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 9
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- FTTHROYWFRGKST-BDURURIASA-M sodium;(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical class [Na+].C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 FTTHROYWFRGKST-BDURURIASA-M 0.000 claims description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000015606 cardiovascular system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 229940014005 enalapril and nitrendipine Drugs 0.000 description 15
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 14
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 11
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 4
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 4
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 208000026828 Aorta coarctation Diseases 0.000 description 3
- 208000006179 Aortic Coarctation Diseases 0.000 description 3
- 206010009807 Coarctation of the aorta Diseases 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 3
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000004882 diastolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 2
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010013012 Dilatation ventricular Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 231100000229 OECD 452 Chronic Toxicity Study Toxicity 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000009854 congenital contractural arachnodactyly Diseases 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000036723 left ventricular dilatation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000019267 mild heart failure Diseases 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019266 moderate heart failure Diseases 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940097258 other antihypertensives in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008700 sympathetic activation Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Kombinace fixních dávek inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin a antagonisty vápníkového kanálu, která je v jednotkové galenické dávkovací formě a obsahuje dávku (a) enalaprilu ve formě sodné soli a jinou dávku (b) mikronizovaného nitrendipinu, přičemž dávka enalaprilu leží v rozmezí od 2,5 do 20 mg a dávka nitrendipinu leží v rozmezí od 5 do 20 mg. Farmaceutická kompozice, která obsahuje kombinaci popsanou výše a dále také plastické ředicí činidlo, částicové ředicí činidlo, desintegrační činidlo, aglutinační činidlo, zvlhčovací činidlo a kluzné činidlo a způsob její výroby. Použití výše uvedené kombinace pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění kardiovaskulárního systému, zejména arteriální hypertenze.ŕ
Description
Kombinace fixních dávek inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin a antagonisty vápníkového kanálu, její použití, farmaceutická kompozice na bází této kombinace a způsob její výroby
Oblast techniky
Vynález se týká kombinace fixních dávek inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin (ACE inhibitoru), enalaprilu, a antagonisty či inhibitoru vápníkového kanálu (CCI), nitrendipinu, jejího použití pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění kardiovaskulárního systému, zejména arteriální hypertenze u savců, farmaceutická kompozice na bázi této kombinace a způsobu její výroby.
Kompozice podle předkládaného vynálezu jsou poskytovány ve formě pevných jednotkových dávek s fixním množstvím enalaprilu a nitrendipinu, takže se jedním podáním jedenkrát denně, dosáhne účinku trvajícího po dobu 24 hodin po uvedené dávce. Farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu mají terapeutický účinek při léčbě hypertenze a jiných onemocnění kardiovaskulárního systému, kdy množství aktivních složek, enalaprilu a nitrendipinu, jsou menší než obvyklé terapeutické dávky každého léku podaného samostatně. Přípravky podle předkládaného vynálezu mají menší s dávkou spojené nežádoucí účinky než jsou ty, které vznikají z podání větších dávek každé z aktivních složek odděleně pro dosažení stejného terapeutického účinku. Farmakologické kompozice podle předkládaného vynálezu zjednodušují režim podání a pro pacienta jsou přijatelnější.
Dosavadní stav techniky
Existuje mezinárodní konsensus o počáteční léčbě mírné až střední hypertenze (AHT). Prvním nevyhnutelným krokem při zachycení pacienta s hypertenzí je úprava životosprávy a diety. Pokud tuto úpravou není dosažena kontrola krevního tlaku, pak musí být započata farmakologická léčba.
Farmakologická léčba doporučovaná jako první volba se v průběhu posledních let velmi měnila. Nejprve to byla thiazidová diuretika, ke kterým byly potom přidány β-blokátory, a tato situace byla nyní rozšířena i na jiné farmakologické skupiny jako jsou ACE inhibitory, CCa a ai-blokátory. Všechny výše uvedené farmakologické skupiny jsou stejně účinné z hlediska kontroly hodnot krevního tlaku a jsou považovány za alternativy první volby.
Monoterapie zůstává v současné doporučované praxi prvním krokem ve farmakologické léčbě AHT. Pokud počáteční terapie selže, pak různé komise odborníků navrhují různé možnosti. Za úspěšnou odpověď je obecně považováno, pokud je arteriální tlak udržován pod 140/90 mmHg. Pokud není tato objektivní odpověď dosažena po době asi 1 až 3 měsíce, pak jsou navrhovány různé možnosti, ačkoliv jsou podobně přítomny rozdíly podle toho, kdo tyto možnosti navrhuje.
Pokud selže počáteční terapie, pak WHO navrhuje, aby bylo první léčivo nahrazeno jiným, které patří do jiné skupiny. Pokud byla přítomna částečná odpověď, pak se doporučuje přidat druhé léčivo z jiné skupiny v malé dávce, místo zvyšování dávky prvního léčiva.
I přes jednoznačný prospěch ve smyslu morbidity a mortality, který přináší léčba AHT, nejsou výsledky vždy tak uspokojivé, jak by mohly být, jelikož pacient zůstává vystaven vyššímu riziku kardiovaskulárních komplikací, než pacient s normálním arteriálním tlakem. Jedním z faktorů, které způsobují toto relativní selhání antihypertenzní terapie je nedostatečná nebo méně než optimální kontrola v mnoha případech pacientů s hypertenzí v důsledku nežádoucích reakcí spojených s vysokými dávkami antihypertenziv a z nedostatečné komplikace (múy ochoty pacienta podrobit se léčení v důsledku nutnosti aplikace mnoha léčiv.
-1 CZ 292616 B6
Kromě toho, 30 až 50 % pacientů trpících hypertenzí nevykazuje uspokojivou odpověď na počáteční monoterapii (Medical Research Council Working Party. Trial of treatment mild hypertenzion: principál results. Br. Med. J. 1985; 291: 97-104 a Moser M., The fifth report on the Joint National Committee on detection, evaluation and treatment of high blood pressure: a critique. Primary Cardiol. 1993; 16: 66 - 73). Jednou z příčin nedostatečné odpovědi na léčbu AHT jsou protiregulačními mechanismy, které částečně omezují antihypertenzní účinek. Pokud je jakýkoliv ze systémů regulujících krevní tlak modifikován, pak je vyvolána kompenzační odpověď jiných faktorů intervenujících s potlačováním AHT. Každá farmakologická skupina účinkuje specificky na jeden z těchto mechanismů, takže jedním ze základních oprávnění pro kombinovanou léčbu je to, že má simultánní účinek na více než jeden faktor, který způsobuje arteriální hypertenzi.
Fixní dávky kombinací antihypertenzních léčiv by měly splňovat tři úkoly: zvýšení účinnosti díky simultánnímu účinku na více než jeden z mechanismů regulujících krevní tlak; zlepšení tolerance způsobené tím, že jsou podány nižší dávky než v případě, že je každá jejich složka podána odděleně; a zlepšení komplikace díky menšímu počtu požívaných léků.
Proto existuje zájem o vývoj kombinací ACE inhibitoru a CCA vzhledem k synergickému účinku v redukci krevního tlaku, redukci nežádoucích účinků spojených s CCA a zlepšení terapeutické kompliance díky podání léků, které je provedeno v jediné dávce.
Mechanismus, kterým by mohly být obě aktivní složky potenciovány, je komplexní. CCA vyvolává rovnováhu negativního sodíku, která stimuluje renin-angiotensinový systém, jehož účinek je podporován ACE inhibitory. Kromě toho, podání ACE inhibitorů produkuje zvýšení vagového tonu, což může kompenzovat aktivaci sympatiku a tachykardii indukovanou CCA dihydropyridinové skupiny.
Volba enalaprilu jako ACE inhibitoru ve spojení s předkládaným vynálezem je způsobena skutečností, že redukuje krevní tlak ve všech stupních esenciální a renovaskulámí hypertenze. Je nejméně stejně účinný jako jiné ACE inhibitory a jiná antihypertenziva z jiných farmakologických skupin jako jsou diuretika, β-blokátory, CCA a aj-blokátory. Jeho účinnost a bezpečnost byla demonstrována v mnoha srovnávacích klinických pokusech a je dostupný v mnoha zemích po několik let. Běžně používaná dávka je v rozmezí 5 až 40 mg, jedenkrát denně. Obvykle je počáteční dávka 10 mg jednou denně pro mírnou arteriální hypertenzi a 20 mg jednou denně pro ostatní stupně arteriální hypertenze. Obvyklá udržovací dávka je 20 mg jednou denně, která může být zvýšena na maximálně 40 mg jednou denně, podle individuálních potřeb jednotlivých pacientů. U pacienta, který neodpovídá obvyklým způsobem na monoterapii může být přidán jiný lék z jiné farmakologické skupiny pro dosažení další odpovědi.
ACE inhibitory také zlepšují přežívání pacientů směstnavým srdečním selháním a mohou zabránit nebo oddálit vývoj dilatace levé komory a srdečního selhání u pacientů se symptomatickou nebo asymptomatickou dysfunkcí levé komory. Hemodynamické změny asociované sjak akutní, tak sdlouhodobou léčbou enalaprilem u pacientů směstnavým srdečním selháním zahrnují redukci systémové cévní resistence (o 20 až 40 %), redukci průměrného arteriálního tlaku (o 7 až 15%), redukci plicního kapilárního tlaku (o 25 až 50 %) a zvýšení srdečního výdeje (o 25 až 30 %). Stupeň mortality a morbidity po dlouhodobé léčbě (více než jeden rok) se zlepšuje o asi 15 % u pacientů s mírným nebo středním srdečním selháním (studie podle SOLDV N. Englang. J. Med 1987; 316: 1429 - 1435) a o asi 30 % u pacientů s těžkým srdečním selháním (CONSENSUS studie, N. Engl. J. Med. 1991; 325: 293 - 302). Dávky enalaprilu doporučované pro tento účel jsou 2,5 mg/den počáteční dávka, která se zvyšuje do 10 až 20 mg/den v závislosti na klinické odpovědi.
Diabetická nefropatie je klinický syndrom charakterizovaný persistentní proteinurií, progresivní redukcí glomerulámí filtrace a zvýšeným arteriálním tlakem. Těmto změnám předchází bezpříznakové období různé doby trvání, kdy se diabetických pacientů ukazuje přetrvávající
-2CZ 292616 B6 mikroalbuminurie. Přítomnost mikroalbuminurie je významná v tom, že bylo ukázáno, že je produktivním faktorem pro klinický vývoj diabetické nefropatie. U pacientů s normálním tlakem insulin non-dependentním diabetem nebo s diabetes mellitus spojeným s hypertenzí kontrolovanou nifedipinem redukuje přidání enalaprilu v dávce 5 mg/den signifikantně mikroalbuminurii o 40 až 50 %, v průběhu 48 měsíců. Při sledování po dobu více než 5 let stabilizuje enalepril mikroalbuminurii u pacientů s normálním krevním tlakem s non-inzulin dependentním typem diabetes mellitus lépe než placebo.
Volba nitrendipinu jako CCA ve spojení s předkládaným vynálezem je způsobená tím, že má především periferní vazodilatační vlastnosti, které indukují prodlouženou redukci systolického a diastolického krevního tlaku. V různých klinických pokusech bylo pozorováno, že nitrendipin redukuje krevní tlak u pacientů s mímou-střední hypertenzí a že tento účinek je prodloužený po dlouhodobém podávání: Ve srovnávacích pokusech s diuretiky, β-blokátory a jinými CA bylo pozorováno, že má podobnou účinnost v kontrole mímé-střední arteriální hypertenze. Nitrendipin je v mnoha zemích komerčně dostupný po dobu několika let. Obvyklá počáteční dávka u pacienta s mímou-střední arteriální hypertenzí je 5 až 20 mg jednou denně. Podle odpovědi může být dávka upravena na 5 až 20 mg jednou nebo dvakrát denně, buď v monoterapii, nebo v kombinaci s diuretiky nebo β-blokátory.
Bylo studováno několik asociací ACE inhibitorů a CCA: cilazapril a nitrendipin (Nakanishi and col., Curr. Ther. Res. 1992; 52: 514 - 523), kaptopril a nitrendipin (Gennari and col., Cardiovascular Drugs Ther. 1989; 3:319- 325), enalepril a felodipin (Morgan and col., Kidney Intemational 1992; 41 (suppl. 36), S78 - S81). Na základě těchto a jiných studií provedených s kombinací ACE inhibitorů a CCA je možné říci, že kombinované léčba je účinnější a je lépe tolerována než léčba každým léčivem separátně.
Také jsou popsány různé kombinace ACE inhibitorů a CCA dihydropyridinového typu, pro léčbu arteriální hypertenze u několika pacientů, například EP 488 059, EP 180 785, WO 96 07 400, EP272 177.
US 4 703 038 popisuje kombinaci dihydropyridinu s ACE inhibitory. Z ACE-inhibitorů lze uvést N-(l-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin, L-prolin nebo jeho maleát (genericky enalapril) a z dihydropyridinů lze uvést nitrendipin. Podle US 4 703 038 se obě látky podávají v kombinaci 2,5 až 15 mg enalaprilu a 10 až 20 mg nitrendipinu za den pro léčení kardiovaskulárních chorob, zejména arteriální hypertenze u savců, včetně člověka. Tento dokument však neřeší problém nízké stability enalaprilu a nízké disoluční rychlosti nitrendipinu.
EP-A-0 545 194 se týká stálého přípravku obsahujícího sůl enaleprilu, způsobu jeho výroby a jeho použití. Sůl enaleprilu se připravuje tak, že se prekursorová sloučenina suspenduje v demineralizované vodě a k suspenzi se přidá stechiometrické množství odpovídající vodné sloučeniny. Ke vzniklé směsi obsahující in šitu připravenou sodnou sůl enalaprilu se přidají pomocné složky přípravku a výsledná směs se homogenizuje a zpracuje na přípravek. Disoluční rychlost enalaprilu je u takového přípravku 100% po 10 minutách. Dokument však neřeší problém nízké stability enalaprilu a špatné rychlosti disoluce nitrendipinu přítomného ve směsi obou složek.
Podobně jako dokument EP-A-0 545 194 i dokument US 5 573 780 se týká stabilního farmaceutického pevného přípravku obsahujícího enalapril ve formě sodné soli, který se připraví následujícím postupem:
i) enalapril maleát se smíchá s nosičem, alkalickou sodnou sloučeninou a vodou;
ii) vzniklá vlhká hmota se vysuší; a iii) výsledná vysušená hmota se zpracuje na tablety.
-3CZ 292616 B6
Dokument však neřeší problém nízké stability enalaprilu a špatné rychlosti disoluce nitrendipinu přítomného ve směsi obou složek.
Nejjednodušším způsobem, jak zvýšit rozpustnost účinných látek, je mikronizace, kterou se sníží velikost částic a zvýší jejich povrchová plocha intenzivním mletím (Bauer, Frómming, Fuhrer: „Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie“, 1999, Wissenschaftliche Verlaggesellschaft mbH, Stuttgart, SRN. Jak je však již konstatováno v dosavadním stavu techniky (WO 95 98 987) u silně aerofilních účinných látek, jako jsou deriváty 1,4-dihydropyridinu, které působí jako antagonisty vápníkového kanálu (například nitrendipin), nevede mikronizace ke zvýšení disoluční rychlosti.
Tak například WO 95 08 987 uvádí způsob přípravy pevných disperzí obsahujících jako účinnou látku antagonistů vápníkového kanálu, jako je 1,4-dihydropyridinový derivát, například nitrendipin, který řeší problém špatné rozpustnosti nitrendipinu. Tento postup zahrnuje následující stupně:
a) přípravu roztoku nebo suspenze jednoho nebo více 1,4-dihydropyridinů (nitrendipinu), jednoho nebo více vodorozpustných mono-, di—, oligo- nebo polysacharidů a přednostně jedné nebo více povrchově aktivních látek v hydrofilním rozpouštědle;
b) předložení alespoň jednoho nosiče zvoleného z mono-, di-, oligo- polysacharidů, přičemž nosiče se přednostně používá ve směsi s jedním nebo více desintegrátory;
c) odpaření rozpouštědla nástřikem roztoku nebo suspenze ze stupně a) na nosič předložený ve stupni b) pod proudem zahřátého vzduchu.
Alternativně se tento postup může provádět tak, že se
i) připraví roztok nebo suspenze jednoho nebo více 1,4-dihydropyridinů (nitrendipinu), jednoho nebo více vodorozpustných mono-, di-, oligo- nebo polysacharidů v hydrofilním rozpouštědle, přičemž tento roztok nebo suspenze přednostně obsahuje jednu nebo více povrchově účinných látek a/nebo jeden nebo více desintegrátorů a ii) z roztoku nebo suspenze ze stupně i) se odpaří rozpouštědlo.
V tomto dokumentu se konstatuje, že mikronizovaný stav nemůže být použit pro vyřešení problému špatné rozpustnosti nitrendipinu. Řešení navrhované v tomto dokumentu pro odstranění tohoto problému spočívá v přípravě roztoku nebo suspenze jednoho nebo více 1,4-dihydropyridinů (nitrendipinu) a odpaření rozpouštědla z tohoto roztoku po jeho nástřiku na nosič.
Musí být nicméně vzato v úvahu, že prvním předpokladem, který je uvažován při vývoji jednotkové galenické dávkovači formy na bázi dvou výše uvedených složek je, že obě složky musí být kompatibilní z farmakokinetického a farmakodynamického hlediska.
Podstata vynálezu
V souladu s výše uvedeným stavem techniky bylo podle vynálezu vyvinuto fixní spojení v jedné dávce inhibitoru angiotensin konvertuj ícího enzymy (ACE inhibitoru), enalaprilu, a antagonisty vápníkového kanálu (CCA), nitrendipinu, což jsou léky, u kterých byla, když byly podávány samostatně, rozsáhle demonstrována účinnost a bezpečnost při léčbě arteriální hypertenze a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Kromě toho, enalapril a nitrendipin náleží do různých farmakologických skupin s antihypertenzním účinkem, takže jejich kombinované podání umožňuje simultánní účinek na více než jeden z regulačních mechanismů krevního tlaku.
-4CZ 292616 B6
Předmětem vynálezu je v souladu s tím kombinace fixních dávek inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin a antagonisty vápníkového kanálu, jejíž podstata spočívá v tom, že je v jednotkové galenické dávkovači formě, která obsahuje dávku (a) enalaprilu ve formě sodné soli a jinou dávku (b) mikronizovaného nitrendipinu, přičemž dávka enalaprilu leží v rozmezí od 2,5 do 20 mg a dávka nitrendipinu váže v rozmezí od 5 do 20 mg.
Kombinace podle vynálezu zahrnuje tato přednostní provedení:
- dávka enalaprilu v kombinaci leží v rozmezí od 10 do 20 mg;
- dávka nitrendipinu v kombinaci leží v rozmezí od 5 do 10 mg.
- jednotkovou galenickou dávkovači formou je kapsle, tableta nebo pytlíček prášku pro pozdější přípravu aplikačního roztoku.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice, která obsahuje kombinaci uvedenou výše a dále také plastické ředicí činidlo, přednostně mikrokrystalickou celulosu, částicové ředicí činidlo, přednostně laktosu, desintegrační činidlo, přednostně kukuřičný škrob, aglutinační činidlo, přednostně polyvinylpyrrolidon, zvlhčovači činidlo, přednostně laurylsíran sodný, a kluzné činidlo, přednostně stearan hořečnatý.
Dále je předmětem vynálezu také způsob výroby farmaceutické kompozice uvedené výše, jehož podstata spočívá v tom, že
a) enalaprilmaleát se rozpustí ve vodě spolu s hydrogenuhličitanem sodným;
b) mikronizovaný nitrondipin se smísí s částí desintegračního činidla, přednostně kukuřičného škrobu, zvlhčovacího činidla, přednostně laurylsíranu sodného, částicového ředicího činidla, přednostně monohydrátu laktosy, aglutinaČního činidla, přednostně polyvinylpyrrolidonu a plastického ředícího činidla, přednostně mikrokrystalické celulosy, předem prosetého;
c) produkty homogenizované ve stupni b) se granulují roztokem získaným ve stupni a);
d) granulovaná hmota se vysuší na zbytkovou vlhkost nižší než 3 %, přednostně nižší než 1,5 % hmotnostního;
e) přidá se kluzné činidlo, přednostně stearan hořečnatý a zbytek desintegračního činidla a kalibrovaný granulát se homogenizuje;
f) granulát se lisuje nebo plní do kapslí nebo pytlíčků pro jednotkovou dávku.
Ve výhodném provedení tohoto způsobu se zvlhčovači činidlo a aglutinační činidlo ze stupně b) předem rozpustí ve stupni a).
Konečně je předmětem vynálezu také použití kombinace fixních dávek obsahující dávku enalaprilu ve formě sodné soli a jinou dávku mikronizovaného nitrendipinu pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění kardiovaskulárního systému, zejména arteriální hypertenze u savců, zejména člověka.
Molekula odpovídající enalaprilu (vzorec I) má tři chirální centra a může existovat proto v osmi různých enantiomemích formách. Enantiomer známý jako enalapril a použitý v tomto vynálezu je l-(N-((S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-L-prolin. Mohou být použity sole enalaprilu, jako jsou sole s organickými a anorganickými kyselinami (maleát, hydrochlorid apod.) a sole se zásadami (sodné, draselné, hořečnaté sole).
-5CZ 292616 B6 (I)
Nitrendipin vzorce Π má jedno chirální centrum a proto může být přítomen ve dvou enantiomerických formách. Komerční produkt je nicméně racemickou směsí dvou izomerů ethyl a methyl esteru kyseliny 1,4—dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylové. Mohou být použity sole nitrendipinu s organickými a anorganickými kyselinami.
ai)
Nestabilita enalaprilmaleátu a významná nerozpustnost nitrendipinu jsou známé. Z tohoto důvodu byl vyvinut způsob, a tvoří předmět předkládaného vynálezu, pro přípravu galenických přípravků, které mají dobrou stabilitu enalaprilu, ve formě sodné sole, a dobrou rozpustnost nitrendipinu, což umožňuje rychlé uvolňování asociace enalapril-nitrendipin. Způsob pro přípravu formulace se skládá, na jedné straně, z přípravy granulačního roztoku rozpouštěním enalaprilmaleátu a bikarbonátu sodného v dostatečném množství vody. Na druhé straně jsou zbývající složky smíseny s výjimkou frakce desintegrujících přísad (škrobu, mikrokrystalické celulosy) a kluzného činidla (stearan hořečnatý). Uvedená směs je granulována s výše uvedeným granulačním roztokem. Po sušení granulátu je získána hmota s vysoce hydrofilním charakterem, která ve spojení s účinkem zvlhčujícího činidla (lauryl síran sodný) usnadňuje rozpouštění nitrendipinu. Agglutin a zvlhčující činidlo (polyvinylpyrrolidon a lauryl síran sodný) mohou být volitelně inkorporovány do granulačního roztoku. Takto je získán granulát, který, po sušení na zbytkovou vlhkost menší než 1,5 %, kalibraci a přidání zbylých přísad, může být stlačen v běžném lisu za zisku stabilních tablet s rychlým uvolňováním obou aktivních složek.
Dávka enalaprilu v jedné formě spojení s fixní dávkou je mezi 2,5 až 20 mg, preferovaně mezi 10 a 20 mg. Dávka nitrendipinu v jedné formě spojení s fixní dávkou je mezi 5 až 20 mg, preferovaně mezi 5 a 10 mg.
Tato forma podání v jedné formě usnadňuje režim podání a zlepšuje příznivé přijímání léku pacientem.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 ukazuje kumulativní profil in vitro rozpouštění enalaprilu pro 6 testovaných tabletových formulací podle příkladů 1 a 2.
Obr. 2 ukazuje kumulativní profil in vitro rozpouštění nitrendipinu pro 6 testovaných tabletových formulací podle příkladu 1 a 2.
Obr. 3 ukazuje antihypertenzní účinek na hypertenzi způsobenou kvartací aorty u krys. Je zde uveden arteriální tlak (systolický a diastolický), průměrné hodnoty.
-6CZ 292616 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1 a 2, dále, popisují dvě různé farmaceutické formulace spojení enalaprilu a nitrendipin jako předmětu předkládaného vynálezu, spolu se způsobem pro jejich získání.
Příklad 3 popisuje výsledky pokusů na rozpustnost enalaprilu a nitrendipinu ve formulacích získaných v příkladech 1 a 2.
Příklad 4 popisuje farmakologický účinek spojení enalaprilu a nitrendipinu hodnocený ve dvou pokusných modelech: a) pokusné hypertenze u krys a b) psů plemene beagle s normálním krevním tlakem.
Příklad 5 popisuje farmakokinetickou kompatibilitu a příklad 6 účinnost farmaceutických formulací podle předkládaného vynálezu ve srovnávacích klinických pokusech mezi enalaprilem, nitrendipinem a pevnou dávkovou formou spojení fixních dávek enalaprilu a nitrendipinu.
Příklad 1
Tento příklad popisuje kvantitativní složení preferované formulace spojení podle předkládaného vynálezu a způsob jeho výroby.
Kvantitativní složení
Enalaprilmaleát 10,00mg
Mikronizovaný nitrendipin 10,00 mg
Bikarbonát sodný 5,00mg
Kukuřičný škrob 64,50mg
Lauryl síran sodný 2,00mg
Laktosa-monohydrát 170,00mg
Polyvinylpyrrolidon 8,00mg
Mikrokrystalická celulosa 33,00mg
Stearan hořečnatý 1,15mg
Způsob výroby:
a) - V dostatečném množství demineralizované vody se rozpustí enalaprilmaleát a odpovídající množství bikarbonátu sodného.
b) Nitrendipin se řádně smísí s 80 % kukuřičným škrobem, laryl síranem sodným, monohydrátem laktózy, polyvinylpyrrolidonem a 20 % monokiystalické celulosy, která byla předem proseta.
c) Za použití granulačního zařízení o vysoké rychlosti se granulují produkty homogenizované v sekci 2 s roztokem získaným v sekci 1.
d) Granulovaná hmota se suší na zařízení s fluidním ložem až do získání zbytkové vlhkosti menší než 1,5 %.
e) Suchý granulát se kalibruje. Přidá se zbývajících 20 % kukuřičného škrobu a zbývajících 80 % mikrokrystalické celulosy a stearanu hořečnatého, předem prosetých, a homogenizuje se s kalibrovaným granulátem.
f) Slisuje se na běžném lisu.
-7CZ 292616 B6
Připojené tabulky 1 a 2 ukazují výsledky stability enalaprilu a nitrendipinu v této formulaci jako funkci času. Pro tento účel je kvantifikována tvorba produktů rozkladu: didicetopiperazinu a kyseliny enalaprilové v případě enalaprilu a pyridinových derivátů v případě nitrendipinu.
Tabulka 1 - Výsledky stability enalaprilu ve formulaci podle příkladu 1 jako funkce času
Obsah v % enalaprilu Produkty rozkladu
Dicetopinerazin Kyselina enalaprílová
| začátek při teplotě okolí | 103,1 | 0,04 | 0,04 |
| 3 měsíce při teplotě okolí | 103,7 | 0,00 | 0,08 |
| 3 měsíce 40 °C | 102,3 | 0,04 | 0,12 |
| 3 měsíce 40 °C + 75% Rel. vlhkost | 102,6 | 0,04 | 0,12 |
| 3 měsíce 50 °C | 102,3 | 0,19 | 0,41 |
Tabulka 2 - Výsledky stability nitrendipinu ve formulaci podle příkladu 1 jako funkce času
| Obsah v % nitrendipinu | Produkty rozkladu pyridinové deriváty | |
| začátek při teplotě okolí | 100,8 | 0,00 |
| 3 měsíce při teplotě okolí | 99,0 | 0,05 |
| 3 měsíce 40 °C | 102,2 | 0,02 |
| 3 měsíce 40 °C + 75% Rel. vlhkost | 99,7 | 0,04 |
| 3 měsíce 50 °C | 100,1 | 0,05 |
Příklad 2
Tento příklad popisuje jinou preferovanou formulaci spojení enalaprilu a nitrendipinu a způsob její výroby.
| Kvantitativní složení | |
| Enalaprilmaleát | 20,00 mg |
| Mikronizovaný nitrendipin | 5,00 mg |
| Bikarbonát sodný | 10,00 mg |
| Kukuřičný škrob | 40,00 mg |
| Lauryl síran sodný | 7,50 mg |
| Laktosa-monohydrát | 116,75 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 11,20 mg |
| Mikrokrystalická celulosa | 80,00 mg |
| Stearan hořečnatý | 2,20 mg |
-8CZ 292616 B6
Způsob výroby:
a) - V dostatečném množství demineralizované vody se rozpustí enalaprilmaleát a odpovídající množství bikarbonátu sodného.
b) Nitrendipin se řádně smísí s 90 % kukuřičným škrobem, lauryl síranu sodného, laktosamonohydratem, polyvinylpyrrolidonem a 20 % monokrystalické celulosy, která byla předem proseta.
c) Za použití granulačního zařízení o vysoké rychlosti se granulují produkty homogenizované v sekci 2 s roztokem získaným v sekci 1.
d) Granulovaná hmota se suší na zařízení s fluidním ložem až do získání zbytkové vlhkosti menší než 1,5 %.
e) Suchý granulát se kalibruje. Přidá se zbývajících 10 % kukuřičného škrobu a stearanu hořečnatého, předem prosetých, a homogenizuje se s kalibrovaným granulátem.
f) Slisuje se na běžném lisu.
Tabulky 3 a 4 dále ukazují výsledky stability dvou aktivních látek, enalaprilu a nitrendipinu ve formulaci podle tohoto příkladu, jako funkci času.
Tabulka 3 - Výsledky stability enalaprilu ve formulaci podle příkladu 2 jako funkce času
Obsah v % enalaprilu Produkty rozkladu
Dicetopiperazin Kyselina enalaprilová
| začátek při teplotě okolí | 102,1 | 0,00 | 0,04 |
| 3 měsíce při teplotě okolí | 101,7 | 0,00 | 0,08 |
| 3 měsíce 40 °C | 100,9 | 0,06 | 0,15 |
| 3 měsíce 40 °C + 75% Rel. vlhkost | 101,2 | 0,08 | 0,17 |
| 3 měsíce 50 °C | 100,4 | 0,26 | 0,41 |
Tabulka 4 - Výsledky stability nitrendipinu ve formulaci podle příkladu 2 jako funkce času
| Obsah v % nitrendipinu | Produkty rozkladu pyridinové deriváty | |
| začátek při teplotě okolí | 99,1 | 0,00 |
| 3 měsíce při teplotě okolí | 98,1 | 0,01 |
| 3 měsíce 40 °C | 99,0 | 0,01 |
| 3 měsíce 40 °C + 75% Rel. vlhkost | 98,8 | 0,02 |
| 3 měsíce 50 °C | 97,2 | 0,06 |
-9CZ 292616 B6
Příklad 3
Pokusy rozpouštění in vitro byly provedeny na 6 tabletách od každé z formulací popsaných v příkladech 1 a 2. Průměrné výsledky získané pro enalapril a nitrendipin jsou popsány v tabulkách dále.
Tabulka 5 - Výsledky rozpouštění enalaprilu formulací podle příkladů 1 a 2 jsou funkce času
| Čas (minuty) | Příklad 1 % rozpuštěného enalaprilu | C.V. % | Příklad 2 % rozpuštěného enalaprilu | C.V. % |
| 0,0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 5,0 | 24,96 | 8,97 | 26,26 | 4,31 |
| 10,0 | 48,18 | 6,48 | 51,71 | 4,57 |
| 15,0 | 70,46 | 6,27 | 76,71 | 5,56 |
| 30,0 | 104,55 | 0,42 | 101,00 | 1,27 |
| 60,0 | 103,76 | 0,52 | 101,58 | 0,72 |
Tabulka 6 - Výsledky rozpuštění nitrendipinu formulací podle příkladů 1 a 2 jsou funkce času
| Čas (minuty) | Příklad 1 % rozpuštěného nitrendipinu | C.V. % | Příklad 2 % rozpuštěného nitrendipinu | C.V. % |
| 0,0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 5,0 | 23,10 | 9,82 | 25,95 | 5,57 |
| 10,0 | 45,35 | 7,47 | 49,55 | 4,41 |
| 15,0 | 66,98 | 6,53 | 71,70 | 4,04 |
| 30,0 | 97,90 | 0,36 | 93,51 | 1,07 |
| 60,0 | 98,76 | 0,47 | 95,18 | 0,01 |
Výše uvedené výsledky jsou ukázány na obrázcích 1 a 2 ukazujících kumulativní profily in vitro rozpouštění enalaprilu a nitrendipinu pro 6 testovaných tablet formulací podle příkladů 1 a 2.
Příklad 4
Farmakologický účinek spojení enalaprilu a nitrendipinu podle překládaného vynálezu byl hodnocen ve dvou pokusných modelech.
a) Antihypertenzní aktivita u pokusně vyvolané hypertenze způsobené koarktací aorty u krys
Antihypertenzní aktivita spojení enalaprilu a nitrendipinu byla testována ve srovnání s každým z nich samostatně v pokusném modelu hypertenze způsobené koarktací aorty u krys.
Měření arteriálního tlaku bylo provedeno se zvířaty při vědomí. Testované dávky byly následující:
- Enalaprilmaleát 1 mg/kg (p.o.)
- Nitrendipin 3 mg/kg (p.o.)
- Enalaprilmaleát a Nitrendipin (1 a 3) mg/kg (p.o.)
- Enalaprilmaleát a Nitrendipin (0,5 a 1,5) mg/kg (p.o.)
-10CZ 292616 B6
Kontrolní skupině byl podán nosič (CMC 1% v 20 destilované vody), podaný objem byl 10 mg/kg (p.o.).
Získaná data jsou ukázána na tabulce 7 a na obrázku 3. Orální podání enalaprilmaleátu (1 mg/kg) mělo střední antihypertenzní účinek, ale prodloužený na více než 6 hodin po podání.
Orální podání nitrendipinu (3 mg/kg) produkovalo velmi znatelný antihypertenzní účinek, i když ne dlouhého trvání, s návratem na základní hodnoty 4 hodiny po podání.
Kombinované podání enalaprilmaleátu (1 mg/kg, p.o.) a nitrendipinu (3 mg/kg p.o.) produkovalo antihypertenzní účinek vyšší než byl účinek enalaprilu podaného samostatně (1 mg/kg, p.o.). Pokus při dávkách nižších než byly dávky prvně použité ve spojení (0,5 a 1,5 mg/kg, p.o.) enalaprilmaleátu a nitrendipinu byl ukázán antihypertenzní účinek rovnocenný spojení (1 a 15 3 mg/kg, p.o.) enalaprilmaleátu a nitrendipinu, s jednotlivou léčbou, z čehož lze usoudit, že spojení má synergický účinek.
-11 CZ 292616 B6
Tabulka 7: Antihypcrtcnsni účinek spojeni enalaprilmaleatu a nitrcndipinu. Systolický a diastolický arteriální tlak krys s hypertensí způsobenou koarktací aorty. Průměrné hodnoty a standardní odchylka
| o | *•4 \© vn *O r~< | Λ SS © Ό | CL s | C/ ©o ·«»· | s Ύ-* | s ř-4 <n *» | s >4 | s Oi ST< .^4 | |
| z-> | . ***» | ||||||||
| Sz | CL | CL | CL | CL | |||||
| cn | Od | Oi | ♦i4. | e* | CM | \© | ©0 | ||
| «q> | SĎ | w | cn | r« | |||||
| r4 | . | 0·^ | . | ·-* | |||||
| o | /—v | >*s | Z* | •Z% | |||||
| & | sj* | s· | CL | CL | «&Ζ | ||||
| CM | >0 | e | o | ed | A© | ©0 | |||
| C*l | cn | z··. | XM | r-· | |||||
| •rí | ϊ—< | ·»**. | V*i | 1-^ | •-M | r«4 | . -^7 | ||
| 8 | ;<“K .«A •w | <2* - <o | 8 | ZJt | •>*s t | ||||
| ·“< | ir-4 | f—* | ca | so | cn | ^5» | |||
| •Ό- | CM | CM | >-4 | W-4 | 0 | ||||
| r< | S—4 . | ▼*« | •M | ||||||
| -a o | s | s | \©, CA | s CM | © *o | z“v rM X-Z Ol | Ζ*> Z*M_ | s | z·** Ό |
| tn | r-4 | O | CM | 5ř | tn | ||||
| & | .f~4: | ^4 | ^4 | Os | CA | cx | |||
| $ | Λ .· | ζ·ν | z~% | ||||||
| 3 | & | o | CL | CL | ^4 | C? | 0 | 0 | |
| s | CA | ΑΠ | OS | r* | KL | & | |||
| cn | r·* | o | SŘ4 | ©0 | CA | CM | |||
| r-< | r* | t* | ·*“·..... | «3 | O | ||||
| o ♦n | 8 C\ | CM | & g' | ,z“S £ | <2z AD | λ CL | g | 6 | |
| <n | o | >4 | -e*- | <> | CM | ||||
| 00 | ©0 | ©> | |||||||
| Ό r·* | z-> e | I | s CM | 8 Gv | *·* X | s | CL | •0 *4 | |
| K | Ό | CM | en | 4Í· | 0© | ||||
| ·“· | 1— | 00 | ct | ©a | |||||
| /r-v | . | Λ. | *“v | <·% | z*> | ||||
| AA | *n | cl 2 | CL | t»4 sz | o | ||||
| s | cn | £ | ©Λ cn | 0 | ct | s | |||
| ·*· | r-4 | .>*4 | |||||||
| Co | g | g | § | s | s | 6 | S | ||
| © | s | c? | «Π | o | ca | V© | r-« | ||
| ř> | *Q | r- | »*> | cn | xr | cn | |||
| . :.*·· . | : | 0-4 | |||||||
| « | O | t- | o | eo | CS | 0 | 0. | ©a |
•3 H
| tU | 23 | t •w | -s | 1 | Ϊ :*© | 1 s | 1 3 M |
| & | i | & w | β & | 3 íg | i •0 | 3 «να O | oc wat *0 |
12CZ 292616 B6
b) Hypotensní aktivita u psů plemene beagle s normálním arteriálním tlakem
Byla provedena studie hypotensního účinku spojení enalaprilu a nitrendipinu (1:1) u psů plemene beagle, s fyziologickými daty získanými z 26-týdenní studie chronické toxicity; enalaprilmaleát a nitrendipin (1:1) byly podávány v dávkách 1 a 1; 3 a 3; a 6 a 6 mg/kg/den podávanými orálně po dobu 26 týdnů ve formě kapslí.
Během období léčby byl zaznamenáván systolický a diastolický arteriální tlak a byl počítán průměrný tlak počítaný ze základního stavu v 1, 4, 13 a 26 týdnu léčby. V každém z těchto období byl zaznamenáván arteriální tlak před podáním a 4 a 8 hodin po podání. Získané výsledky jsou ukázány v tabulce 8.
Orální podání enalaprilmaleátu a nitrendipinu (1:1) po dobu 26 týdnů v dávkách 1 a 1; 3 a 3; a 6 a 6 mg/kg/den ukázalo významný hypotensní účinek hned od 1. týden léčby. Maximální účinek se objevil 4 hodiny po podání a trval dalších 8 hodin po podání.
Tento hypotensní účinek se v průběhu léčby prohluboval, snejnižším arteriálním tlakem zaznamenaným v 13 až 25 týdnu.
Tato studie ukazuje zřetelný farmakologický účinek spojení enalaprilmaleátu a nitrendipinu (1:1) v dávkách Ial;3a3;a6a6 mg/kg/den (p.o.).
-13CZ 292616 B6
Tabulka 8; Ilypotcosiií ůíinclcsnojetd enalaprilmalcatu a nitrcndipinu (1:1) u psů plemene beaglc s normálním arteriiluim tlukem. Podávino po dobu 20 týdnů. Artcriůlni tlak. Průměrně hodnoty a standardní odchylka.
Sys. Systolickýartcriilni tlak Dias. Diastolický arteriálni tlak Průměr - Průměrný arteríálni tlak
14CZ 292616 B6
Příklad 5
Byla provedena studie fannakokinetických interakcí po jedné dávce 20 mg enalaprilu, 20 mg nitrendipinu a spojení fixních dávek po 20 mg enalaprilu a nitrendipinu jako aktivních složek, u 24 zdravých dobrovolníků (10 mužů a 14 žen). Pro tento účel byla navržena statistická, otevřená a zkřížená klinická studie za použití Latin čtverce 3 x 3, s „off-periodou“ 15 dní mezi každou periodou léčby. Během periody léčby bylo od každého dobrovolníka odebráno 16 vzorků krve, od základního okamžiku do +96 hodin po podání, a byly určeny plasmatické koncentrace inalaprilatu a nitrendipinu. Tato data byla použita jaké základ pro výpočet farmakokinetických parametrů, které měří biodostupnost v řádu (AUC0-nekonečno) a v rychlosti (cmax, Cmax/AUCo-nekonečno a Tmax) a byla provedena statistická analýza pro hodnocení statistické signifikance rozdílu mezi průměry každého z těchto parametrů. Tato analýza neukázala žádnou statistickou signifikanci mezi izolovaným podáním enalaprilu nebo nitrendipinu nebo kombinovaným podáním spojení fixních dávek. Relativní biodostupnost (AUC enalaprilatu po kombinovaném podání vzhledem k izolovanému podání byla 1,12. Relativní biodostupnost (AUC ο-nekonečno) nitrendipinu po kombinovaném podání vzhledem k izolovanému podání byla 0,91. Proto může být proveden závěr, že neexistují žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi nitrendipinem a enalaprilem po podání jedné dávky po 20 mg každé sloučeniny a jejich spojení s fixní dávkou ve farmaceutických přípravcích podle předkládaného vynálezu.
Příklad 6
Byl proveden placebem kontrolovaný, otevřený klinický pokus na pacientech mužského pohlaví s mímým-středním stupněm AHT, definovaným hodnotami systolického krevního tlaku (SAT) mezi 165 a 14 mmHg a hodnotami diastolického krevního tlaku (DAT) mezi 95 a 105 mmHg, jak bylo změřeno s placebem dostal pacient splňující kriteria mímého-středního stupně AHT léčbu s 5 mg nitrendipinu jednou denně (9 pacientů) nebo 5 mg enalaprilu jednou denně (11 pacientů) po dobu týdnů, po které pacienti, kteří neodpovídali na léčbu (DAT < 90 mmHg) dostali kombinovanou léčbu spojením fixní dávky 5 mg nitrendipinu a 5 mg enalaprilu, jednou denně, po dobu dalších 2 týdnů léčby. Monoterapie normalizovala krevní tlak pouze u 3 pacientů (15 %), 2 léčených enalaprilem a 1 léčeného nitrendipinem. Kombinovaná léčba spojením normalizovala krevní tlak u 14 pacientů (82 %). Průměrná redukce hodnot SAT a DAT s vzhledem ke konci placebo období byla 5 mmHg/2 mm Hg po periodě monoterapie (nesignifikantní rozdíly) a 24 mmHg/16 mmHg po periodě kombinované léčby spojením fixní dávky (p < 0,001). Může být proto proveden závěr, že kombinované podání nitrendipinu a enalaprilu ve spojení fixní dávky dosahuje účinné kontroly mímé-střední AHT u většiny pacientů v dávkách, které při podání v monoterapii nemají žádný klinický účinek na léčbu AHT.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kombinace fixních dávek inhibitoru enzymu konvertuj ícího angiotensin a antagonisty vápníkového kanálu, vyznačující se tím, že je v jednotkové galenické dávkovači formě, která obsahuje dávku (a) enalaprilu ve formě sodné soli a jinou dávku (b) mikronizovaného nitrendipinu, přičemž dávka enalaprilu leží v rozmezí od 2,5 do 20 mg a dávka nitrendipinu leží v rozmezí od 5 do 20 mg.
- 2. Kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávka enalaprilu leží v rozmezí od 10 do 20 mg.
- 3. Kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávka nitrendipinu leží v rozmezí od 5 do 10 mg.-15CZ 292616 B6
- 4. Kombinace podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, jednotkovou galenickou dávkovači formou je kapsle.vyznačující se tím, že
- 5. Kombinace podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, jednotkovou galenickou dávkovači formou je tableta.vyznačující se tím, že
- 6. Kombinace podle kteréhokoli z nároků 1 až jednotkovou galenickou dávkovači formou je pytlíček prášku pro pozdější přípravu aplikačního roztoku.3, vyznačující tím, že
- 7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, přičemž galenická forma dále obsahuje plastické ředicí činidlo, přednostně mikrokrystalickou celulosu, částicové ředicí činidlo, přednostně laktosu, desintegrační činidlo, přednostně kukuřičný škrob, aglutinační činidlo, přednostně polyvinylpyrrolidon, zvlhčovači činidlo, přednostně laurylsíran sodný, a kluzné činidlo, přednostně stearan hořečnatý.
- 8. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, žea) enalaprilmaleát se rozpustí ve vodě spolu s hydrogenuhličitanem sodným;b) mikronizovaný nitrendipin se smísí s částí desintegračního činidla, přednostně kukuřičného škrobu, zvlhčovacího činidla, přednostně laurylsíranu sodného, částicového ředicího činidla, přednostně monohydrátu laktosy, aglutinačního činidla, přednostně polyvinylpyrrolidonu a plastického ředicího činidla, přednostně mikrokrystalické celulosy, předem prosetého;c) produkty homogenizované ve stupni b) se granulují roztokem získaným ve stupni a);d) granulovaná hmota se vysuší na zbytkovou vlhkost nižší než 3 %, přednostně nižší než 1,5 % hmotnostního;e) přidá se kluzné činidlo, přednostně stearan hořečnatý a zbytek desintegračního činidla a kalibrovaný granulát se homogenizuje;f) granulát se lisuje nebo plní do kapslí nebo pytlíčků pro jednotkovou dávku.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že zvlhčovači činidlo a aglutinační činidlo ze stupně b) se předem rozpustí ve stupni a).
- 10. Použití kombinace fixních dávek obsahující dávku enalaprilu ve formě sodné soli a jinou dávku mikronizovaného nitrendipinu pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění kardiovaskulárního systému, zejména arteriální hypertenze u savců, zejména člověka.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009701017A ES2125198B1 (es) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Asociacion a dosis fija de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un antagonista de los canales de calcio, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para el tratamiento de enfermees cardiovasculares. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ138198A3 CZ138198A3 (cs) | 1998-12-16 |
| CZ292616B6 true CZ292616B6 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=8299270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981381A CZ292616B6 (cs) | 1997-05-13 | 1998-05-05 | Kombinace fixních dávek inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin a antagonisty vápníkového kanálu, její použití, farmaceutická kompozice na bázi této kombinace a způsob její výroby |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0884054B9 (cs) |
| JP (1) | JP3576806B2 (cs) |
| CN (1) | CN1146418C (cs) |
| AR (1) | AR011730A1 (cs) |
| AT (1) | ATE236653T1 (cs) |
| AU (1) | AU735404B2 (cs) |
| BR (1) | BR9805597A (cs) |
| CA (1) | CA2234899C (cs) |
| CZ (1) | CZ292616B6 (cs) |
| DE (1) | DE69813083T2 (cs) |
| DK (1) | DK0884054T3 (cs) |
| ES (2) | ES2125198B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9801075A3 (cs) |
| IL (1) | IL124253A (cs) |
| NO (1) | NO315545B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ330447A (cs) |
| PL (1) | PL192117B1 (cs) |
| PT (1) | PT884054E (cs) |
| RU (1) | RU2182002C2 (cs) |
| SK (1) | SK284337B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800847A3 (cs) |
| TW (1) | TW562679B (cs) |
| ZA (1) | ZA983806B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU226950B1 (en) * | 1999-11-03 | 2010-03-29 | Richter Gedeon Nyrt | The magnesium salt of enalapril and antihypertensive pharmaceutical composition containing it |
| TWI246921B (en) * | 2000-04-11 | 2006-01-11 | Sankyo Co | Stabilized pharmaceutical composition with calcium blocker |
| HU230253B1 (hu) * | 2001-01-26 | 2015-11-30 | Merck Sharp & Dohme Corp | Peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) aktivátor(ok) és szterin-abszorpció inhibitor(ok) kombinációi és alkalmazásuk vaszkuláris indikációk kezelésére |
| JP4633469B2 (ja) * | 2002-12-16 | 2011-02-16 | キッセイ薬品工業株式会社 | 経口固形医薬 |
| RU2618471C2 (ru) * | 2012-12-03 | 2017-05-03 | Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" | Пероральная фармацевтическая композиция диуретика и ингибитора АПФ в микронизированной форме, лекарственное средство и его применение |
| CN109350733A (zh) * | 2018-06-08 | 2019-02-19 | 山东理工职业学院 | 一种马来酸依那普利片剂的制备方法 |
| CN109985013B (zh) * | 2019-05-10 | 2021-08-10 | 河北君圣药业有限公司 | 一种尼群地平分散片及其制备方法 |
| CN115501224A (zh) * | 2022-10-09 | 2022-12-23 | 南昌大学第一附属医院 | 马来酸依那普利叶酸片联合通心络在制备治疗高血压合并颈动脉硬化药物的应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3437917A1 (de) * | 1984-10-17 | 1986-04-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| USH734H (en) * | 1988-03-07 | 1990-02-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting onset of or treating migraine headaches employing an ACE inhibitor |
| JPH01275529A (ja) * | 1988-03-21 | 1989-11-06 | E R Squibb & Sons Inc | 晩発性運動障害の抑制治療剤 |
| CA2007525A1 (en) * | 1989-01-30 | 1990-07-30 | Zola P. Horovitz | Method for facilating dieting employing an ace inhibitor |
| US5160744A (en) * | 1991-06-27 | 1992-11-03 | Alza Corporation | Verapmil therapy |
| US5246944A (en) * | 1991-08-13 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Quinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
| SI9111842A (sl) * | 1991-11-25 | 1998-04-30 | Krka | Stabilna formulacija soli enalaprila, postopek za njeno pripravo in njena uporaba |
| SI9300504A (en) * | 1993-09-28 | 1995-04-30 | Krka | Process for preparation solid dispersions and deposits of calcium antagonist dihidropyrimidine derivates and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US5573780A (en) * | 1995-08-04 | 1996-11-12 | Apotex Usa Inc. | Stable solid formulation of enalapril salt and process for preparation thereof |
-
1997
- 1997-05-13 ES ES009701017A patent/ES2125198B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-28 IL IL12425398A patent/IL124253A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-05 CZ CZ19981381A patent/CZ292616B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 ZA ZA983806A patent/ZA983806B/xx unknown
- 1998-05-08 NO NO19982112A patent/NO315545B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 SK SK616-98A patent/SK284337B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 TW TW087107210A patent/TW562679B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 AR ARP980102163A patent/AR011730A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-12 PL PL326246A patent/PL192117B1/pl unknown
- 1998-05-12 HU HU9801075A patent/HUP9801075A3/hu unknown
- 1998-05-12 PT PT98500119T patent/PT884054E/pt unknown
- 1998-05-12 RU RU98109345/14A patent/RU2182002C2/ru active
- 1998-05-12 CA CA002234899A patent/CA2234899C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 ES ES98500119T patent/ES2197443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 DE DE69813083T patent/DE69813083T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 EP EP98500119A patent/EP0884054B9/en not_active Revoked
- 1998-05-12 AT AT98500119T patent/ATE236653T1/de active
- 1998-05-12 DK DK98500119T patent/DK0884054T3/da active
- 1998-05-12 CN CNB981098371A patent/CN1146418C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-13 AU AU65973/98A patent/AU735404B2/en not_active Expired
- 1998-05-13 BR BR9805597-6A patent/BR9805597A/pt active Search and Examination
- 1998-05-13 NZ NZ330447A patent/NZ330447A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-13 JP JP13059098A patent/JP3576806B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-13 TR TR1998/00847A patent/TR199800847A3/tr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002232620B2 (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat | |
| CZ292224B6 (cs) | Farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby a použití | |
| CZ292616B6 (cs) | Kombinace fixních dávek inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin a antagonisty vápníkového kanálu, její použití, farmaceutická kompozice na bázi této kombinace a způsob její výroby | |
| PL200858B1 (pl) | Jednostka dawkowania do podawania doustnie zawierająca mirtazapinę | |
| US20080268049A1 (en) | Stable Solid Dosage Forms of Amlodipine and Benazepril | |
| WO2020089760A1 (en) | Fixed dose pharmaceutical composition comprising combination of remogliflozin or salt or ester thereof and vildagliptin or salt thereof | |
| EP3965759B1 (en) | A tablet formulation comprising lercanidipine and enalapril | |
| US20080287412A1 (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat | |
| MXPA98003747A (en) | Association at a fixed dose of an inhibitor of the angiotensin converter enzyme and an antagonist of calcium channels, a procedure for its preparation and its use for the treatment of cardiovascular diseases | |
| KR20090107961A (ko) | 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제 | |
| HK1094147A (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat | |
| NZ526385A (en) | High dose therapeutic combination of amlodipine and benazepril | |
| HK1059566B (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat | |
| SA98190540B1 (ar) | جرعة مشتركة ثابتة تحتوي على مثبط لأنزيم تحويل الأنجيوتنسين وعلى عامل مضاد لقناة الكالسيوم لعلاج الأمراض القلبية الوعائية |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180505 |