ES2197443T3 - Asociacion a dosis fijas de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un antagonista de los canales de calcio para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. - Google Patents
Asociacion a dosis fijas de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un antagonista de los canales de calcio para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.Info
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Abstract
SE INCLUYE UNA DOSIS DE (A) ENALAPRIL O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, Y OTRA DOSIS DE (B) NITRENDIPINA O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE LA MISMA, Y SE ADMINISTRA EN UNA FORMA GALENICA DE DOSIS UNICA. EL PROCEDIMIENTO INCLUYE: (A) DISOLVER EL MALEATO DE ENALAPRIL EN AGUA CON UNA SAL INORGANICA; (B) MEZCLAR LA NITRENDIPINA MICRONIZADA CON UNA FRACCION DE LOS EXCIPIENTES DISGREGANTES, EL AGENTE HUMECTANTE, EL AGENTE DILUYENTE FRAGMENTARIO, EL AGENTE AGLUTINANTE Y EL AGENTE DILUYENTE PLASTICO, PREVIAMENTE TAMIZADOS; (C) GRANULAR LOS PRODUCTOS HOMOGENEIZADOS EN LA SECCION (B) CON LA SOLUCION OBTENIDA EN LA SECCION (A); (D) SECAR LA MASA GRANULADA; (E) INCORPORAR EL AGENTE LUBRICANTE Y EL RESTO DE LA FRACCION DE LOS EXCIPIENTES DISGREGANTES Y HOMOGENEIZAR EL GRANULADO CALIBRADO; (F) COMPRIMIR EL GRANULADO. SE DESCRIBE EL USO DE DICHA ASOCIACION PARA LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL SISTEMA CARDIOVASCULAR.
Description
Asociación a dosis de un inhibidor de la enzima
convertidora de angiotensina y de un antagonista de los canales de
calcio para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
La presente invención se refiere a una nueva
asociación a dosis fija de un inhibidor de la enzima convertidora
de angiotensina (IECA), enalapril, y de un antagonista de los
canales de calcio (ACC), nitrendipino, a un procedimiento de
preparación de una composición farmacéutica que comprende dicha
asociación a dosis fija y a su utilización en el tratamiento de
enfermedades del sistema cardiovascular, en particular la
hipertensión arterial.
Las composiciones de la presente invención se
presentan en forma de dosis unitarias sólidas con cantidades fijas
de enalapril y nitrendipino, de modo que con una administración
única, una vez al día, se consiga el efecto durante las 24 horas
después de dicha dosis. Las preparaciones farmacéuticas de la
presente invención poseen un buen efecto terapéutico en el
tratamiento de la hipertensión y de otras enfermedades del sistema
cardiovascular incluso cuando las cantidades de los principios
activos, enalapril y nitrendipino, están por debajo de las dosis
terapéuticas habituales administradas en monoterapia. Las
preparaciones de la presente invención poseen menores efectos
adversos relacionados con la dosis que los que se producen en la
administración de mayores dosis de cada uno de los principios
activos por separado para conseguir un mismo efecto terapéutico.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención simplifican el
régimen de administración y tienen una mejor aceptación por parte
del paciente.
Existe consenso internacional respecto al
tratamiento inicial de la hipertensión (HTA)
leve-moderada. Las medidas
higiénico-dietéticas constituyen un primer paso
ineludible en el abordaje del paciente hipertenso. Si con estas
medidas no se consigue un control adecuado de las cifras
tensionales, debe iniciarse un tratamiento farmacológico.
Los tratamientos farmacológicos recomendados como
de primera elección han ido variando a lo largo de los últimos
años. Inicialmente fueron los diuréticos tiazídicos, posteriormente
se añadieron los \beta-bloqueantes, y en la
actualidad se ha extendido esta condición a otros grupos
farmacológicos como los IECAs, los ACCs (antagonistas de los
canales de calcio) y los \alpha_{1}-bloqueantes.
Todos los grupos farmacológicos citados poseen una eficacia similar
en lo que respecta al control de las cifras tensionales y son
reconocidos como alternativas de primera elección.
Actualmente la monoterapia continúa siendo
práctica obligada como primer escalón en el tratamiento
farmacológico de la HTA. Ante un fracaso en la terapia inicial, los
distintos comités de expertos consideran varias posibilidades. En
general, se valora como respuesta adecuada aquella que mantiene las
cifras de la tensión arterial por debajo de 140/90 mmHg. Si este
objetivo no se ha alcanzado transcurrido un periodo de tiempo que
oscila entre 1 y 3 meses, se contemplan varias posibilidades que,
aún siendo muy similares en lo fundamental, presentan algunas
diferencias en función del organismo que las propone.
Ante un fracaso en la terapia inicial, la OMS
recomienda sustituir el fármaco inicial por otro perteneciente a un
grupo distinto. Si la respuesta ha sido parcial, se considera
preferible añadir un segundo fármaco de otro grupo a bajas dosis,
en lugar de aumentar la dosis del primero.
A pesar de los indudables beneficios en términos
de morbi-mortalidad a que da lugar el tratamiento
de la HTA, los resultados no son siempre tan alentadores como
cabría esperar y el paciente tratado continua expuesto a un mayor
riesgo de padecer complicaciones cardiovasculares que los sujetos
normotensos. Uno de los factores que contribuye a este fracaso
relativo de la terapia antihipertensiva es el control deficiente o
subóptimo que, en un buen número de casos, se hace del paciente
hipertenso como consecuencia de las reacciones adversas asociadas a
dosis elevadas de antihipertensivos y de la merma en el
cumplimiento originada por la terapia múltiple.
Por otra parte, el 35-50% de los
pacientes hipertensos no presentan una respuesta satisfactoria a la
monoterapia inicial (Medical Research Council Working Party. Trial
of treatment of mild hypertension: principal results. Br. Med. J.,
1985; 291: 97-104 y Moser M. The fifth report on
the Joint National Committee on detection, evaluation, and
treatment of high blood pressure: a critique. Primary Cardiol.
1993; 16: 66-73). Una de las causas de esta elevada
falta de respuesta en el tratamiento de la HTA es la puesta en
marcha de mecanismos contrareguladores que limitan parcialmente el
efecto antihipertensivo. Cuando alguno de los sistemas reguladores
de la tensión arterial es modificado, se produce una respuesta
compensadora del resto de factores que intervienen en dicho
control. Cada grupo farmacológico actúa de una forma más específica
sobre alguno de estos mecanismos, de modo que una de las
justificaciones primordiales del tratamiento combinado es la de
incidir a la vez sobre más de uno de los elementos desencadenantes
de la hipertensión arterial.
Las combinaciones a dosis fijas de
antihipertensivos deberían cumplir de esta manera un triple
objetivo: incremento de la eficacia, por actuar simultáneamente
sobre más de uno de los mecanismos reguladores de la tensión
arterial; mejoría de la tolerabilidad, por ser administrados a
dosis inferiores que cada uno de sus componentes por separado; y
mejoría del cumplimiento terapéutico al ser necesario un menor
número de tomas.
De ahí, el interés en el desarrollo de una
asociación de un IECA y de un ACC buscando una acción sinérgica en
la reducción de la tensión arterial, una reducción de los efectos
adversos propios de los ACC y una mejoría del cumplimiento
terapéutico al tratarse de una dosis única.
El mecanismo por el cual podrían potenciarse
ambos principios activos es complejo. Los ACCs dan lugar a un
balance de sodio negativo que estimula el sistema
renina-angiotensina, efecto que es contrarrestado
por los IECAs. Además, la administración de IECAs produce un
incremento del tono vagal que compensaría la activación simpática y
la taquicardia inducida por los ACCs del grupo de las
dihidropiridinas.
La elección de enalapril como IECA en la
asociación de la presente invención viene motivada porque disminuye
la tensión arterial en todos los grados de hipertensión esencial y
renovascular. Es al menos tan efectivo como otros IECAs y como
otros fármacos antihipertensivos de otros grupos farmacológicos
como diuréticos, \beta-bloqueantes, ACCs y
\alpha_{1}-bloqueantes. Su eficacia y seguridad se
ha demostrado en numerosos ensayos clínicos comparativos, y se
halla comercializado en numerosos países desde hace varios años. El
intervalo de dosis habitualmente utilizado es de 5 a 40 mg, una vez
al día. La dosis habitual inicial es de 10 mg una vez al día en
hipertensión arterial leve y de 20 mg una vez al día en otros
grados de hipertensión arterial. La dosis usual de mantenimiento es
de 20 mg una vez al día, que puede ajustarse hasta un máximo de 40
mg una vez al día, de acuerdo con las necesidades individuales de
cada paciente. En los pacientes que no responden habitualmente a
la monoterapia, puede añadirse otro fármaco de un grupo
farmacológico diferente para proporcionar una respuesta
adicional.
Los IECAs también mejoran la supervivencia en
pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y pueden prevenir o
retrasar el desarrollo de dilatación ventricular izquierda e
insuficiencia cardiaca en pacientes con disfunción ventricular
izquierda sintomática y asintomática. Los cambios hemodinámicos
asociados al tratamiento tanto agudo como a largo plazo con
enalapril en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva
incluyen disminución de la resistencia vascular sistémica (de un
20% a un 45%), disminución de la presión arterial media (de un 7%
a un 15%), disminución de la presión capilar pulmonar (de un 25% a
un 50%) e incremento del índice cardiaco (de un 25% a un 30%). Las
tasas de mortalidad y morbilidad tras tratamiento a largo plazo
(superior a un año) mejoraron en aproximadamente un 15% en
pacientes con insuficiencia cardiaca leve y moderada (estudio SOLVD
N. Engl. J. Med. 1987; 316: 1429-1435) y en
aproximadamente un 30% en pacientes con insuficiencia cardiaca
grave (estudio CONSENSUS, N. Engl. J. Med. 1991; 325:
293-302). Las dosis de enalapril recomendadas para
esta indicación son de 2,5 mg/día inicialmente, incrementando hasta
10 a 20 mg/día según la respuesta clínica.
La nefropatía diabética es un síndrome clínico
que se caracteriza por proteinuria persistente, disminución
progresiva de la tasa de filtración glomerular e incremento de la
presión arterial. Precediendo estos cambios existe un periodo
silente de duración variable durante el cual el paciente diabético
muestra una microalbuminuria persistente. La presencia de
microalbuminuria es importante puesto que se ha demostrado que es
un predictor para el desarrollo clínico de nefropatía diabética. En
pacientes normotensos con diabetes mellitus no insulino dependiente
o hipertensos controlados con nifedipino, la adición de enalapril
5 mg/día disminuye significativamente la microalbuminuria, de un
40% a un 50%, durante un periodo de 48 meses. En seguimientos de
hasta 5 años, el enalapril estabiliza la microalbuminuria en
pacientes normotensos con diabetes mellitus no insulino dependiente
mejor que el placebo.
La elección del nitrendipino como ACC en la
asociación de la presente invención viene motivada porque posee
propiedades vasodilatadoras predominantemente periféricas, que
induce disminuciones mantenidas de la tensión arterial sistólica y
diastólica. A partir de diferentes ensayos clínicos se ha observado
que el nitrendipino disminuye la tensión arterial en pacientes con
hipertensión leve-moderada y que este efecto se
mantiene tras la administración a largo plazo. En ensayos clínicos
comparativos con diuréticos, \beta-bloqueantes y
otros ACCs se ha observado que el nitrendipino tiene una eficacia
similar en el control de la hipertensión arterial
leve-moderada. El nitrendipino está comercializado
en numerosos países desde hace varios años. La dosis inicial
habitual en pacientes con hipertensión arterial
leve-moderada es de 5 a 20 mg una vez al día. En
función de la respuesta, la dosis puede ajustarse entre 5 y
\hbox{20 mg} una o dos veces al día, ya sea en
monoterapia o combinado con un diurético o un
\beta-bloqueante.
Varias han sido las asociaciones de IECAs y ACCs
que se han estudiado: cilazapril y nitrendipino (Nakanishi y col.,
Curr. Ther. Res. 1992; 52: 514-523), captopril y
nitrendipino (Gennari y col., Cardiovasc. Drugs. Ther. 1989; 3:
319-325), enalapril y felodipino (Morgan y col.,
Kidney International 1992; 41 (suppl. 36): S78-S81).
De estos y otros estudios realizados sobre asociaciones entre
IECAs y ACCs se puede concluir que el tratamiento combinado es más
eficaz y mejor tolerado que el tratamiento en monoterapia con cada
uno de ellos.
También se han descrito distintas asociaciones de
IECAs y ACCs, del tipo dihidropiridinas, para el tratamiento de la
hipertensión arterial en varias patentes, por ejemplo EP 488059, EP
180785, EP 265685, WO 9607400, EP 272177.
La patente americana
US-A-4703038 describe una
combinación de dihidropiridinas con inhibidores enzimáticos
convertidores de la angiotensina. Los compuestos
inhibidores-ACE que pueden mencionarse son
N-(1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina
o la sal de maleato de la misma (genérico:enalapril) y la
dihidropiridina que puede mencionarse es el nitrendipino. Según
dicho documento, las dos sustancias se administran en combinación
en unas cantidades de 2,5-15 mg (enalapril) y
10-20 mg (nitrendipino) por día para el tratamiento
de enfermedades cardiovasculares, en particular la hipertensión
arterial en mamíferos, incluyendo el hombre. Sin embargo, dicho
documento no soluciona el problema de la baja estabilidad del
enalapril y la mala velocidad de disolución del nitrendipino.
La patente europea
EP-A-0545194 se refiere a una
composición estable de una sal de enalapril, a un procedimiento
para su preparación y a su utilización. La sal de enalapril
(fórmula I) se prepara de tal manera que el compuesto de fórmula II
(véase resumen) se suspende en agua desmineralizada, se le añade
una cantidad estequiométrica del compuesto sódico correspondiente,
se añaden los aditivos de la composición a esta sal sódica de
enalapril de
\hbox{fórmula I} preparada in situ y,
finalmente, el conjunto final queda homogeneizado y formulado. La
velocidad de disolución del enalapril obtenida según dicho
documento es del 100% a los 10 minutos. Sin embargo, dicho
documento no soluciona el problema de la baja estabilidad del
enalapril y la mala velocidad de disolución del nitrendipino en una
asociación de ambos componentes.
De forma parecida a la patente europea
EP-A-0545194, la patente americana
US-A-5573780 también se refiere a
una composición sólida estable farmacéuticamente que comprende
enalapril como sal sódica, que se obtiene de acuerdo con las
siguientes etapas:
- i) Mezcla de maleato de enalapril con un excipiente, un compuesto de sodio alcalino y agua;
- ii) Secado de la masa húmeda, y;
- iii) Procesado de la masa secada resultante para la obtención de comprimidos.
Sin embargo, dicho documento no soluciona el
problema de la baja estabilidad del enalapril y la mala velocidad
de disolución del nitrendipino en una asociación de ambos
componentes.
Por otro lado, la manera más simple de aumentar
la baja solubilidad de los ingredientes activos es mediante la
micronización, que reduce el tamaño de partícula y aumenta el área
superficial de una partícula a través de una molturación extensiva
(BAUER, FRÖRMMING, FÜHRER: ``Lehrbuch der Pharmazeutischen
Technologie'', 1999, Wissenachaftliche Verlagsgesellschaft mbh
Stuttgart, Stuttgart). Sin embargo, tal y como se ha ya descrito en
la técnica anterior (WO 9508987), para las sustancias activas
fuertemente aerofílicas tales como los derivados de la
1,4-dihidropiridina que actúan como antagonistas de
los canales del calcio (por ejemplo, nitrendipino), la
micronización no conlleva a un aumento de la velocidad de
disolución.
Así, la patente WO 9508987 se refiere a un
procedimiento para la preparación de dispersiones sólidas y
depósitos con antagonistas de calcio tipo dihidropiridina que
contienen como sustancia activa uno o más derivados de
1,4-dihodropiridina tales como el nitrendipino con
el fin de solucionar el problema de la mala solubilidad del
nitrendipino. El procedimiento descrito comprende las siguientes
etapas:
- a)
- Preparar de una solución o suspensión de una o más 1,4-dihidropiridinas (nitrendipino), uno o más mono, di, oligo o polisacáridos solubles en agua y preferiblemente uno o más tensioactivos en un disolvente hidrofílico;
- b)
- Proporcionar por lo menos un excipiente seleccionado entre mono, di, oligo y polisacáridos, siendo preferible que el excipiente esté mezclado con uno o más desintegrantes;
- c)
- Evaporar el disolvente por pulverización de la solución o suspensión (a) sobre el excipiente (b) mediante una corriente de aire calentado.
Alternativamente, el procedimiento puede llevarse
a cabo siguiendo las siguientes etapas:
- i)
- Preparar una solución o una suspensión de una o más 1,4-dihidropiridinas (nitrendipino), uno o más mono, di, oligo o polisacáridos solubles en agua en un disolvente hidrofílico, incluyendo preferiblemente la solución o suspensión uno o más tensioactivos y/o uno o más desintegrantes, y
- ii)
- Evaporar el disolvente.
En dicho documento se dice que la micronización
no puede utilizarse como una solución a la baja solubilidad del
nitrendipino. La solución propuesta por dicho documento es preparar
una solución o suspensión de una o más 1,4- dihidropiridinas
(nitrendipino) y evaporar el disolvente mediante pulverización de
la solución con el fin de solucionar la mala solubilidad del
nitrendipino.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los
primeros requisitos a considerar en el desarrollo de una asociación
a dosis fija es que ambos componentes sean compatibles desde el
punto de vista farmacocinético y farmacodinámico.
Teniendo en cuenta los anteriores antecedentes,
en la presente invención se ha procedido al desarrollo de una
asociación a dosis fija de un inhibidor de la enzima convertidora
de angiotensina (IECA), enalapril, y de un antagonista de los
canales de calcio (ACC), nitrendipino, según se ha definido en la
reivindicación 1, siendo éstos fármacos que, en monoterapia, tienen
una eficacia y seguridad ampliamente demostradas en el tratamiento
de la hipertensión arterial y otras enfermedades cardiovasculares.
Además, el enalapril y el nitrendipino pertenecen a diferentes
grupos farmacológicos con efecto antihipertensivo, por lo que su
administración combinada permite actuar simultáneamente sobre más
de uno de los mecanismos reguladores de la tensión arterial.
La presente invención se refiere también a una
nueva composición farmacéutica definida en la reivindicación 7 y a
su procedimiento de preparación para la administración oral
definido en la reivindicación 8 y su uso en el tratamiento de la
hipertensión arterial y de otras enfermedades del sistema
cardiovascular definido en la reivindicación 10. Esta composición
farmacéutica consiste en una forma de dosis única que contiene
cantidades fijas de enalapril y nitrendipino.
La molécula correspondiente al enalapril (Fórmula
I) posee tres centros quirales y por tanto pueden existir ocho
distintas formas enantioméricas. El enantiómero que se conoce con
el nombre de enalapril y que se utiliza en esta invención es el
1-(N-((S)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil)-L-prolina.
Se pueden utilizar sales del enalapril como, por ejemplo sales con
ácidos orgánicos e inorgánicos (maleato, clorhidrato, etc.) y sales
con bases (sal sódica, potásica, magnésica).
El nitrendipino (Fórmula II) posee un centro
quiral y, por tanto, puede presentarse en dos formas
enantioméricas. Sin embargo, el producto comercial es la mezcla
racémica de los dos isómeros del éster etílico y metílico del ácido
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridindicarboxílico.
Se pueden utilizar sales de nitrendipino con ácidos orgánicos e
inorgánicos.
Es conocida la inestabilidad del maleato de
enalapril, así como la gran insolubilidad del nitrendipino. Por
estos motivos se ha desarrollado, y es objeto de la presente
invención, un procedimiento de preparación de una formulación
galénica que consigue una buena estabilidad del enalapril, en la
forma de sal sódica, y una buena solubilidad del nitrendipino, con
lo que se tiene una rápida cesión de la asociación
enalapril-nitrendipino. El procedimiento de
preparación de la formulación consiste, por un lado, en la
preparación de una solución granulante disolviendo el maleato de
enalapril y el bicarbonato sódico en suficiente cantidad de agua.
Por otro lado se mezclan los restantes componentes a excepción de
una fracción de los excipientes disgregantes (almidón, celulosa
microcristalina) y el lubricante (estearato de magnesio). Dicha
mezcla se granula con la solución granulante citada anteriormente.
Tras el secado del granulado se obtiene una masa con un entorno
altamente hidrofílico, lo cual unido a la acción del humectante
(laurilsulfato sódico) favorece la disolución del nitrendipino. El
aglutinante y mojante (polivinilpirrolidona y laurilsulfato sódico)
pueden ser incorporados optativamente a la solución granulante. De
este modo se obtiene un granulado que tras ser secado hasta una
humedad residual menor del 1,5%, calibrado y al que se incorporan
los restantes excipientes, permite ser comprimido en prensa
convencional obteniéndose unos comprimidos estables y de rápida
cesión de ambos principios activos.
El intervalo de dosis de enalapril en las formas
de dosis unitarias fijadas en la asociación se sitúa entre
2,5-20 mg, preferiblemente entre 10 y 20 mg. El
intervalo de dosis de nitrendipino en las formas de dosis unitarias
fijadas en la asociación se sitúa entre 5-20 mg,
preferiblemente entre 5 y 10 mg.
Con esta forma de administración de una dosis
única se facilita el régimen de tomas y se mejora la aceptación
por parte del paciente.
A continuación, en los ejemplos 1 y 2 se
describen dos formulaciones farmacéuticas distintas de la
asociación de enalapril y nitrendipino objeto de la presente
invención, así como su procedimiento de obtención. En el ejemplo 3
se describen los resultados de los ensayos de disolución del
enalapril y del nitrendipino de las formulaciones obtenidas en los
ejemplos 1 y 2.
En el ejemplo 4 se describe el efecto
farmacológico de la asociación de enalapril y nitrendipino valorado
en dos modelos experimentales: a) rata experimentalmente
hipertensa y b) perro beagle normotenso.
En el ejemplo 5 se describe la compatibilidad
farmacocinética y en el ejemplo 6 la efectividad de las
formulaciones farmacéuticas de la presente invención en ensayos
clínicos comparativos entre enalapril, nitrendipino y una forma de
dosificación sólida de la asociación a dosis fija de enalapril y
nitrendipino.
La figura 1 muestra el perfil acumulativo de
disolución in vitro de enalapril para los 6 comprimidos
ensayados de las formulaciones de los ejemplos 1 y 2.
La figura 2 muestra el perfil acumulativo de
disolución in vitro de nitrendipino para los 6 comprimidos
ensayados de las formulaciones de los ejemplos 1 y 2.
La figura 3 muestra el efecto antihipertensivo en
ratas hipertensas debido a coartación aórtica. Valores promedios
de presión arterial (sistólica y diastólica).
En este ejemplo se describe la composición
cuantitativa de una formulación preferida de la asociación de la
presente invención, así como su procedimiento de fabricación.
\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\begin{tabular}{lr}
Maleato de enalapril \qquad \+ \qquad 10,00 mg \\ Nitrendipino
micronizado \qquad \+ \qquad 10,00 mg \\ Bicarbonato sódico \qquad
\+ \qquad 5,00 mg \\ Almidón de maiz \qquad \+ \qquad 64,50 mg \\
Laurilsulfato sódico \qquad \+ \qquad 2,00 mg \\ Lactosa
monohidrato \qquad \+ \qquad 170,00 mg \\ Polivinilpirrolidona
\qquad \+ \qquad 8,00 mg \\ Celulosa microcristalina \qquad \+
\qquad 33,00 mg \\ Estearato de magnesio \qquad \+ \qquad 1,15 mg
\\\end{tabular}\par
- a)-
- Disolver en una cantidad suficiente de agua desmineralizada el maleato de enalapril y la correspondiente cantidad de bicarbonato sódico.
- b)-
- Mezclar adecuadamente el nitrendipino con el 80% del almidón de maíz, el laurilsulfato sódico, la lactosa monohidratada, la polivinilpirrolidona y el 20% de la celulosa microcristalina, previamente tamizados.
- c)-
- Granular en equipo de granulación de alta velocidad los productos homogeneizados en el apartado 2 con la solución obtenida en el apartado 1.
- d)-
- Secar la masa granulada en equipo de lecho fluido hasta obtener un valor de humedad residual inferior al 1,5%.
- e)-
- Calibrar el granulado seco. Incorporar el 20% restante de almidón de maíz y el 80% restante de celulosa microcristalina y el estearato de magnesio, previamente tamizados y homogeneizar con el granulado calibrado.
- f)-
- Comprimir en prensa convencional.
En las tablas adjuntas 1 y 2 se indican los
resultados de estabilidad del enalapril y del nitrendipino en esta
formulación en función del tiempo. Para ello se cuantifica la
formación de los productos de degradación: dicetopiperacina y ácido
enalaprílico en el caso de enalapril, y derivado piridínico en el
caso de nitrendipino.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|}\hline
\+ Contenido \+\multicolumn{2}{|l|}{Productos de degradación}\\
\+ en % de \+\multicolumn{2}{|l|}{}\\ \+ Enalapril
\+\multicolumn{2}{|l|}{}\\\dddcline{3}{4} \+ \+ Dicetopiperacina
\+ Ácido \\ \+ \+ \+ enalaprílico \\\hline Temp. amb. \+ 103,1
\+ 0,04 \+ 0,04 \\ Inicial \+ \+ \+ \\\hline Temp. amb. 3 \+
103,7 \+ 0,00 \+ 0,08 \\ meses \+ \+ \+ \\\hline 3 meses 40°C
\+ 102,3 \+ 0,04 \+ 0,12 \\\hline 3 meses 40°C + \+ 102,6 \+
0,04 \+ 0,12 \\ 75% RH \+ \+ \+ \\\hline 3 meses 50°C \+ 102,3
\+ 0,19 \+ 0,41
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|}\hline
\+ Contenido en % \+ Producto de Degrad. \\ \+ de Nitrendipino
\+ Derivado piridínico \\\hline Temp. amb. \+ 100,8 \+ 0,00 \\
Inicial \+ \+ \\\hline Temp. amb. 3 \+ 99,0 \+ 0,05 \\ meses \+
\+ \\\hline 3 meses 40°C \+ 102,2 \+ 0,02 \\\hline 3 meses 40°C
+ \+ 99,7 \+ 0,04 \\ 75% RH \+ \+ \\\hline 3 meses 50°C \+
100,1 \+ 0,05
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
En este ejemplo se describe otra formulación
preferida de la asociación de enalapril y nitrendipino y su
procedimiento de fabricación.
\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\begin{tabular}{lr}
Maleato de enalapril \qquad \+ \qquad 20,00 mg \\ Nitrendipino
micronizado \qquad \+ \qquad 5,00 mg \\ Bicarbonato sódico \qquad
\+ \qquad 10,00 mg \\ Almidón de maiz \qquad \+ \qquad 40,00 mg \\
Laurilsulfato sódico \qquad \+ \qquad 7,50 mg \\ Lactosa
monohidrato \qquad \+ \qquad 116,75 mg \\ Polivinilpirrolidona
\qquad \+ \qquad 11,20 mg \\ Celulosa microcristalina \qquad \+
\qquad 80,00 mg \\ Estearato de magnesio \qquad \+ \qquad 2,20 mg
\\\end{tabular}\par
- a)-
- Disolver en una cantidad suficiente de agua desmineralizada el maleato de enalapril y la correspondiente cantidad de bicarbonato sódico.
- b)-
- Mezclar adecuadamente el Nitrendipino con el 90% del almidón de maíz, el laurilsulfato sódico, la lactosa monohidratada, la polivinilpirrolidona y la celulosa microcristalina, previamente tamizados.
- c)-
- Granular en equipo de lecho fluido los productos homogeneizados en el apartado 2 con la solución obtenida en el apartado 1.
- d)-
- Secar la masa granulada en equipo de lecho fluido hasta obtener un valor de humedad residual inferior al 1.5%.
- e)-
- Calibrar el granulado seco. Incorporar el 10% restante de almidón de maíz y el estearato de magnesio, previamente tamizado y homogeneizar con el granulado calibrado.
- f)-
- Comprimir en prensa convencional.
A continuación se describen en las tablas 3 y 4
los resultados de estabilidad de los dos principios activos,
enalapril y nitrendipino, en la formulación de este ejemplo, en
función del tiempo.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|}\hline
\+ Contenido \+\multicolumn{2}{|l|}{Productos de degradación}\\
\+ en % de \+\multicolumn{2}{|l|}{}\\ \+ Enalapril
\+\multicolumn{2}{|l|}{}\\\dddcline{3}{4} \+ \+ Dicetopiperacina
\+ Ácido \\ \+ \+ \+ enalaprílico \\\hline Temp. amb. \+ 102,1
\+ 0,00 \+ 0,04 \\ Inicial \+ \+ \+ \\\hline Temp. amb. 3 \+
101,7 \+ 0,00 \+ 0,08 \\ meses \+ \+ \+ \\\hline 3 meses 40°C
\+ 100,9 \+ 0,06 \+ 0,15 \\\hline 3 meses 40°C + \+ 101,2 \+
0,08 \+ 0,17 \\ 75% RH \+ \+ \+ \\\hline 3 meses 50°C \+ 100,4
\+ 0,26 \+ 0,41
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|}\hline
\+ Contenido en % \+ Producto de degrad. \\ \+ de Nitrendipino
\+ Derivado piridínico \\\hline Temp. amb. \+ 99,1 \+ 0,00 \\
Inicial \+ \+ \\\hline Temp. amb. 3 \+ 98,1 \+ 0,01 \\ meses \+
\+ \\\hline 3 meses 40°C \+ 99,0 \+ 0,01 \\\hline 3 meses 40°C +
\+ 98,8 \+ 0,02 \\ 75% RH \+ \+ \\\hline 3 meses 50°C \+ 97,2
\+ 0,06
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Se han realizado ensayos de disolución in
vitro de 6 comprimidos de cada una de las formulaciones
descritas en los ejemplos 1 y 2. Los resultados medios obtenidos
para el enalapril y el nitrendipino se describen en las siguientes
Tablas.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|}\hline
\+\multicolumn{2}{|c|}{Ejemplo 1 }\+\multicolumn{2}{|c|}{Ejemplo
2}\\\hline Tiempo \+ % Enalapril \+ C.V.% \+ % Enalapril \+
C.V.% \\ (minutos) \+ disuelto \+ \+ disuelto \+ \\\hline 0,0
\+ 0,00 \+ 0,00 \+ 0,00 \+ 0,00 \\\hline 5,0 \+ 24,96 \+ 8,79
\+ 26,26 \+ 4,31 \\\hline 10,0 \+ 48,18 \+ 6,48 \+ 51,71 \+
4,57 \\\hline 15,0 \+ 70,46 \+ 6,27 \+ 76,71 \+ 5,56 \\\hline
30,0 \+ 104,55 \+ 0,42 \+ 101,00 \+ 1,27 \\\hline 60,0 \+
103,76 \+ 0,52 \+ 101,58 \+ 0,72
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|}\hline
\+\multicolumn{2}{|c|}{Ejemplo 1 }\+\multicolumn{2}{|c|}{Ejemplo
2}\\\hline Tiempo \+ % Nitredipino \+ C.V.% \+ % Nitredipino \+
C.V.% \\ (minutos) \+ disuelto \+ \+ disuelto \+ \\\hline 0,0
\+ 0,00 \+ 0,00 \+ 0,00 \+ 0,00 \\\hline 5,0 \+ 23,10 \+ 9,82
\+ 25,95 \+ 5,57 \\\hline 10,0 \+ 45,35 \+ 7,47 \+ 49,55 \+
4,41 \\\hline 15,0 \+ 66,98 \+ 6,53 \+ 71,70 \+ 4,04 \\\hline
30,0 \+ 97,90 \+ 0,36 \+ 93,51 \+ 1,07 \\\hline 60,0 \+ 98,76
\+ 0,47 \+ 95,18 \+ 0,01
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Los resultados anteriores se representan en las
siguientes figuras 1 y 2 en las que se muestran los perfiles
acumulativos de disolución in vitro del enalapril y del
nitrendipino para los 6 comprimidos ensayados de las formulaciones
de los ejemplos 1 y 2.
Ejemplo 4 de
referencia
El efecto farmacológico de la asociación de
enalapril y nitrendipino de la presente invención se ha valorado en
dos modelos experimentales:
Se ha comprobado la actividad antihipertensiva de
la asociación de enalapril y nitrendipino frente a cada uno de los
componentes aislados en un modelo de hipertensión experimental por
coartación aórtica en rata.
La medida de la presión arterial se ha realizado
con el animal consciente. Las dosis ensayadas fueron las
siguientes:
- Maleato de enalapril 1 mg/Kg (p.o.)
- Nitrendipino 3 mg/Kg (p.o.)
- Maleato de enalapril y Nitrendipino (1 y 3)
mg/Kg (p.o.)
- Maleato de enalapril y Nitrendipino (0,5 y 1,5)
mg/Kg (p.o.)
El grupo control recibió el vehículo (CMC
(carboximetilcelulosa) 1% en agua destilada), siendo el volumen de
administración de 10 mg/Kg (p.o.).
Los datos obtenidos se muestran en la tabla 7 y
figura 3. La administración por vía oral de maleato de enalapril
(
\hbox{1 mg/Kg}) manifestó un efecto antihipertensor
moderado, pero persistente hasta las 6 horas después de la
administración.
La administración por vía oral de nitrendipino (3
mg/Kg) produjo un efecto antihipertensor muy marcado pero poco
sostenido, volviendo a los valores básales a las 4 horas después de
la administración.
La administración conjunta de maleato de
enalapril (1 mg/Kg, p.o.) y nitrendipino (3 mg/Kg, p.o.) produjo un
efecto antihipertensivo superior al de enalapril administrado solo
(1 mg/Kg, p.o.). El ensayo de dosis inferiores a las inicialmente
utilizadas de la asociación, (0,5 y 1,5 mg/Kg, p.o.) de maleato de
enalapril y nitrendipino ha manifestado un efecto antihipertensor
equivalente respecto a la asociación (1 y 3 mg/Kg, p.o.) de maleato
de enalapril y nitrendipino, así como una prolongación de la
duración del efecto antihipertensor obtenido con los tratamientos
individuales, por lo que puede concluirse el efecto sinérgico de la
asociación.
(Tabla 7 pasa a página
siguiente)
Se ha estudiado el efecto hipotensor de la
asociación de enalapril y nitrendipino (1:1) en perro beagle
obteniéndose los datos fisiológicos de un estudio de toxicidad
crónica de 26 semanas; se ha administrado maleato de enalapril y
nitrendipino (1:1) a las dosis de 1 y 1; 3 y 3; y 6 y 6 mg/Kg/día
por vía oral durante 26 semanas en forma de cápsulas.
Durante el período de tratamiento se ha
registrado la presión arterial sistólica, diastólica y se ha
calculado la presión media en condiciones básales y después de 1,
4, 13 y 26 semanas de tratamiento. En cada uno de estos tiempos se
ha registrado la presión arterial antes de la administración y a
las 4 y 8 horas post administración. Los resultados obtenidos se
muestran en la tabla 8.
La administración oral maleato de enalapril y
nitrendipino (1:1) durante 26 semanas a las dosis de 1 y 1; 3 y 3;
y 6 y 6 mg/Kg/día manifiesta un efecto hipotensor apreciable ya en
la 1ª semana de tratamiento. El efecto máximo aparece a las 4 horas
después de la administración y se mantiene aún a las 8 horas
después de la misma.
Este efecto hipotensor se intensifica con el
tiempo de tratamiento, apareciendo a las 13 semanas los registros
de presión arterial más bajos.
Así pues en este estudio se observa un claro
efecto farmacológico de la asociación de maleato de enalapril y
nitrendipino (1:1) a las dosis de 1 y 1; 3 y 3; y 6 y 6 mg/Kg/día
(p.o.)
(Tabla 8 pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo 5 de
referencia
Se realizó un estudio de interacción
farmacocinética tras una dosis única de enalapril 20 mg,
nitrendipino 20 mg y la asociación a dosis fija de enalapril y
nitrendipino 20 mg de cada uno de los principios activos, en 24
voluntarios sanos (10 hombres y 14 mujeres). Para ello se diseñó un
ensayo clínico randomizado, abierto y cruzado con 3 periodos de
tratamiento, según un cuadrado latino de 3x3, con un periodo de
blanqueo de 15 días entre cada uno de los periodos de tratamiento.
En cada periodo de tratamiento se extrajeron 16 muestras de sangre
a cada voluntario, desde el momento basal hasta +96 horas
postadministración, y se determinaron las concentraciones
plasmáticas de enalaprilato y nitrendipino. A partir de estos datos
se calcularon los parámetros farmacocinéticos que miden la
biodisponibilidad en magnitud (AUC_{0-infinito}) y
en velocidad (C_{max}, C_{max}
/AUC_{0-infinito} y T_{max}) y se realizó un
análisis estadístico (ANOVA) para evaluar la significación
estadística de las diferencias entre las medias de cada uno de
estos parámetros. Dicho análisis no mostró diferencias
estadísticamente significativas entre la toma aislada de
nitrendipino o enalapril y la toma conjunta en la asociación a
dosis fijas. La biodisponibilidad relativa
(AUC_{0-infinito}) de enalaprilato tras su toma
combinada respecto a su toma aislada es de 1,12. La
biodisponibilidad relativa (AUC_{0-infinito}) de
nitrendipino tras su toma combinada respecto a su toma aislada es
de 0,91. Por tanto puede concluirse que no existe una interacción
farmacocinética clínicamente relevante entre nitrendipino y
enalapril tras la administración de una dosis única de 20 mg de
cada uno de los principios activos por separado y en su asociación
a dosis fija en las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención.
Se realizó un ensayo clínico abierto, controlado
con placebo, en pacientes varones con HTA
leve-moderada, definida como valores de tensión
arterial sistólica (TAS) entre 165 y 144 mmHg y tensión arterial
diastólica (TAD) entre 95 y 105 mmHg, tomada en posición decúbito
tras 5 minutos de reposo. Tras un periodo de placebo de 2 semanas
de duración, los pacientes que cumplían los criterios de HTA
leve-moderada recibieron tratamiento con
nitrendipino 5 mg una vez al día (9 pacientes) o enalapril 5 mg una
vez al día (11 pacientes) durante 2 semanas, al término de las
cuales los pacientes que no respondieron al tratamiento (TAD <
90 mmHg) recibieron tratamiento combinado con la asociación a dosis
fija de nitrendipino y enalapril 5 mg de cada uno de los
componentes, una vez al día, durante un periodo de 2 semanas más de
tratamiento. El tratamiento con monoterapia sólo normalizó la
tensión arterial en 3 pacientes (15%), 2 tratados con enalapril y 1
tratado con nitrendipino. El tratamiento combinado con la
asociación normalizó la tensión arterial en 14 pacientes (82%). La
disminución media de las cifras de TAS y TAD respecto al final del
periodo placebo fue de 5 mmHg/2 mmHg tras el periodo de tratamiento
con monoterapia (diferencias no significativas) y de 24 mmHg/16
mmHg tras el periodo de tratamiento combinado con la asociación a
dosis fija (
\hbox{p < 0,001}). Puede concluirse por
tanto que la administración combinada de nitrendipino y enalapril
en una asociación a dosis fija consigue el control efectivo de la
HTA leve - moderada en la mayoría de pacientes con unas dosis que,
administradas en monoterapia no tienen un efecto clínicamente
relevante en el tratamiento de la misma.
Claims (10)
1. Asociación a dosis fija de un inhibidor de la
enzima convertidora de angiotensina y de un antagonista de los
canales de calcio, caracterizado por el hecho de que dicha
asociación comprende una dosis de (a) enalapril en forma de sal
sódica y otra dosis de (b) nitrendipino micronizado, siendo la
dosis de enalapril de 2,5 a 20 mg y la dosis de nitrendipino de 5 a
20 mg, y por el hecho de que se administra en forma galénica de
dosis unitaria.
2. Asociación a dosis fija según la
reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la dosis
de enalapril está comprendida entre 10 y 20 mg.
3. Asociación a dosis fija según la
reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la dosis
de nitrendipino está comprendida entre 5 y 10 mg.
4. Asociación a dosis fija según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de
que la forma de dosis unitaria es una cápsula.
5. Asociación a dosis fija según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de
que la forma de dosis unitaria es un comprimido.
6. Asociación a dosis fija según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de
que la forma de dosis unitaria es de sobres monodosis con polvo
para solución extemporánea.
7. Composición farmacéuticamente aceptable que
comprende una asociación a dosis fija según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por el hecho de que la
formulación galénica comprende además un agente diluyente plástico,
de preferencia celulosa microcristalina, un agente diluyente
fragmentario, de preferencia lactosa, un agente disgregante, de
preferencia almidón de maíz, un agente aglutinante, de preferencia
polivinilpirrolidona, un agente mojante, de preferencia
laurilsulfato sódico, y un agente lubricante, de preferencia
estearato de magnesio.
8. Procedimiento para la obtención de una
composición farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 7,
caracterizado por el hecho de que comprende:
- (a)-
- disolver maleato de enalapril en agua con una sal inorgánica, seleccionada entre bicarbonato sódico;
- (b)-
- mezclar el nitrendipino micronizado con una fracción de los excipientes disgregantes, de preferencia almidón de maíz, el agente mojante, de preferencia laurilsulfato sódico, el diluyente fragmentario, de preferencia lactosa monohidratada, el agente aglutinante, de preferencia polivinilpirrolidona y el diluyente plástico, de preferencia celulosa microcristalina, previamente tamizados;
- (c)-
- granular los productos homogeneizados en el apartado (b) con la solución obtenida en el apartado (a);
- (d)-
- secar la masa granulada hasta una humedad residual inferior al 3%, de preferencia inferior al 1,5%;
- (e)-
- incorporar el agente lubricante, de preferencia estearato de magnesio, y la fracción restante de los excipientes disgregantes y homogeneizar el granulado calibrado;
- (f)-
- comprimir el granulado, o llenar las cápsulas o los sobres unidosis.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado por el hecho de que el agente mojante y el
agente aglutinante de la etapa (b) se disuelven previamente en la
etapa (a).
10. Utilización de una asociación a dosis fija de
una dosis de enalapril en forma de sal sádica y otra dosis de
nitrendipino micronizado, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular, en
particular la hipertensión arterial en mamíferos, especialmente en
el hombre.
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|---|---|---|---|
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