CZ292700B6 - Léčivo pro léčení amyloidózy, anthracyklon v tomto léčivu obsažený, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek s jeho obsahem - Google Patents

Léčivo pro léčení amyloidózy, anthracyklon v tomto léčivu obsažený, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ292700B6
CZ292700B6 CZ19961021A CZ102196A CZ292700B6 CZ 292700 B6 CZ292700 B6 CZ 292700B6 CZ 19961021 A CZ19961021 A CZ 19961021A CZ 102196 A CZ102196 A CZ 102196A CZ 292700 B6 CZ292700 B6 CZ 292700B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
alkyl
hydrogen
defined above
Prior art date
Application number
CZ19961021A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ102196A3 (en
Inventor
Antonino Suarato
Jacqueline Lansen
Michele Caruso
Dario Ballinari
Tiziano Bandiera
Original Assignee
Pharmacia S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia S. P. A. filed Critical Pharmacia S. P. A.
Publication of CZ102196A3 publication Critical patent/CZ102196A3/cs
Publication of CZ292700B6 publication Critical patent/CZ292700B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/24—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C07C225/26—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings
    • C07C225/32—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings of condensed quinone ring systems formed by at least three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/24—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C07C225/26—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings
    • C07C225/32—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings of condensed quinone ring systems formed by at least three rings
    • C07C225/34—Amino anthraquinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/16—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing three rings
    • C07C50/18—Anthraquinones, i.e. C14H8O2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Je popsáno léčivo pro léčení amyloidózy, obsahující anthracyklony obecného vzorce A, kde substituenty mají význam vysvětlený v popise. Dále se řešení týká nových anthracyklonů v tomto léčivu obsažených a způsobů jejich přípravy spočívajících na chemické syntéze těchto sloučenin, jakož i farmaceutického prostředku, který obsahuje některý z nových anthracyklonů obecného vzorce A.ŕ

Description

Léčivo pro léčení amyloidózy, anthracyklon v tomto léčivu obsažený, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
Oblast techniky
Tento vynález se týká léčiva pro léčení amyloidózy, některých anthracyklonů v tomto léčivu obsažených a způsobů jeho přípravy, jakož i farmaceutického prostředku, který obsahuje některý z nových anthracyklonů.
Dosavadní stav techniky
Vztah mezi amyloidózou, buněčnou smrtí a ztrátou funkce tkáně se jeví být relevantní pro různé typy poruch, zahrnujících neurodegenerativní poruchy. Proto může být prevence amyloidové formace a/nebo vyvolání amyloidové degradace důležitým terapeutickým cílem pro všechny patologické poruchy spojené s amyloidózou, zahrnující AL amyloidózu a neurodegenerativní poruchy Alzheimerova typu.
Některé anthracykliny a anthracyklinony popisuje F. Arcamone v „Doxorubicin“, Medicinal Chemistiy, sv. 17, Academie Press (1981). Tyto sloučeniny lze získat pomocí obecných syntetických postupů, jak uvádí J. March v „Advanced Organic Reaction“, 4. vyd. J. Wiley & Sons (1992).
Jiné takové sloučeniny mohou být připraveny jak je popsáno v DE A 27 50 812, například reakcí příslušných výchozích sloučenin s přebytkem ethoxykarbonylchloridu.
Další takové sloučeniny mohou být připraveny jak je popsáno v US 4 965 351 A nebo v DE A 25 57 537. Přitom se jako výchozí látky používají sloučeniny známé z DE A 19 17 874.
Ještě jiné anthracykliny a anthracyklony mohou být připraveny jak je popsáno v DE A 19 17 874 nebo ve WO 92/10 212 a WO 92/02 255.
Ještě jiná skupina příbuzných sloučenin může být připravena jak je popsáno v gB A 238 540.
Jednotlivé sloučeniny jsou známy také zJ. Am. Chem. Soc., 86, 5334 (1964) aj. Med. Chem., 18,703 (1975).
V žádném z těchto dokumentů však není uvedeno nebo alespoň naznačeno, že by popsané sloučeniny mohly sloužit pro léčení amyloidózy.
Tento vynález si klade za cíl nalézt nová léčiva pro léčení amyloidózy, některé dosud nepopsané anthracyklony a způsoby j ej ich přípravy.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití anthracyklinonu obecného vzorce A
(A), ve kterém:
Ri představuje
- vodík nebo hydroxyskupinu,
- skupinu vzorce OR$, kde Rň je alkyl s 1 až 6 atomy uhlík, cykloalkyl s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupina vzorce CH2Ph, kde Ph je fenylový kruh, který je popřípadě substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z fluoru, chloru nebo bromu, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylu, nebo
- skupinu vzorce OSO2R7, kde R7 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylový kruh, který je popřípadě substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z halogenu a alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 představuje vodík, hydroxyskupinu, OR6, COOH nebo COORé, kde R^ má výše definovaný význam,
R3 představuje vodík, hydroxyskupinu nebo ORé, jak je výše definována,
R4 představuje vodík, methyl nebo skupinu vzorce XCH2Rg, kde X je CO, CH2 CHOH nebo skupinu vzorce (CHzJm / \ (CHz)m / \
nebo
kde m je 2 nebo 3 a
Reje
- vodík nebo hydroxyskupina,
- skupina vzorce NR9R10, kde R9 a R]0 jsou nezávisle na sobě vybrány z:
(a) vodíku, (b) alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované hydroxyskupinou, CN, CORn, COORn, CONRuRn, O(CH2)nNRnRi2, kde n je 2 až 4, nebo
CONRjiRi2, kde R] 1 a R12 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo fenyl popřípadě substituovaný jednou nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo kyanoskupinu,
-2CZ 292700 B6 (c) cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovaný CORn, COORu nebo OH, kde Rji má výše definovaný význam, (d) fenyl(C]-C4 alkyl nebo C2-C4 alkenyl) popřípadě substituovaný na fenylovém kruhu jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo kyanoskupinu, (e) CORn, COORu, CONRHRi2, COCH2NRnRi2, CONRhCOORi2 nebo SO2R)2, kde Rn a R]2 mají výše definovaný význam, nebo
R9 a Rjo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří:
(f) morfolinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxy- skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, (g) piperazinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylem se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylem popřípadě substituovaným jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo kyanoskupinu, nebo (h) pyrrolidinový, piperidinový nebo tetrahydropyridinový kruh popřípadě substituovaný OH, NH2, COOH, COORn nebo CONRnR12, kde Rn a Rj2 mají výše definovaný význam, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylem se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylem popřípadě substituovaným jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo kyanoskupinu,
- skupinu vzorce OR^ nebo SRe, kde Ró má výše definovaný význam,
- skupinu vzorce O-Ph, kde Ph je fenylový kruh, který je popřípadě substituován nitro, amino nebo NR9Ri0, jak je definováno výše,
- skupinu vzorce B
kde Ri3 představuje vodík, CORn, kde Rn má výše definovaný význam nebo peptidylový zbytek a R14 je halogen nebo skupina vzorce OSO2R7, kde R7 má výše definovaný význam, nebo skupinu vzorce C nebo D
-3CZ 292700 B6
kde E je skupina vzorce COORn nebo CONR9R10, kde R9, Rl0 a Rn má výše definovaný význam a
R5 představuje vodík, hydroxyskupinu, skupinu vzorce ORé nebo NR9R10, kde R«, R9 a Ri0 mají výše definovaný význam, nebo skupinu vzorce F
ORj —O-CH—(CHdpNRsRw ( F), kde R«, R9 a R]0 mají výše definovaný význam a p je od 1 do 6, a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro léčení amyloidózy.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je použití anthracyklinonu obecného vzorce A vymezeného výše,
- kde Ri je vodík nebo methoxyskupina a ostatní substituenty mají význam uvedený výše,
- kde R2 je vodík a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1,
- kde R3 je hydroxyskupina, přičemž ostatní substituenty ve všech výše uvedených případech mají svrchu uvedený význam,
- kde R4 je skupina vzorce XCH2R8, kde X je CO, CH2 nebo skupina vzorce
a Rg je vodík, skupina vzorce NR9Ri0, skupina vzorce O-Ph, kde Ph je fenylový kruh popřípadě substituovaný NR9Rio, skupina vzorce B nebo skupina vzorce C, kde
R9 a R10 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující:
-4CZ 292700 B6 (a') vodík, (b') alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný skupinou vzorce O(CH2)nNRnRI2, kde n, Rn a R]2 mají výše definovaný význam, (ď) benzyl popřípadě substituovaný na fenylovém kruhu jedním nebo více substituenty vybranými z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoru, chlor, brom, CF3, hydroxyskupiny, aminoskupiny nebo kyanoskupiny, nebo (e’) COCF3 nebo COCH2NRnRi2, kde Rn a Ri2 mají výše definovaný význam, nebo R9 a Rio spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří (f) morfolinový kruh, (g') piperazinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (h') pyrrolidinový, piperidinový nebo tetrahydropyridinový kruh,
R]2 ve skupině vzorce B je vodík, Ri4 ve skupině vzorce B je I nebo OSO2 (C]-C4 alkyl) a E ve skupině vzorce C je skupina vzorce CONR'9R'io, kde R'9 a R'i0 spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří piperazinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, a ostatní substituenty mají význam uvedený svrchu,
- kde Ri je skupina vzorce
CH2“CH2
I I o o
nebo skupina vzorce XCH2Rg, kde X je CO nebo CH2 a Rg je vodík, skupina vzorce NR9Rio, skupina vzorce O-Ph, kde Ph je kruh popřípadě substituovaný aminoskupinou nebo skupinou vzorce NHCOCH2N(Ci-C4alkyl)2, skupina vzorce B nebo skupina vzorce C, kde R9 a R]0 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující:
(a) vodík, (b) methylovou nebo ethylovou skupinu popřípadě substituovanou skupinou vzorce O(CH2)nNH2 nebo NH2, kde n má výše definovaný význam, (d) benzyl popřípadě substituovaný na fenylovém kruhu 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z C]~C4 alkylu a Cj-C4 alkoxyskupiny, nebo (e) COCF3 nebo COCH2N (Ci-C4 alkyl)2, nebo R9 a Rio spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří (f) morfolinový kruh, (g) piperazinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (h) pyrrolidinový, piperidinový nebo
1,2,3,6-tetrahydropyridinový kruh,
-5CZ 292700 B6
Ri3 ve skupině vzorce B je vodík, R]4 ve skupině vzorce B je I nebo OSO2(Ci-C4alkyl) a E ve skupině vzorce C je skupina vzorce CONR'9R'io, kde R'g a R'i0 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří piperazinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený svrchu, jakož i
- kde R5 je vodík, hydroxyskupina nebo uvedená skupina vzorce NR9R10 a ostatní substituenty mají význam uvedený svrchu, vždy pro výrobu léčiva pro léčení amyloidózy.
Předmětem tohoto vynálezu také je použití anthracyklinonu obecného vzorce A vymezeného kdekoli výše, pro výrobu léčiva pro léčení AL amyloidózy, Alzheimerovy choroby nebo Downova syndromu.
Předmětem tohoto vynálezu rovněž je použití anthracyklinonu obecného vzorce A vymezeného kdekoli výše, pro výrobu léčiva ve formě jednotkové dávky obsahující od 5 do 500 mg sloučeniny vzorce A nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je anthracyklinon obecného vzorce A, jak je definován na začátku části označené jako podstata vynálezu, s následujícími podmínkami:
- R5 neznamená NR9R10, kde R9 a R10 mají význam definovaný tamtéž pod a) až c) nebo e) až h), kde Ri je H, OH nebo OCH3, R2 je H, R3 je OH a R| je skupina vzorce XCH2OH nebo XCH3, kde X má význam definovaný tamtéž,
- R5 neznamená H nebo OH, jestliže Rj je H, OH nebo OCH3, R2 je H, OH, COOCH3 a R4 je skupina vzorce XCH3 nebo XCH2PH, kde X má tamtéž definovaný význam,
- R4 nepředstavuje COCH2OR'6, kde R'6 je fenyl, benzyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 5 nebo 6 atomy uhlíku, kde Rj je H nebo OH, R4 a R5 jsou OH a R2 je H,
- sloučenina vzorce A není jedním z následujících derivátů:
14-(N-morfolino)daunomycinon,
14-(N-piperidino)daunomycinon,
14-acetamidodaunomycinon,
14-acetamido-4-demethoxydaunomycinon,
14-{N-morfolino)karminomycinon,
14-{N-methyl-N-piperazino)daunomycinon,
14-(N-morfolino)karminomycinon,
14-(N-methyl-N-piperazin)karminomycinon a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je svrchu popsaná sloučenina obecného vzorce A,
- kde Ri je vodík nebo methoxyskupina,
- kde R2 je vodík,
- kde R3 je hydroxyskupina,
- kde R4 je skupina vzorce XCH2Rg, kde X je CO, CH2 nebo skupina vzorce
-6CZ 292700 B6 a R« je vodík, skupina vzorce NR9R10, skupina vzorce O-Ph, kde Ph je fenylový kruh, který je popřípadě substituován NR9R10, skupina vzorce B nebo skupina vzorce C, kde R9 a R10 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující:
(a') vodík, (b') alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný skupinou vzorce O(CH2)nNRnR12, kde n, R11 a Rí2 mají definovaný význam výše, (ď) benzyl popřípadě substituovaný na fenylovém kruhu jedním nebo více substituenty vybranými z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, fluoru, choru, bromu, trifluormethylu, hydroxyskupiny, aminoskupiny nebo kyanoskupiny, nebo (e') COCF3 nebo COCH2NRhRi2, kde Rn a Rj2 mají výše definovaný význam, nebo R9 a R10 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří (f) morfolinový kruh, (g') piperazinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (h') pyrrolidinový, piperidinový nebo tetrahydropyridinový kruh,
Rj3 ve skupině vzorce B je vodík, R14 ve skupině vzorce B je I nebo OSO2(C]-C4 alkyl) a E ve skupině vzorce C je skupina vzorce CONR'9R'ios kde R'9 a R'10 spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří piperazinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, a z ní sloučenina obecného vzorce A,
- kde R4 je skupina vzorce
nebo skupina vzorce XCH2Rg, kde X je CO nebo CH2 a Rg je vodík, skupina vzorce NRsR^, skupina vzorce O-Ph, kde Ph je fenylový kruh popřípadě substituovaný aminoskupinou nebo skupinou vzorce NHCOCH2N(C]-C4 alkyl)2, skupina vzorce B nebo skupina vzorce C, kde R9 a Rjo jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující:
(a) vodík, (b) methylovou nebo ethylovou skupinu popřípadě substituovanou O(CH2)nNH2 nebo NH2, kde n má výše definovaný význam, (d) benzyl popřípadě substituovaný na fenylovém kruhu 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (e) COCF3 nebo COCH2N(Ci-C4 alkyl)2, kde R9 a R10 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří
-7CZ 292700 B6 (f”) morfolinový kruh, (g) piperazinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (h) pyrrolidinový, piperidinový nebo 1,2,3,6-tetrahydropyridinový kruh,
Rb ve skupině vzorce B je vodík, R]4 ve skupině vzorce B je I nebo OSO2(C]-C4 alkyl) a E ve skupině vzorce C je skupina vzorce CONR^R^o, kde R'9 a R'io spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří piperazinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, a dále pak sloučenina obecného vzorce A,
- kde R5 je vodík, hydroxyskupina nebo uvedená skupina obecného vzorce NR9R10, přičemž ostatní substituenty mají vždy význam uvedený u definice sloučenin obecného vzorce A, které jsou předmětem tohoto vynálezu.
Předmětem tohoto vynálezu také je způsob přípravy anthracyklinonu obecného vzorce A, kde Ri je ORé, kde R$ má výše definovaný význam, R2 je vodík nebo COOCH3, R3 je OH, Ri je alkyl s I nebo 2 atomy uhlíku nebo COCH3 a R5 je vodík, OH nebo OCOOC2H5 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje:
(1) chránění hydroxyskupin v poloze 6, 11 a je-li přítomna i 7, sloučeniny obecného vzorce G
(G), ve kterém
Rb znamená vodík nebo COOCH3,
Rc je alky s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo COCH3 a
Re je vodík nebo hydroxyskupina, jako derivátu obecného vzorce Gl,
COOC2H5
(Gl),
-8CZ 292700 B6 (2) demethylaci derivátu obecného vzorce gl a reakci výsledné 4-hydroxysloučeniny obecného vzorce G2 ve kterém
Rb a Rc mají výše definovaný význam a
R'e je vodík nebo skupina OCOOC2H5,
ve kterém
Rb, Rc a R'e mají výše definovaný význam, s vhodnou sloučeninou obecného vzorce ReHal, kde Ré má v svrchu definovaný význam a Hal je halogen, (3) odchránění 6- a 11-fenolických hydroxyskupin výsledného 4-O-alkyl-derivátu a získání sloučeniny obecného vzorce G3
(G3), ve kterém
Ré, Rb, Rc a R'e mají výše definovaný význam, a je-li to žádoucí, když R'e je OCOOC2H5, odchránění chránící skupiny na 7-hydroxyskupině ve sloučenině obecného vzorce G3 a (4) je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Předmětem tohoto vynálezu také je způsob přípravy anthracyklinonu obecného vzorce A, kde R3 je OH, R4 je COCH3 a R5 je skupina obecného vzorce NHR9R10, kde R9 a Ri0 mají význam uvedený svrchu s tou podmínkou, že jeden zR9 a Ri0 je vodík a druhý nepředstavuje vodík nebo skupinu obecného vzorce CORn nebo COORn jak je definována svrchu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jehož podstat spočívá v tom, že zahrnuje
-9CZ 292700 B6 (K), (1) chránění aglykonu obecného vzorce K
ve kterém
Ri a R2 mají význam uvedený v nároku 10, jako 13-ethylendioxyderivátu obecného vzorce K1
(K1), ve kterém
Ri a R2 mají v nároku 10 definovaný význam, (2) reakci uvedeného derivátu obecného vzorce K1 s aminem obecného vzorce NHR9R10, kde R9 a R10 mají výše definovaný význam, (3) odstranění chránící skupiny z 13-karboxylové skupiny výsledného 7-amino-substituovaného derivátu obecného vzorce K2
(K2), ve kterém
Ri, R2, R9 a R10 mají výše definovaný význam a (4) je-li to žádoucí, převedení uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
-10CZ 292700 B6
Předmětem tohoto vynálezu také je způsob přípravy anthracyklinonu obecného vzorce A, kde R3 je OH, R4 je COCH3 a Rt je aminoskupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (1) zpracování derivátu obecného vzorce K2, jak je definován v nároku 18, kde NR9R]0 představuje 3',4'-dimethoxybenzylaminoskupinu, s oxidačním činidlem;
(2) odstranění chránící skupiny z 13-karbonylové skupiny výsledné 7-amino-substituované sloučeniny obecného vzorce K3
(K3), ve kterém
Ri a R2 mají svrchu definovaný význam a (3) je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Předmětem tohoto vynálezu taktéž je způsob přípravy anthracyklinonu obecného vzorce A, kde R3 je OH nebo H, R4 je skupina vzorce COCH2NR9R10, kde R9 a R]0 mají svrchu definovaný význam s tou podmínkou, že nepředstavují skupinu obecného vzorce CORn nebo COORn, a R5 je vodík nebo hydroxyskupina nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje:
(1) převedení sloučeniny obecného vzorce L
(L) , ve kterém
Ri, R2 a R3 mají svrchu definovaný význam a
Re je vodík nebo hydroxyskupina,
-11 CZ 292700 B6
Ri, R2, R3 a R« mají výše definovaný význam, (2) reakci 14-bromderivátu obecného vzorce LI s aminem obecného vzorce NHR9R10, kde R9 a R10 mají výše definovaný význam a (3) je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Předmětem tohoto vynálezu též je způsob přípravy anthracyklinonu obecného vzorce A, kde R3 je OH, R4 je skupina obecného vzorce COCH2O-Ph, kde Ph je fenylový kruh, který je popřípadě substituován nitroskupinou, aminoskupinou nebo skupinou vzorce NR9R]0, kde R9 a Rjo jsou jak je definováno svrchu a R5 je vodík nebo hydroxyskupina, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (1) reakci sloučeniny obecného vzorce LI, jak je definována svrchu, s fenolem popřípadě substituovaným jak je definován výše a (2) je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Předmětem tohoto vynálezu také je způsob přípravy anthracyklinonu obecného vzorce A, kde R4 je skupina obecného vzorce XCH2Rg, kde Rg představuje skupinu obecného vzorce C a D jak je definována výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jehož podstata spočívá vtom, že zahrnuje reakci anthracyklinonu nesoucího hydroxylovaný postranní řetězec v poloze 9, s derivátem vzorce C' nebo D'
(D') (2) je-li to žádoucí, hydrolýzu výsledného esterového derivátu a (3) je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 12CZ 292700 B6
Předmětem tohoto vynálezu také je způsob přípravy anthracyklinonu obecného vzorce A, kde R4 je skupina CH2CH2R8, kde Rg má význam definovaný svrchu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje:
(1) transformaci sloučeniny obecného vzorce A, kde R4 je skupina obecného vzorce COCH2Rg, kde Rg má výše definovaný význam, na odpovídající 13-hydrazonový derivát, (2) redukci hydrazonového derivátu za použití redukčního činidla za podmínek schopných ochrany charakteru chinonového systému sloučeniny obecného vzorce A a (3) je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A, kde R4 je uvedená skupina obecného vzorce CH2CH2Rg, na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje jako účinnou složku anthracyklinon obecného vzorce A, který je předmětem tohoto vynálezu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Předmětem tohoto vynálezu konečně je anthracyklinon obecného vzorce A, který je předmětem tohoto vynálezu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití při léčbě amyloidózy.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.
Každý alkyl, alkoxyskupina nebo alkenyl může mít přímý řetězec nebo rozvětvený řetězec.
Alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku je výhodně alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku je výhodně methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, terc-butyl, sek-butyl nebo n-pentyl. Alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je výhodně methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, terc-butyl nebo sek-butyl.
Cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku je výhodně cykloalkylová skupina s 5 nebo 6 atomy uhlíku. Cykloalkylovou skupinou s 5 nebo 6 atomy uhlíku je výhodně cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Alkenylovou skupinou se 2 až 12 atomy uhlíku je výhodně alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, výhodněji alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku. Alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku je výhodně alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku. Preferovaná alkenylová skupina jsou ethenyl a propenyl.
Pentidylový zbytek může obsahovat až 6, například 1 až 4 aminokyselinové zbytky. Vhodné peptidové zbytky jsou vybrány ze gly, Ala, Phe, Leu, gly-Phe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Leu-Gly-Phe, gly-Phe-Leu-Gly, gly-Phe-Leu-Gly.
Předložený vynález poskytuje soli takových sloučenin obecného vzorce A, které mají solitvomé skupiny, zejména soli sloučenin majících karboxylovou skupinu, bazickou skupinu (např. aminoskupinu); soli jsou zejména fyziologicky přijatelné soli, například soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (např. sodné, draselné, lithné, vápenaté a hořečnaté soli), amoniové soli, soli se vhodným organickým aminem nebo aminokyselinou (např. argininové, prokainové soli) a adiční soli vytvořené se vhodnými organickými nebo anorganickými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, karboxylovou kyselinou a sulfonovými organickými kyselinami (např. kyselinou octovou, trifluoroctovou, p-toluensulfonovou).
-13CZ 292700 B6
Předložený vynález zahrnuje všechny možné stereoizomeiy jakož i jejich racemické nebo opticky aktivní směsi. Výhodně je R3 v α-konfiguraci, tj. pod rovinou kruhu.
Specifické příklady preferovaných sloučenin pro použití v předloženém vynálezu jsou ty, které jsou uvedeny dále:
Al: 14-(N-morfolino)daunomycinon
Rt=OCH31 FVH, R3-R5=OH, FU-COCH2N O
A2: 14-(N-piperidino)daunomycmon
R^OCHa, R2=H, R3=R5 ==OH1 R^COCHzt/
A3: 14-(N-pynOlidino)daunomycinon
Rj-OCHs, R2=H, R3-R5=OH, R4=COCH2N\__
A4: 14-[N-(N'methyl)piperazino]daunomycinon /---\
R^OCHa. R2=H, R3=Rs=OH, R4-COCH2N^___^N-CH3
A5: 14-(3 ',4'-dimethoxybenzylamino)-daunomycinon
R] = OCH3, R2=H, R3=R5=OH, R4=COCH2NHCH2[C6H3(OCH3)2]
A6: 14-aminoethyloxyethylamino-daunomycinon
Ri=OCH3, R2=H, R3=R5=OH, R4=COCH2NH(CH2)2O(CH2)2NH2
A7: 14-aminoethylamino-daunomycinon
R]=OCH3, R2=H, R3=R5=OH, R4=COCH2NH(CH2)2NH2
A8: 14-(N-aminoethyl-N-trifluoracetylamino)-daunomycinon
R!=OCH3, R2=H, R3=Rs=OH, R4=COCH2N(COCF3)(CH2)2NH2
A9: 14-(N-aminoethyloxyethyl-N-trifluoracetylamino)-daunomycinon
R,=OCH3, R2=H, R3=R5=OH, R4=COCH2N(COCF3)(CH2)2O(CH2)2NH2
- 14CZ 292700 B6
A10: 4-demethoxy-l4-(N-methylmorfolino)-daunomycinon
Ri=R2=H, R3«Rs=OH, R4=COCH2N o
Al 1: 4-demethoxy-l4-(N-piperidino)-daunomycinon
R1=R2=H, R3=R5=OH, R4=COCH2N
A12: 4-demethoxy-14-(N-pyrrol idino)-daunomycinon
Rt-Rz-H, Ra^Rs^OH, R4=COCH2N
A13: 4-dimethoxy-14-N-[(N'-methyl)-piperazino]daunomycinon
R^R^H, R3=R5=OH, R4=COCH2N N-CH3
A14: 4-dimethoxy-14-(3',4'-dimethoxybenzylamino)daunomycinon
R!=R2=H, R3=R5=OH, R4=COCH2NHCH2[C6H3(OCH3)2]
A15: 4-dimethoxy-14-aminoethoxyethylaminodaunomycinon
Ri=R2=H, R3=R5=OH, R4=COCH2NH(CH2)2O(CH2)2NH2
A16: 4-demethoxy-l4-(N-aminoethyloxyethyl-n-trifluoracetylamino)-daunomycinon
R,=R2=H, R3R5=OH, R|=COCH2N(COCF3)(CH2)2O(CH2)2NH2
A17: 7-deoxy-l4-(N-morfolino)-daunomycinon
R1-OCH3, R2-R5-H, R3~OH, R4-COCH2N O
Al8: 7-deoxy-14-(N-piperidino)-daunomycinon
Rn-OCHa, R2»R5-H, R3-OH, R4-COCH2N
A19: 7-deoxy-l4-(N-pyrrolidino)-daunomycinon
R-t-OCHa, R2-Rs-H. Ra-OH, R4-COCH2N
-15CZ 292700 B6
A20: 7-deoxy-l4-[N-(N'-methyl)-piperazino]daunomycinon
Fh-OCHs, Rz-Rs-H, R3-OH, R4-COCH2N N-CH3
A21: 7-deoxy-14-(3',4'-dimethoxybenzylamino)-daunomycinon
R^OCHa, R2=R5=H, R3=OH, R4=COCH2NHCH2[C6H3(OCH3)2]
A22: 7-deoxy-14-aminoethyloxyethylamino-daunomycinon
R!=OCH3, R2=R5=H,R3=OH, R4=COCH2NH(CH2)2OCH2)2NH2
A23: 7-deoxy-14-(N-aminoethyloxyethyl-N-trifluoracetylamino)-daunomycinon
R!=OCH3, R2=R5=H, R3OH, R4=COCH2N(COCF3)(CH2)2O(CH2)2NH2
A24: 4-demethoxy-7-deoxy-14-(N-morfolino)-daunomycinon
RrRz-Rs-H, R3-OH, FU-COCH2N O
A25:4-demethoxy-7-deoxy-l 4-(N-piperidino)-daunomycinon
Ri-R2=R5-H, R3-OH,-R4=COCH2N
A26:4-demethoxy-7-deoxy-14-(N-pyrrolidino)-daunomycinon
R1-R2-R5-H. R3-OH, R4-COCH2N
A27:4-demethoxy-7-deoxy-l 4-[N-(N'-methyl)piperazino]-daunomycinon
R^Rz-Rs-H, R3-OH, R4-COCH2N
A2 8: 4-demethoxy-7-deoxy-14-(3 ',4'-dimethoxybenzylamino)daunomyc inon
R!=R2=R5=H, R3OH, R4=COCH2NHCH2[C6H3(OCH3)2]
A29:4-demethoxy-7-deoxy-14-aminoethyloxyethylaminodaunomycinon
R^Ra-Rj-H, R3=OH, R4COCH2NH(CH2)2O(CH2)2NH2
A3 0:7-deoxy-7-(N-morfolino)-daunomycinon r~\
R^OCHa, R2-H, R3«OH, R^COCHa, R5-N O
- 16CZ 292700 B6
A31: 7-deoxy-7-[bis(2'-hydroxyethyl)]amino-daunomycinon
Ri=OCH3, R2=H, R3=OH, R4=COCH3, R5=NH(CH2CH2OH)2
A32: 7-deoxy-7-(3',4'-dimethoxybenzylamino)]-13-deoxo-13-ethyl-dioxy-daunomycinon
R!=OCH3, R2=H, R3=OH, R4=C(OCH2CH2O)CH3, R5=NHCH2C6H3(OCH3)2
A33: 7-deoxy-7-benzylamino-13-deoxo-13-ethylendioxydaunomycinon
Rí=OCH3, R2=H, R3OH, R4=C(OCH2CH2O)CH3, r5=nhch2c6h5
A34: 7-deoxy-7-(2'-hydroxyetylamino)-l3-deoxo-l 3-ethyldioxy-daunomycinon
Ri=OCH3, R2=H, R3=OH, R4=C(OCH2CH2O)CH3, Rs=NHCH2CH2OH
A35: 4-demethoxy-7-deoxy-7-(3',4'-dimethoxybenzylainino)13-deoxo-13-ethylindioxydaunomycinon
Ri=R2=H, R3=OH, R4=C(OCH2CH2O)CH3, R5=NHCH2C6H5(OCH3)2
A36: 7-deoxy-7-(3',4'-dimethoxyben2ylamino)-daunomycinn
R!=OCH3, R2=H, R3=OH, R,=COCH3, R5=NHCH2C6H5(OCH3)2)
A3 Ί: 7-deoxy-7-benzylamino-daunomycinon
Ri=OCH3, R2=H, R3=OH, R4=COCH3j R5=NHCH2C6H5
A38: 7-deoxy-7-(2'-hydroxyethylamino)-daunomycinon
R!=OCH3, R2=H, R3=OH, R4=COCH3, R5=NHCH2CH2OH
A39: 4-demethoxy-7-deoxy-7-(3',4'-dimethoxybenzylamino)daunomycinon
R^H, R3=OH, R4=COCH3j R5=NHCH2C6H5(OCH3)2
A40: 7-deoxy-7-amino-l3-deoxy-l3-ethylendioxydaunomycinon
R]OCH3, R2=H, R3=OH, R4=C(OCH2CH2O)CH3j r5=nh2
A41: 4-demethoxy-7-deoxy-7-amino-l 3-deoxo-l 3-daunomycinon
R!=R2=H, R3=OH, R4=C(OCH2CH2O)CH3? r5=nh2
A42: 7-deoxy-7-aminodaunomycinon
R!=R2=H, R3=OH, R4=C(OCH2CH2O)CH3, r3=nh2
A43:4-demethoxy-7-deoxy-7-aminodaunomycinon
Ri=R2=H, R3=OH, R4=COCH3, Rs=NH2
- 17CZ 292700 B6
A44: 13-deoxo-l 4-(N-morfolino)-daunomycinon
R1-OCH3> R2»H, R3=Rs-OH, R4-CH2CH2N o
A45: 4-demethoxy-l 3-deoxo-l4-(N-morfolino)-daunomycinon /“Ά
A46: 13-deoxo-l 4-aminoethoxyethylamino-daunomycinon
Ri=OCH3, R2=H, R3=R5=OH, R4=CH2CH2NH(CH2)2O(CH2)2NH2
A47: 7-deoxy-14-O-(3'-amino-4'-methansulfonyl-2',3',4',6'-tetradeoxy-L-lysohexopyranosyl)-daunomycinon
Ri=OCH3, R2=R5=H, R3=OH, R4=COCH2R8, kde Rs je skupina vzorce B, kde RJ3=H a Ri4=OSO2CH3
A48: 7-deoxy-14-0-(3 -amino-4'-jod-2',3',4',6'-tetradeoxy-L-lysohexopyranosyl)daunomycinon
Ri=OCH3, R2=R5=H, R3=OH, R|=COCH2Rg, kde Rg je skupina vzorce B, kde Ri3=H a Ru=I
A49: 7-deoxy-l4-O[2'-( 1 -piperazinyl)-karbonyltetrahydropyran-6'-yl]-daunomycinon .0.
RiwOCH3t Ffe-Rs-H, R3-OH, R4-COCH2—___^NH
A50: 14-(p-aminofenyloxy)-daunomycinon
R!=OCH3, R2=H, R3=R5=OH, R4=COCH2O-C6H4 (pNH2)
A51: [p-(dimethylaminomethylkarbonylamino)fenoxy]daunomycinon
R^OCHj, R2=H, R3=R5=OH, R4=COCH2O-C6H4 (pNHCOCH2N(CH3)2J
A52: 4-demethoxy-l4-(p-aminofenoxy)-daunomycinon
R^R^H, R3=R5=OH, R4=C0CH2O-C6H4 (pNH2)
A53:4—demethoxy-l 4-[(dimethylaminomethylkarbonylamino)fenyloxy]-daunomycinon
R!=R2=H, R3=Rs=0H, R4=COCH2O-C6H4[pNHCOCH2N(CH3)2]
A54: 7-deoxy-l 4-(p-aminofenyloxy)-daunomcinon
R!=0CH3, R2=R5=H, R3=0H, R4=COCH2O-C6H4 (pNH2)
-18CZ 292700 B6
A55: 7-deoxy-14-[p-(dimethylaminomethylkarbonylamino)fenyloxy]-daunomycinon
Ri=OCH3, R2=R5=H, R3=OH, R4=COCH2O-C6H4[p-NHCOCH2N(CH3)2]
A56: 7-deoxy-4-demethoxy-14-(p-aminofenyloxy)daunomycinon
Ri=R2=R5=H, R3=OH, R4=COCH2O-C6H4(pNH2)
A5 7: 7-deoxy-4-demethoxy-l 4-[p-(dimethylaminomethylkarbonylaminomethyl)fenyloxy]daunomycinon
R1=R2=R5=H, R3=OH, R4=COCH2O-C6H4 [p-NHCOCH2N(CH3)2]
A5 8: 14-[N-diethy laminoj-daunomycinon
Ri=OCH3, R2=N, R3=R5=OH, R4=COCH2N(C2H5)2
A59: 13-dihydro-14-(N-rnorfolino)-daunomycinon
Ri=OCH3, R2=H, R3=R5=OH, R4=CHOHCH2N(CH2)2O
A60: 7-deoxy-13-dihydro-14-(N-morfolino)-daunomycinon
Ri=OCH3, R2=R5=H, R3=OH, R4=CHONCH2N(CH2)2O
A61:4-demethoxy-7-deoxy-l 0-hydroxy-l 4-(N-morfolino)daunomycinon
Ri=R5=H, R2=OH, R4=COCH2N(CH2)2O
A62:4-demethoxy“4-hydroxy-7-deoxy-7-(N-morfolino)daunomycinon
Rt=OCH3, R2=H, R3=OH, R4=COCH3, R5=N(CH2)2O
A63:4-demethoxy-7,9-dideoxy-l 4-(N-morfblino)daunomycinon
Ri=R2=R3=R5=H, R4=COCH2N(CH2)2O
A64: 4-demethoxy, 4-hydroxy, 14-(N-morfolino)daunomycinon
Ri=R3=R5=OH, R2=H, R4=COCH2N(CH2)2O
Sloučeniny obecného vzorce A mohou být připraveny, v závislosti na charakteru substituentů ze známých anthracyklinonů vhodnými chemickými modifikacemi. Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce A a jejich farmaceuticky přijatelných solí jsou následující:
(i) Preferovaný způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce A, kde Ri je OR6, kde R6 má výše definovaný význam, R2 je vodík nebo COOCH3, R3 je OH, R4 je C] nebo C2 alkyl nebo COCH3 a R5 je vodík, OH nebo OCOOC2Hs nebo její farmaceuticky přijatelné soli, zahrnuje:
-19CZ 292700 B6 (1) chránění 6-, 11 a je-li přítomna 7-hydroxyskupin sloučeniny obecného vzorce G
(G), kde Rb znamená vodík nebo COOCH3, R£ je Ci nebo C2 alkyl nebo COCH3 a R» je vodík nebo 5 hydroxyskupina, jako derivátu obecného vzorce G1
(Gl), kde Rb a R^ maj í výše definovaný význam a R'e je vodík nebo skupina OCOOC2H5, (2) demethylaci derivátu obecného vzorce gl a reakci výsledné 4-hydroxysloučeniny obecného 10 vzorce G2
(G2), kde Rb, R<; a R'e mají výše definovaný význam, se vhodným halogenderivátem obecného vzorce ReHal, kde Rý má výše definovaný význam a Hal je halogen, výhodně jod;
-20CZ 292700 B6 (3) odchránění 6- a 11-fenolických hydroxyskupin výsledného 4-O-alkyl-derivátu a získání sloučeniny obecného vzorce G3
kde Rb, Re a R'e mají výše definovaný význam, a je-li to žádoucí, když R'e je OCOOC2H5, odchránění 7-hydroxyskupiny ve sloučenině obecného vzorce G3 a (4) je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
(ii) V dalším případě zahrnuje preferovaný způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce A, kde Ri představuje skupinu obecného vzorce OSO2R7, R2 je hydroxy nebo COOCH3, R3 je OH, Říje C] nebo C2alkyl nebo COCH3 a R5 je vodík nebo hydroxyskupina, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, zpracování anthracyklinonu obecného vzorce H
kde Rb je hydroxyskupina nebo COOCH3, Reje Ci nebo C2alkyl nebo COCH3 a Re je vodík nebo hydroxyskupina, se vhodným halogenderivátem obecného vzorce HalSO2R(Hal je halogen, vhodně atom chloru) a je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
(iii) V dalším příkladě zahrnuje preferovaný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce A, kde R3 je OH, R4 je COCH3 a R5 je skupina obecného vzorce NR9R10, kde R9 a R]0 mají výše definovaný význam s tou podmínkou, že R9 a R10 neznamenají vodík nebo skupinu daunomycin CORh nebo COORn jak je definována výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, reakci aglykonu obecného vzorce K
(K),
-21 CZ 292700 B6 kde R] a R2 mají dříve definovaný význam, se vhodným aminovým derivátem obecného vzorce NHR9R10, kde R9 a Rio mají výše definovaný význam; a je-li to žádoucí převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
(iv) V dalším příkladu zahrnuje preferovaný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce A, kde R3 je COCH3 a R3 je skupina obecného vzorce NHR9Ri0, kde jeden z R9 a Ri0 je atom vodíku a druhý nepředstavuje vodík nebo skupinu obecného vzorce CORn nebo COORu jak je definována výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli:
(1) chránění aglykonu obecného vzorce K jak je definován výše, jako 13-ethylendioxyderivátu obecného vzorce K1
(K1), kde Rj a R2 mají výše definovaný význam, (2) reakci uvedeného derivátu obecného vzorce K1 se vhodnou sloučeninou obecného vzorce NHR9Rio, kde R9 a Rjo mají výše definovaný význam, (3) odchránění 13-karbonylové skupiny výsledného 7-amino-substituovaného derivátu obecného vzorce K2
(K2), kde Rb R2, R9 a R10 mají výše definovaný význam a je-li to žádoucí, převedení uvedené sloučeniny obecného vzorce A2 na její farmaceuticky přijatelnou sůl, jako okyselením sloučeniny obecného vzorce A za získání adiční sole s kyselinou.
(v) V dalším příkladu zahrnuje preferovaný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce A, kde R3 je OH, R4 je COCH3 a R3 je skupina obecného vzorce NH2, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli:
(1) zpracování derivátu obecného vzorce K2, jak je definován výše, kde NR9Rio představuje 3',4'-dimethoxybenzylamino s oxidačním činidlem;
-22CZ 292700 B6 (2) odchránění 13-karbonylové skupiny výsledné 7-amino-substituované sloučeniny obecného vzorce K.3
(K3), kde R, a R2 mají výše definovaný význam a (3) je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl například okyselením sloučeniny obecného vzorce A za získání adiční sole s kyselinou.
(vi) V dalším příkladu zahrnuje preferovaný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce A, kde R3 je OH nebo H, R4 je COCH2NR9Ri0, kde R9 a R]0 mají výše definovaný význam stou podmínkou, že nepředstavují skupinu obecného vzorce CORn nebo COORn, a R5 je vodík nebo OH nebo její farmaceuticky přijatelné soli:
(1) převedení sloučeniny obecného vzorce L
(L), kde Ri, R2, R3 a Rj mají výše definovaný význam, na odpovídající 14-bromderivát obecného vzorce LI
(LI), kde Ri, R2, R3 a Re mají výše definovaný význam, (2) reakci 14-bromderivátu obecného vzorce LI se vhodným aminem obecného vzorce NHR9Rio, kde R9 a R]Omají výše definovaný význam s tou podmínkou, že neznamenají skupinu obecného vzorce CORn nebo COORn, a
-23CZ 292700 B6 (3) je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl, například okyselením sloučeniny obecného vzorce A za získání adiční sole s kyselinou.
(vii) V dalším příkladu zahrnuje preferovaný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce A, kde R4 je skupina obecného vzorce COCH2O-Ph, kde fenylový (Ph) kruh je popřípadě substituován nitroskupinou, aminoskupinou nebo NR9R10, jak je definováno výše a R5 je vodík nebo hydroxyskupina, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, (1) reakci sloučeniny obecného vzorce LI jak je definována výše, s fenolem popřípadě substituovaným jak je definován výše, výhodně nitrofenolem, ve formě soli, a (2) je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
(viii) V dalším příkladu zahrnuje preferovaný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce A, kde R4 je skupina obecného vzorce XCH2Rg, kde Rg představuje skupinu obecného vzorce C a D jak je definována výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, reakci anthracyklinonu nesoucího hydroxylovaný postranní řetězec v poloze 9, jako je COCH2OH nebo CH2CH2OH, s derivátem vzorce C' nebo D'
(2) je-li to žádoucí, hydrolýzu výsledného esterového derivátu a tak získání anthracyklinonu obecného vzorce A, nesoucího karboxyskupinu na acetalové skupině a (3) je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
(ix) V dalším příkladu zahrnuje preferovaný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce A2, kde R4 je skupina CH2CH2R8:
(1) transformaci sloučeniny obecného vzorce A, jak je definován výše, kde R4 je skupina obecného vzorce COCH2Rg na odpovídající 13-hydrazonový derivát, výhodně 13-[(4-fluor)benzensulfonyljhydrazon;
(2) redukci výše uvedeného hydrazonového derivátu za použití redukčního činidla za podmínek schopných ochrany charakteru chinonového systému sloučeniny obecného vzorce A a (3) je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A, kde R4 je uvedená skupina obecného vzorce CH2CH2R8 na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Mělo by být poznamenáno, že je-li to žádoucí, deriváty obecného vzorce A připravené způsoby podle (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii) a (ix) mohou být dále modifikovány na různých částech molekuly kombinací způsobů popsaných výše nebo pomocí způsobů syntézy popsaných pro anhtracykliny nebo anthracyklinony (viz: F. Arcamone v „Doxorubicin“, Medicinal Chemistiy, sv. 17, Academie Press. 1981) nebo pomocí obecných syntetických postupů (viz: J. March, „Advanced Organic Reaction“ 4. vyd., J. Wiley & Sons, 1992). Například sloučeniny
-24CZ 292700 B6 obecného vzorce A, kde X je skupina CO mohou být převedeny na sloučeninu obecného vzorce A, kde je CHOH redukcí, například borohydridem sodným. Sloučenina obecného vzorce A, kde R.5 je OH může být převedena na odpovídající sloučeninu, kde R5=H zpracováním s dithioničitanem sodným.
Sloučeniny obecného vzorce A jak jsou definovány pod (i) mohou být připraveny jak je popsáno vDE A 27 50 812, například reakcí sloučeniny obecného vzorce g, jak je definována výše, s přebytkem ethoxy-karbonylchloridu, v pyridinu, při teplotě místnosti po dobu 1 až 2 hodin; potom zpracováním chráněného derivátu obecného vzorce gl s bromidem hlinitým v suchém aprotickém rozpouštědle, výhodně methylenchloridu, při teplotě místnosti po 3 až 6 hodin; alkylací výsledného 4-hydroxyderivátu obecného vzorce g2 výhodně s jodderivátem obecného vzorce R^I, v aprotickém rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo chloroform a za přítomnosti kondenzačního činidla, výhodně oxidu stříbrného, při teplotě od 40 do 60 °C po 6 až 24 hodin; potom odchráněním hydroxyskupin ze sloučeniny obecného vzorce g3 nejprve eliminací fenol chránících skupin zpracováním s morfolinem v polárním protickém rozpouštědle jako je methanol, při teplotě místnosti, po dobu 1 až 3 hodin a pak hydrolýzou, je-li přítomna, 7-O-ethoxykarbonylové skupiny velmi zředěným roztokem vodného hydroxidu sodného.
Sloučenina obecného vzorce A jak je definováno pod (ii) mohou být připraveny jak je popsáno v US 4 965 351, například rozpuštěním sloučeniny obecného vzorce H, jak definováno výše, v suchém polárním rozpouštědle, jako je methylenchlorid a zpracováním se sloučeninou obecného vzorce HalSO2R7 jak definována výše (Hal je halogen), výhodně chlor, za přítomnosti organické báze jako je Ν,Ν-diizopropalethylamin a katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu, při teplotě od 0 do 30 °C, výhodně při teplotě místnosti, po dobu od několika minut do několika hodin.
Sloučeniny obecného vzorce A jak definováno pod (iii) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce Kjak definován výše, s aminoderivátem obecného vzorce NHR9R10 jak je definován výše v suchém aprotickém rozpouštědle jako je bezvodý methylenchlorid, při teplotě od 10 do 30 °C po dobu několika hodin až několika dnů; a je-li to žádoucí, okyselením výsledného produktu bezvodým chlorovodíkem v methanolu, za získání adiční sole s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce A jak definováno pod (iv) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce Kjak je definován výše s ethylenglykolem v toluenu za přítomnosti kyselého katalyzátoru, výhodně kyseliny p-toluensulfonové, oři teplotě refluxu pod 3 až 6 hodin; potom reakcí chráněného derivátu obecného vzorce K1 se sloučeninou obecného vzorce NHRgR^ jak dříve definována, v polárním rozpouštědle jako je pyridin nebo tetrahydrofuran, výhodně při teplotě místnosti po jeden až několik dnů; potom odchráněním chráněné karbonylové skupiny zpracováním derivátu obecného vzorce K2 s kyselinou trifluoroctovou s několika kapkami anisolu, výhodně při teplotě místnosti po 30 minut až dvě hodiny a je-li to žádoucí, převedením výsledné sloučeniny na její adiční sůl s kyselinou, výhodně s bezvodým chlorovodíkem v methanolu.
Sloučeniny obecného vzorce A jak je definováno pod (v) mohou být připraveny například reakcí sloučeniny obecného vzorce K2 jak výše definován, kde NR9R10 znamená zbytek 3,4—dimethoxybenzylamino se 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonem (DDQ) ve směsi vody amethylenchloridu, při teplotě místnosti pojeden den; potom odchráněním výsledného derivátu obecného vzorce K3 jak je definován výše, s kyselinou trifluorovou a anisolem při teplotě místnosti po jednu hodinu a je-li to žádoucí, převedením výsledné sloučeniny na adiční sůl s kyselinou, výhodně s bezvodým chlorovodíkem v methanolu.
Sloučeniny obecného vzorce A jak definováno pod (vi) mohou být připraveny jak je popsáno vDE A 25 57 537, například reakcí sloučeniny obecného vzorce LI, připravené ze sloučeniny obecného vzorce L podle DE A 19 17 874, se vhodným aminem obecného vzorce NHR9R10, kde R9 a R10 mají drive definovaný význam stou podmínkou, že R9 a R10 neznamenají skupinu
-25CZ 292700 B6 obecného vzorce CORn nebo COORn jak je definována výše, v suchém polárním rozpouštědle jako je aceton nebo dimethylformamid, při teplotě od asi 20 do 60 °C, po dobu od 4 do 24 hodin a je-li to žádoucí, převedením výsledné sloučeniny na adiční sůl s kyselinou, výhodně s bezvodým chlorovodíkem v methanolu.
Sloučeniny obecného vzorce A jak je definováno pod (vii) mohou být připraveny jak je popsáno vDE A 19 17 874, například reakcí sloučeniny obecného vzorce LI, jak je definována výše, s fenolovým derivátem jak dříve definován, v aprotickém organickém rozpouštědle jako je aceton za přítomnosti báze, výhodně uhličitanu sodného nebo draselného při teplotě od 20 do 60 °C.
Sloučeniny obecného vzorce jak definováno pod (viii) mohou být připraveny jak je popsáno ve WO 92/10 212 a WO 92/02 255, například reakcí anthracyklinonu jak definován výše s deriváty obecného vzorce C' a D' za přítomnosti kyselého katalyzátoru, například pyridinium-p-toluensulfonátu v aprotickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, při teplotě od 10 do 30 °C, výhodně při teplotě místnosti a po dobu od 3 do 24 hodin; a je-li to žádoucí, hydrolýzou esterového derivátu zředěným vodným hydroxidem sodným.
Sloučeniny obecného vzorce A je definováno pod (ix) mohou být připraveny jak je popsáno v GB A 2 238 540, například redukcí 13-[(4-fluor)benzensulfonyl]hydrazonového derivátu anthracyklinonu obecného vzorce A jak je definován výše s kyanoborohydridem sodným v organickém rozpouštědle, jako je toluen nebo dimethylformamid, při teplotě od 25 do 80 °C po 6 až 24 hodin.
Některé z výchozích materiálů pro přípravu sloučenin obecného vzorce A jsou známá. Jiné mohou být analogicky připraveny ze známých sloučenin jako výchozích látek známými postupy.
Například jsou známé následující sloučeniny a mohou být reprezentovány stejným obecným vzorcem A:
daunomycinon (R]=OCH3, R2=H, R3=R5=OH, R^COCJE) adriamycinon (Ri=OCH3, R2=H, R3=R5=OH, R4=COCH2OH), 4-demethoxydaunomycinom (Ri=R2=H, R3=R5=OH, R4=COCH3), carminomycinon: (Ra=OH, R2=H, R3=R5=OH, R4=COCH3), β-rhodomycinonm (R]=R2=R3=R5=OH, R4=CH2CH3).
ε-rhodomycinon (R]=R3=R5=OH, R2=COCH3, R4=CH2CH3), odpovídající 7-deoxy-deriváty (viz: F: Arcamone v „Doxorubicin“ Medicinal Chemistry, sv. 17, Academie Press 1981) nebo cukrové deriváty obecného vzorce M
(M), jako jsou aminocukiy daunosamin,
3-amino-2,3,6-trideoxy-L-/yxo-hexapyranosa (Ml: Rg= NH2, Rt=Rx=OH, Ru=H) (viz: J. Am. Chem. Soc., 86, 5334, 1964) nebo acosamin, 3-amino-2,3,6-trideoxy-L-ara6mo-hexapyranosa, (M2: R8=NH2, Ru=RxOH, Rt=H) (viz: J. Med. Chem., 18, 703, 1975) nebo odpovídající l-chlor-3,4-di-trifluoracetyl-daunosaminyl-deriváty (RX=C1 a R8=NHCOCF3, Rt=OCOCF3) nebo
-26CZ 292700 B6 l-chlor-3,4-ditrifluoracetyl-acosaminyl-deriváty (RX=C1 a RS=NHCOCF3, Ru=OCOCF3).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují vysokou inhibiční aktivitou amyloidózy.
Výraz amyloidóza označuje různé choroby, jejichž obvyklou charakteristikou je sklon jednotlivých proteinů polymerovat a srážet se jako nerozpustná vlákna, do extracelulámího prostoru a působit strukturní a funkční poškození orgánu a tkáně. Klasifikace amyloidu a amyloidózy byla v poslední době uvedena v Bulletin od the World Health Organisation 71 (1):105(1993).
Všechny různé typy amyloidu mají stejnou ultrastrukturální organizaci v antiparalelně β-složených vrstvách díky skutečnosti, že obsahují mnoho velmi se lišících proteinových podjednotek /viz glenner g.G., New England J. Med. 302 (23: 1283 81980)/. Al amyloidóza je způsobena pekuliámími monoklonálními imunoglobulinovými lehkými řetězci, které tvoří amyloidové fibrily. Tyto monoklonální lehké řetězce jsou produkovány monoklonálními plazmovými buňkami s malým mitotickým indexem, který odpovídá za jejich velmi dobře známou necitlivost k chemoterapii. Malignance těchto buněk spočívá v jejich protidosyntetické aktivitě.
Klinický průběh choroby závisí na selektivitě postiženého orgánu; prognóza může být extrémně nepříznivá v případě srdeční infiltrace (průměrné přežití < 12 měsíců) nebo méně zhoubná v případě postižení ledvin (průměrné přežití asi 5 let).
Za daných okolností relativní necitlivost amyloidogenních úsad k proteolytickému štěpení, které může blokovat nebo zpomalovat tvorbu amyloidu a zvyšovat rozpustnost existujících amyloidových usazenin se jeví být nadějná pouze u pacientů s AL amyloidózou. Dále, protože supermolekulámí organizace amyloidových fibril je stejná pro všechny typy amyloidu, by dostupnost léčiva, které interferuje s tvorbou amyloidu a zvyšuje rozpustnost existujících usazenin, s umožnění clearence normálním mechanismem, by mohla být velkým přínosem pro všechny typy amyloidózy a zejména pro léčbu Alzheimerovy choroby.
Skutečně je hlavním patologickým rysem Alzheimerovy choroby (AD), Downova syndromu, dementia pugilistica a cerebrální amyloidní angiopatie ukládání amyloidu v cerebrálním parenchymu a stěnách cév. Tyto znaky jsou spojeny se ztrátou neuronálních buněk v cerebrálním kortexu, limbických regionech a subkortikálním nukleu. Některé studie ukázaly, že selektivní poškození různých neuronálních systémů a ztráta synepse ve frontálním kortexu byly v korelaci s kognitivním úbytkem. Patogeneze a molekulární báze neurodegenerativních procesů v AD nejsou známy, ale úloha β-amyloidu, uloženého v mozkovém parinchemu a cévních stěnách byla osvětlena zprávou o jeho neurotoxické aktivitě in vitro a in vivo (Yanker a spol. Science, 245:417, 1990. Kowall a sol. PNAS, 88: 7247, 1991). Dle segregace dobře známé AD s mutací amyloid-prekurzorového proteinového (APP) genu byla zvláště zajímavá pokud jde o potenciální patogenickou funkci β-amyloidu v AD (Mullan M. a spol. TINS, 16(10): 392 (1993)).
Neurotoxicita β-amyloidu byla spojena s fibrilogenními vlastnostmi proteinu. Studie s homologními syntetickými peptidy indikují, že hipokampální buňky nebyl citlivé na vystavení čerstvého βΐ-42 roztoky po 24 h, zatímco jejich viabilita se snižuje, jestliže neurony byly vystaveny β 1—42 předtím uchovávanému v salinickém roztoku po 2-4 dny při 37 °C pro podporu peptidové agregace. Vztah mezi vlákny a neurotoxicitou je dále podporován tím, že bylo zjištěno, že rozpustná forma β-amyloidu je produkována in vivo a in vitro během normálního buněčného metabolismu (hass a spol. Nátuře 359, 322, 1993) a pouze je-li když jeho agregát vkongoflní formaci byl spojen s dystrofickými neurity. Naopak nekognofilní „preamyloidová“ formace, obsahující jedinou molekulu β-amyloidu nebyla spojena s neuronální alterací (Tagliavini a spol. Neurosci. Lett. 93:191,1988).
-27CZ 292700 B6
Neurotoxicita β-amyloidu byla také potvrzena použitím peptidového homologního β-amyloidového fragmentu 25-35 (β25-35), zachovávající samoagregační vlastnosti úplného β-amyloidového fragmentu β142.
Chronické, ale ne akutní vystavení hipokampálních neuronů mikromolámí koncentraci β25-35 vyvolává neuronální smrt aktivací mechanismu programové buněčné smrti známé jako apoptosis (Forloni a sol. NeuroReport, 4:523,1993). Zde opět byla neurotoxicita spojena se samoagregačními vlastnostmi β25—35.
Jiné neurodegenerativní poruchy jako je spongiformní acefalopatie (SE) jsou charakterizovány neuronální smrtí a extracelulámím ukládáním amyloidu, v tomto případě pocházejícího z Prion (PrP) proteinu. Analogicky ke zjištění, že β-amyloid je neurotoxický byly hodnoceny účinky syntetických peptidů homologních k různým segmentům PrP na variabilitu primárních krysích hipokampálních neuronů. Chronická aplikace peptidu, odpovídajícího PrP 106-126 indukuje neuronální smrt apoptosou, zatímco za stejných podmínek všechny ostatní jiné testované peptidy a částečně sekvence PrP 106-126 neredukovaly buněčnou viabilitu (Forloni a spol., Nátuře 362:543). PrP 106-126 je vysoce fibrilogenický in vitro a při vybarvení Kongo červení vykazuje peptidový agregát zelení biifrangence, což indikuje β-vrstvovou konformaci charakteristickou pro amyloid.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity pro výrobu léčiv vhodných pro prevenci nebo zastavení progrese choroby způsobené amyloid-proteiny, jako je AL amyloidóza, Alzheimerova choroba nebo Downův syndrom a podobně.
Předložený vynález také ve svém rozsahu zahrnuje farmaceutické přípravky, obsahující jednu nebo více sloučenin obecného vzorce A jako účinné složky, ve spojení s farmaceuticky přijatelnými nosiči, přísadami nebo jinými aditivy, je-li to nutné.
Farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu vzorce A nebo její sůl, mohou být připraveny běžným způsobem použitím běžných netoxických farmaceutických nosičů nebo ředidel v mnoha různých dávkových formách a způsobech podání.
Sloučeniny vzorce A mohou být podány:
A) orálně, například jako tablety, trocheje, lozangy, vodná nebo olejová suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké kapsle nebo sirupy nebo elixíry. Kompozice pro orální podání mohou být připraveny jakoukoliv metodou známou v oboru pro výrobu farmaceutických přípravků a takové přípravky mohou obsahovat jedno nebo více činidel, vybraných ze skupiny, zahrnující sladidla, ochucovací činidla, barvicí činidla a ochranná činidla za účelem poskytnutí farmaceuticky elegantních a chutných přípravků.
Tablety obsahují účinnou složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými přísadami, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Těmito přísadami mohou být, například, inertní ředidla jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a dezintegrační činidla, například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivová činidla, například kukuřičný škrob, želatina nebo akácie a lubrikační činidla, například stearát hořečnatý nebo kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být potažena známými technikami pro zpožděný rozpad a absorpci v gastrointestinálním traktu a tím poskytnutí udržovaného působení během delší časové periody. Například může být použit časově zpožďující materiál jak je glyceryl monostearát nebo glyceryl distearát. Přípravky pro orální použití mohou být také ve formě tvrdých želatinových kapslí, kde je účinná složka smísena s inertním pevným ředidle, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo měkkých želatinových kapslí, kde je účinná složka smísena s vodným nebo
-28CZ 292700 B6 olejovým médiem, například sojovým olejem, kapalnými parafíny nebo olivovým olejem. Vodné suspenze obsahují účinné materiály ve směsi s přísadami vhodnými pro výrobu vodných suspenzí.
Takovými přísadami jsou suspendační činidla, například karboxymethylcelulóza sodná, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragantová guma a akáciová guma; dispergační nebo smáčecí činidla mohou být přirozeně se vyskytující fosfalidy, například lecitin, nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alkoholy s dlouhým alifatickým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanolem, nebo kondenzační produkty s parciálními estery odvozené od mastných kyselina a hexitolu jako je polyoxyethylen sorbitol monooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozené do mastných kyselina a hexitol anhydridů, například polyoxyethylensorbitan monooleát. Uvedené vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo více chránících látek, například ethyl nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barvicích činidel, jedno nebo více ochucovacích činidel, nebo jedno nebo více sladících činidel, jako je sacharóza nebo sacharin. Olejová suspenze může být formulována suspendováním účinné složky v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji nebo v minerálním oleji jak je kapalný parafín, olejová suspenze mohou obsahovat zahušťovací činidlo, například včelí vosk, tvrdý parafín nebo cetylalkohol. Sladící činidla, jako jsou ta, která jsou uvedena výše a ochucovací činidla mohou být přítomna pro poskytnutí příjemného orálního přípravku. Tyto přípravky mohou být chráněny přídavkem autooxidantu jako je kyselina askorbová. Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodné suspenze přídavkem vody poskytují účinnou složku ve směsi s dispergačním nebo smáčecím činidlem, suspendačním činidlem a jednou nebo více chránícími látkami. Vhodná dispergační nebo smáčecí činidla a suspendační činidla jsou taková, jak byla jako příklady uvedena výše. Další přísady, například sladidla a ochucovací činidla mohou být také přítomna.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být také ve formě emulzí olej ve vodě. Olejová fáze může být rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej, například kapalný parafin nebo jejich směsi.
Vhodná emulgační činidla mohou být přirozeně se vyskytující gumy, například akaciová guma nebo tragantová guma, přirozeně se vyskytující fosfatidy, například lecitin sojových bobů a estery nebo parciální estery odvozené do mastných kyselin a hexitol anhydridů, například sorbitan monooleát a kondenzační produkty uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, například polyoxyethylensorbitan-monooleát. Emulze může také obsahovat sladící a ochucovací činidla. Sirupy a elixíry mohou být formulovány se sladícími činidly, například glycerinem, sorbitolem nebo sacharózou. Takové přípravky mohou také obsahovat deemulgační, ochranná a ochucovací činidla.
B) Parenterálně, bud’ subkutánně, nebo intravenózně nebo intramuskulámě, ve formě sterilní injektovatelné vodné nebo olejovité suspenze. Farmaceutické přípravky mohou být ve formě sterilních injektovatelných vodných nebo olejovitých suspenzí.
Tyto suspenze mohou být formulovány postupy známými v oboru za použití vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel a suspendačních činidel, která byla uvedena výše. Sterilní injektovatelný přípravek může být také sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze vnetoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc se sterilní, fixované oleje obvykle používají jako rozpouštědlo nebo suspendační médium.
-29CZ 292700 B6
Pro tento účel mohou být obvykle použity jakékoliv směsi fixovaných olejů, obvykle obsahující syntetické mono- nebo diglyceridy. Navíc mohou být při přípravě injektovatelných přípravků použity mastné kyseliny jako je kyselina olejová.
Ještě dalším objektem vynálezu je poskytnutí metody kontroly amyloidozních chorob podáváním terapeuticky účinného množství jedné nebo více účinných sloučenin zahrnutých do vzorce A u lidí v případě takové potřeby.
Denní dávky jsou v rozmezí asi 0,1 až 50 mg na kg tělesné hmotnosti, podle aktivity specifické sloučeniny, věku, hmotnosti a stavu ošetřovaného subjektu, typu a obtížnosti choroby a frekvence a způsobu podání; výhodně jsou denní dávkové hladiny v rozmezí 5 mg až 2 g. Množství účinné složky, které může být kombinováno s nosičovými materiály pro získání jediné dávkové formy se bude měnit podle ošetřovaného hostitele a jednotlivého způsobu podání. Například přípravek zamýšlený pro orální podání může obsahovat od 5 mg do 2 mg účinné složky zpracované s obvyklým množstvím nosičového materiálu, které se mění od asi 5 do asi 95 procent celkové kompozice. Dávkové jednotkové formy budou obecně obsahovat mezi asi 5 mg až asi 500 mg účinné složky.
Následující příklady vynález ilustrují, aniž by jej jakkoliv omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 14-(N-morfolino)-daunomycinu (Al)
14-Bromdaunomycinon (LI': R]=OCH3, R2=H, R3=OH), (0,95 g, 2 mmol), připraveného jako popsáno v J. Org. Chem. 42, 3653 (1977), se rozpustí v suchém methylenchloridu (50 ml), zpracuje se s morfolinem (0,34 g, 4 mmol) a udržuje při teplotě místnosti 24 hodin. Potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se rychle chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a acetonu (90:10 objemově) jako elučního činidla za získání sloučeniny 1, která se převede na odpovídající hydrochlorid (0,8 g, výtěžek 77%) přídavkem stechiometrického množství methanoíického chlorovodíku s následujícím vysrážením ethyletherem.
TLC na silikagelu F254 (Měrek), eluční systém methylenchlorid/aceton (9:1 objemově), Rf = 0,5.
FD-MS: m/e 483 [M]+ ‘HNMR (200 Mhz, DMSO-d6) δ:
2,03 (dd, J=4,5, 14,2 Hz, 1H, H-8ax); 2,32 (d, J=14,2 Hz, 1H, H-8 ekv.); 2,95 (J=l8,5 Hz, 1H, H-lOax); 3,17 (d, J=18,5 Hz, 1H, H-10ekv); 3,2, 3,5 (m, 4H, -CH2-N-CH2); 3,7, 4,0 (m, 4H, -CH2-O-CH2-); 4,02 (s, 3H, OCHf); 4,87 (m, 2H, CHz-14); 5,16 (m, 1H, H-7); 5,70 (široký signál, 1H, OH-7); 6,36 (s, 1H, OH-9); 7,68 (m, 1H, H-3); 7,93 (m, 2H, H-l + H-2); 10,40 (široký signál, 1H.NFT): 13,29 (s, 1H,OH-11); 14,01 (s, 1H. QH-6).
-30CZ 292700 B6
Příklad 2
Příprava 7-deoxy-7-(N-morfolino)-daunomycinu (A30)
7-Ethoxykarbonyl-daunomycinon (K': Ri=OCH3, R2=H) (0,94, 2 mmol), připraveného jak popsáno vDE-A-2750812 se rozpustí ve směsi methylenchloridu (50 ml) a methanolu (5 ml), přidá se morfolin (3 ml) směs se udržuje při teplotě místnosti 20 hodin. Potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se rychle chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a acetonu (95:5 objemově) jako elučního činidla za získání sloučeniny A30, která se převede na odpovídající hydrochlorid (0,5 g, výtěžek 53 %) přídavkem stechiometrického množství methanolického chlorovodíku s následujícím vysrážením ethyletherem.
TLC na silikagelu F234 (Měrek), eluční systém methylenchloird/aceton (9:1 objemově), Rf= 0,58
FD-MS: m/e 467 [M]+ ’HNMR (200 MHz, CDC13) δ:
1,77 (dd, J=3,3, 14,5 Hz, 1H, H-8ax); 2,32 (dd, J=2,0, 14,5 Hz, 1H, H-8ekv); 2,40 (s, 3H, CQCH,); 2,50, 3,00 (m, 4H-CH2-N-CH2_); 3,10, 3,20 (ABq, J=18,7 Hz, 2H, CH7-10): 3,64 (m, 4H-CH2-O-CH2-); 4,08 (s, 3H, OCHÚ; 4,35 (dd, J=2,0, 3,3 Hz, 1H, H-7); 7,38 (d, J=8,3 Hz, 1H, H-3); 7,78 (dd, >7,7, 8,3 Hz, 1H, H-2); 8,02 (d, >7,7 Hz, 1H, H-l); 13,29 (s, 1H, OH-11); 14,11 (s, 1H, OH-6).
Příklad 3
Příprava 7-deoxy-7-(3',4'-dimethoxy-benzylamino)-l 3-deoxo-l 3-ethylendioxy-daunomycinonu (A32)
7-Ethoxykarbonyl-daunomycinon (K': 1,88 g, 4 mmol) připravený jak popsáno výše, se rozpustí v toluenu (100 ml), přidá se ethylenglykol (3 ml) a pyridinium p-toluensulfonát (0,1 g). Směs se refluxuje 6 hodin za použití Dean-Starkova zařízení pro odstranění vody. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, promyje se 1% vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 13-ethylendioxoderivát K' (0,92 g).
TLC na silikagelu F254 (Měrek), eluční systém methylenchlorid/aceton (9:1 objemově), Rp= 0,25
FD-MS: m/e 518 [M]+
13Ethylendioxoderivát K' (0,85 g, 1,64 mmol) se rozpustí ve směsi pyridinu (20 ml) a suchého tetrahydrofuranu (20 ml), přidá se 3,4-dimethoxybenzylamin (1 ml) a udržuje se při teplotě místnosti dva dny. Potom se reakční směs zředí methylenchloridem (100 ml) a promyje se IN vodným chlorovodíkem, vodou a 1% vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový materiál se rychle chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a acetonu (95:5 objemově) jako elučního činidla za získání sloučeniny A32, která se převede na odpovídající hydrochlorid přídavkem stechiometrického množství methanolického chlorovodíku s následujícím vysrážením ethyletherem.
TLC na silikagelu F2s4 (Měrek), eluční systém methylenchlorid/aceton (9:1 objemově), Rf= 0,8
FD-MS: m/e 607 [M]+
-31 CZ 292700 B6 ’HNMR (200 MHz, CDC13) δ:
1,49 (s, 3H, CH,; 1,62 (dd, J=4,0, 14,2 Hz, 1H, H-8ax); 2,45 (ddd, J=l,8, 1,8, 14,2Hz, 1H, H-8eq); 2,86 (d, J=19,l Hz, 1H, H-lOax); 3,21 (dd, J=l,8, 19,1 Hz, 1H, H-lOeq); 3,85 , 3,8 (2xa, 6H, OCHů; 4,06 (s, 7H, 4-OCHQ59 4,06 (s, 7H, 4-OCH,+-O-CHz-CH,-O-); 4,44 (dd, J=1,8, 4,0 Hz, H, H-7); 6,8-6,9 (m, 3H. H-2' + H-5' + H'-6'); 7,34 (dd, J=1,0, 8,5 Hz, 1H, H-3); 7,75 (dd, J=7,8, 8,5 Hz, 1H, H-2); 8,01 )dd, J=10, 7,8 Hz, 1H, H-1).
Příklad 4
Příprava 7-deoxy-7-(3 ',4'-dimethoxybenzy lamino)daunomycinonu (A3 6)
Sloučenina A32 (0,3 g), připravená jak je popsáno v příkladu 3, se rozpustí v kyselině trifluoroctové (3 ml) a přidá se jedna kapka anisolu. Po jedné hodině se reakční směs zředí methylenchloridem, promyje 1% vodným hydrogenuhličitanem sodným, suší se nad bezvodým síranem sodným. Organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový materiál se rychle chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a acetonu (95:5 objemově) jako elučního činidla za získání 7-deoxy-7-(3',4'-dimethoxybenzylamino)daunomycinonu (A36), který se převede na odpovídající hydrochlorid přídavkem stechiometrického množství methanolického chlorovodíku s následujícím vysrážením ethyletherem.
TLC na silikagelu F254 (Měrek), eluční systém methylenchlorid/aceton (8:2 objemově), Rf = 0,5
FD-MS: m/e 547 [M]+ ’HNMR (200 Mhz, DMSO-d6) δ:
2,02 (dd, J=5,0, 14,4Hz, 1H, H-8ax); 2,34 (s, 3H, COCH,; 2,48 (m, 1H, H-8ekv); 2,98, 3,08 (ABq, J=19,0 Hz, 2H, CHy-10); 3,74, 3,78 (2xs, 6H, OCHQ; 4,00 (s, 3H, 4-OCHŮ: 4,35 (m, 2H, NH-CHj-aryl); 4,59 (m, 1H, H-7); 6,80 (široký signál, 1H, OH-9); 6,99 (d, J=8,l Hz, 1H, H-5'); 7,15 (d, J=8,l Hz, 1H, H-6'); 7,31 (s, IH, H-2'); 7,69 (m, 1H, H-3); 7,92 (m, 2H, H-1 + H-2); 8,5, 8,9 (široký signál, 2H, NH2); 12,99 (široký signál, 1H, OH-11); 13,94 (široký signál, 1H, ΟΗ-6Ϊ
Příklad 5
Příprava
7-deoxy-7-benzylamino-l3-deoxo-l3-ethylendioxy-daunomycinonu (A33)
13-Ethylendioxoderivát Kl' (0,85 g, 1,64 mmol) připravený jak popsáno v příkladu 3 se rozpustí ve směsi methylenchloridu (40 ml) a methanolu (4 ml), zpracuje se s benzylaminem (0,5 ml) a udržuje na teplotě místnosti 18 hodin. Potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a surový materiál se rychle chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a acetonu (9:1 objemově) jako elučního činidla za získání titulní sloučeniny A33 (0,55 g), která se převede na odpovídající hydrochlorid přídavkem stechiometrického množství methanolického chlorovodíku s následujícím srážením ethyletherem.
TLC na silikagelu F254 (Měrek), eluční systém methylenchlorid/aceton (9:1 objemově), Rf = 0,20
-32CZ 292700 B6
Příklad 6
Příprava 7-deoxy-7-benzylamino-daunomycinonu (A37)
Sloučenina A33, připravená jak popsáno v příkladu 5 se zpracuje s kyselinou trifluoroctovou jak popsáno v příkladu 4 a získá se 7-deoxy-7-benzylamino-daunomycinon (A37), který se převede na odpovídající hydrochlorid přídavkem stechiometrického množství methanolického chlorovodíku s následujícím vysrážením ethyletherem.
TLC na silikagelu F254 (Měrek), eluční systém methylenchlorid/aceton (9:1 objemově), Rf = 0,60
FD-MS: m/e 487 [M]+ ’HNMR (200 Mhz, CDC13) δ:
1,76 (dd, J=4,l, 14,4 Hz, 1H, H-8ax); 2,33 (ddd, J=l,7, 1,9, 14,4 Hz, 1H, H-8ekv.); 2,42 (s, 3H, COCH3); 2,88 (d, J=18,8Hz, 1H, H-lOax); 3,14 (dd, J=l,9, 18,8 Hz, 1H, H-10ekv.); 3,91, 4,08 (Abq, J=12,4 Hz, 2H, NH-CHwrvl); 4,04 (,s, 3H, 4-OCHA; 4,41 (dd, J=1,7,4,1 Hz, 1H, H-7); 7,3-7,4 (m, 6H, Cďr + H-3); 7,72 (dd, J=7,8, 8,5 Hz, 1H, H-2); 7,94 (dd, J=l,l, 7,8 Hz, 1H, H-l); 13,20 (široký signál, 1H, OH-11,13,40 (široký signál, 1H, OH-6).
Příklad 7
Příprava 7-deoxy-7-(2,-hydroxyethylamino)-l 3-deoxo-l 3-ethylendioxy-daunomycinn (A34)
Titulní sloučenina A34 se připraví postupem popsaným v příkladu 3, ale za použití ethanolaminu. TLC na silikagelu F254 za eluce systémem methylenchlorid/methanol (9:1 objemově), Rf = 0,2 ’HNMR (200 MHZ, CDCI3) δ:
1,45 (s, 3H, CHA; 1,57 (dd, J=4,l, 14,1 Hz, 1H, H-8ax); 2,37 (ddd, J=l,4, 1,4, 14,1 Hz, 1H, H-8ekv.); 2,80 (d, J=19,0 Hz, 1H, H-lOax); 3,03 (m, 2H, NH-CFb-CHr-OH); 3,11 (dd, J=1,4, 19,0 Hz, 1H, H-10ekv.); 3,6-4,0 (m, 2H, NH-CHt-CH2-OH); 3,9'(s, 3H, OCHÁ; 4,04 (s, 4H, -O-CH7-CH7-O-); 4,34 (m, 1H, H-7); 7,29 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-3); 7,69 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1H, H-2); 7,88 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-l).
Příklad 8
Příprava 7-deoxy-7-(2'-hydroxyethylamino)-daunomycinonu (A38)
Titulní sloučenina A38 se připraví ze sloučeniny A34 postupem podle příkladu 4.
TLC na silikagelu F254 za eluce systémem methylenchlorid/methanol (9:1 objemově), Rf= 0,5
FD-MS: m/e 441 [M]+ ’HNMR (200 MHz, CDC1) δ:
1,80 (dd, J=4,2, 14,4 Hz, 1H, H-8a; 2,28 (ddd, J=1,8, 2,0, 14,4 Hz, 1H, H-8ekv); 2,41 (s, 3H, COCH3); 2,96 (d, J=18,5 Hz, 1H, H-lOax); 3,03 (m, 2H, NH-CHt-CHt-OH); 3,20 (dd, J=1,8, 18,5 Hz, 1H, H-10ekv.); 3,5^1,0 (m, 2H, NH-CH,-CH2-OH); 4,08 (s, 3H, OCHQ: 4,45
-33CZ 292700 B6 (dd, J=2.0,4,2 Hz, 1H, H-7); 7,39 (J=l,0, 8,5 Hz, 1H, H-3); 7,78 (J=7,7, 8,5 Hz, 1H, H-2); 8,03 (dd, J=l,0, 7,7 Hz, 1H,H-1).
Příklad 9
Příprava 7-deoxy-13-ethylendioxy-7-amino-daunomycinonu (A40)
7-Deoxy-7-(3',4'-dimethoxybenzylamino)-13-deoxy-13-ethylendioxy-daunomycinon (A32, 0,5 g), připravený podle příkladu 3 se rozpustí ve směsi methylenchloridu (80 ml) a vody (4 ml), smíchá se 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonem (DDQ) a udržuje při teplotě místnosti 24 hodin. Potom se reakční směs promyje 1% vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se titulní sloučenina A40 (0,3 g).
TLC na silikagelu F254 za eluce systémem methylenchlorid/methanol (6:1 objemově), Rf = 0,25
Příklad 10
Příprava 7-deoxy-7-aminodaunomycinonu (A42)
Sloučenina A40 (0,2 g) připravená jak popsáno v příkladu 9, se zpracuje s kyselinou trifluoroctovou jak popsáno v příkladu 4 a získá se, po rychlé chromatografíi na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (95:5 objemově). 7-deoxy-7-aminodaunomycinon (A42, 0,14 g), který se převede na odpovídající hydrochlorid přídavkem stechiometrického množství chlorovodíku v následujícím vysrážením ethyletherem.
TLC na silikagelu F254 za eluce systémem methylenchlorid/methanol (6:1 objemově), Rf = 0,33
FD-NMS: M/e 397 [M]+
1,79 (dd, J=5,3, 14,9 Hz, 1H, H-8ax); 2,02 (d, J=14,9 Hz, 1H, H-8ekv.); 2,29 (s, 3H, COCHA;
2,76 (d, J=18,6Hz, 1H, H-lOax); 2,89 (d, J=18,6 Hz, H-10ekv.); 3,96 (s, 3H, 4-OCH0; 4,31 (d, J=5,3 Hz, 1, H-7); 7,60 (m, 1H, H-l + H-2); 8,00 (široký signál, 2H, NH?).
Příklad 11
Příprava 14-(N-piperidino)-daunomycinonu (A2)
14-Bromdaunomycinon (LI': R] = OCH3, R2=H, R5=OH), (0,95 g, 2 mmol), připravený jak popsáno vJ. Org. Chem., 42, 3653 (1977) se rozpustí v suchém methylenchloridu (50 ml), zpracuje s piperidinem (0,34 g, 4 mmol) a udržuje na teplotě místnosti 16 hodin. Rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se rychle chromatografuje na silikagelu za eluce směsi methylenchloridu a methanolu (96:4 objemově) a získá se titulní sloučenina, která se převede na odpovídající hydrochlorid (0,55 g, výtěžek 53 %) přídavkem stechiometrického množství methanolického chlorovodíku s následujícím vysrážením ethyletherem.
TLC na silikagelu F254 za eluce systémem methylenchlorid/methanol (9:1 objemově), Rf = 0,5.
FAB-MS: m/e 482 [M+H]+ 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ:
-34CZ 292700 B6
1,2-1,9 (m, 6H, piperidin CHt-3 + CH2-4 + CHt-5): 1,97 (dd, J=4,6, 14,1 Hz, 1H, H-8ax); 2,30 (d, H=14,l Hz, 1H, H-8ekv.); 2,89 (d,~J=18,4 Hz, 1H, 1H, H-lOax); 3,0, 3,4 (m, 4H, piperidin CH>-1 + CH2-6); 3,13 (d, J = 18,4 Hz, 1H, H-10ekv.); 3,97 (s, 3H, OCH3-4); 4,76 (m, 2H, CHt-14); 5,10 (m, 1H, H-7); 5,60 (d, J=6,6Hz, 1H, OH-7); 6,39 (s, 1H, OH-9); 7,64 (m, 1H, H-3); 7,90 (m, 2H, H-l + H-2); 9,7 (široký signál, 1H, HbT); 13,23 (s, 1H, OH-11); 13,95 (s, 1H, OH-6).
Příklad 12
Příprava 14-[N-(N'-methyl)-piperazino]-daunomycinonu (A4)
Titulní sloučenina se připraví analogicky příkladů, 1 a 2.
TLC na silikagelu F254 za eluce systémem methylenchlorid/methanol (8:2 objemově), Rf = 0,36.
FAB-MS: m/e 497 [M+H]+ ’H-NMR (200 Mhz, DMSO-d6) δ:
2,14 (dd, J = 4,8, 14,5 Hz, 1H, H-8ax); 2,32 (s, 3H, NCHQ; 2,36 (ddd, J = 2,0, 2,0, 14,5 Hz, 1H, H-8ekv.); 2,4-2,7 (m, 8H, piperazinové vodíky); 2,98 (d, J=18,5Hz, 1H, H-lOax); 3,17 (dd, J = 2,0, 18,5 Hz, 1H, H-10ekv); 3,60, 3,72 (dva dublety, J=16,7 Hz, 2H, CHt-14); 4,0 (široký signál, ÍH, OH-7); 4,09 (s, 3H, OCH3-4): 5,27 (dd, J=2,0, 4,8 Hz, 1H, H-7); 6,1 (široký signál, 1H, OH-9); 7,39 (dd, J=l,l, 8,6 Hz, 1H, H-3); 7,78 (dd, J=7,7, 8,6 Hz, 1H, H2); 8,02 (dd, J=l,l, 7,7 Hz, 1H, H-l); 13,31 (široký signál, 1H, OH-11); 13,97 (s, 1H, OH-6).
Příklad 13
Příprava 14-[N-diethylamino]-daunomycinonu (A58)
Titulní sloučenina se připraví analogicky příkladů 1 a 2.
TLC na silikagelu F254 za eluce systémem methylenchlorid/methanol (9:1 objemově), Rf = 0,45.
FAB-MS: m/e 470 [M+H]+ ’H-NMR (200 MHz, CDC13) 8:
1,15 (t, J=7,2 Hz, 6H, N(CH?CH3)?); 2,14 (dd, J=4,8, 14,5 Hz, 1H, H-8ax); 2,32 (s, 3H, NCH3); 2,37 (ddd, J = 2,0, 2,0, 14,5 Hz, 1H, H-8ekv.); 2,69 (m, 4H, N(CH,CH3),); 2,97 (d, J=18,5 Hz, 1H, H-lOax); 3,21 (dd, J=2,0, 18,5 Hz, 1H, H-10ekv); 3,58, 3,73 (dva dublety, J=15,4 Hz, 2H, CH2-M); 4,08 (s, 3H, OCH-r-4); 5,23 (dd, J=2,0, 4,8 Hz, 1H, H-7); 7,38 (dd, J=l,0, 8,3 Hz, 1H, H-3); 7,76 (dd, J=7,7, 8,3 Hz, 1H, H-2); 8,02 (dd, J=l,0, 7,7 Hz, 1H, H-l); 13,3 (široký signál, 1H, OH-11); 14,0 (s, 1H, OH-6).
Příklad 14
Příprava 4-demethoxy-14-(N-morfolino)-daunomycinonu (A10)
-35CZ 292700 B6
Titulní sloučenina se připraví jak uvedeno v příkladu 1 ze 4-demethoxy-14-bromdaunomycinonu, který byl získán bromací 4-demethoxy-daunomycinu podle postupu popsaného v J Org. Chem., 42,3653 (1977) pro daunomcinon.
TLC na silikagelu F254 za eluce systémem methylenchlorid/methanol (96:4 objemově), Rf= 0,21.
FAB-MS: m/e 454 [M+H]++ ’Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6)5:
1,96 (dd, J=4,6, 14,3 Hz, 1H, H-8ax); 2,16 (dd, J=2,0, 14,3 Hz, 1H, H-8ekv.); 2,44 (m, 4H, N(CH,CH,),O); 2,92, 3,00 (dva dublety, J=18,7 Hz, 2H, CHr-10); 3,57 (m, 4H, NíCHtCH^O); 3,67, 3,72 (dva dublety, J=18,9 Hz, 2H, CHr-14); 5,03 (m, 1H, H-7); 5,4 (široký signál, 1Η, OH-7); 6,05 (s, 1H, OH-9); 7,96 (m, 2H, H-2 + H-3); 8,26 (m, 2H, H-l+4); 13,3 (široký signál, 2H, OH-6+OH-11)
Příklad 15
Příprava 4-demethoxy-7-deoxy-14-(N-morfolino)daunomycinonu (A24)
Titulní sloučenina se připraví jak uvedeno v příkladu 1 ze 4-demethoxy-7-deoxy-14-bromdaunomycinonu, který byl získán bromací 4-demethoxy-7-deoxydaunomycinonu podle postupu popsaného v J. Org. Chem., 42,3653 (1977) pro daunomycinon.
TLC na silikagelu F254 za eluce systémem methylenchlorid/methanol (96:4 objemově), Rf = 0,33.
FAB-MS: m/e 438 [M+H]+ ’Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ:
1,9-2,0 (m, 2H, CH,-8); 2,63 (m, 4H, N(CH,-8); 2,63 (m, 4H, N(CH7CH,O): 2,8-3,2 (m, 4H, CHt-10); 3,46, 3,60 (dva dublety, J = 15,0 Hz, 2H, CH,-14); 3,78 (m, 4H, N(CH2CH2)2O); 7,82 (m, 2H, H-2+H-3); 8,32 (m, 2H, H-l+H-4); 13,44,13,46 (dva singlety, OH-6+OH-11)
Příklad 16
Příprava 7-deoxy-14-(N-morfolino)daunomycinonu (Al 7)
Směs 14-(N-morfoIino)-daunomycinonu (Al) (1,5 g, 3,3 mmol) a 5% palladia na aktivním uhlí (300 mg) ve 250 ml dioxanu se třepe pod tlakem vodíku 2 atom jednu hodinu. Katalyzátor se pak odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo methylenchlorid/methylalkohol 96:4 objemově). Titulní sloučenina se izoluje (0,4 g, 28 %) jako červený prášek, který se převede na odpovídající hydrochlorid přídavkem stechiometrického množství methanolického chlorovodíku a následujícím vysrážením ethyletherem.
TLF na silikagelu F254 za eluce systémem methylenchlorid/methanol (96:4 objemově), Rf = 0,20.
FAB-MS: m/e 468 [M+H]+ 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ:
-36CZ 292700 B6
1,7-2,2 (m, 2H, CH7-8); 2,83 (m, 2H, CH?-7); 2,91 (m, 2H, CIL-IO); 3,3, 3,8 (m, 8H, morfolinové vodíky); 3,97 (s, 3H, OCHr-4); 4,8 (m, 2H, CHt-14); 6,14 (široký signál, OH-9); 7,65 (m, 1H, H-3); 7,91 (m, 2H, H-l+H-2); 10,4 (široký signál, 1H, HN*); 13.34 (s, 1H, OH-11); 13,85 (s, lH,OH-6).
Příklad 17
Příprava 13-dihydro-14-(N-morfolino)-daunomycinonu (A59)
Magnesiumbromid-ethyletherát (2,42 g, 8,68 mmol) se přikape k míchané suspenzi 14-(N-morfolino)-daunomycinonu (Al) (2,10 g, 4,34 mmol) v tetrahydrofuranu (80 ml) pod argonovou atmosférou. K výsledné směsi ochlazené na -40 °C se po částech přidá borohydrid sodný (0,164 g, 4,34 mmol). Po míchání při -40 °C po 1,5 hodiny se reakce přeruší přídavkem methylalkoholu po kapkách (25 ml). Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbjtek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluční činidlo chloroform/methylalkohol 94:6 objemově). Titulní sloučenina se izoluje (1,39 g, 66 %) jako červený prášek, který se převede na odpovídající hydrochlorid přídavkem stechiometrického množství methanolického chlorovodíku s následujícím vysrážením ethyletherem.
TLC na silikagelu F254 za eluce systémem methylenchlorid/methanol (96:4 objemově), Rf = 0,30.
FAB-MS: m/e 486 [M+H]+ ’Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ:
1,7-2,2 (m, 2H, CH7-8): 2,3-2,8 (m, 6H, CH7-14 + N(CH7CH7Q): 2,86 (m, 2H CH7-10); 3,57 (m, 5H, N(CH7CH7)7Q+OCH-13); 3,97 (s, 3H, OCH^): 4,81 (d, J=5,5 Hz, 1H, OH-13); 5,03 (m, 1H, H-7); 5,20 (m, 1H, OH-7); 5,6, 5,8 (široký signál, 1H, OH-9); 7,5-8,0 (m, 3H, H-1+H-2+H-3); 13,3 (široký signál, 1H, OH-11); 13,9 (široký signál, 1H, OH-6)
Příklad 18
Příprava 7-deoxy-13-dihydro-14-(N-morfolino)-daunomycinonu (A60)
Roztok dithioničitanu sodného (2,15 g, 1,23 mmol) ve vodě (8 ml) se přikape k míchanému roztoku 13-dihydro-14-(N-morfolino)-daunomycinonu (0,240 g, 0,494 mmol), připraveného jak popsáno v předchozím příkladu, v dimethylformamidu (16 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do vody (250 ml) a extrahuje ethylacetátem (6 x 25 ml). Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje vodou suší nad síranem sodným a odpařením se získá 300 g surového materiálu, který se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent chloroform/methylalkohol 96:4 objemově). Titulní sloučenina se izoluje (116 mg, 50%) jako červený prášek, kteiý se převede na odpovídající hydrochlorid přídavkem stechiometrického množství methanolického chlorovodíku s následujícím vysrážením ethyletherem.
TLC na silikagelu F254 za eluce systémem methylenchlorid/methanol (96:4 objemově), Rf = 0,20.
FAB-MS: m/e 470 [M+H]+ ’Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:
1,56 (m, 1H, H-8ax); 1,82 (m, 1H, H-8ekv.); 2,38 (dd, J=7,7, 12,8 Hz, 1H, CH(H)-14); 2,63 (dd, J=3,7, 12,8 Hz, 1H, CH(H)-14); 2,45 (m, 4H, N-fCH7CH7~)7O): 2,6-2,9 (m, 4H,
-37CZ 292700 B6
CH?-10+CH2-7); 3,53 (m, 4H, NCCH^O); 3.53 (m, 1H, CH-13); 3,94 (s, 3H, OCHr-4); 4,65 (d, J=5,l Hz, 1H, OH-13); 4,76 široký signál, 1H, OH-9); 7,58 (m, 1H, H-3); 7,86 (m, 2H, H-l+H-2); 13,36 (s, 1H, OH-11); 13,88 (s, 1H. OH-6).
Příklad 19
Příprava 4-demethoxy-7-deoxy-l 0-hydroxy-l 4-(N-morfolino)daunomycinonu (A61)
Roztok hydrátu chloridu ruthenitého (27 mg, 0,1 mmol) a jodistanu sodného (0,48 g, 2,2 mmol) ve vodě (3 ml) se přikape k míchané suspenzi 4-demethoxy-7-deoxy-9,10-anhydro-daunomycinonu, připraveného jak popsáno vJ. Org. Chem., 48, 2820 (1983), (0,5 g, 1,5 mmol) v ethylacetátu/acetonitrilu 1:1 (20 ml) při 0 °C pod argonovou atmosférou. Po 0,5 hodině míchání při 0 °C se reakční směs nalije do vodného roztoku thiosíranu sodného (20 ml) a extrahuje se methylenchloridem. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje vodou, suší nad síranem sodným a odpařením se získá 300 mg surového materiálu, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo chloroform/methylalkohol 50:0,2 objemově). Izoluje se 4demethoxy-7-deoxy-10-hydroxydaunomycinon (194 mg, 35 %) jako červený prášek, t.t 241 až 242 °C (rozkl.).
4-Demethoxy-7-deoxy-l 0-hydroxy-l 4-bromdaunomycinon se připraví ze 4-demethoxy-7-deoxy-10-hydroxy-daunomycinonu podle bromačního postupu popsaného v J. Org. Chem. 42, 3653, (1977) pro daunomycinon. Červený prášek, t.t. 223 až 225 °C (rozkl.).
Podle postupu z příkladu 1 se 4-demethoxy-7-deoxy-10-hydroxy-14-bromdaunomycinon převede na titulní sloučeninu, která se izoluje jako červený prášek, který se převede na odpovídající hydrochlorid přídavkem stechiometrického množství methanolického chlorovodíku s následujícím vysrážením ethyletherem.
TLC na silikagelu F254 za eluce systémem methylenchlorid/methanol (96:4 objemově), Rf = 0,30.
FAB-MS: m/e 453 [M+H]+ ’Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ:
1,8-3,0 (m, 4H, CH?-8 + CH,-7): 2,36 (m, 4H, N(CH2CH,),O): 3,47 (m, 4H, NÍCH^CH^O); 3,59 (s, 2H, CH?-14); 4,90 (s, 1H, H-10); 5,60 (široké signály, 1H, OH-10); 5,67 (s, 1H, H-9); 7,94 (m, 2H, H-2 + H-3); 8,27 (m, 2H, H-l + H-4); 13,30 (široké signály, 2H, OH-6 + OH-11).
Příklad 20
Příprava
4-demethoxy-4-hydroxy-7-deoxy-7-(N-morfolino)daunomycinonu (A62)
4-demethoxy, 4-hydroxy, O6,O7-diethoxykarbonyldaunomycinon (1,3 g, 2,5 mmol) připravený ze 6,7,11-triethoxykarbonyldaunomycinonu (Gl: Rb = H, Rc=COCH3, R'=OCOOC2H5) jak popsáno vil Farmaco, Ed. Sc., 35, 347 (1989) se rozpustí ve směsi methylenchloridu (40ml) a methanolu (40 ml) a přidá se 1 ml morfolinu. Směs se udržuje při teplotě místnosti 20 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový materiál se rychle chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a acetonu (9:1 objemově) jako elučního systému, získá se titulní sloučenina, která se převede na odpovídající hydrochlorid (0,3 g, výtěžek 25 %) přídavkem stechiometrického množství methanolického chlorovodíku s následujícím vysrážením ethyletherem.
-38CZ 292700 B6
TLC na silikagelu F254 za eluce systémem methylenchlorid/methanol (9:1 objemově), Rf= 0,8
FAB-MS: m/e 502 [M+H]+
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-dé) δ:
1,85 (m, 1H, H-8ax); 2,10 (m, 1H, OCH2CH(Hax)N; 2,20 (m, 1H, H-ekv.); 2,32 (d, J=10,7 Hz, 1H, CH(H)-14); 2,40 (m, 2H, NCH^CH.OH); 2,68 (m, 1H, OCH2CH(Hekv.)N); 2,77, 2,86 (dd, J=19,2 Hz, 1H, H-lOax); 2,83 (d, J=10,7 Hz, 1H, CH(H)-14); 3,07, 3,10 (d, J= 19,2 Hz, 1H, H-10ekv.); 3,47 (m, 2H, NCH7CH?OH); 3,57 (m, 1H, NCH2CH(Hax)O); 3,90 (m, 1H, NCH2CH(Hekv.)O); 3,97 (s, 3H, OCH^H; 4,40 (m, 1H, CH2OH); 5,00 (m, 1H, H-7); 5,23 (d, J=7 Hz, 1H, OH-7); 5,32, 5,34, 5,84, 5,93 (s, 2H, OH-9 + OH-13); 7,63 (m, 1H, H-3); 7,87 (m, 2H, H-l +H-2); 13,31 (široký signál, 1H, OH-11); 13,97 (široký signál, 1H, OH-6)
Příklad 21
Příprava
4-demethoxy-7,9-dideoxy-l 4-(N-morfolino)-daunomycinonu (A63)
4-Demethoxy-7,9-dideoxy-14-bromdaunomycinon se připraví ze 4-demethoxy-7,9-dideoxy10-hydroxy-daunomycinonu, připraveného jak popsáno v Synt. Commun., 15, 1081 (1985), podle bromačního postupu popsaného v J. Org. Chem. 42, 3653, (1977) pro daunomycinon.
Podle postupu popsaného v příkladu 1 se 4-demethoxy-7,9-dideoxy-14-bromdaunomycinon převede na titulní sloučeninu, která se izoluje jako červený prášek, který se převede na odpovídající hydrochlorid přídavkem stechiometrického množství methanolického chlorovodíku s následujícím vysrážením ethyletherem.
TLC na silikagelu F254 za eluce systémem methylenchlorid/methanol (982: objemově), Rf = 0,23.
FAB-MS: m/e 422 [M+H]+
Ή-NMR (200 Mhz, pyridin-dj) δ:
1,78 (m, 1H, H-8ax); 2,18 (m, 1H, H-8ekv.); 2,54 (m, 4H, N(CH,CH4,O); 2,70 (m, 1H, H-9)+ 2,9-3,3 (m, 4H, CH,-10 + CH^7); 3,43 (m, 2H CHt-14); 3,78 (m, 4H, N(CH7CH7-14); 3,78 (m, 4H, N(CH2CH2^l·); 3,78 (m, 4H, N(CH?CH7)7O): 7,75 (m, 2H, H-2 + H-3; 8,39 (m, 2H, H-l + H-4); 13,80 (široký signál, 2H, OH-6 + OH-11)
Příklad 22
Příprava 4-demethoxy-4—hydroxy-14-(N-morfolino)daunomycinonu (A64)
Suspenze 4-demethoxy,4-hydroxydaunomycinonu (1,4 g, 3,6 mmol) připravená jak popsáno v j. Antibiotics, 31, 178 (1978) ve 20 ml dioxanu se zpracuje s 10,3 ml roztoku bromu získaného zředěním 1 ml bromu na 50 ml dioxanem. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po tři hodiny a výsledný 4—demethoxy,4—hydroxy, 14-bromdaunomycinon se vysráží přídavkem 50 ml petroletheru. Sraženina se odfiltruje, promyje petroletherem a sušením za vakua se získá 1,35 g (80% výtěžek) surového produktu, který se jako takový použije v následující reakci. Suspenze 0,75 g (1,6 mmol)
-39CZ 292700 B6
4-demethoxy, 4-hydroxy, 14-brom-daunomycinonu v 50 ml methylenchloridu se zpracuje s 0,28 g (3,2 mmol) morfolinu a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se rychle chromatografuje na silikagelu za eluce směsí methylenchloridu a methanolu (95:5 objemově) a získá se titulní 5 sloučenina, která se převede na odpovídající hydrochlorid (0,16 g, výtěžek 20%) přídavkem stechiometrického množství methanolického chlorovodíku s následujícím vysrážením ethyletherem.
TLC na silikagelu F254 za eluce systémem methylenchlorid/methanol (9:1 objemově), Rf = 0,6.
FAB-MS: m/e 470 [M+H]+ 'H-NMR (400 MHz, pyridin-d5) δ:
2,01 (dd, J=4,7, 14,1 Hz, 1H, H-ax); 2,31 (dd, J=14,lHz, 1H, H-8ekv); 2,92, 3,16 (dva dublety, >18,8 Hz, 2H, CHt-10): 3,1-3,3 (m, 4H, N(CH,CH,),O); 3,7-4,0 (m, 4H, N(CH,CH7),O); 4,80, 4,87 (dva dublety, J=18,8 Hz, 2H, CHr-14): 5,11 (m, 1H, H-7); 5,70 (široké signály, 1H, OH-7); 6,34 (s, 1H, OH-9); 7,41 (m, 1H, H-3); 7,8-7,9 (m, 2H, H-l + H-2); 10,40 (široký signál, 1H, HN+); 11,98 (s, 1H, OH-4); 12,80 (s, 1H, OH-6); 13,40 (s, 1H, OH-11).
Biologický test
Anthracyklinonové deriváty vzorce A interferují se samoagregační aktivitou β-amyloidového fragmentu 25-35 a PrP fragmentem 106-126 za použití světelné rozptylové analýzy.
β25—35 (GSNKGAIIGLH) a Prp 106-126 (KTNMKHMAGAAAGAVVGGLG) byly syntetizovány za použití chemické reakce na pevné fázi pomocí 430A Applied Biosystems Intruments a čištěny pomocí HPLC s reverzní fází (HPLC (Beckman Inst. mod 243) podle Forloniho a spol., Nátuře 362:543, 1993. Světelný rozptyl peptidových roztoků byl hodnocen pomocí spektro30 fluorimetrie (perkin Elmer LS 50B), excitace a emise byla sledována při 600 nm. β-Amyloidový fragment 25—35 a PrP 106-126 byly rozpuštěny v koncentraci 0,5 až 1 mg/ml (0,4-0,8 mm a 0,20,4 mm) v roztoku fosfátového pufru pH 5,10 mm a spontánně agregují během hodiny.
Testované sloučeniny rozpuštěné na několik koncentrací (0,2-2 mm) ve Tris-pufru 5 mm pH 7,4, 35 byly přidány k peptidickým roztokům v okamžiku jejich přípravy za účelem vyhodnocení procesu fibrilogenese. Sloučeniny připravené v příkladech 1-22, přidané v ekvimolámí koncentraci s β-amyloidovým fragmentem 25-35 a PrP 106-126 vykazují kompletní prevenci agregace.
Neurotoxicita
Neuronální buňky byly získány z cerebrálního kortexu fetálních Krys v 17.dni embrya a kultivovány za přítomnosti fetálního telecího sera (10 %) jak popsal Forloni a spol., (Mol Brain. Res. 16:128, 1992).
Vlastní cytotoxicita sloučenin A byla hodnocena opakovaným vystavením kortikálních neuronů různým koncentracím sloučeni v rozmezí od nanomolámích do mikromolámích koncentrací.
Neuronální buněčná smrt byl kvantifikována kolorimetrickou metodou popsanou Mossmanem 50 a spol. (J. Immunol. Meth., 65, 55-63, 1983).
Až do koncentrace 10 μΜ všechny testované sloučeniny nevykazovaly jakýkoliv neurotoxický účinek.

Claims (2)

1. Použití anthracyklinonu obecného vzorce A ve kterém:
Ri představuje
- vodík nebo hydroxyskupinu,
- skupinu vzorce OR$, kde Ré je alkyl s 1 až 6 atomy uhlík, cykloalkyl s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupina vzorce CH2Ph, kde Ph je fenylový kruh, který je popřípadě substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z fluoru, chloru nebo bromu, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylu, nebo
- skupinu vzorce OSO2R7, kde R7 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylový kruh, který je popřípadě substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z halogenu a alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 představuje vodík, hydroxyskupinu, OR^, COOH nebo COORe, kde R« má výše definovaný význam,
R3 představuje vodík, hydroxyskupinu nebo OR^, jak je výše definována,
R4 představuje vodík, methyl nebo skupinu vzorce XCH2R8, kde X je CO, CH2 CHOH nebo skupinu vzorce (CHzJm / \ (CHzJm / \ nebo kde m je 2 nebo 3 a
Rs je
- vodík nebo hydroxyskupina,
- skupina vzorce NR9R10,
-41 CZ 292700 B6 kde Rg a R)0 jsou nezávisle na sobě vybrány z:
(a) vodíku, (b) alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované hydroxyskupinou, CN, CORn, COORn, CONRnRp, O(CH2)nNRuR12, kde n je 2 až 4, nebo
CONRnR12, kde Rn a R12 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo fenyl popřípadě substituovaný jednou nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo kyanoskupinu, (c) cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovaný CORn, COORn nebo OH, kde Rn má výše definovaný význam, (d) fenyl(Ci-C4 alkyl nebo C2-C4 alkenyl) popřípadě substituovaný na fenylovém kruhu jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo kyanoskupinu, (e) CORn, COORn, CONRnRi2, COCH2NRHRi2, CONRnCOOR]2 nebo SO2Ri2, kde Rn a R]2 mají výše definovaný význam, nebo
R9 a Rio spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří:
(f) morfolinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, (g) piperazinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylem se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylem popřípadě substituovaným jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo kyanoskupinu, nebo (h) pyrrolidinový, piperidinový nebo tetrahydropyridinový kruh popřípadě substituovaný OH, NH2, COOH, COORn nebo CONRi,R12, kde Rii a R]2 mají výše definovaný význam, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylem se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenylem popřípadě substituovaným jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, trifluormethyl, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo kyanoskupinu,
- skupinu vzorce ORe nebo SR^, kde Re má výše definovaný význam,
-42CZ 292700 B6
- skupinu vzorce O-Ph, kde Ph je fenylový kruh, který je popřípadě substituován nitro, amino nebo NR9R10, jak je definováno výše,
- skupinu vzorce B (B), kde R]3 představuje vodík, CORn, kde R] 1 má výše definovaný význam nebo peptidylový zbytek a
R14 je halogen nebo skupina vzorce OSO2R7, kde R7 má výše definovaný význam, nebo
- skupinu vzorce C nebo D kde E je skupina vzorce COORn nebo CONR9R10, kde R9, R10 a Rn má výše definovaný význam a
R5 představuje vodík, hydroxyskupinu, skupinu vzorce ORý nebo NR9R10, kde Re, R9 a R10 mají výše definovaný význam, nebo skupinu vzorce F
ORe —O—CH—(CHgJpNRgRio (F), kde Re, R9 a R]0 mají výše definovaný význam a p je od 1 do 6, a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro léčení amyloidózy.
-43CZ 292700 B6
2. Použití anthracyklinonu obecného vzorce A podle nároku 1, kde Ri je vodík nebo methoxyskupina pro výrobu léčiva pro léčení amyloidózy.
3. Použití anthracyklinonu obecného vzorce A podle nároků 1 nebo 2, kde R2 je vodík pro 5 výrobu léčiva pro léčení amyloidózy.
4. Použití anthracyklinonu obecného vzorce A podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde R3 je hydroxyskupina pro výrobu léčiva pro léčení amyloidózy.
10 5. Použití anthracyklinonu obecného vzorce A podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde R4 je skupina vzorce XCH2R8, kde X je CO, CH2 nebo skupina vzorce a Rg je vodík, skupina vzorce NR9R10, skupina vzorce O-Ph, kde Ph je fenylový kruh popřípadě substituovaný NR9R10, skupina vzorce B nebo skupina vzorce C, kde
R9 a R10 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující:
(a') vodík,
20 (b') alkyl s I až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný skupinou vzorce O(CH2)nNRnR12, kde n, R11 a Ri2 mají výše definovaný význam, (ď) benzyl popřípadě substituovaný na fenylovém kruhu jedním nebo více substituenty 25 vybranými z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoro, chlor, brom, CF3, hydroxyskupiny, aminoskupiny nebo kyanoskupiny, nebo (e') COCF3 nebo COCH2NRnR12, kde Rh a Rn mají výše definovaný význam,
30 nebo R9 a Ri0 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří (f) morfolinový kruh, (g') piperazinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (h') pyrrolidinový, piperidinový nebo tetrahydropyridinový kruh,
Ri2 ve skupině vzorce B je vodík, R14 ve skupině vzorce B je I nebo OSO2 (C]-C4 alkyl) a E ve skupině vzorce C je skupina vzorce CONR'9R'io, kde R'9 a R'10 spolu s dusíkovým atomem, ke 40 kterému jsou připojeny, tvoří piperazinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku pro výrobu léčiva pro léčení amyloidózy.
-44CZ 292700 B6
6. Použití anthracyklinonu obecného vzorce A podle nároku 5, kde R» je skupina vzorce nebo skupina vzorce XCH2R8, kde X je CO nebo CH2 a Rg je vodík, skupina vzorce NR9R10, skupina vzorce O-Ph, kde Ph je kruh popřípadě substituovaný aminoskupinou nebo skupinou vzorce NHCOCH2N(Ci-C4alkyl)2, skupina vzorce B nebo skupina vzorce C, kde R9 a Rj0 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující: (a) vodík, (b) methylovou nebo ethylovou skupinu popřípadě substituovanou skupinou vzorce O(CH2)nNH2 nebo NH2, kde n má výše definovaný význam, (d) benzyl popřípadě substituovaný na fenylovém kruhu 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z C1-C4 alkylu a C]-C4 alkoxyskupiny, nebo (e) COCF3 nebo COCH2N (C]-C4 alkyl)2, nebo R9 a Rjo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří (f') morfolinový kruh, (g) piperazinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (h) pyrrolidinový, piperidinový nebo 1,2,3,6-tetrahydropyridinový kruh,
R]3 ve skupině vzorce B je vodík, R14 ve skupině vzorce B je I nebo OSO2(Ci-C4alkyl) a E ve skupině vzorce C je skupina vzorce CONR'9R'10, kde R'9 a R'I0 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří piperazinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku pro výrobu léčiva pro léčení amyloidózy.
7. Použití anthracyklinonu obecného vzorce A podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde R5 je vodík, hydroxyskupina nebo uvedená skupina vzorce NR9Rjo pro výrobu léčiva pro léčení amyloidózy.
8. Použití anthracyklinonu obecného vzorce A podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, pro výrobu léčiva pro léčení AL amyloidózy, Alzheimerovy choroby nebo Downova syndromu.
9. Použití anhracyklinonu obecného vzorce A podle kteréhokoliv z předchozích nároků, pro výrobu léčiva ve formě jednotkové dávky obsahující od 5 do 500 mg sloučeniny vzorce A nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
10. Anthracyklinonu obecného vzorce A jak je definován v nároku 1 s následujícími podmínkami:
- R5 neznamená NR9Ri0, kde R9 a R10 mají význam definovaný v nároku 1 pod a) až c) nebo e) až h), kde Ri je H, OH nebo OCH3, R2 je H, R3 je OH a R4 je skupina vzorce XCH2OH nebo XCH3, kde X má význam definovaný v nároku 1,
- R5 neznamená H nebo OH, jestliže Ri je H, OH nebo OCH3, R2 je H, OH, COOCH3 a R4 je skupina vzorce XCH3 nebo XCH2OH, kde X má výše definovaný význam v nároku 1,
-45CZ 292700 B6
- R4 nepředstavuje COCH2OR'6, kde R'6 je fenyl, benzyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 5 nebo 6 atomy uhlíku, kde Ri je H nebo OH, R4 a R5 jsou OH a R2 je H,
- s výjimkou následujících derivátů:
14-(N-morfolino)-daunomycinon,
14-(N-piperidino)-daunomycinon,
14-acetamido-daunomyc inon,
14-acetamido-4-demethoxy-daunomycinon,
14-(N-morfolino)-karminomycinon,
14-(N-methyl-N-piperazino>-daunomycinon,
14-(N-morfolino)-karminomycinon,
14-(N-methyl-N-piperazin)-karminomycinon a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
11. Sloučenina obecného vzorce A podle nároku 10, kde Ri je vodík nebo methoxyskupina.
12. Sloučenina obecného vzorce A podle nároku 10 nebo 11, kde R2 je vodík.
13. Sloučenina obecného vzorce a podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 10 až 12, kde R3 je hydroxyskupina.
14. Sloučenina obecného vzorce A podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 10 až 13, kde R4 je skupina vzorce XCH2R8, kde X je CO, CH2 nebo skupina vzorce a Rg je vodík, skupina vzorce NR9R10, skupina vzorce O-Ph, kde Ph je fenylový kruh popřípadě substituovaný NR9R]0, skupina vzorce B nebo skupina vzorce C, kde R9 a R10 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující:
(a') vodík, (b') alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný skupinou vzorce O(CH2)nNRnRi2, kde n, Rn a R]2 mají výše definovaný význam, (ď) benzyl popřípadě substituovaný na fenylovém kruhu jedním nebo více substituenty vybranými z alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoro, chlor, brom, CF3, hydroxyskupiny, aminoskupiny nebo kyanoskupiny, nebo (e') COCF3 nebo COCH2NRnR]2, kde Rn a Rn mají výše definovaný význam, nebo R9 a R10 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří (f) morfolinový kruh, (g') piperazinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (h') pyrrolidinový, piperidinový nebo tetrahydropyridinový kruh,
-46CZ 292700 B6
Ris ve skupině vzorce B je vodík, R]4 ve skupině vzorce B je I nebo OSO2 (Cj-C4 alkyl) a E ve skupině vzorce C je skupina vzorce CONR'9R'io, kde R'9 a R'i0 spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří piperazinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku.
15. Sloučenina obecného vzorce A podle nároku 14, kde Říje skupina vzorce ch2—ch
I I nebo skupina vzorce XCH2R8, kde X je CO nebo CH2 a Rg je vodík, skupina vzorce NR9R10, skupina vzorce O-Ph, kde Ph je kruh popřípadě substituovaný aminoskupinou nebo skupinou vzorce NHCOCH2N(Ci-C4alkyl)2, skupina vzorce B nebo skupina vzorce C, kde R9 a Rjo jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující:
(a) vodík, (b) methylovou nebo ethylovou skupinu popřípadě substituovanou skupinou vzorce O(CH2)nNH2 nebo NH2, kde n má výše definovaný význam, (d) benzyl popřípadě substituovaný na fenylovém kruhu 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (e) COCF3 nebo COCH2N (Ci-C4 alkyl)2, nebo R9 a R10 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří (f') morfolinový kruh, (g) piperazinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (h) pyrrolidinový, piperidinový nebo 1,2,3,6-tetrahydropyridinový kruh,
Rb ve skupině vzorce B je vodík, Ru ve skupině vzorce B je I nebo OSO2(Ci-C4alkyl) a E ve skupině vzorce C je skupina vzorce CONR'9R'io, kde R'9 a R'10 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří piperazinový kruh popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku.
16. Sloučenina obecného vzorce A podle kteréhokoliv z nároků 10 až 15, kde R5 je vodík, hydroxyskupina nebo uvedená skupina obecného vzorce NR9Ri0.
17. Způsob přípravy anthracyklinonu obecného vzorce a podle nároku 10, kde Ri je OR6, kde R^ má výše definovaný význam, R2 je vodík nebo COOCH3, R3 je OH, R| je alkyl s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo COCH3 a R5 je vodík, OH nebo OCOOC2H5 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(1) chránění 6-, 11- a je-li přítomna 7-hydroxyskupin sloučeniny obecného vzorce G
-47CZ 292700 B6
Rb znamená vodík nebo COOCH3,
Rc je alkyl s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo COCH3 a
Re je vodík nebo hydroxyskupina, (Gl), ve kterém
Rb a Re mají výše definovaný význam a
R'e je vodík nebo skupina OCOOC2H5, (2) demethylaci derivátu obecného vzorce gl a reakci výsledné 4-hydroxysloučeniny obecného vzorce G2 (02), ve kterém
Rb, Re a R'e mají výše definovaný význam,
-48CZ 292700 B6 s vhodnou sloučeninou obecného vzorce R^Hal, kde R6 máv svrchu definovaný význam a Hal je halogen, (3) odchránění 6- a 11-fenolických hydroxyskupin výsledného 4-O-alkyl-derivátu a získání sloučeniny obecného vzorce G3 (G3), ve kterém
Ré, Rb, Rc a R'e mají výše definovaný význam, a je-li to žádoucí, když R'e je OCOOC2H5, odchránění chránící skupiny na 7-hydroxyskupině ve sloučenině obecného vzorce g3 a (4) je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
18. Způsob přípravy anthracyklinonu obecného vzorce A podle nároku 10, kde R3 je OH, R4 je COCH3 a Rs je skupina obecného vzorce NHR9R10, kde R9 a R10 mají význam uvedený v nároku 1 s tou podmínkou, že jeden z R9 a R)0 je vodík a druhý nepředstavuje vodík nebo skupinu obecného vzorce CORn nebo COORn jak je definována v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(1) chránění aglykonu obecného vzorce K ve kterém
Ri a R2 mají význam uvedený v nároku 10, jako 13-ethylendioxyderivátu obecného vzorce K1
-49CZ 292700 B6 (ΚΙ), ve kterém
Ri a R2 mají v nároku 10 definovaný význam, (2) reakci uvedeného derivátu obecného vzorce K1 s aminem obecného vzorce NHR9R10, kde R9 a R10 mají výše definovaný význam, (3) odstranění chránící skupiny z 13-karboxylové skupiny výsledného 7-amino-substituovaného derivátu obecného vzorce K2 (K2), ve kterém
Ri, R2, R9 a R10 mají výše definovaný význam a (4) je-li to žádoucí, převedení uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
19. Způsob přípravy anthracyklinonu obecného vzorce A podle nároku 10, kde R3 je OH, R» je COCH3 a R4 je aminoskupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(1) zpracování derivátu obecného vzorce K2, jak je definován v nároku 18, kde NR9R10 představuje 3',4'-dimethoxybenzylaminoskupinu, s oxidačním činidlem;
(2) odstranění chránící skupiny z 13-karbonylové skupiny výsledné 7-amino-substituované sloučeniny obecného vzorce K3 (K3), ve kterém
-50CZ 292700 B6
Ri a R2 mají svrchu definovaný význam a (3) je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
20. Způsob přípravy anthracyklinonu obecného vzorce A podle nároku 10, kde R3 je OH nebo H, R4 je skupina vzorce COCH2NR9Ri0, kde R9 a Ri0 mají v nároku 1 definovaný význam s tou podmínkou, že nepředstavují skupinu obecného vzorce CORn nebo COORn, a R5 je vodík nebo hydroxyskupina nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(1) převedení sloučeniny obecného vzorce L ve kterém
Ri, R2 a R3 mají svrchu definovaný význam a
Re je vodík nebo hydroxyskupina, na odpovídající 14-bromderivát obecného vzorce LI
Ri, R2, R3 a Re mají výše definovaný význam, (LI), (2) reakci 14-bromderivátu obecného vzorce LI s aminem obecného vzorce NHR9Ri0, kde R9 a Rio mají výše definovaný význam a (3) je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
-51 CZ 292700 B6
21. Způsob přípravy anthracyklinonu obecného vzorce A podle nároku 10, kde R3 je OH, R4 je skupina obecného vzorce COCH2O-Ph, kde Ph je fenylový kruh, který je popřípadě substituován nitroskupinou, aminoskupinou nebo skupinou vzorce NR9R10, kde R9 a R10 jsou jak je definováno v nároku 1 a R5 je vodík nebo hydroxyskupina, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(1) reakci sloučeniny obecného vzorce LI, jak je definována svrchu, s fenolem popřípadě substituovaným jak je definován výše a (2) je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
22. Způsob přípravy anthracyklinonu obecného vzorce A podle nároku 10, kde Rj je skupina obecného vzorce XCH2R8, kde Rg představuje skupinu obecného vzorce C a D jak je definována výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci anthracyklinonu nesoucího hydroxylovaný postranní řetězec v poloze 9, s derivátem vzorce O nebo D' (C) cooc2h
OCH2COOC2H5 (D') (2) je-li to žádoucí, hydrolýzu výsledného esterového derivátu a (3) je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
23. Způsob přípravy anthracyklinonu obecného vzorce A podle nároku 10, kde R| je skupina CH2CH2R8, kde Rg má význam definovaný, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje: (1) transformaci sloučeniny obecného vzorce A, kde R4 je skupina obecného vzorce COCH2Rg, kde Rg má výše definovaný význam, na odpovídající 13-hydrazonový derivát, (2) redukci hydrazonového derivátu za použití redukčního činidla za podmínek schopných ochrany charakteru chinonového systému sloučeniny obecného vzorce A a (3) je-li to žádoucí, převedení výsledné uvedené sloučeniny obecného vzorce A, kde R4 je uvedená skupina obecného vzorce CH2CH2Rg, na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
24. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku anthracyklinon obecného vzorce A podle nároku 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
25. Anthracyklinon obecného vzorce A podle nároku 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití při léčbě amyloidózy.
CZ19961021A 1994-08-08 1995-07-24 Léčivo pro léčení amyloidózy, anthracyklon v tomto léčivu obsažený, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek s jeho obsahem CZ292700B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9416007A GB9416007D0 (en) 1994-08-08 1994-08-08 Anthracyclinone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ102196A3 CZ102196A3 (en) 1996-09-11
CZ292700B6 true CZ292700B6 (cs) 2003-11-12

Family

ID=10759570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19961021A CZ292700B6 (cs) 1994-08-08 1995-07-24 Léčivo pro léčení amyloidózy, anthracyklon v tomto léčivu obsažený, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek s jeho obsahem

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5731313A (cs)
EP (1) EP0722319B1 (cs)
JP (1) JPH09504307A (cs)
KR (1) KR100383153B1 (cs)
CN (1) CN1200699C (cs)
AT (1) ATE218329T1 (cs)
AU (1) AU692293B2 (cs)
CA (1) CA2173623A1 (cs)
CZ (1) CZ292700B6 (cs)
DE (1) DE69526917T2 (cs)
DK (1) DK0722319T3 (cs)
ES (1) ES2177656T3 (cs)
FI (1) FI961507L (cs)
GB (1) GB9416007D0 (cs)
HU (1) HUT75336A (cs)
IL (1) IL114833A (cs)
MY (1) MY116364A (cs)
NO (1) NO961356L (cs)
NZ (1) NZ291157A (cs)
PL (1) PL181564B1 (cs)
PT (1) PT722319E (cs)
RU (1) RU2167661C2 (cs)
TW (1) TW365604B (cs)
UA (1) UA50711C2 (cs)
WO (1) WO1996004895A1 (cs)
ZA (1) ZA956591B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9516349D0 (en) * 1995-08-09 1995-10-11 Pharmacia Spa Aza-anthracyclinone derivatives
GB9613433D0 (en) * 1996-06-26 1996-08-28 Pharmacia Spa Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives
GB9701628D0 (en) * 1997-01-27 1997-03-19 Pharmacia & Upjohn Spa Imino-aza-anthracyclinone derivatives
GB9805080D0 (en) * 1998-03-10 1998-05-06 Pharmacia & Upjohn Spa Amino anthracyclinone derivatives
GB9805082D0 (en) * 1998-03-10 1998-05-06 Pharmacia & Upjohn Spa Heterocyclyl anthracyclinone derivatives
US20010047032A1 (en) * 1999-12-30 2001-11-29 Castillo Gerardo M. Polyhydroxylated aromatic compounds for the treatment of amyloidosis and alpha-synuclein fibril diseases
US6589504B1 (en) * 2000-09-22 2003-07-08 Pharmacia & Upjohn Company Compounds and methods for diagnosing and treating amyloid-related conditions
GB0114654D0 (en) * 2001-06-15 2001-08-08 Pharmacia & Upjohn Spa Anti-tumor compound
US6903129B2 (en) * 2001-12-14 2005-06-07 Hoffman-La Roche Inc. D-proline prodrugs
US7053191B2 (en) * 2003-05-21 2006-05-30 Solux Corporation Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin
AU2004251717B2 (en) * 2003-06-23 2010-03-11 Bellus Health (International) Limited Treatment of amyloid- and epileptogenesis-associated diseases
RU2270672C1 (ru) * 2004-09-15 2006-02-27 Северо-Осетинская государственная медицинская академия Способ профилактики и лечения системного амилоидоза и его нефропатической формы у экспериментальных животных
MY155286A (en) * 2005-12-12 2015-09-30 Hoffmann La Roche Antibodies against amyloid beta 4 with glycosylated in the variable region
RU2450013C2 (ru) * 2005-12-13 2012-05-10 Солюкс Корпорейшен Способ получения 4-деметилдаунорубицина
US8802830B2 (en) * 2005-12-20 2014-08-12 Solux Corporation Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine
US8357785B2 (en) * 2008-01-08 2013-01-22 Solux Corporation Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins
US8846882B2 (en) 2011-04-29 2014-09-30 Synbias Pharma Ag Method of producing 4-demethoxydaunorubicin
CN110548023A (zh) * 2019-09-19 2019-12-10 天津科技大学 胭脂虫红酸在制备抑制β-淀粉样蛋白聚集中的用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL145536B (nl) * 1968-04-12 1975-04-15 Farmaceutici Italia Werkwijze voor de bereiding van een nieuw antibioticum of zijn aglycon.
GB1469430A (en) * 1974-12-24 1977-04-06 Farmaceutici Italia Daunomycin derivatives
GB1567456A (en) * 1976-11-16 1980-05-14 Farmaceutici Italia Daunomycin derivatives
GB1589539A (en) * 1976-12-20 1981-05-13 Inst Int Pathologie Cellulaire Naphthacene derivatives and their salts
GB8614323D0 (en) * 1986-06-12 1986-07-16 Erba Farmitalia Anthracyclines
DE3641835A1 (de) * 1986-12-08 1988-06-16 Behringwerke Ag Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate
NZ224252A (en) * 1987-04-21 1991-09-25 Erba Carlo Spa An anthracycline glycoside and its preparation
GB2238540B (en) * 1989-11-29 1993-09-29 Erba Carlo Spa 13-deoxy-4'-deoxy-4'-iodoanthracyclines
GB9017024D0 (en) * 1990-08-03 1990-09-19 Erba Carlo Spa New linker for bioactive agents
GB9026491D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Erba Carlo Spa Anthracycline-conjugates
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
GB9418260D0 (en) * 1994-09-09 1994-10-26 Erba Carlo Spa Anthracycline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU3220995A (en) 1996-03-07
EP0722319A1 (en) 1996-07-24
ATE218329T1 (de) 2002-06-15
AU692293B2 (en) 1998-06-04
NO961356L (no) 1996-06-07
FI961507A7 (fi) 1996-06-07
PL313822A1 (en) 1996-07-22
CZ102196A3 (en) 1996-09-11
IL114833A (en) 2003-07-31
TW365604B (en) 1999-08-01
JPH09504307A (ja) 1997-04-28
NO961356D0 (no) 1996-04-02
US6096888A (en) 2000-08-01
FI961507L (fi) 1996-06-07
DE69526917D1 (de) 2002-07-11
KR100383153B1 (ko) 2003-08-27
EP0722319B1 (en) 2002-06-05
ES2177656T3 (es) 2002-12-16
CA2173623A1 (en) 1996-02-22
PL181564B1 (pl) 2001-08-31
FI961507A0 (fi) 1996-04-03
HU9601217D0 (en) 1996-07-29
DE69526917T2 (de) 2003-01-16
CN1200699C (zh) 2005-05-11
NZ291157A (en) 2001-03-30
GB9416007D0 (en) 1994-09-28
RU2167661C2 (ru) 2001-05-27
US5998615A (en) 1999-12-07
KR960704536A (ko) 1996-10-09
DK0722319T3 (da) 2003-04-14
HUT75336A (en) 1997-05-28
WO1996004895A1 (en) 1996-02-22
MY116364A (en) 2004-01-31
US5731313A (en) 1998-03-24
UA50711C2 (uk) 2002-11-15
MX9601269A (es) 1998-06-28
ZA956591B (en) 1996-03-25
PT722319E (pt) 2002-10-31
CN1131911A (zh) 1996-09-25
IL114833A0 (en) 1995-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5731313A (en) Use of anthracyclinone derivatives in amyloidosis
WO1996004895A9 (en) Anthracyclinone derivatives and their use in amyloidosis
US5744454A (en) Anthracycline derivatives
US5985887A (en) Aza-anthracyclinone derivatives
MXPA96001269A (es) Derivados de antraciclinona y su uso en amiloidosis
AU691340C (en) Anthracycline derivatives
AU755754B2 (en) Amino anthracyclinone derivatives and their use in the treatment of amyloidosis
MXPA00008462A (en) Amino anthracyclinone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070724