CZ292633B6 - Inhibitory enzymu konvertujícího interleukin-1ß, způsob jejich přípravy a prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Inhibitory enzymu konvertujícího interleukin-1ß, způsob jejich přípravy a prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ292633B6
CZ292633B6 CZ19981905A CZ190598A CZ292633B6 CZ 292633 B6 CZ292633 B6 CZ 292633B6 CZ 19981905 A CZ19981905 A CZ 19981905A CZ 190598 A CZ190598 A CZ 190598A CZ 292633 B6 CZ292633 B6 CZ 292633B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
branched
straight
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Application number
CZ19981905A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ190598A3 (cs
Inventor
Guy W. Bemis
John P. Duffy
Wolf Herman Fridman
Julian M. C. Golec
David J. Livingston
Michael D. Mullican
Mark A. Murcko
Robert E. Zelle
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ190598A3 publication Critical patent/CZ190598A3/cs
Publication of CZ292633B6 publication Critical patent/CZ292633B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Řešení se týká nových tříd derivátů karboxylových kyselin obecných vzorců .alfa. a .beta., které jsou inhibitory enzymu konvertujícího interleukin-1.beta. a farmaceutických přípravků, které je obsahují. Sloučeniny a farmaceutické přípravky podle předkládaného řešení jsou zvláště výhodné pro inhibici aktivity ICE a proto se mohou výhodně užít jako činidla proti nemocem zprostředkovaným interleukinem-1 nebo apoptózou, včetně zánětlivých onemocnění, autoimunitních chorob, poruch proliferace, infekčních a degenerativních onemocnění.ŕ

Description

Inhibitory enzymu konvertujícího interleukin-1 β, způsob jejich přípravy a prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových tříd sloučenin, které jsou inhibitory enzymu konvertujícího interleukin-1 β (ICE, interleukin-1 β converting enzyme). Vynález se také týká farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny. Sloučeniny a farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu jsou zvláště výhodné pro inhibici aktivity ICE a proto se mohou výhodně užít jako činidla proti onemocněním zprostředkovaným interleukinem-1 (IL—1) nebo apoptózou, včetně zánětlivých onemocnění, autoimunitních chorob, poruch proliferace, infekčních a degenerativních onemocnění. Vynález se také týká způsobů inhibice aktivity ICE a použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léků k léčení onemocnění zprostředkovaných interleukinem-1 (IL·—1) nebo apoptózou.
Dosavadní stav techniky
Interleukin-1 (IL—1) je hlavním prozánětlivým a imunoregulačním proteinem, který stimuluje diferenciaci a proliferaci fíbroblastů, tvorbu prostaglandinů, kolagenázy a fosfolipázy v synoviálních buňkách a chondrocytech, degranulaci basofílů a eosinofilů a aktivaci neutrofílů (Oppenheim, J.H. et al., Immunology Today 7, 45-55, 1986). Jako takový se tudíž účastní v patogenezi chronických a akutních zánětlivých a autoimunitních onemocnění. Například u revmatoidní artritidy je IL—1 mediátorem jak zánětlivých symptomů, tak i destrukce proteoglykanu v chrupavce postižených kloubů. IL—1 je také velmi účinné činidlo resorpce v kostech. Alternativně se také nazývá „faktor aktivující osteoklasty“ u destruktivních onemocnění kostí jako je například osteoartritida a mnohočetný myelom. (Bataille, R. et al., Int. J. Clin. Lab. Res. 21, 283, 1992). U určitých poruch proliferace, jako je akutní myeloidní leukémie a mnohočetný myelom, může IL—1 podporovat růst nádorových buněk a adhezi. U těchto poruch IL—1 také stimuluje tvorbu dalších cytokinů jako je IL-6, který moduluje vývoj nádoru (Tartour et al., Cancer Res. 54,6243, 1994).
IL—1 je produkován převážně v monocytech periferní krve jako součást zánětlivé reakce a existuje ve dvou odlišných agonistických formách, a to IL-Ία a IL-Ιβ (Mosely, B.S. et al., Proč. Nat. Acad. Sci. 84, 4572-4576, 1987, Lonnemann, G. et al., Eur. J. Immunol. 19, 1531-1536, 1989).
IL-Ιβ je syntetizován jako biologicky neaktivní prekurzor pIL-Ιβ. pIL-Ιβ nemá konvenční vedoucí sekvenci (leader sequence) a není upravován signální peptidázou (March, C.J. et al., Nátuře 315,641-647,1985). Místo toho je pIL—1 β štěpen enzymem konvertujícím interleukin-1 β (ICE), a to mezi Asp-116 a Ala-117, čímž vzniká biologicky aktivní fragment C-konce, který lze nalézt v lidském séru a synoviální tekutině (Sleath, P.R. et al., J. Biol. Chem. 265, 1452614528, 1992, Howard, A.D. et al., J. Immunol. 147,2964-2969,1991).
ICE je cysteinová protáza, která je lokalizována primárně v monocytech. Konvertuje prekurzor IL-Ιβ do maturované (zralé) formy (Black, R.A. et al., FEBS Lett. 247, 386-390,1989, Kostura, M.J. et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 86, 5227-5231, 1989). Úprava pomocí ICE je také nezbytná pro transport maturovaného IL-Ιβ přes buněčnou membránu. ICE nebo jeho homology se zřejmě podílí na regulaci buněčné smrti nebo apoptózy (Yuan, J. et al., Celí 75,641-652,1993, Miura, M. et al., Cell 75, 653-660, 1993, Nett-Fiordalisi, M.A. et al., J. Cell Biochem. 17B, 117, 1993). Zvláště se má zato, že ICE nebo jeho homology jsou spojeny s regulací apoptózy u neurodegenerativních onemocnění jako je Alzheimerova choroba nebo Parkinsonova nemoc (Marx, J. a Baringa, M., Science 259,760-762, 1993, Gagliardini, V. et al., Science 263,826-828,1994).
-1CZ 292633 B6
Bylo prokázáno, že ICE zprostředkovává apoptózu (programovanou buněčnou smrt) v určitých typech tkání (Steller, H., Science 267, 1445, 1995, Whyte, M. a Evan, G., Nátuře 376, 17, 1995, Martin, S.J. a Green, D.R., Cell 82, 349, 1995, Alnemri E.S. et al., J. Biol. Chem. 270, 4312, 1995, Yuan, J., Curr. Opin. Cell Biol. 7, 211, 1995).
Terapeutické použití pro inhibici apoptózy může zahrnovat léčení Alzheimerovy a Parkinsonovy nemoci, mrtvice, infarktu myokardu, spinální atrofie a stárnutí. Transgenní myš s porušeným genem pro ICE je defícientní v apoptóze zprostředkované Fas (Kuida et al., 1995). Tato aktivita ICE je odlišná od její role jako enzymu, který upravuje pro-IL-Ιβ. Lze si představit, že v určitých typech tkání inhibice ICE nemusí ovlivnit sekreci maturovaného IL-Ιβ, ale inhibuje apoptózu.
ICE byl dříve popsán jako heterodimer složený ze dvou podjednotek p20 a plO (o molekulové hmotnosti 20 kDa a 10 kDa). Tyto podjednotky vznikají z proenzymu velikosti 45 kDa (p45) cestou formy p30 prostřednictvím aktivačního mechanismu, který je autokatalytický (Thomberry, N.A. et al., Nátuře 356; 768-774, 1992). Proenzym ICE je rozdělen na několik funkčních domén: prodoménu (pl4), podjednotku p22/20, polypeptidovou spojku a podjednotku plO (Thomberry, viz výše, Casano et al., Genomics 20,474-481, 1994).
Úplný p45 byl charakterizován příslušnou cDNA v plné délce a sekvencí aminokyselin (přihlášky PCT WO 91/15577 a WO 94/00154). cDNA pro p20 a plO a jejich sekvence aminokyselin jsou také známy (Thomberry et al., viz výše). ICE z myši a krysy byly sekvencovány a klonovány. Vykazují vysokou sekvenční homologii, jak pro aminokyseliny tak i nukleové kyseliny, s lidským ICE (Miller, D.K. et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 133-148, 1993, Molineaux, S.M. et al., Proč. Nati. Acad. Sci. 90, 1809-1813, 1993). Trojrozměrná struktura ICE byla určena s atomovým rozlišením pomocí rentgenové krystalografie (Wilson, K.P. et al., Nátuře 370, 270-275, 1995). Aktivní enzym existuje jako tetramer ze dvou podjednotek p20 a dvou podjednotek plO. Navíc existují lidské homology ICE, které mají podobné úseky sekvencí v aktivním místě enzymu. Tyto homology zahrnují TX (nebo ICEre|_n nebo ICH-2, Faucheu et al., EMBO J. 14, 1914, 1995, Kamens, J. et al., J. Biol. Chem. 270, 15250, Nicholson et al., J. Biol. Chem. 270, 15870, 1995), TY (nebo ICE^i, Nicholson et al. , J. Biol. Chem. 270, 15870, 1995), ICH-1 (nebo nedd-2, Wang, L. et al., Cell 78, 739, 1994), MCH-2 (Femandes-Alnemri, T. et al., Cancer Res. 55, 2737, 1995), CPP32 (nebo YAMA nebo Apopain, Femandes-Alnemri, T. et al., J. Biol. Chem. 269, 30761, 1994, Nicholson, D.W. et al., Nátuře 376, 37, 1995) a CMH-1 (nebo MCH-3, Lippke et al., J. Biol. Chem., 1996, Femandes-Alnemri, T. et al., Cancer Res. 55, 2737, 1995). Každý z homologů stejně jako samotný ICE je schopen indukovat apoptózu, jestliže je nadměrně exprimován v transfekované buněčné linii. Inhibice jednoho nebo více takových homologů peptidilovým inhibitorem ICE Tyr-Val-Ala-Asp-chlormethylketonem vede k inhibici apoptózy v primárních buňkách nebo buněčných liniích (Lazebník et al., Nátuře 371, 346, 1994). Zde popsané sloučeniny jsou také schopny inhibovat jeden nebo více homologů ICE (viz příklady). Lze si tedy představit použití těchto sloučenin k inhibici apoptózy v typech tkání, které obsahují homology ICE, ale které neobsahují aktivní ICE ani netvoří maturovaný IL-Ιβ.
Inhibitory ICE představují skupinu sloučenin užitečných pro kontrolu zánětů nebo apoptózy nebo obou. Peptidové a peptidylové inhibitory ICE již byly popsány (patentové přihlášky PCT WO 91/15577, WO 93/05071, WO 93/09135, WO 93/14777, WO 93/16710 a evropská patentová přihláška 0 547 699). Bylo pozorováno, že takové peptidylové inhibitory ICE blokují produkci maturovaného IL—1 β u myšího modelu zánětu (Ku et al. nebo viz výše) a potlačují růst leukemických buněk in vitro (Estrov et al., Blood 84, 380, 1994).
Existuje tudíž potřeba sloučenin, které mohou účinně inhibovat činnost ICE in vivo, pro použití jako agens pro prevenci a léčení chronických a akutních forem nemocí zprostředkovaných IL—1 nebo zprostředkovaných apoptózou, stejně jako zánětlivých a autoimunitních onemocnění, dest
-2CZ 292633 B6 ruktivních onemocnění kostí, proliferativních, infekčních, degenerativních anebo nekrotických chorob.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje nové třídy sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, které jsou použitelné jako inhibitory ICE. Tyto sloučeniny se mohou užít samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými nebo profytaktickými činidly, jako jsou například antibiotika, imunomodulátory nebo jiná protizánětlivá činidla, pro léčení nebo profylaxi onemocnění zprostředkovaných IL—1 nebo apoptózou. Podle výhodného provedení jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu schopny se vázat k aktivnímu místu ICE a inhibovat aktivitu tohoto enzymu.
Základním předmětem tohoto vynálezu je nová skupina inhibitorů ICE, vyjádřených obecnými vzorci:
/COOR2
O (CHz)m
H
kde význam jednotlivých substituentů je popsán dále v textu.
Zkratky a definice termínů používaných v tomto textu
Zkratka Činidlo nebo zbytek
Ala alanin
Arg arginin
Asn asparagin
Asp kyselina asparagová
Cys cystein
Gin glutamin
Glu kyselina glutamová
Gly glycin
His histidin
Ile isoleucin
Leu leucin
Lys lysin
Met methionin
Phe fenylalanin
Pro prolin
Ser serin
-3CZ 292633 B6
Thr threonin
Trp tryptofan
Tyr tyrosin
Val valin
Ac2O anhydrid kyseliny octové n-Bu normální butyl
DMF dimethylformamid
DIEA N,N-diisopropylethylamin
EDC hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu
Et2O diethylether
EtOAc ethylacetát
Fmoc 9-fluorenylmethyloxykarbonyl
HBTU O-benzotriazol-1 -yl-N,N,N ’ ,N ’-tetramethy luroniumhexafluorofosfát
HOBT 1-hydroxybenzotriazolhydrát
MeOH methanol
TFA kyselina trifluoroctová i-PR isopropyl
Et ethyl t-Bu terc-butyl
Boc terc-butoxykarbonyl
Alloc allyloxykarbonyl
NMP N-methylpyrrolidinon
Definice:
V textu se používají následující termíny:
Termín „aktivní místo“ označuje kterékoliv nebo všechna z následujících míst v ICE: místo, kde se váže substrát, místo, kde se váže inhibitor a místo, kde se uskutečňuje štěpení substrátu.
Termín „alkenylová skupina“, buď sám nebo ve spojení, označuje přímý, nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec alkenylového zbytku, který obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují, ale neomezují se pouze na ně, ethenylovou skupinu, E- a Z-propenylovou skupinu, isopropenylovou skupinu, E- a Z-butenylovou skupinu, E- a Z-isobutenylovou skupinu, E- a Z-pentenylovou skupinu, decenylovou skupinu a další.
Termín „alkinylová skupina“, buď samotný nebo ve spojení, označuje přímý nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec alkinylového zbytku, který obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují, ale neomezují se pouze na ně, ethynylovou skupinu (acetylenylovou skupinu), propinylovou skupinu, propargylovou skupinu, butinylovou skupinu, hexinylovou skupinu, decinylovou skupinu a další.
Termín „substituovat“ označuje nahrazení atomu vodíku ve sloučenině substituentovou skupinou.
Termín „K “ je číselnou mírou účinnosti sloučeniny v inhibování aktivity cílového enzymu jako je ICE. Nižší hodnoty Kj odrážejí vyšší účinnost. Hodnota K; se určí proložením experimentálně stanovených hodnot rychlosti pomocí standardní rovnice enzymové kinetiky (viz I.H. Segel, Enzyme kinetics, Willey-Interscience, 1975).
Termín „pacient“ se užívá v této přihlášce k označení jakéhokoliv savce, zejména člověka.
Termín „farmaceuticky účinné množství“ znamená množství účinné pro léčení nebo zlepšení onemocnění zprostředkovaného IL—1 nebo apoptózou u pacienta.
-4CZ 292633 B6
Termín „farmaceuticky přijatelný nosič nebo adjuvant“ označuje netoxický nosič nebo adjuvant, který se může podat pacientovi společně se sloučeninou podle vynálezu, a kteiý nepoškozuje farmakologickou aktivitu této sloučeniny.
Termín „farmaceuticky přijatelný derivát“ znamená jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo sůl takového esteru, sloučeniny podle vynálezu, nebo jakoukoliv jinou sloučeninu, která je po podání příjemci schopna poskytnout (ať přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle vynálezu nebo její metabolit nebo zbytek s anti-ICE aktivitou.
K farmaceuticky přijatelným solím sloučenin podle vynálezu patří například soli odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin a bází. Mezi příklady vhodných kyselin patří kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina fosforečná, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina salicylová, kyselina jantarová, kyselina toluen-p-sulfono15 vá. kyselina vinná, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina benzoová, kyselina malonová, kyselina naftalen-2-sulfonová a kyselina benzensulfonová. Další kyseliny, jako je například kyselina šťavelová, i když samy nejsou farmaceuticky přijatelné, se mohou použít k přípravě solí vhodných jako meziprodukty pro získání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí. Soli odvozené od vhodných bází jsou například soli s alkalickými kovy (např. sodíkem), s kovy alkalických zemin (např. hořčíkem), amonné soli a soli tetraalkylamoniové s 1 až 4 uhlíky, N(CM alkyl)4+.
Vynález také zahrnuje „kvartemizaci“ libovolných bazických skupin obsahujících dusík ve sloučeninách popsaných ve vynálezu. Bazický dusík lze kvartemizovat jakýmkoliv činidlem známým odborníkovi, včetně např. nižších alkylhalogenidů, jako je např. methyl-, ethylpropyl- a butylchlorid, -bromid a -jodid, dialkylsulfátů včetně dimethyl-, diethyl-, dibutyl a diamylsulfátu, halogenidů s dlouhým řetězcem jako např. decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchlorid, -bromid a -jodid, a arylalkylhalogenidů, včetně benzyl- a fenylethylbromidu. Takovouto kvartemizací lze získat produkty rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji.
Inhibitory ICE podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více „asymetrických“ atomů uhlíku, a tudíž se mohou vyskytovat jako racemáty nebo racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereomerické směsi nebo jednotlivé diastereomery. Všechny takové isomemí formy těchto 35 sloučenin jsou výslovně zahrnuty do vynálezu. Každý stereogenní atom uhlíku může být v R nebo S konfiguraci. Přestože určité sloučeniny a kostry, uvedené jako příklady v této přihlášce, mohou být zobrazeny v určité stereochemické konfiguraci, přihláška se týká také sloučenin a koster bud’ s opačnou stereochemií v kterémkoliv daném chirálním centru nebo jejich směsi.
Inhibitory ICE podle vynálezu mohou obsahovat struktury, které mohou být volitelně substituovány různými substituenty na atomech uhlíku, dusíku nebo jiných atomech. Takové struktury mohou být substituovány jednou nebo vícenásobně. Výhodně struktury obsahují mezi 0 až 3 substituenty. V případě vícečetné substituce může být každý substituent vybrán nezávisle na ostatních substituentech, pokud taková kombinace substituentů vede ke vzniku stabilní sloučeni45 ny.
Předkládaný vynález uvažuje pouze ty kombinace substituentů a proměnných, které vedou k vytvoření stabilních sloučenin. Termín „stabilní“, jak je zde užíván, označuje sloučeninu dostatečně stabilní k tomu, aby byla možná její výroba a podávání savci způsoby známými v oboru.
Typicky jsou takové sloučeniny stabilní při teplotě 40 °C nebo nižší, za nepřítomnosti vlhkosti nebo jiných chemicky reaktivních podmínek, a to alespoň po dobu jednoho týdne.
Aby bylo možné plně porozumět předkládanému vynálezu, uvádí se následující podrobný popis vynálezu.
-5CZ 292633 B6
Inhibitory ICE podle jednoho provedení předkládaného vynálezu (A) jsou inhibitory popsané obecným vzorcem (a):
kde:
n je 0,1 nebo 2;
Rn je:
m je 1 nebo 2;
Ri je skupina vybraná ze skupiny obsahující skupiny:
-C(O}-H, —C(O)-R8 a
-CH(OR13)(OR12);
R12 a Ri3 jsou nezávisle skupiny vybrané z množiny, kterou tvoří skupina -R7, skupina -C(O)R7, a skupina -C(O)-N(H)-R7;
R2 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar, hydroxylovou skupinou, skupinou -OR7, skupinou -C(O)-OH, skupinou C(O)-NH2, nebo skupinou -OR5;
R7 je vybrána z množiny, kterou tvoří skupina -Ar, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar a přímá nebo rozvětvená alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar;
R5 je vybrána z množiny, kterou tvoří:
skupina -C(O)-R7, skupina -C(O)-OR9, skupina -C(0)-N(R9)(Rio), skupina -S(O)2-R7,
-6CZ 292633 B6 skupina -C(O)C(O)-R7, skupina -R7, a atom vodíku;
Rg je vybrána z následujících skupin, ve kterých může byt jakýkoliv kruh popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný aminoskupinou, skupinou -C(O)-OH, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, perfluoralkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou -R5, skupinou -OR5, skupinou -OR7, skupinou -N(Hj-R5, skupinou -N(H)R7, 1,2-methylendioxyskupinou nebo skupinou -SR7:
(hh) nebo kde každá skupina Y je nezávisle vybrána z množiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom síry;
každá skupina -Ar je cyklická skupina nezávisle vybraná z množiny, kterou tvoří fenylová skupina, 1-naflylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, azulenylová skupina, fluorenylová skupina, anthracenylová skupina a heterocyklické aromatická skupina z množiny, kterou tvoří 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, 2pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, isoxazolylová skupina, isotriazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,3,5-trithianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, lH-indazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, purinylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4tetrahydroisochinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, pteridinylová skupina, karbazolylová skupina, akridinylová skupina, fenazinylová skupina, fenothiazinylová skupina a fenoxazinylová skupina a cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou -OR14, nitroskupinou, skupinou -S(O2)N(R9)(R]o), skupinou -C(0)-N(R9)(Rio), skupinou -N(H)-C(0)N(R9)(Rio), skupinou -N(R9)(Rio), skupinou -C(O)-OR9, trifluormethylovou skupinou, skupinou -OCF3, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 1,2-methylendioxyskupinou, kyanoskupinou, skupinou -N(H)C(NR9)N(R9)(R10);
každá skupina R,4 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
každá skupina R9 a R10 je nezávisle vybrána z množiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -Ar, a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar;
každá skupina R| je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar nebo -W;
W je skupina -OR9, skupina -SR9, skupina -N(H)C(NR9)N(R9)(R10), skupina -C(O)-OR9, nebo skupina -N(R9)(Rio); a
-7CZ 292633 B6
R3 je skupina -CH2Ar nebo 5 až 15členná nearomatická cyklická skupina, která obsahuje 1 až 3 kruhy a která popřípadě obsahuje 0 až 2 endocyklické atomy kyslíku, atomy síry nebo atomy dusíku, a kde cyklická skupina je popřípadě spojena se skupinou -Ar;
pod podmínkou, že pokud skupina -Ar je substituovaná skupinou obsahující R9 nebo R10, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar, tyto další skupiny -Ar nejsou substituovány skupinou obsahující R9 nebo R10;
a vzorcem:
Výhodně sloučeniny tohoto provedení vynálezu jsou takové, kde:
R5 je skupina -C(O)-R7 nebo skupina -C(O)C(O)-R7;
každá skupina R4 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku volitelně substituovaná skupinou Ar;
m je 1, n jel,
R3 je skupina -CH2Ar nebo skupina
E je skupina CH nebo atom dusíku, každá skupina D je nezávisle atom dusíku nebo atom uhlíku, přičemž atom uhlíku je volitelně substituován skupinou -OR14, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, nitroskupinou, skupinou -S(0)r-N(R9)(Rio), skupinou -C(0)N(R9)(Rio), skupinou -N(H)-C(O)N(R9)(Rio), skupinou -N(R9XR10), skupinou C(O)-OR9, skupinou CF3, skupinou OCF3, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 1,2-methylendioxyskupinou, kyanoskupinou nebo skupinou -N(H)C(NR9XR9)(Rio), každá skupina R9 a R10 se nezávisle vybere ze souboru obsahujícího atom vodíku, skupinu -Ar a přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu volitelně substituovanou skupinou -Ar.
-8CZ 292633 B6
Inhibitor) ICE podle jiného provedení tohoto vynálezu jsou popsány obecným vzorcem (β):
kde:
m je 1 nebo 2;
n je 0,1, nebo 2;
R, je vybrána z množiny, kterou tvoří:
skupina -C(O)-H a skupina -C(O)-R8;
R7 je \ybrána z množiny, kterou tvoří skupina -Ar, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar, a přímá nebo rozvětvená alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar;
Rg je vy brána z následujících skupin, ve kterých může být jakýkoli kruh popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný aminoskupinou, skupinou -C(O)-OH, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, perfluoralkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou -R5, skupinou -OR5, skupinou -OR7, skupinou -N(H)-R5, skupinou -N(H)R7, 1,2-methylendioxyskupinou nebo skupinou -SR7:
kde každá skupina Y je nezávisle vybrána z množiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom síry;
každá skupina -Ar je cyklická skupina nezávisle vybraná z množiny obsahující karbocyklickou aromatickou skupinu vybranou z množiny, kterou tvoří fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, azulenylová skupina, fluorenylová skupina, anthracenylová skupina a heterocyklická aromatická skupina vybraná z množiny, kterou tvoří 2furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, 2-pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, isoxazolylová skupina, isotriazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina,
-9CZ 292633 B6 pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,3,5-trithianyIová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, 1Hindazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, purinylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová skupina, cinnolinyiová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, pteridinylová skupina, karbazolylová skupina, akridinylová skupina, fenazinylová skupina, fenothiazinylová skupina a fenoxazinylová skupina, a cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -ORu, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, nitroskupinou, skupinou -S(O)2, skupinou N(R9)(Ri0), skupinou -C(O)N(R9)(R,o), skupinou -N(H)-C(0)N(R9)(Rio), skupinou -N(R9)(R10), skupinou -C(O)-OR9, trifluormethylovou skupinou, skupinou -OCF3, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 1,2-methylendioxyskupinou, kyanoskupinou, skupinou -N(H)C(NR9)N(R9)(R10);
každá skupina R9 a Ri0 je nezávisle vybraná z množiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -Ar, a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar;
každá skupina RM je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R5 je vybrána z množiny, kterou tvoří:
skupina -C(O)-R7, skupina -C(O)-OR9, skupina -CÍOj-NíRsXRio), skupina -S(O)2-R7, skupina -C(O)C(O)-R7, skupina -R7, a atom vodíku;
R4 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar nebo skupinou W;
W je skupina -OR9, skupina -SR9, skupina -N(H)C(NR9)N(R9)(Rio), skupina -C(O)-OR9, nebo skupina -NR9(Ri0);
R3 je skupina -CH2Ar nebo pětičlenná až patnáctičlenná nearomatická cyklická skupina, která obsahuje 1 až 3 kruhy, a která popřípadě obsahuje 0 až 2 endocyklické atomy kyslíku, atomy síry nebo atomy dusíku, a kde cyklická skupina je popřípadě spojená se skupinou -Ar; a
R2 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkyl skupina je popřípadě substituovaná skupinou -Ar, hydroxylovou skupinou, skupinou -OR7, skupinou -C(O)-OH, skupinou -C(O)-NH2, nebo skupinou -OR5;
-10CZ 292633 B6 pod podmínkou, že pokud skupina -Ar je substituovaná skupinou obsahující skupinu R9 nebo skupinu Rjo, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar, tyto další skupiny -Ar nejsou substituované skupinou obsahující R9 nebo Ri0;
a vzorcem:
Výhodné sloučeniny tohoto provedení vynálezu jsou takové, kde:
Ri je skupina -C(O)-H
R5 je skupina -C(O)-R7 nebo skupina -C(O)C(O)-R7,
R4 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku volitelně substituovaná skupinou Ar, m je 1, n je 1,
R3 je skupina -CFbAr nebo skupina
E je CH nebo atom dusíku, každá skupina D je nezávisle atom dusíku nebo atom uhlíku, přičemž atom uhlíku je volitelně substituován skupinou -OR14, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, nitroskupinou, skupinou -S(0)2-N(R9)(Rio), skupinou -C(0)N(R9)(Rio), skupinou -N(H)-C(O)N(R9)(Rio), skupinou -N(R9)(Ri0), skupinou C(O)-OR9, skupinou CF3, skupinou OCF3, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 1,2-methylendioxyskupinou, kyanoskupinou nebo skupinou -N(H)C(NR9)N(R9)(Rio), každá skupina R9 a R10 se nezávisle vybere ze souboru obsahujícího atom vodíku, skupinu -Ar a přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku volitelně substituovanou skupinou -Ar.
-11 CZ 292633 B6
Výhodné sloučeniny tohoto provedení vynálezu jsou uvedeny v následujícím seznamu, přičemž tento výčet není omezující:
706
737
739
- 12CZ 292633 B6
741 o
743
745
746
747
-13CZ 292633 B6
- 14CZ 292633 B6
753
754
755
756
757
-15CZ 292633 B6
K dalším výhodným provedením vynálezu patří takové sloučeniny, kde:
Ri je skupina -C(O)-R8,
R5 je skupina -C(O)-R7 nebo skupina -C(O)C(O)-R-.
R4 je přímá nebo rozvětvená alylová skupina volitelně substituovaná skupinou -Ar, m je 1, n je 1,
R3 je skupina -CH2Ar nebo
E je skupina CH nebo atom dusíku, každá skupina D je nezávisle atom dusíku nebo atom uhlíku, přičemž atom uhlíku je volitelně substituován skupinou -OR14, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, nitroskupinou., skupinou -S(0)2-N(R9)(Rio), skupinou -C(0)N(R9XRio), skupinou -N(H)C(0)-N(R9)(Rio), skupinou -N(R9)(Rio), skupinou C(O)-OR9, skupinou CF3, skupinou OCF3, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 1,2-methylendioxyskupinou, kyanoskupinou nebo skupinou -N(H)C(NR9)(R9)(Rio), každá skupina R9 a Ri0 se nezávisle vybere ze souboru obsahujícího atom vodíku, skupinu -Ar a přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku volitelně substituovanou skupinou -Ar.
Výhodné sloučeniny tohoto provedení vynálezu jsou uvedeny v následujícím seznamu, přičemž tento výčet není omezující:
-16CZ 292633 B6
-17CZ 292633 B6
Další výhodné sloučeniny tohoto provedení vynálezu jsou takové sloučeniny, kde Ri je skupina -QOj-CIhXRf,.
Inhibitory ICE podle předkládaného vynálezu se mohou syntetizovat obvyklými způsoby. Výhodně jsou takové sloučeniny pohodlně syntetizovány z lehce dostupného výchozího materiálu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu patří mezi nejsnadněji syntetizovatelné inhibitory ICE dosud známé. Inhibitory ICE popsané dříve často obsahují čtyři nebo více chirálních center a četné peptidové vazby. Relativní snadnost s jakou mohou být sloučeniny podle vynálezu syntetizovány představuje značnou výhodu pro výrobu takových sloučenin ve velkém měřítku.
Je třeba chápat, že sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat v různých rovnovážných formách v závislosti na podmínkách včetně výběru rozpouštědla, pH a dalších, jak je odborníkovi dobře známo. Všechny takové formy těchto sloučenin jsou výslovně součástí předkládaného vynálezu. Zejména mnoho sloučenin podle tohoto vynálezu, především ty, které obsahují aldehydovou nebo ketonovou skupinu v Ri a skupinu karboxylové kyseliny (R2=H), se může vyskytovat v poloketalové (nebo poloacetalové) nebo hydratované formě. Např. jestliže R] je skupina
-18CZ 292633 B6
-C(O)-H a R2 je atom vodíku, sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve formě vyjádřené následujícími vzorci:
Hydratovaná forma
Poloketalová nebo poloacetalové forma
V závislosti na výběru rozpouštědla a dalších podmínek známých odborníkovi, sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou vyskytovat v acyloxyketalové, acyloxyacetalové, ketalové nebo acetalové formě, které popisují následující vzorce:
Acyloxyketalová nebo acyloxyacetalové forma
COOH
Ketalové nebo acetalové forma
-19CZ 292633 B6
Kromě toho je třeba chápat, že rovnovážné formy sloučenin podle vynálezu mohou také zahrnovat tautomemí formy. Předkládaný vynález výslovně zahrnuje i všechny takové formy těchto sloučenin.
Je třeba také chápat, že sloučeniny podle vynálezu se mohou modifikovat vhodnými funkcemi tak, aby se zlepšily selektivní biologické vlastnosti. Takové modifikace jsou v oboru známé a zahrnují modifikace, které zvyšují biologickou penetraci do daného biologického systému (např. krve, lymfatického systému nebo centrálního nervového systému), zvyšují orální dostupnost, zvyšují rozpustnost aby bylo možné injekční podávání, mění metabolismus a mění rychlost vylučování. Navíc sloučeniny mohou být změněny do podoby předléku, takže žádaná sloučenina se vytváří až v těle pacienta jako výsledek metabolických nebo jiných biochemických pochodů, kterým proléčivo podléhá. Takové předlékové formy typicky vykazují malou nebo žádnou aktivitu v testech in vitro. Mezi příklady takových proléčiv patří ketalové, acetalové, oximové ahydrazonové formy sloučenin, obsahující ketonové nebo aldehydové skupiny, zejména pokud se vyskytují ve skupině R, sloučeniny podle vynálezu. K dalším příkladům předlékových forem patří formy poloketalové, poloacetalové, acyloxyketalové, acyloxyacetalové a ketalové a acetalové formy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vynikajícími ligandy ICE. Tudíž jsou tyto sloučeniny schopné zacílení a inhibice dějů při onemocněních zprostředkovaných IL-1 a apoptózou, tedy hlavní aktivity tohoto proteinu v zánětlivých onemocněních, autoimunitních chorobách, proliferativních poruchách, infekčních a degenerativních nemocech. Např. sloučenina podle tohoto vynálezu inhibuje konverzi prekurzoru IL1 β na maturovaný IL-Ιβ tím, že inhibuje ICE. Jelikož ICE je nezbytný pro vznik maturovaného IL-Ιβ, inhibice tohoto enzymu účinně blokuje zahájení fyziologických jevů a symptomů zprostředkovaných IL-1, jako je např. zánět, a to tím, že inhibuje vznik maturovaného IL-1. Takže tím, že inhibují aktivitu prekurzoru IL-Ιβ, působí sloučeniny podle vynálezu účinně jako inhibitory IL-1.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít obvyklým způsobem pro léčení nemocí zprostředkovaných IL-1 nebo apoptózou. Takové způsoby léčení, dávkové hladiny a požadavky může odborník stanovit pomocí běžně dostupných způsobů a technik. Např. sloučenina podle vynálezu se může kombinovat s farmaceuticky přijatelným adjuvantem pro podávání pacientovi, který trpí nemocí zprostředkovanou IL-1 nebo apoptózou, farmaceuticky přijatelným způsobem a v množství, které účinně sníží závažnost nemoci.
Alternativně mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu použity v prostředcích nebo způsobech pro léčbu nebo ochranu pacientů proti onemocněním zprostředkovaným IL-1- nebo apoptózou po delší časový úsek. Sloučeniny mohou být v těchto prostředcích použity buď samotné nebo společně s jinými sloučeninami podle předkládaného vynálezu způsobem, který odpovídá běžnému použití inhibitorů ICE ve farmaceutických prostředcích. Například sloučenina podle předkládaného vynálezu může být kombinována s farmaceuticky přijatelným adjuvantem, který se běžně používá ve vakcínách a může být podávána v profylakticky účinném množství pro ochranu pacienta v prodlouženém časovém úseku proti onemocněním zprostředkovaným IL—1— nebo apoptózou.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány společně s jinými inhibitory ICE, aby se zvýšil účinek léčby nebo profylaxe proti různým onemocněním zprostředkovaným IL-1- nebo apoptózou.
Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v kombinaci s běžným protizánětlivým činidlem nebo s inhibitory matricové metaloproteázy, inhibitory lipogenázy a antagonisty cytokinů jiných než IL-Ιβ.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány v kombinaci s imunomodulátory (například bropiriminem, protilátkou proti lidskému interferonu alfa, IL-2, GM-CSF,
-20CZ 292633 B6 methionin enkefalinem, interferonem alfa, diethyldithiokarbamátem, nádorovým nekrotickým faktorem, naltrexonem a rEPO) nebo s prostaglandiny, pro prevenci nebo pro potírání symptomů onemocnění zprostředkovaných IL—1— nebo apoptózou, jako jsou záněty.
Pokud se sloučeniny podle vynálezu podávají v kombinované léčbě s jinými činidly, mohou být pacientům podávány postupně nebo současně. Alternativně mohou být farmaceutické nebo profylaktické prostředky podle předkládaného vynálezu součástí kombinace inhibitoru ICE podle předkládaného vynálezu a jiného léčebného nebo profylaktického činidla.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu zahrnují jakékoli sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli s jakýmkoli farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvantem nebo vehikulem. Farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula, která mohou být použita ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují měniče jontů, stearát oxidu hlinitého, lecitin, krevní proteiny jako je lidský sérový albumin, pufrovací látky jako jsou fosforečnany, glycin, ky selinu sorbovou, sorban draselný, dílčí glyceridové směsi nasycených rostlinných mastných kyselin, vodu, soli, nebo elektrolyty jako je protamin sulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, trikřemičitan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, látky založené na celulóze, polyethylenglykol, karboxymethylcelulózu, polyakryláty, vosky, polymery obsahující bloky polyethylen-polyoxypropylen, polyethylenglykol a lanolin, tyto příklady ale provedení vynálezu neomezují.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vy nálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, pomocí inhalačního spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Dáváme přednost orálnímu podávání. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jakékoli běžné nejedovaté farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty nebo vehikula. Termín parenterální, který se zde používá, znamená podkožní, nitrokožní, nitrožilní, nitrosvalové, nitrokloubní, intrasynoviální, intrastemální, intrathekální, intralesionální a intrakraniální injekční nebo ínfuzní techniky.
Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilních prostředků pro injekční podávání, například jako sterilní roztoky pro injekční podávání nebo olejové suspenze. Tyto suspenze mohou být připraveny podle technik známých v této oblasti za použití vhodných dispergačních a zvlhčujících činidel (jako je například Tween 80) a suspendujících činidel. Sterilní injektovatelné prostředky mohou být také sterilní injektovatelné roztoky nebo suspenze v netoxických, parenterálně přijatelných ředidel nebo rozpouštědel, například jako je roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita patří mannitol, voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Dále se jako rozpouštědla nebo suspendující média běžně používají sterilní stabilizované oleje. Pro tento účel může být použit nedráždivý stabilizovaný olej, mezi které patří syntetické monoglyceridy nebo diglyceridy. Mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, jsou vhodné při přípravě injektovatelných prostředků jako jsou přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricinový olej, zejména vjejich polyoxyethylovaných formách. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jako ředidlo nebo dispergační činidlo alkoholy s dlouhým řetězcem, jako jsou ty, které jsou popsány v Pharmacopoeia Helvetica nebo podobné alkoholy.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být orálně podávány v jakékoli orálně přijatelné dávkové formě, jako jsou tobolky, tablety a vodné suspenze a roztoky, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. V případě tablet pro orální použití jsou vhodnými nosiči běžná činidla jako je laktóza a kukuřičný škrob. Běžně se také přidávají zvlhčující činidla jako je stearát hořečnatý. Pro orální podávání ve formě tobolek jsou vhodnými ředidly laktóza a sušený kukuřičný škrob. Pokud se orálně podávají vodné suspenze, aktivní složka se spojí s emulgačním a suspendujícím činidlem. Pokud je to nutné, mohou se přidat určitá sladidla a/nebo příchutě a/nebo barviva.
-21 CZ 292633 B6
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu se mohou také podávat ve formě čípků pro rektální podávání. Tyto prostředky se mohou připravit smísením sloučeniny podle předkládaného vynálezu s vhodným nedráždivým činidlem usnadňujícím podávání, které je pevné při teplotě místnosti, ale kapalné při rektální teplotě, a proto taje v rektu a uvolňuje aktivní složky. Mezi takové látky patří kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly, ale vynález se neomezuje pouze na tyto příklady.
Místní podávání farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je zejména využitelné, pokud požadovaná léčba zasahuje místa nebo orgány, které jsou snadno dostupné pro místní aplikaci. Pro místní aplikaci na pokožku mohou být farmaceutické prostředky upraveny s vhodnou mastí obsahující aktivní sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v nosiči. Nosiči pro místní podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou minerální oleje, kapalná vazelína, bílá vazelína, propylenglykol, polyoxyethylenpolyoxypropylenové sloučeniny, emulgovaný vosk a voda. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky upraveny s vhodným roztokem nebo krémem obsahujícím aktivní sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v nosiči. Mezi vhodné nosiče patří minerální olej, sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylesterové vosky, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vody, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také místně aplikovány do nižšího intestinálního traktu pomocí rektálních čípků nebo ve formě vhodného klystýrového prostředku. Mezi prostředky podle předkládaného vynálezu patří také místní transdermální náplasti.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány pomocí nasálního aerosolu nebo inhalačně. Takové prostředky se připravují pomocí známých postupů při přípravě těchto farmaceutických prostředků a mohou být připraveny jako roztoky v solance, s využitím benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních látek, látek podporujících absorpci pro zvýšení biologické využitelnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných solubilizačních nebo dispergačních činidel.
Množství v dávce se mezi 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti na den, s výhodou mezi 1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti na den aktivní složky sloučeniny je vhodné pro prevenci a léčbu onemocnění zprostředkovaných IL-1 a apoptózou, včetně zánětlivých onemocnění, autoimunních onemocnění, destruktivních chorob kosti, poruch proliferace, infekčních onemocnění, degenerativních onemocnění, osteoarthritidy, pankreatitidy, astmatu, syndromu akutní dechové tísně dospělých, glomerulonefritidy, revmatoidní arthritidy, systémového lupus erythematosus, sklerodermatu, thyreoiditidy, Gravesovy choroby, autoimunní gasthritidy, diabetů mellitus závislého na inzulínu (typ I), autoimunní homeolytické anemie, autoimunní neuropenie, thrombocytopenie, chronické aktivní hepatitidy, myasthenie gravis, zánětlivé střevní choroby, Crohnovy choroby, psoriázy, onemocnění hostitel versus host, osteoporosy, kostních onemocnění spojených s mnohočetným myelomem, akutní myeloidní leukémie, chronické myeloidní leukémie, metastazujícího melanomu, Kaposiho sarkomu, sepse při mnohočetném myelomu, septického šoku, Shigelliózy, Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, cerebrální ischemie, ischemie myokardu, spinální muskulámí atrofíe, roztroušené sklerózy mozkomíšní, encefalitidy spojené s AIDS, encefalitidy spojené s HIV, a neurologického poškození způsobeného mozkovou mrtvicí. Typicky se farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu podávají 1 až 5krát za den nebo alternativně pomocí kontinuální infuze. Toto podávání může být použito při chronické i akutní léčbě. Množství aktivní složky, která může být kombinována s nosiči, pro přípravu jednotlivé dávkové formy se bude měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním způsobu podávání. Typický přípravek obsahuje 5 až 95 % aktivní sloučeniny (hmotnostně). S výhodou tyto prostředky obsahují 20 až 80 % aktivní sloučeniny.
Pokud je to nezbytné, při zlepšení stavu pacienta je možné podávat udržovací dávku sloučeniny, prostředku nebo kombinace podle předkládaného vynálezu. Postupně může být dávkování nebo frekvence podávání nebo obojí sníženo podle symptomů na úroveň, při které se udržuje zlepšený stav, pokud se symptomy sníží na požadovanou úroveň, léčba může být ukončena. Pacienti však
-22CZ 292633 B6 mohou vyžadovat občasnou léčbu po dlouhou dobu při jakémkoli opakování symptomů onemocnění.
Jak je odborníkům v této oblasti zřejmé, může se požadovat vyšší nebo nižší dávka než bylo uvedeno výše. Specifické dávkování a léčba jakéhokoli pacienta bude záviset na mnoha faktorech včetně aktivity použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, dietě, době podávání, rychlosti vylučování, kombinaci s jinými léky, závažnosti a průběhu onemocnění a pacientovým dispozicím k onemocnění a rozhodnutí lékaře.
Mezi onemocnění zprostředkované IL—1 nebo apoptózou, která mohou být léčena nebo předcházena sloučeninami podle předkládaného vynálezu patří zánětlivá onemocnění, autoimunní onemocnění, poruchy proliferace, infekční onemocnění, degenerativní a nekrotická onemocnění, ale vynález se neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi zánětlivá onemocnění, která mohou být léčena nebo předcházena patří osteoarthritida, akutní pankreatitida, chronická pankreatitida, astma a syndrom akutní dechové tísně dospělých, ale vynález se neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezí autoimunní onemocnění, která mohou být léčena nebo předcházena patří glomerulonefritida, revmatoidní arthritida, systémový lupus erythematosus, skleroderma, chronická thyreoiditida, Gravesova choroba, autoimunní gasthritida, diabetes mellitus závislý na inzulínu (typ I), autoimunní hemolytická anemie, autoimunní neutropenie, thrombocytopenie, chronická aktivní hepatitida, myasthenia gravis, zánětlivá střevní onemocnění, Crohnova nemoc, psoriáza, a onemocnění host versus hostitel, ale vynález se neomezuje pouze na tyto příklady. S výhodou mezi autoimunní onemocnění patří revmatoidní arthritida, zánětlivá střevní onemocnění, Crohnova nemoc nebo psoriáza.
Mezi destruktivní poruchy kosti, které mohou být léčeny nebo předcházeny, patří osteoporosa amnohočetný myelom spojený s kostní poruchou, ale vynález se neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi proliferativní onemocnění, která mohou být léčena nebo předcházena patří akutní myelogenní leukémie, chronická myelogenní leukémie, metastazující melanom, Kaposiho sarkom a mnohočetný myelom, ale vynález se neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi infekční onemocnění, která mohou být léčena nebo předcházena, patří sepse, septický šok a Shigellóza, ale vynález se neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi degenerativní nebo nekrotická onemocnění zprostředkovaná IL—1, která mohou být léčena nebo předcházena pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, cerebrální ischémie a ischémie myokardu, ale vynález se neomezuje pouze na tyto příklady.
S výhodou mezi degenerativní onemocnění patří Alzheimerova nemoc.
Mezi degenerativní onemocnění způsobená apoptózou, která mohou být léčena nebo předcházena pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, cerebrální ischémie, ischémie myokardu, spinální svalová atrofie, roztroušená skleróza, encefalitida spojená s AIDS, encefalitida spojená s HIV, stárnutí, alopecie, a neurologické poškození způsobené mozkovou mrtvicí.
Ačkoli se tento vynález zaměřuje na použití sloučenin podle vynálezu pro prevenci a léčbu onemocnění zprostředkovaných IL—1 a apoptózou, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity jako inhibiční činidla pro jiné cysteinové proteázy.
-23CZ 292633 B6
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také vhodné jako komerční reagenty, které se účinně váží k ICE nebo jiným cysteinovým proteázám. Jako komerční činidla mohou být sloučeniny podle vynálezu a jejich deriváty použity pro blokování proteolýzy cílových peptidů v biochemických nebo buněčných testech na ICE a homology ICE nebo mohou být derivatizovány a vázány k piyskyřici jako koncové látky pro afinitní chromatografíi. Tato a jiná použití, která charakterizují komerční inhibitory cysteinové proteázy, jsou odborníkům v této oblasti zřejmá.
Za účelem lepšího pochopení tohoto vynálezu následují příklady. Tyto příklady jsou uvedeny pouze za účelem ilustrace a nemohou být v žádném případě považovány za omezení rozsahu předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Inhibice ICE
Pomocí tří metod popsaných níže jsme získali pro několik sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem inhibiční konstanty (Ks) a hodnoty IC50:
1. Enzymový test s UV-viditelným substrátem
Tento test se provádí za použití sukcinyl-Tyr-Val-Ala-Asp-p-nitroanilidového substrátu. Syntéza analogických substrátů je popsána L. A. Reiterem (Int. J. Peptid Protein Res. 43, 87-96 (1994)). Testovací směs obsahuje:
μΐ pufru (10 mm Tris, 1 mm DTT, 0,1 % CHAPS pH 8,1) μΐ ICE (konečná koncentrace 50 nm za získání řady ~ 1 mOD/min) μΐ směsi DMSO/inhibitor μΐ 400μΜ substrátu (konečná koncentrace 80 μΜ)
100 μΐ celkový objem reakční směsi
ICE test ve viditelném spektru se provádí na 96-jamkové mikrotitrační desce. Do jednotlivých jamek se nanesou pufr, ICE a DMSO (v případě přítomnosti inhibitoru) v uvedeném pořadí. Složky se nechají inkubovat při teplotě místnosti 15 minut od doby, kdy byly ve všech jamkách všechny složky. Snímač mikrotitrační desky se nastaví na inkubaci 37 °C. Po 15 min inkubace se přímo do jamek přidá substrát a reakce se sleduje přes následující uvolňování chromforu (pNA) pří 405-603 nm a 37 °C po dobu 20 minut. Pak se provede linearizace hodnot a vypočítá se měřítko v mOD/min. DMSO je přítomen pouze u pokusů zahrnujících inhibitory v ostatních pokusech se pro doplnění objemu na 100 μΐ používá pufr.
-24CZ 292633 B6
Příklad 2
Pomocí testu popsaného v příkladu 1 se stanoví hodnoty následující hodnoty Kj pro sloučeniny 706, 710, 719, 720, 725-727, 729, 731, 733, 743, 745, a 747-757. Struktury sloučenin příkladu 5 2 jsou uvedeny v následující tabulce a příkladu 3.
Typ I
1----------------------- Slouč. Typ A B c D Ki (nM)
7oe H iT i-Pr O 69
710 1 13-0 Cl σ“7 i-Pr 0 20
719 1 e; σ' i-Pr 0 20
i 720 1 Cl σ“ i-Pr 0 33
725 1 Cl co- i-Pr 0 1.9
726 1 1 f Co- i-Pr 0 15
-25CZ 292633 B6
727 1 Cl i-Pr 0 9.0
729 1 Cl CO- i-Pr <xr 4.7
731 1 Cl Co- i-Pr CHO 26
733 1 Cl o i-Pr c<a 7.5
737 1 E i-Pr 0
739 1 H „cCUC. H i-Pr 0
741 1 H H i-Pr 0
743 2. H ^JoU-a, H i-Pr 0 60
745 1 H Pl H i-Pr 0 45
746 1 H σ t-Bu 0
747 1 K cr t-Bu C9 24
74B 1 H σ' i-Pr Cp 6
749 1 H σ' i-Pr co 1 7
750 1 H (Γ i-Pr 90
-26CZ 292633 B6
751 1 H σ' i-Pr jur H 71
752 1 H σ' i-Pr CH£ 62
753 1 H σ' i-Pr 53
754 2 H σ' i-Pr 0 2500
755 2 H σ' i-Px °r 350
756 y H Co- i-Pr 0
757 1 H i-Pr 170
Příklad 3
Sloučeniny z příkladu 2 se syntetizují následovně:
Ethylester N-benzylglycinu (701):
K roztoku benzaldehydu (14,0 g, 0,132 mol) v absolutním ethanolu (500 ml) se přidá hydrochlorid ethylesteru glycinu (37,0 g, 0,256 mol), octan sodný (32,5 g, 0,396 mol) a kyanoboro10 hydrid sodný (9,8 g, 0,158 mol) a výsledná směs se zahřívá k varu. Po 1 hodině varu se směs ochladí a zahustí ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi IN hydroxid sodný a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje IN hydroxidem sodným, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (150 ml) a zavádí se plynný chlorovodík. Vzniklá pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem 15 a vysuší za získání 23,4 g sloučeniny 701 jako hydrochloridu.
-27CZ 292633 B6
Ethylester ((2(S)-t-butoxykarbonylamino-3-methylbutyryl)benzylamino)octové kyseliny (702):
K roztoku N-Boc-valinu (2,18 g, 10 mmol) a DIEA (4,4 ml, 25,3 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při -20 °C přidá trimethylacetylchlorid (1,2 ml, 9,7 mmol). Směs se míchá 30 min, pak se přidá sloučenina 701 (2,18 g, 10 mmol) a směs se nechá vytemperovat na teplotu místnosti a míchá se 5 hodin. Pak se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělí a organická se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu za získání 3,45 g sloučeniny 702.
Ethylester ((2(S)-benzoylamino-3-methylbutyryl)benzylamino)octové kyseliny (703):
Do roztoku sloučeniny 702 (3,45 g, 8,8 mmol) v ethylacetátu se při 0 °C zavádí do nasycení plynný chlorovodík. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 3 hodiny. Potom se přebytek chlorovodíku odstraní zaváděním dusíku, a pak se směs zahustí ve vakuu. Zbytek se suspenduje v dichlormethanu (50 ml), přidá se DIEA (3,4 ml, 19,5 mmol) a pak benzoylchlorid (1,2 ml, 10,3 mmol) a směs se míchá přes noc. Potom se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělí a organická se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu za získání 3,45 g sloučeniny 703.
((2(S)-Benzoylamino-3-methylbutyryl)benzyIamino)octová kyselina (704):
K roztoku sloučeniny 703 (3,45 g, 8,8 mmol) v methanolu (9 ml) se přidá IN LiOH (9 ml) a směs se míchá přes noc. Potom se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělí a vodná se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se extrahuje ethylacetátem (2x). Extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí ve vakuu za získání 3,0 g sloučeniny 704.
-28CZ 292633 B6
Semikarbazone t-butylesteru 3(S)-(2-((2(S)-benzoylainino-3-methylbutyryl)benzyl-amino)acetylamino)-4-oxomáselné kyseliny (705):
K roztoku semikarbazonu t-butylesteru 3(S)-(l-fluorenylmethyloxykarbonylamino)-4-oxomáselné kyseliny (678 mg, 1,5 mmol; připraveného benzyloxykarbonylový analog v práci Graybill a další, Int. J. Protein Res., 44, 173-82 (1994)) v acetonitrilu (5,0 ml) se přidá diethylamin (780 ml, 7,5 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se zahustí ve vakuu a zbytek se odpaří s toluenem (3x). K suspenzi zbytku, sloučeniny 704 (555 mg, 1,5 mmol) a HOBT (224 mg, 1,66 mmol) ve směsi 1:1 dichlormethan:dimethylformamid (10 ml) se při 0 °C přidá EDC (318 mg, 1,66 mmol). Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Potom se přidá ethylacetát a voda, oddělí se vrstvy a organická se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluce 2-6% methanokdichlormethan) a získá se 600 mg sloučeniny 705.
3(S)-(2-((2(S)-Benzoylamino-3-methylbutyryl)benzylamino)acetylamino)-4-oxomáselná kyselina (706):
K suspenzi sloučeniny 705 (600 mg, 1,04 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá trifluoroctová kyselina (4,0 ml) a směs se 4 hodiny míchá. Potom se zahustí ve vakuu a zbytek se odpaří s toluenem (3x). Zbytek se rozpustí v methanolu (10 ml) a přidá se kyselina octová (2,0 ml) a formaldehyd (2,0 ml). Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, a pak se zahustí ve vakuu. Preparativní HPLC poskytne 89 mg sloučeniny 706:
*HNMR (500 MHz, perdeuteromethanol) δ 8,34-8,21 (m), 7,80-7,69 (m), 7,51-7,02 (m), 4,994,81 (m), 4,73-4,59 (m), 4,57-4,56 (m), 4,35-4,12 (m), 4,07-3,96 (m), 3,93-3,84 (m), 2,64-2,51 (m), 2,49-2,31 (m), 2,29-2,13 (m), 1,02-0,80 (m).
t-Butylester 3(S)-(allyloxykarbonyl)-amino-4-((2,6-dichlorfenyl}-oxazol-2-yl)-4-hydroxymáselné kyseliny (707).
Roztok 5-(2,6-dichlorfenyl)oxazolu (2,71 g, 12,7 mmol; připraví se podobně jako v Tet. Lett. 2369 (1972)) v THF (65 ml) se pod dusíkovou atmosférou ochladí na -78 °C. K tomuto roztoku se přidá n-butyllithium (1,5M roztok v hexanu, 8,5 ml, 13,3 mmol). Po 30 min se přidá etherát bromidu hořečnatého (3,6 g, 13,9 mmol) a roztok se na 15 min ohřeje na -45 °C. Reakční směs opět ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá roztok t-butylesteru 3(S)-(l-allyloxykarbonylamino)-4-oxomáselné kyseliny (3,26 g, 12,7 mmol; Graybill a další, Int. J. Protein Res. 44, 173182 (1993)) v THF (65 ml). Směs se míchá 25 min, pak se zahřeje na -40 °C a míchá se 3 hodiny a pak při teplotě místnosti další 1 hodinu. Směs se pak rozloží 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (12 ml) a míchá se 3 hodiny. THF se odstraní ve vakuu a zbytek se extrahuje dichlor
-29CZ 292633 B6 methanem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu za získání 6,14 g zbytku, jehož čištěním bylo získáno 4,79 g sloučeniny 707.
t-Butylester 3(S)-(2-((2(S)-benzoyIamino-3-methylbutyryl)benzylamino)acetylamino)-4-(4(2,6-dichlorfenyl)-oxazol-2-yl)-4-hydroxymáselné kyseliny (708):
K suspenzi sloučeniny 704 (318 mg, 0,86 mmol) a sloučeniny 707 (370 mg, 0,78 mmol) ve směsi 1:1 dichlormethamdimethylformamid (8,0 ml) se přidá bis(trifenylfosfm)palladiumdichlorid (10 mg) a pak po kapkách tri-n-butylcínhydrid (320 ml, 1,19 mmol). Po dokončení přidávání se přidá HOBT (212 mg, 1,57 mmol) a směs se ochladí na 0 °C. Pak se přidá EDC(180mg, 0,94 mmol), směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Potom se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogensíranu draselného. Vrstvy se oddělí a organická se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluce 2% methanokdichlormethan) za získání 150 mg sloučeninv 708.
t-Butylester 3(S)-(2-((2(S)-benzoylamino-3-methylbutyryl)benzylamino)acetylamino)-4-(4(2,6-dichlorfenyl)-oxazol-2-yl)-4-oxomáselné kyseliny (709):
K suspenzi Dessmarten (259 mg, 0,61 mmol) v dichlormethanu (4,0 ml) se po kapkách přidá roztok sloučeniny 708 (150 mg, 0,20 mmol) v dichlormethanu (2,0 ml). Směs se míchá 1 hodinu, a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se směsí 1:1 nasyceného roztoku disiřičitanu sodného:nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluce 2-5% methanokdichlormethan) a získá se 74 mg sloučeniny 709.
-30CZ 292633 B6
3(S)-(2-((2(S)-Benzoylamino-3-methylbutyryl)benzylamino)acetylamino)—4-(4-(2,6-dichlorfenyl)-oxazol-2-yl)-4-oxomáselná kyselina (710):
K. roztoku sloučeniny 709 v dichlormethanu (4,0 ml) se přidá trifluoroctová kyselina (2,0 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se zahustí ve vakuu a zbytek se odpaří s toluenem. Preparativní HPLC poskytne 35 mg sloučeniny 710:
'HNMR (500 MHz, perdeuteromethanol) δ 8,90 (m), 6,52 (m), 8,35 (m), 7,83 (m), 7,62-7,39 (m), 7.38-7,16 (m), 5,52 (m), 5,01 (m), 5,01 (m), 4,99-4,53 (m), 4,42 (m), 4,33-3,82 (m), 3,16-2.93 (m). 2,91-2,48 (m), 2,24 (m), 1,09-0,85 (m).
2-Chlor-4-fluor-6-nitrofenol (711):
Ke směsi 2-chlor-4-fluorfenolu (25 g, 0,171 mol) ve vodě (100 ml) a diethyletheru (300 ml) se při 0 °C po kapkách přidá koncentrovaná kyselina dusičná (25 ml). Po dokončení přidávání se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 3 hodiny. Potom se oddělí vrstvy a organická se promyje směsí 1:1 nasyceného roztoku chloridu sodného:voda, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu na kaši, která se zředí hexanem. Žlutá sraženina se oddělí a vysuší za získání 23,6 g sloučeniny 711.
Hydrochlorid 2-chlor-4-fluor-6-aminofenolu (712):
Směs sloučeniny 711 (23,4 g, 0,122 mol) a oxidu platičitého (2,3 g) v absolutním ethanolu (120 ml) se umístí pod 1 atm vodíku a míchá se až do kompletní redukce. Vodík se vymění za dusík a směs se zfiltruje přes křemelinu. Filtrát se zředí diethyletherem (300 ml) a začne se zavádět plynný chlorovodík za vzniku bílé sraženiny. Pevná látka se oddělí a vysuší ve vakuu za získání 17,1 g sloučeniny 712 jako pevné bílé látky.
6-Chlor-4-fluorbenzoxazol (713):
Směs sloučeniny 712 (17,0 g, 86,3 mmol) a trimethylorthoformátu (18,9 ml, 0,173 mol) v absolutním methanolu (90 ml) se zahřeje k varu, čímž vznikne roztok. Směs se míchá 24 hodin za varu, pak se ochladí a zahustí za získání oranžové pevné látky, která se rozpustí v diethyletheru,
-31 CZ 292633 B6 promyje IN hydroxidem sodným, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za získání žlutooranžové pevné látky. Rekrystalizace z horkého vodného ethanolu s lychlým ochlazením a filtrace poskytne 10,0g sloučeniny 713 jako bílých jehel, (pozor - delší stání s vodným ethanolem vede k rozkladu sloučeniny 713).
t-Butylester 3(S)-(allyloxykarbonyl)-amino-4-(6-chlor-4-fluorbenzoxazol-2-yl)-4-hydroxymáselné kyseliny (714):
K roztoku sloučeniny 713 (2,06 g, 12,0 mmol) v THF (24 ml) se při -78 °C po kapkách přidá butyllithium (1,6 M v hexanu, 7,0 ml, 12,1 mmol) a směs se míchá 1 hodinu. Potom se přidá roztok bromidu hořečnatého (1M ve směsi benzen:diethylether 1:4, 13,2 ml) a směs se zahřeje na -40 °C. Potom se míchá 1 hodinu, ochladí se na -78 °C a přidá se roztok t-butylesteru 3(S)-( 1allyloxykarbonylamino)-4-oxomáselné kyseliny (2,57 g, 10 mmol) v THF (12 ml). Směs se pomalu nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Potom se rozloží nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, zředí se ethylacetátem a přidá se dostatek vody, aby byla vodná fáze čirá. Vrstvy se oddělí a organická se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluce 15-45% ethylacetát:hexan) a získá se 2,0 g sloučeniny 714.
Hydrochlorid 2,4-difluor-6-aminofenolu (715):
Směs 2,4-difluor-6-nitrofenolu (28,4 g, 0,162 mol; připraví se podobně jako 711, ale 2-chlor-4fluorfenol se zamění 2,4-difluorfenolem) a 10% palladia na uhlí (3,5 g) v absolutním methanolu (120 ml) se umístí pod 1 atm vodíku a míchá se do úplné redukce. Vodík se zamění za dusík a směs se zfiltruje přes křemelinu. Do filtrátu se zavádí plynný chlorovodík a výsledný roztok se zahustí. Zbytek se převede do vody, promyje se diethyletherem (2x), zneutralizuje se pevným hydrogenuhličitanem sodným a produkt se extrahuje diethyletherem. Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují. Do filtrátu se zavádí plynný chlorovodík a výsledná sraženina se oddělí a vysuší ve vakuu za získání 12,9 g sloučeniny 715 jako béžové pevné látky.
718
4,6-Difluorbenzoxazol (716):
Směs sloučeniny 715 (12,8 g, 70,7 mmol) a trimethylorthoformiátu (23 ml, 0,212 mol) v absolutním methanolu (90 ml) se zahřeje k varu, čímž vznikne roztok, který se 24 hodin míchá za varu.
-32CZ 292633 B6
Potom se ochladí a zahustí. Zbytek se rozpustí v diethyletheru, promyje IN hydroxidem sodným, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Destilace za sníženého tlaku poskytne 5,0 g sloučeniny 716 jako čiré kapaliny, která stáním tuhne.
F
717 t-Butylester 3(S)-(allyloxykarbonyl)-amino-4-(4,6-difluorbenzoxazol-2-yl)-4-hydroxymáselné kyseliny (717).
Sloučenina 717 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 714, ale sloučenina 713 se nahradí sloučeninou 716.
t-Butylester 3(S)-(allyloxykarbonyl)-amino-4-(4,6-dichorbenzoxazol-2-yl)-4-hydroxymáselné kyseliny (718).
Sloučenina 718 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 714, ale sloučenina 711 se nahradí 2,4-dichlor-6-nitrofenolem.
3(S)-(2-((2(S)-Benzoylamino-3-methylbutyryl)benzylamino)acetyIamino)-4-(6-chlor-4-fluorbenzoxazol-2-yl)-4-oxomáselná kyselina (719):
Sloučenina 719 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 710, ale v přípravě sloučeniny 708 se sloučenina 707 nahradí sloučeninou 714:
Ή NMR (500 MHz, perdeuteromethanol) δ 8,70-6,54 (m), 8,48-8,35 (m), 8,34-8,08 (m), 7,987,87 (m), 7,75-7,67 (m), 7,63 (m), 7,58 (m), 7,51-7,44 (m), 7,43-7,29 (m), 7,28-7,03 (m), 6,97 (m), 5,51 (m), 4,99-4,66 (m), 4,65-4,26 (m), 4,25-3,61 (m), 3,42 (m), 3,13-2,83 (m), 2,68-2,42 (m), 2,23-2,00 (m), 1,02-0,69 (m).
-33CZ 292633 B6
3(S)-(2-((2(S}-Benzoylamino-3-methylbutyryl)-3-pikolylamino)acetylamino)-4-(4,6-dichlorbenzoxazol-2-yl)-4-oxomáselná kyselina (720):
Sloučenina 720 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 710, ale v přípravě sloučeniny 701 se benzaldehyd nahradí 3-pyridinkarboxaldehydem a v přípravě sloučeniny 708 se sloučenina 707 nahradí sloučeninou 718:
‘HNMR (500 MHz, perdeuteromethanol) δ 6,88-8,44 (m), 8,42-8,20 (m), 7,91-7,58 (m), 7,557,30 (m), 5,51 (m), 4,72-4,11 (m), 3,92-3,52 (m), 3,26-2,92 (m), 2,72-2,51 (m), 2,32-1,91 (m), 1,46-1,21 (m), 1,11-0,68 (m).
t-Butylester N-indan-2-ylglycinu (721 ):
K suspenzi hydrochloridu 2-aminoindanu (5,0 g, 29,5 mmol) a práškového K2CO3 (8,3 g, 60,0 mmol) v absolutním ethanolu (30 ml) se přidá t-butylbromacetát (4,4 ml, 29,5 mmol). Směs se 10 minut míchá, a pak se zahřeje na 45 °C a míchá se další 2 hodiny. Potom se ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem, zfíltruje a zahustí. Zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu (eluce 20% ethylacetát:hexan) a získá se 4,7 g sloučeniny 721 jako bílé krystalické látky.
t-Butylester ((2(S)-fluorenylmethyloxykarbonylamino-3-methylbutyryl)indan-2-ylamino)octové kyseliny (722):
K roztoku N-Fmoc-valinu (9,08 g, 26,8 mmol) v dichlormethanu (50 ml) obsahujícímu dimethylformamid (100 ml) se pomalu přidá oxalylchlorid (3,5 ml, 40,2 mmol), což vyvolá uvolnění plynu a tvorbu žlutého roztoku. Směs se míchá 30 min, zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a přidá se DIEA (2,3 ml, 13,4 mmol). Potom se přidá roztok sloučeniny 721 (3,31 g, 13,4 mmol) v dichlormethanu. Směs se míchá přes noc, zředí se ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu (eluce 10-20% ethylacetát:hexan) a získá se 7,2 g sloučeniny 722.
-34CZ 292633 B6
t-Butylester ((2(S)-benzoylamino-3-methylbutyryl)indan-2-ylamino)octové kyseliny (723):
K roztoku sloučeniny 722 (500 mg, 0,88 mmol) v acetonitrilu (6,0 ml) se přidá diethylamin (455 ml, 4,4 mmol) a směs se míchá 2 hodiny. Potom se zahustí a zbytek se odpaří s toluenem (2x) za získání viskózního oleje. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) obsahujícím dimethylformamid (2 ml), přidá se kyselina benzoová (161 mg, 1,32 mmol) a pak EDC (252 mg, 1,32 mmol). Směs se míchá přes noc, pak se zředí ethylacetátem a promyje vodou. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí a promyjí 5% hydrogensíranem draselným, zfíltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu (eluce 10% ethylacetát.hexan) a získá se 240 mg sloučeniny 723.
((2(S)-Benzoylamino-3-methylbutyryl)indan-2-ylamino)octová kyselina (724):
K roztoku sloučeniny 723 (240 mg, 0,53 mmol) v dichlormethanu (4,0 ml) se přidá trifluoroctová kyselina (2,0 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Potom se zahustí a zbytek se odpaří s toluenem. Látka se použije do dalšího kroku přímo bez dalšího čištění:
3(S)-(2-((2(S)-Benzoylamino-3-methylbutyryl)indan-2-ylamino)acetylamino)-4-(4,6-dichlorbenzoxazoI-2-yl)-4-oxomáselná kyselina (725):
Sloučenina 725 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 710, ale sloučenina 704 se nahradí sloučeninou 724 a v přípravě sloučeniny 708 se sloučenina 707 nahradí sloučeninou 718:
]HNMR (500 MHz, perdeuteromethanol) δ 8,7-8,6 (m), 8,6-8,4 (m), 8,1 (d), 8,0-7,8 (m), 7,6-7,5 (m), 7,5-7,4 (m), 7,2-7,0 (m), 7,0-6,9 (m), 5,5-5,3 (m), 5,3-5,2 (m), 4,6-4,5 (m), 4,5-4,3 (m),
4.2- 4,0 (m), 3,8-3,6 (m), 3,3 (s) 3,2-3,1 (m), 3,1-3,0 (m) 3,0-2,8 (m), 2,7-2,6 (m), 2,4-2,0 (m),
1.2- 0,6 (m).
-35CZ 292633 B6
3(S)-(2-(2(S)-Benzoylamino-3-methylbutyryl)indan-2-ylamino)acetylamino)-4-(4,6-difluorbenzoxazol-2-yl)-4-oxomáselná kyselina (726):
Sloučenina 726 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 710, ale sloučenina 704 se nahradí sloučeninou 724 a v přípravě sloučeniny 708 se sloučenina 707 nahradí sloučeninou 717:
’H NMR (500 MHz, perdeuteromethanol) δ 8,7-8,6 (m), 8,6-8,4 (m), 8,1 (d), 8,0-7,8 (m), 7,6-7,5 (m), 7,5-7,4 (m), 7,2-7,0 (m), 7,0-6,9 (m), 5,5-5,3 (m), 5,3-5,2 (m), 4,6-4,5 (m), 4,5-4,3 (m), 4,24,0 (m), 3,8-3,6 (m), 3,3 (s), 3,2-3,1 (m), 3,1-3,0 (m), 3,0-2,8 (m), 2,7-2,6 (m), 2,4-2,0 (m), 1,20,6 (m).
3(S)-(2-((2(S)-Benzoylamino-3-methylbutyryl)indan-2-ylamino)acetylamino)-4-(4-(3,5-dichlorfenyl)oxazol-2-yl)-4-oxomáselná kyselina (727):
Sloučenina 727 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 710, ale v přípravě sloučeniny 708 se sloučenina 704 nahradí sloučeninou 724:
’HNMR (500 MHz, perdeuteromethanol) δ 8,73 (d), 8,38-8,21 (m), 8,20-8,11 (m), 7,81-7,72 (m), 7,50-7,32 (m), 7,14-8,93 (m), 5,52-5,40 (m), 5,22-5,13 (m), 5,08 (m), 4,96 (d), 4,56 (d), 4,48-4,37 (m), 4,21-4,10 (m), 3,98 (t), 3,82 (d), 3,26-3,11 (m), 3,10-2,88 (m), 2,25-2,12 (m), 1,04-0,83 (m).
((2(S)-Benzo(l,3)dioxol~5-karbonylamino-3-methylbutyryI)indan-2-ylamino)octová kyselina (728):
Sloučenina 728 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 724, ale v přípravě sloučeniny 723 se benzoová kyselina nahradí piperonylovou kyselinou.
-36CZ 292633 B6
3(S)-(2-((2(S)-((Benzo( 1,3)dioxol-5-karbonyl)amino)-3-methylbutyryl)indan-2-\ lamino)acetylamino)-4-(4-(3,5-dichlorfenyl)oxazol-2-yl)-4-oxomáselná kyselina (729):
Sloučenina 729 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 710, ale v přípravě sloučeniny 708 se sloučenina 704 nahradí sloučeninou 728:
’HNMR (500 MHz, perdeuteromethanol) δ 8,36 (m), 8,22-8,03 (m), 7,58-7,37 (m), 7,36-7,23 (m), 7,22-7,01 (m), 6,89 (m), 6,00 (s), 5,51 (m), 5,29-5,04 (m), 4,97 (d), 4,61-4,49 (m), 4,48-4,31 (m), 4,27-4,19 (m), 4,09-3,78 (m), 8,28-3,19 (m), 3,18-2,93 (m), 2,90-2,59 (m), 2.51 (m). 2,22 (m), 1,12-0,83 (m).
((2(S)-(3,4,5-Trimethoxybenzoylamino)-3-methylbutyryl)indan-2-ylamino)octová kyselina (730):
Sloučenina 730 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 724, ale v přípravě sloučeniny 723 se benzoová kyselina nahradí 3,4,5-trimethoxybenzoovou kyselinou.
3(S)-(2-((2(S)-(3,4,5-Trimethoxybenzoylamino)-3-methylbutyryl)indan-2-ylamino)acetylamino)-4-(4-(3,5-dichlorfenyl)oxazol-2-yl)-4-oxomáselná kyselina (731):
Sloučenina 731 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 710, ale v přípravě sloučeniny 708 se sloučenina 704 nahradí sloučeninou 730:
]HNMR (500 MHz, perdeuteromethanol) δ 8,51-8,32 8,31-8,22 (m), 7,60-7,03 (m), 5,62-5,49 (m), 5,32-5,02 (m), 4,97 (m), 4,64-4,53 (m), 4,48-4,21 4,09-3,72 (m), 3,28-2,89 (m), 2,85-2,42 (m), 2,25 (m), 1,38-1,24 (m), 1,11-0,83 (m).
-37CZ 292633 B6
((2(S)-(3,4,5-Trimethoxybenzoylamino)-3-methylbutyryl)indan-2-ylamino)octová kyselina (732):
Sloučenina 732 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 724, ale v přípravě sloučeniny 723 se benzoová kyselina nahradí 4-chlorbenzoovou kyselinou.
3(S)-(2-((2(S)-(4-Chlorbenzoylamino)-3-methyl-butyryl)indan-2-ylamino)acetylamino)-4(4-(3,5-dichlorfenyl)oxazol-2-yl)-4-oxomáselná kyselina (733):
Sloučenina 733 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 710, ale v přípravě sloučeniny 708 se sloučenina 704 nahradí sloučeninou 732:
’HNMR (500 MHz, perdeuteromethanol) δ 8,99, 6,4-6,2 (m), 5,8-6,0 (m), 5,7-5,4 (m), 4,0-3,9 (m), 3,7-3,6 (m), 3,6-3,5 (m), 3,5-3,4 (m), 3,4-3,2 (m), 3,0 (m), 2,8 (m), 2,7 (m), 2,5-2,3 (m), 1,81,6 (m), 1,3-1,6 (m), 1,2 (m), 0,6 (m).
Ethylester ((2(S)-benzoylamino-3-methylbutyryl)-(3-nitrobenzyl)amino)octové kyseliny (734):
Sloučenina 734 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 703, ale v přípravě sloučeniny 701 se benzaldehyd nahradí 3-nitrobenzaldehydem.
-38CZ 292633 B6
Ethylester ((2(S)-benzoylamino-8-methylbutyryl)-(3-aminobenzyl)amino)octové kyseliny (735):
Směs sloučeniny 734 (1,5 g, 3,4 mmol) a 10% Pd/C (150 mg) v methanolu (35 ml) se umístí do 5 atmosféry vodíku (1 atm) a míchá se do úplné redukce. Vodík se nahradí dusíkem a reakční směs se zfiltruje. Filtrát se zahustí za získání 1,38 g sloučeniny 735.
Ethylester ((2(S)-benzoylamino-3-methylbutyryl)-(3-bocaminobenzyl)amino)octové kyseliny (703):
K roztoku sloučeniny 735 (1,45 g, 3,5 mmol) a DIEA (740 ml, 4,25 mmol) v dichlormethanu (7,0 ml) obsahujícímu a katalytické množství Ν,Ν-dimethylaminopyridinu se přidá di—t—butyldikarbonát (850 mg, 3,9 mmol). Po 1 hodině se směs zředí ethylacetátem, promyje se vodou, nasy15 ceným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu za získání 1,78 g sloučeniny 736.
3(S)-(2-((2(S)-Benzoylamino-3-methylbutyryl)-(3-aminobenzyI)amino)acetylamino)-4-oxomáselná kyselina (737):
Sloučenina 737 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 706, ale sloučenina 703 se nahradí sloučeninou 736.
Ethylester ((2(S)-benzoylamino)-3-methylbutyryl)-(3-guanidinobenzyl)amino)octové kyseliny (738):
-39CZ 292633 B6
Sloučenina 738 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 742.
3(S)-(2-((2(S)-Benzoylamino-3-methylbutyryl)-(3-guanidinobenzyl)amino)acetylamino)-4oxomáselná kyselina (739):
Sloučenina 739 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 706, ale sloučenina 703 se nahradí sloučeninou 738.
Ethylester ((2(S)-benzoylamino-3-methylbutyryl)-(3-ureidobenzyl)amino)octové kyseliny (740):
Sloučenina 740 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 742.
3(S)-(2-((2(S)-Benzoylamino-3-methylbutyryl)-(3-ureidoben2yl)amino)acetylamino)-4-oxo15 máselná kyselina (741):
Sloučenina 741 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 706, ale sloučenina 703 se nahradí sloučeninou 740.
-40CZ 292633 B6
Ethylester (3-acetylaminobenzyl-(2(S)-benzoylamino-3-methylbutyryl)-amino)octové kyseliny (742):
K roztoku sloučeniny 735 (435,0 mg, 1,06 mmol) v pyridinu (3,0 ml) se přidá acetanhydrid (50 ml, 1,59 mmol) a směs se míchá přes noc. Potom se zředí ethylacetátem a IN kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy se oddělí a organická se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha za získání 460 mg sloučeniny 742.
743
3(S)-(2-((3-Acetylaminobenzyl)-(2(S)-benzoylamino-3-methylbutyryl)amino)acetylamino)-4oxomáselná kyselina (743):
Sloučenina 743 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 706, ale sloučenina 703 se nahradí sloučeninou 742.
'HNMR (perdeuteromethanol) δ 8,31-8,27 (m), 7,82-7,73 (m), 7,51-7,36 (m), 7,28-7,13 (m), 6,99 (d), 6,91 (d), 4,96-4,69 (m), 4,66-4,46 (m), 4,37-4,28 (m), 4,11-3,98 (t), 3,97-3,89 (m), 3,313,19 (m), 2,67-2,52 (m), 2,48-2,32 (m), 2,0 (d), 1,01-0,86 (m).
Ethylester ((2(S)-benzoylamino-3-methylbutyryl)-(3-methansulfonylbenzyl)amino)octové kyseliny (744):
K roztoku sloučeniny 735 (476,0 mg, 1,16 mmol) v pyridinu (3,0 ml) se přidá methansulfonylchlorid (135 ml, 1,75 mmol) a směs se míchá přes noc. Potom se zředí ethylacetátem a IN kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za získání 550 mg sloučeniny 744:
-41 CZ 292633 B6
3(S)-(2-((2(S)-Benzoylaminomethylbutyryl)-(3-methansulfonylbenzyl)amino)acetylamino)-4oxomáselná kyselina (745):
Sloučenina 745 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 706. 5 ale sloučenina 703 se nahradí sloučeninou 744.
’HNMR (perdeuteromethanol) δ 8,29 (m), 8,02 (m), 7,82-7,69 (m), 7,51-7,32 (m), 7,29-7,01 (m), 6,98 (d), 4,94-4,38 (m), 4,36 (d), 4,34 (d), 4,30-4,13 (m), 4,04 (d), 3,31-3,19 (m), 2.88-2,77 (m), 2,64-2,48 (m), 2,44-2,32 (m), 2,21 (m), 1,00-0,83 (m).
.COí-t-Bu 1/4(1=1,2 řmoe-N * μ
401b n=2 ♦ - R
Krok C
Krok A. Syntéza sloučenin 401 a/b
TentaGel S® NH2 pryskyřice (0,16mmol/g, 10,0 g) se nanese na fritu a promyje se dimethylformamidem (3x50 ml), 10% (objemově) DIEA v dimethylformamidu (2x50 ml) a nakonec di15 methylformamidem (4x50 ml). K piyskyřici se přidá dostatek dimethylformamidu, aby vznikla
-42CZ 292633 B6 řídká kaše, a pak se přidá sloučenina 713a (1,42 g, 2,4 mmol, připravená z t-butylesteru (3S) 3-(fluorenylmethyloxykarbonyl)-4-oxomáselné kyseliny podle A.M. Murphy a další, J. Am. Chem. Soc., 114, 3156-3157 (1992)) nebo sloučenina 713b (1,42 g, 2,4 mmol, připravená z t-butylesteru (3R) 3-(fluorenylmethyloxykarbonyl)-4-oxopentanové kyseliny podle A.M. Murphy a další, J. Am. Chem. Soc., 114, 3156-3157 (1992)), HOBT (HOBT H.O; 0,367 g,
2,4 mmol), O-benzotriazol-N.N,N,N’-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU; 0,91 g,
2,4 mmol) a DIEA (0,55 ml, 3,2 mmol). Reakční směs se míchá přes noc za použití třepačky. Pryskyřice se odsaje na fritě a promyje se dimethylformamidem (3x50 ml). Nezreagované aminové skupiny se pak ochrání reakcí pryskyřice s 20% (objemových) směsí acetanhydrid/dimethylformamid (2x25 ml) přímo v nálevce (10 min/promytí). Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x50 ml) a dichlormethanem (3x50 ml) a přes noc se vysuší ve vakuu.
Krok B. Způsob 1: Syntéza sloučenin 761a/b a 762a
Pryskyřice 761a a 762a se připraví z pryskyřice 401a (0,24 g, 0,038 mmol) a Fmoc-valinu nebo Fmoc-t-leucinu. Piyskyrice 761b se připraví z pryskyřice 401b a Fmoc-valinu za použití syntetizátoru Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide synthesizer. Automatizované cykly sestávají z promývání pryskyřice dimethylformamidem (3x1 ml), odchránění pomocí 25 % (objemových) piperidinu v dimethylformamidu (1 ml) po dobu 3 min a reakce s čerstvým reagentem (1 ml) po dobu 10 min. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (3x1 ml) a N-methylpyrrolidonem (3x1 ml). Pryskyřice se pak acyluje roztokem 0,4M Fmoc-l-valinu (nebo Fmoc-t-leucinu) aO,4M HOBT v N-methylpyrrolidonu (1 ml) a roztokem 0,4M HBTU v N-methylpyrrolidonu (0,5 ml) a roztokem 1,6M DIEA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml). Reakční směs se třepe 2 hodiny při teplotě místnosti, a pak se acylační krok opakuje. Nakonec se pryskyřice promyje dimethylformamidem (3x1 ml).
Krok C. Způsob 1. Syntéza sloučenin 747, 748, 752, 753, a 755
Vhodná karboxylová kyselina (0,4M v 0,4M HOBt/NMP) se připojí k pryskyřici, jak je popsáno v kroku B. Z pryskyřice se odštěpí aldehyd a celkově se odehrání působením směsi 95 % trifluoroctová kysel ina/5 % vody (objemově, 1,5 ml) po dobu 30 min při teplotě místnosti. Po promytí pryskyřice štěpícím činidlem (1 ml) se spojené filtráty přidají do chladné směsi 1:1 diethylether:pentan (12 ml) a výsledná sraženina se oddělí odstředěním a dekantací. Vzniklé kuličky se rozpustí ve směsi 10 % acetonitril/90 % voda/0,1 % trifluoroctová kyselina (15 ml) a lyofilizují se za získání surového produktu jako bílého prášku. Sloučenina se čistí semipreparativní HPLC s reverzní fází na Rainin Microsorb™ C18 koloně (5 mm, 21,4x250 mm) za eluce lineárním gradientem acetonitril (10%-60%) obsahujícím 0,1 % trifluoroctové kyseliny (objemově) během 45 min při průtoku 12 ml/min. Frakce obsahující požadovaný produkt se slijí a lyofilizují.
Krok C. Způsob IA. Syntéza sloučeniny 751.
Podobným postupem jako ve způsobu 1, se pryskyřice 761a acyluje 4-(l-fluorenylmethoxykarbonylamino)benzoovou kyselinou. Fmoc skupina se odstraní, jak je popsáno v kroku C, a volný amin se acyluje 20% (objemově) acetanhydridem v dimethylformamidu (1 ml) a 1,6M DIEA v N-methylpyrrolidonu (0,35 ml) po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Acetylační krok se opakuje. Odštěpení aldehydu z pryskyřice poskytne sloučeninu 751.
Analytické podmínky HPLC:
(1) Waters DeltaPak C18, 300A (5 mm, 3,9x150 mm). Lineární acetonitril-gradient (10%-60%) (s 0,1% trifluoroctové kyseliny objemově) během 14 min při průtoku 1 ml/min.
-43CZ 292633 B6
Sloučeniny 746-755 se připraví následujícími kombinačními postupy.
746
3(S)-(2-((2(S)-Benzoylamino-3,3-dimethylbutyryl)benzylamino)acetylamino}-4-oxomáselná kyselina (746):
0.7 mg (4 %) jako bílá pevná látka: Rt(l) =11,14 min (87 %); (M+H) + = 482 (pro C26H31N3O6 vypočteno 481,6).
3(S)-(2(S)-(Benzyl-(2-((isochinolin-l-karbonyl)amino)-3,3-dimethylbutyryl)amino)acetyl10 amino)-4-oxomáselná kyselina (747):
2,0 mg (8 %) jako bílá pevná látka: Rt( 1) = 12,27 min (98 %); (M+H)+ = 533 (pro C29H32N4C6 vypočteno 532,6).
3(S)-(2(5)-(Benzyl-(2-((isochinolin-l-karbonyl)amino)-3-methylbutyryl)amino))acetylamino)-4-oxomáselná kyselina (748):
9,2 mg (38 %) jako bílá pevná látka: Rt( 1) = 11,05 min (98 %); (M+H)+ = 519 (pro C28H3oN406 vypočteno 518,6).
3(S)-(2(S)-(Benzyl-(2-((naftalen-l-karbonyl)amino}-3-methyl-butyryl)amino)acetylamino)4-oxomáselná kyselina (749):
-44CZ 292633 B6
7,9 mg (40 %) jako bílá pevná látka: Rt(l) - 11,78 min (98 %); (M+H)+ = 518 (pro C29H31N3O6 vypočteno 517,6).
3(S)-(2-((2(S)-(4-Chlorbenzoyl)amino-3-methylbutyryl)benzylamino)acetylamino)-4-oxomáselná kyselina (750):
5,9 mg (31%) jako bílá pevná látka: Rt(l) = 11,63 min (98%); (M+H)+ = 502 (pro C25H28CiN3O6 vypočteno 501,5).
3(S)-(2-((2(S)-(4-Acetylaminobenzoyl)amino-3-methylbutyryl)benzylamino)acetylamino)-4oxomáselná kyselina (751):
3,8 mg (19 %) jako bílá pevná látka: Rt(l) = 8,50 min (98 %) (M+H)+ = 525 (pro C27H32N4O7, vypočteno 524,6).
3(S)-(2(S)-(Benzyl(3-methyl-2-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyacetylamino)butyryl)amino)acetylamino)-4-oxomáselná kyselina (752):
5,0 mg (22%) jako bílá pevná látka: Rt(l) = 11,09 min (97%); (M+Na)+ = 608 (pro C29H35N3O10 vypočteno 585,6).
753
3(S)-(2(5)-(Benzyl(3-methyl-2-(2-oxo-2-fenylacetylamino)butyryl)amino)acetylamino)-4oxomáselná kyselina (753):
-45CZ 292633 B6
3,0 mg (16 %) jako bílá pevná látka: Rt(l) = 11,02 min; 96 %; (M+Na)+ = 518 (pro C26H29N3O7, vypočteno 495,5).
4(R)-(2(S)-((2-Benzoylamino)-3-methylbutyryl)benzylamino)acetylamino)-5-oxopentanová kyselina (754):
3,5 mg (19 %) jako bílá pevná látka: Rt( 1) = 9,56 min (94 %); (M+H)+ = 482 (pro C26H3iN3O6 vypočteno 481,6).
4(R)-(2(S)-(Benzyl-(2-((isochinolin-l-karbonyl)amino)-3-methylbutyryl)amino)acetylamino)-5-oxopentanová kyselina (755):
6,0 mg (24 %) jako bílá pevná látka: Rt( 1) = 10,53 min (93 %); (M+H)+ = 533 (pro C29H32N4O6, vypočteno 532,6).
3(S)-(2-((2(S)-(Benzoyl)amino-3-methylbutyryl)-(l,3-dihydroisoindol-2-yl)amino)acetylamino)-4-oxomáselná kyselina (756):
Sloučenina 756 se připraví postupem podobným postupu použitému pro přípravu sloučeniny 724 a sloučenina 706, ale 2-aminoindan se nahradí 2-aminoisoindolinem (připraveným podle Eloy, F., Moussebois, C., Bull. Soc. Chim. Belg. 68,409-421 (1959)).
u n o
757
-46CZ 292633 B6
3(S)-(2-((2(S)-(Benzyloxykarbonylamino-3-methylbutyryl)-indan-2-yl)amino)acetylamino)4-oxomáselná kyselina (757):
Připraví se z ((2(S)-benzyloxykarbonyl-3-methylbutyiyl)indan-2-yl)amino)octové kyseliny způsobem popsaným pro přípravu sloučeniny 706:
'H NMR (perdeuteromethanol) δ 7,4-7,5 (m), 7,1-7,2 (m), 5,0-5,2 (m), 4,8-4,95 (dd), 4,5-4,7 (m), 3,8-4,4 (m), 3,5 (m), 2,9-3,4 (m), 2,4-2,8 (m), 2,0-2,2 (m), 0,90-1,15 (m).

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce a:
    kde:
    n je 0,1 nebo 2;
    Rii je:
    m je 1 nebo 2;
    Ri je skupina vybraná ze skupiny obsahující skupiny:
    -C(O)-R8 a
    -CH(OR13)(OR12);
    R12 a Rn jsou nezávisle skupiny vybrané z množiny, kterou tvoří skupina -R7, skupina -C(O)R7, a skupina -C(O)-N(H) -R7;
    R2 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar, hydroxylovou skupinou, skupinou -OR7, skupinou -C(O)-OH, skupinou C(O)-NH2, nebo skupinou -OR5;
    -47CZ 292633 B6
    R7 je vybrána z množiny, kterou tvoří skupina -Ar, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar a přímá nebo rozvětvená alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar;
    R5 je vybrána z množiny, kterou tvoří:
    skupina -C(O)-R7, skupina -C(O)-OR9, skupina -C(0)-N(R9)(Rio), skupina -S(O)2-R7, skupina -C(O)C(O)-R7, skupina -R7, a atom vodíku;
    Rg je vybrána z následujících skupin vzorce hh nebo ii, ve kterých může být jakýkoliv kruh popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný aminoskupinou, skupinou -C(O)-OH, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, perfluoralkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou -R5, skupinou -OR5, skupinou -OR7, skupinou -N(H)-R5, skupinou -N(H)R7, 1,2— methylendioxyskupinou nebo skupinou -SR7;
    (hh) nebo kde každá skupina Y je nezávisle vybrána z množiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom síry;
    každá skupina -Ar je cyklická skupina nezávisle vybraná z množiny, kterou tvoří fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, azulenylová skupina, fluorenylová skupina, anthracenylová skupina a heterocyklická aromatická skupina z množiny, kterou tvoří 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, 2pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, isoxazolylová skupina, isotriazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,3,5-trithianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, ΙΗ-indazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, purinylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4tetrahydroisochinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, pteridinylová skupina, karbazolylová skupina, akridinylová skupina, fenazinylová skupina, fenothiazinylová skupina a fenoxazinylová skupina
    -48CZ 292633 B6 a cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou -OR14, nitroskupinou, skupinou -S(O2)N(R9)(R10), skupinou -C(0)-N(R9)(RIo), skupinou -N(H)-C(0)N(R9)(Rio), skupinou -N(R9)(Rio), skupinou -C(O)-OR9, trifluormethylovou skupinou, skupinou -OCF3, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 1,2-methylendioxyskupinou, kyanoskupinou nebo skupinou -N(H)C(NR9)N(R9)(R10);
    každá skupina R]4 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    každá skupina R9 a R10 je nezávisle vybrána z množiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -Ar, a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar;
    každá skupina Rj je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar nebo -W;
    W je skupina -OR9, skupina -SR9, skupina -N(H)C(NR9)N(R9)(Rio), skupina -C(O)-OR9, nebo skupina -N(R9)(Rio); a
    R3 je skupina -CH2Ar nebo 5 až 15členná nearomatická cyklická skupina, která obsahuje 1 až 3 kruhy a která popřípadě obsahuje až 2 endocyklické atomy kyslíku, atomy síry nebo atomy dusíku, a kde cyklická skupina je popřípadě spojena se skupinou -Ar;
    pod podmínkou, že pokud skupina -Ar je substituovaná skupinou obsahující R9 nebo R10, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar, tyto další skupiny -Ar nejsou substituovány skupinou obsahující R9 nebo Rl0;
    nebo derivát karboxylové kyseliny vzorce
  2. 2. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 1 vzorce a, kde:
    R5 je skupina -C(O)-R7 nebo skupina -C(O)C(O)-R7;
    každá skupina R, je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar;
    m je 1;
    n je 1;
    -49CZ 292633 B6
    R3 je skupina -CH2Ar nebo skupina
    E je skupina CH nebo atom dusíku;
    každá skupina D je nezávisle atom dusíku nebo atom uhlíku, kde atom uhlíku je popřípadě substituovaný skupinou -OR14, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, nitroskupinou, skupinou -S(0)2-N(R9)(Rio), skupinou -C(0)-N(R9)(Rio), skupinou -N(H)C(0)N(R9)(Rio), skupinou -N(R9)(Rio), skupinou -C(O)-OR9, trifluormethylovou skupinou, skupinou -OCF3, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    1,2-methylendioxyskupinou, kyanoskupinou nebo skupinou -N(H)C(NR9)N(R9)(Rio);
    každá skupina R9 a Rio je nezávisle vybraná z množiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -Ar, a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar;
    a Ar, R)4 a R7 mají významy uvedené v nároku 1.
  3. 3. Derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce β:
    n kde:
    m je 1 nebo 2;
    n je 0,1, nebo 2;
    Ri je vybrána z množiny, kterou tvoří:
    skupina -C(O)-H a skupina -C(O)-R8;
    R7 je vybrána z množiny, kterou tvoří skupina -Ar, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar, a přímá nebo rozvětvená alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar;
    Ré je vybrána z následujících skupin vzorců hh nebo ii, ve kterých může být jakýkoli kruh popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný aminoskupinou, skupinou -C(O)-OH, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, perfluoralkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku,
    -50CZ 292633 B6 skupinou -R5, skupinou -OR5, skupinou -OR7, skupinou -N(H)-R5, skupinou -N(H)R-, 1,2methylendioxyskupinou nebo skupinou -SR7:
    (ii) nebo f
    kde každá skupina Y je nezávisle vybrána z množiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom síry;
    každá skupina -Ar je cyklická skupina nezávisle vybraná z množiny obsahující karbocyklickou aromatickou skupinu vybranou z množiny, kterou tvoří fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, azulenylová skupina, fluorenylová skupina, anthracenylová skupina a heterocyklická aromatická skupina vybraná z množiny, kterou tvoří 2furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolyíová skupina, 2-pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, isoxazolylová skupina, isotriazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5- triazinylová skupina, 1,3,5-trithianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, 1Hindazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, purinylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, pteridinylová skupina, karbazolylová skupina, akridinylová skupina, fenazinylová skupina, fenothiazinylová skupina a fenoxazinylová skupina, a cyklická skupina je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou -OR]4, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, nitroskupinou, skupinou -S(O)2, skupinou N(R9)(R|o),skupinou -C(O)N(R9)(Rio), skupinou -N(H)C(0)-N(R9)(Rio), skupinou -N(R9)(R]0), skupinou -C(O)-OR9, trifluormethylovou skupinou, skupinou -OCF3, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 1,2-methylendioxyskupinou, kyanoskupinou, nebo skupinou -N(H)C(NR9)N(R9)(R10);
    každá skupina R9 a Ri0 je nezávisle vybraná z množiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -Ar, a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar;
    každá skupina Ri4 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    R5 je vybrána z množiny, kterou tvoří:
    skupina -C(O)-R7, skupina -C(O)-OR9, skupina -C(0)-N(R9)(Rio), skupina -S(O)r-R7,
    -51 CZ 292633 B6 skupina -C(O)C(O)-R7, skupina -R7, a atom vodíku;
    R» je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar nebo skupinou W;
    W je skupina -OR9, skupina -SR9, skupina -N(H)C(NR9)N(R9)(Ri0), skupina -C(O)-OR9, nebo skupina -NR9(R]0);
    R3 je skupina -CH2Ar nebo pětičlenná až patnáctičlenná nearomatická cyklická skupina, která obsahuje 1 až 3 kruhy, a která popřípadě obsahuje až 2 endocyklické atomy kyslíku, atomy síry nebo atomy dusíku, a kde cyklická skupina je popřípadě spojená se skupinou -Ar; a
    R2 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkyl skupina je popřípadě substituovaná skupinou -Ar, hydroxylovou skupinou, skupinou -OR7, skupinou -C(O)-OH, skupinou -C(O)-NH2, nebo skupinou -OR5;
    pod podmínkou, že pokud skupina -Ar je substituovaná skupinou obsahující skupinu R9 nebo skupinu Riq, která obsahuje jednu nebo více dalších skupin -Ar, tyto další skupiny -Ar nejsou substituované skupinou obsahující R9 nebo Rio;
    nebo derivát karboxylové kyseliny vzorce:
    N ~CH>
    H _.CO2H
  4. 4. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 3 vzorce β, kde:
    Ri je skupina -C(O)-H;
    R5 je skupina -C(O)-R7 nebo skupina -C(O)C(O)-R7;
    R4 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar;
    m je 1;
    n je 1;
    R3 je skupina -CH2Ar nebo skupina •E
    -52CZ 292633 B6
    E je skupina CH nebo atom dusíku;
    každá skupina D je nezávisle atom dusíku nebo atom uhlíku, kde atom uhlíku je popřípadě substituovaný skupinou -OR14, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, 5 nitroskupinou, skupinou -S(O)2-N(R9)(Ri0), skupinou -C(0)-N(R9)(Rio), skupinou -N(H)C(0)N(R9)(Rio), skupinou -N(R9)(Rio), skupinou -C(O)-OR9, trifluormethylovou skupinou, skupinou -OCF3, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    1,2-methylendioxyskupinou, kyanoskupinou nebo skupinou-N(H)C(NR9)N(R9)(Ri0);
    10 každá skupina R9 a Ri0 je nezávisle vybraná z množiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -Ar, a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar;
    a Ar, R]4 a R7 mají významy uvedené v nároku 3.
  5. 5. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 4 vybraný z množiny, kterou tvoří:
    -53CZ 292633 B6
    O
    -54CZ 292633 B6
    O
    -55CZ 292633 B6
    -56CZ 292633 B6
  6. 6. Derivát karboxylové ky seliny podle nároku 3 vzorce β, kde
    Ri je skupina -C(O)-Rg;
    R5 je skupina -CfOj-Ry nebo skupina -C(O)C(O)-R7;
    Ri je přímá nebo rozvětvená alky lová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar;
    m je 1;
    n jel;
    R3 je skupina -CH2Ar nebo skupina
    E je skupina CH nebo atom dusíku;
    každá skupina D je nezávisle atom dusíku nebo atom uhlíku, kde atom uhlíku je popřípadě substituovaný skupinou -OR14, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, nitroskupinou, skupinou -S(0)2-N(R9)(Rio), skupinou -C(0)-N(R9)(R|o), skupinou -N(H}~ C(0)N(R9)(Rio), skupinou -N(R9)(Rio), skupinou -C(O)-OR9, trifluormethylovou skupinou, skupinou -OCF3, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    1,2-methylendioxyskupinou, kyanoskupinou nebo skupinou -N(H)C(NR9)N(R9)(Rio);
    každá skupina Rg a Rio je nezávisle vybraná z množiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -Ar, a přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou -Ar;
    a Ar, R]4, R? a Rg mají významy uvedené v nároku 3.
    -57CZ 292633 B6
  7. 7. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 6 vybraný z množiny, kterou tvoří:
    -58CZ 292633 B6
    -59CZ 292633 B6
  8. 8. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  9. 9. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až Ί pro výrobu léku k léčení nebo prevenci onemocnění vybraného ze skupiny, kterou tvoří onemocnění zprostředkovaná IL-1, onemocnění zprostředkovaná apoptózou, zánětlivá onemocnění, autoimunní onemocnění, poruchy proliferace, infekční onemocnění, degenerativní onemocnění, nekrotická onemocnění, osteoarthritida, pankreatitida, astma, syndrom akutní dechové tísně dospělých, glomerulonefritida, revmatoidní arthritida, systémový lupus erythematosus, skleroderma, chronická thyreoiditida, Gravesova choroba, autoimunní gasthritida, diabetes mellitus závislý na inzulínu (typ I), autoimunní homeolytická anemie, autoimunní neuropenie, thrombocytopenie, chronická aktivní hepatitida, myasthenia gravis, zánětlivé střevní choroby, Crohnova choroba, psoriáza, onemocnění hostitel versus host, osteoporosa, kostní onemocnění spojené s mnohočetným myelomem, akutní myeloidní leukémie, chronická myeloidní leukémie, metastazující melanom, Kaposiho sarkom, mnohočetný myelom, sepse, septický šok, Shigellióza, Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, cerebrální ischemie, ischemie myokardu, spinální muskulámí atrofie, roztroušená skleróza mozkomíšní, encefalitida spojená s AIDS, encefalitida spojená s HIV, stárnutí, alopecie a neurologické poškození způsobené mozkovou mrtvicí u pacienta.
  10. 10. Použití podle nároku 9, kde onemocněním je osteoarthritida, pankreatitida, astma, revmatoidní arthritida, zánětlivé střevní choroby, Crohnova choroba, onemocnění způsobené reakcí štěpu proti příjemci nebo septický šok.
CZ19981905A 1995-12-20 1996-12-20 Inhibitory enzymu konvertujícího interleukin-1ß, způsob jejich přípravy a prostředek, který je obsahuje CZ292633B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/575,648 US5843904A (en) 1995-12-20 1995-12-20 Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ190598A3 CZ190598A3 (cs) 1998-11-11
CZ292633B6 true CZ292633B6 (cs) 2003-11-12

Family

ID=24301162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981905A CZ292633B6 (cs) 1995-12-20 1996-12-20 Inhibitory enzymu konvertujícího interleukin-1ß, způsob jejich přípravy a prostředek, který je obsahuje

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5843904A (cs)
EP (1) EP0876395B1 (cs)
JP (3) JP4009320B2 (cs)
KR (1) KR20000064454A (cs)
CN (2) CN1127511C (cs)
AT (1) ATE310011T1 (cs)
AU (1) AU722936B2 (cs)
BR (1) BR9612191A (cs)
CA (1) CA2240489A1 (cs)
CZ (1) CZ292633B6 (cs)
DE (1) DE69635458T2 (cs)
HU (1) HUP9902254A3 (cs)
IL (1) IL124954A (cs)
NO (1) NO982774L (cs)
NZ (1) NZ326555A (cs)
PL (1) PL188813B1 (cs)
RU (1) RU2213096C2 (cs)
TR (1) TR199801168T2 (cs)
WO (1) WO1997022618A1 (cs)
ZA (1) ZA9610797B (cs)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
DE69718012T2 (de) * 1996-09-12 2003-09-25 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminale modifizierte (n-substituierte)-2-indolyl dipeptide als inhibitoren von der ice/ced-3 cysteinprotease familie
US5869519A (en) * 1996-12-16 1999-02-09 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6184244B1 (en) * 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US5877197A (en) * 1996-12-16 1999-03-02 Karanewsky; Donald S. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
US6184210B1 (en) 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
US6054446A (en) * 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
KR20010041905A (ko) * 1998-03-16 2001-05-25 시토비아 인크. 디펩티드 카스파제 억제제 및 이의 용도
US6242422B1 (en) * 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
US7157430B2 (en) 1998-10-22 2007-01-02 Idun Pharmaceuticals, Inc. (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
TW200404789A (en) * 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
AU3876600A (en) 1999-03-16 2000-10-04 Cytovia, Inc. Substituted 2-aminobenzamide caspase inhibitors and the use thereof
US6355618B1 (en) 1999-04-09 2002-03-12 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors and the use thereof
IL147970A0 (en) * 1999-08-09 2002-09-12 Tripep Ab Pharmaceutical compositions containing tripeptides
US6495522B1 (en) 1999-08-27 2002-12-17 Cytovia, Inc. Substituted alpha-hydroxy acid caspase inhibitors and the use thereof
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6566338B1 (en) 1999-10-12 2003-05-20 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors for the treatment and prevention of chemotherapy and radiation therapy induced cell death
US6525024B1 (en) 2000-04-17 2003-02-25 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
EP1712239A3 (en) * 2000-05-12 2007-08-22 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
US7423177B2 (en) 2001-03-05 2008-09-09 Transtech Pharma, Inc. Carboxamide derivatives as therapeutic agents
US6613801B2 (en) * 2000-05-30 2003-09-02 Transtech Pharma, Inc. Method for the synthesis of compounds of formula I and their uses thereof
WO2002020465A2 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Merck Frosst Canada & Co. Gamma-ketoacid dipeptides as inhibitors of caspase-3
CA2418720A1 (en) * 2000-09-13 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
US6706712B2 (en) 2000-12-20 2004-03-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2002050019A2 (en) * 2000-12-20 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Diamines as modulators of chemokine receptor activity
WO2002066063A1 (en) * 2001-02-23 2002-08-29 Nippon Organon K.K. Remedies for metabolic bone diseases
CN1235583C (zh) 2001-03-05 2006-01-11 特兰斯泰克制药公司 用作治疗剂的苯并咪唑衍生物
US20030049255A1 (en) * 2001-08-07 2003-03-13 Sims John E. Interleukin-1 receptors in the treatment of diseases
US6593455B2 (en) * 2001-08-24 2003-07-15 Tripep Ab Tripeptide amides that block viral infectivity and methods of use thereof
WO2003024995A1 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Tripep Ab Molecules that block viral infectivity and methods of use thereof
US6916813B2 (en) * 2001-12-10 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Co. (1-phenyl-2-heteoaryl)ethyl-guanidine compounds as inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
DK1482931T3 (da) 2002-03-05 2011-12-19 Transtech Pharma Inc Mono- og bicycliske azolderivater der inhiberer interaktionen af ligander med RAGE
WO2003075853A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
AU2003231012B2 (en) * 2002-04-22 2008-05-08 University Of Maryland, Baltimore County Antiviral inhibitions of capsid proteins
KR20050101221A (ko) * 2003-02-21 2005-10-20 트리펩 아베 Ｈｉｖ 복제의 억제를 위한 글리신아미드 유도체
US20050096319A1 (en) * 2003-02-21 2005-05-05 Balzarini Jan M.R. Identification of compounds that inhibit replication of human immunodeficiency virus
GB0329572D0 (en) * 2003-12-20 2004-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives
EP2399916B1 (en) * 2004-03-12 2014-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase ihnhibitors
WO2005115362A1 (en) * 2004-05-15 2005-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating seizures using ice inhibitors
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
CN101268084A (zh) 2005-07-28 2008-09-17 沃泰克斯药物股份有限公司 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂前体药物
JP5805646B2 (ja) 2009-09-30 2015-11-04 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー アルツハイマー病の治療のための置換イミダゾール誘導体
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
CN104650016A (zh) * 2015-01-29 2015-05-27 武汉大学 拟三肽类化合物及其制备方法
CN112979636A (zh) * 2021-02-06 2021-06-18 绍兴文理学院 一种含苯硫醚结构的噻唑类化合物及其制备方法和应用
US20240190809A1 (en) * 2021-05-11 2024-06-13 Awakn Ls Europe Holdings Limited Therapeutic aminoindane compounds and compositions
WO2026082873A1 (en) 2024-10-17 2026-04-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of caspase-1 inhibitors for treating ineffective erythropoiesis in patients suffering from sickle cell disease

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4276298A (en) * 1978-03-24 1981-06-30 Merck & Co., Inc. 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4369183A (en) * 1979-09-06 1983-01-18 Merck & Co., Inc. 2-Pyridyl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4499295A (en) * 1983-05-09 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US4584397A (en) * 1983-05-09 1986-04-22 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US4551279A (en) * 1984-01-09 1985-11-05 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US5055451A (en) * 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5158936A (en) * 1986-12-22 1992-10-27 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
NZ223148A (en) * 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
WO1989004838A1 (en) * 1987-11-25 1989-06-01 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US5081228A (en) * 1988-02-25 1992-01-14 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US4968607A (en) * 1987-11-25 1990-11-06 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US5008245A (en) * 1988-10-27 1991-04-16 University Of Kentucky Research Foundation Novel peptidyl carbamate inhibitors of the enzyme elastase
KR0183397B1 (ko) * 1989-05-04 1999-05-01 존 엠. 스피나토 단백질 분해 효소 저해제로서 유용한 사카린 유도체들 및 그의 제조방법
US5527882A (en) * 1989-07-07 1996-06-18 The Regents Of The University Of California Polypeptide having an amino acid replaced with N-benzylglycine
ZA905737B (en) * 1989-07-26 1991-05-29 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
NZ235155A (en) * 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
WO1991015577A1 (en) * 1990-04-04 1991-10-17 Black, Roy, A. INTERLEUKIN 1'beta' PROTEASE
US5416013A (en) * 1990-04-04 1995-05-16 Sterling Winthrop Inc. Interleukin 1β protease and interleukin 1β protease inhibitors
IL99527A (en) * 1990-09-28 1997-08-14 Lilly Co Eli Tripeptide antithrombotic agents
EP0504938A3 (en) * 1991-03-22 1993-04-14 Suntory Limited Prophylactic and therapeutic agent for bone diseases comprising di- or tripeptide derivative as active ingredient
DE69226820T2 (de) * 1991-06-21 1999-05-12 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen
JP3190431B2 (ja) * 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
US5278061A (en) * 1991-08-16 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Affinity chromatography matrix useful in purifying interleukin-1β converting enzyme
DE69229252T2 (de) * 1991-08-16 1999-12-16 Merck & Co., Inc. DNS, welche das Interleukin-1B-Vorläufer-Converting-Enzym kodiert
US6348570B1 (en) * 1991-08-16 2002-02-19 Merck & Co., Inc. Chromophore containing compounds and their use in determining interleukin-1β convertase activity
EP0533226A3 (en) * 1991-08-16 1993-08-18 Merck & Co. Inc. Novel chromophore containing compounds
AU657701B2 (en) * 1991-08-30 1995-03-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Interleukin 1beta protease and interleukin 1beta protease inhibitors
GB9123326D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
AU3479593A (en) * 1992-01-31 1993-09-01 Merck & Co., Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
AU3666893A (en) * 1992-02-21 1993-09-13 Merck & Co., Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
WO1993025683A1 (en) * 1992-06-12 1993-12-23 Massachusetts Institute Of Technology A gene which prevents programmed cell death
JPH08500482A (ja) * 1992-06-12 1996-01-23 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー Ｃｅｄ−３及び関連蛋白質のインヒビター
WO1993025685A1 (en) * 1992-06-12 1993-12-23 Massachusetts Institute Of Technology Cloning and characterization of the cell death genes ced-3 and ced-4
AU4634993A (en) * 1992-06-24 1994-01-24 Merck & Co., Inc. Dna encoding precursor interleukin 1beta converting enzyme
JP2602181B2 (ja) * 1992-07-31 1997-04-23 ファイザー・インク． 消炎薬としてのペプチジル４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−オクソ−１，６−ヘキサン二酸誘導体
US5374623A (en) * 1992-08-20 1994-12-20 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use
CA2109646C (en) * 1992-11-24 2000-03-07 Gaston O. Daumy Para-nitroanilide peptides
EP0618223A3 (en) * 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
US5462939A (en) * 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
US5411985A (en) * 1993-05-17 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Gamma-pyrone-3-acetic acid as an inhibitor or interleukin-1 β inventory enzyme
JPH0789951A (ja) * 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
ATE170868T1 (de) * 1993-06-04 1998-09-15 Vertex Pharma Peptid-phosphinyloxymethyl-ketonen als inhibitoren von interleukin-1 beta- konvertierenden enzymen
ES2114654T3 (es) * 1993-06-08 1998-06-01 Vertex Pharma Piridazinas como inhibidores de la enzima de conversion de la interleuquina-1beta.
WO1995000160A1 (en) * 1993-06-24 1995-01-05 The General Hospital Corporation Programmed cell death genes and proteins
US5866545A (en) * 1993-08-13 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5486623A (en) * 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5508262A (en) * 1993-12-15 1996-04-16 University Of South Florida Interleukin-1 receptor antagonist decreases severity of acute pancreatitis
CN1504462A (zh) * 1994-03-31 2004-06-16 ������˹ҩƷ��˾ 作为白细胞介素抑制剂的嘧啶基衍生物
FI964342A7 (fi) * 1994-04-29 1996-10-28 Vertex Pharma Halogeenimetyyliamideja IL-1beta-proteaasi-inhibiittoreina
US5552400A (en) * 1994-06-08 1996-09-03 Sterling Winthrop Inc. Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5565430A (en) * 1994-08-02 1996-10-15 Sterling Winthrop Inc. Azaaspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5498616A (en) * 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme

Also Published As

Publication number Publication date
US6162790A (en) 2000-12-19
AU722936C (en) 1997-07-14
IL124954A0 (en) 1999-01-26
HK1016611A1 (en) 1999-11-05
JP2004143182A (ja) 2004-05-20
CA2240489A1 (en) 1997-06-26
HUP9902254A2 (hu) 1999-09-28
EP0876395A1 (en) 1998-11-11
RU2213096C2 (ru) 2003-09-27
PL327333A1 (en) 1998-12-07
HUP9902254A3 (en) 2001-04-28
DE69635458T2 (de) 2006-06-14
IL124954A (en) 2005-11-20
WO1997022618A1 (en) 1997-06-26
NO982774L (no) 1998-08-19
NO982774D0 (no) 1998-06-16
ZA9610797B (en) 1997-06-26
ATE310011T1 (de) 2005-12-15
EP0876395B1 (en) 2005-11-16
JP4009320B2 (ja) 2007-11-14
CZ190598A3 (cs) 1998-11-11
JP2008101008A (ja) 2008-05-01
US5843904A (en) 1998-12-01
CN1127511C (zh) 2003-11-12
PL188813B1 (pl) 2005-04-29
KR20000064454A (ko) 2000-11-06
TR199801168T2 (xx) 1998-09-21
NZ326555A (en) 2000-03-27
DE69635458D1 (de) 2005-12-22
BR9612191A (pt) 1999-07-13
CN1500781A (zh) 2004-06-02
MX9805015A (es) 1998-09-30
AU1465897A (en) 1997-07-14
AU722936B2 (en) 2000-08-17
CN1207743A (zh) 1999-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292633B6 (cs) Inhibitory enzymu konvertujícího interleukin-1ß, způsob jejich přípravy a prostředek, který je obsahuje
KR100561504B1 (ko) 인터류킨-1 베타 전환 효소의 억제제
US5874424A (en) Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
JP2000503635A (ja) インターロイキン―１β変換酵素のインヒビター
CZ302281B6 (cs) Inhibitory kaspázy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
BG63634B1 (bg) Инхибитори на интерлевкин 1 бета-конвертиращ ензим
IL109867A (en) Alpha-Heteroaryloxymethyl ketones as interleukin-1beta protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JPH06102642B2 (ja) インターロイキン−１β変換酵素の阻害剤としてのペプチジル誘導体
EP1301486A2 (en) Imidazolidinones as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
JPH0725887A (ja) インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
US6426413B1 (en) Inhibitors of caspases
US6008217A (en) Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
HK1016611B (en) Inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
RU2249598C2 (ru) ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТА, КОНВЕРТИРУЮЩЕГО ИНТЕРЛЕЙКИН-1-β
MXPA98005015A (en) Inhibitors of the enzyme that becomes the interleucine
KR100856767B1 (ko) 인터류킨-1 베타 전환효소의 억제제
HK1033828B (en) 1,2-diazepane derivatives as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
CZ312799A3 (cs) Přípravky pro modulaci reakce na kortikosteroidy

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20051220