JPH09504307A - アントラサイクリノン誘導体およびそれらのアミロイド症での使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、アミロイド症治療への式（Ａ）のアントラサイクリノン（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は適切な置換基である）の新規な使用を提供するものである。いくつかの式（Ａ）の化合物は新規である。それらの化合物の製造方法およびそれらの化合物を含有する医薬組成物についても述べられている。

Description

【発明の詳細な説明】 アントラサイクリノン誘導体および それらのアミロイド症での使用 本発明は、アミロイド症の治療、その治療用の新規化合物、その化合物の製造 方法およびその化合物を含む医薬組成物に関する。 アミロイド症、細胞死および組織機能喪失の間の関係が、神経変性疾患などの 各種疾患に関連していると考えられる。従って、アミロイド形成の防止および／ またはアミロイド分解の誘発は、ＡＬアミロイド症などのアミロイド症に関連す る全ての病理学的疾患およびアルツハイマー型の神経変性疾患に対する重要な治 療手段となり得る。 詳細には、本発明は、アミロイド症の治療に使用される医薬品製造における下 記式Ａのアントラサイクリノン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｏｎｅ）とそれの医 薬的に許容される塩の使用を提供するものである。 式中、Ｒ₁は −水素または水酸基； −式ＯＲ₆の基（式中、Ｒ₆はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ_5-6シクロアルキルまたは ＣＨ₂Ｐｈであり、そのフェニル（Ｐｈ）環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシおよびＣＦ₃から選択される１、２または３個の置換基 によって置換されていてもよい）；あるいは −式ＯＳＯ₂Ｒ₇の基（式中、Ｒ₇はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、あるいはＦ、 ＣｌまたはＢｒなどのハロゲンおよびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択される１、２ま たは３個の置換基によって置換されてもよいＰｈである） を表し； Ｒ₂は水素、水酸基、ＯＲ₆、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ₆を表し、その場合Ｒ₆は 上記で定義した通りであり； Ｒ₃は水素、水酸基または上記で定義したＯＲ₆を表し； Ｒ₄は水素、メチルまたは式ＸＣＨ₂Ｒ₈の基を表し［式中、ＸはＣＯ、ＣＨ₂、 ＣＨＯＨまたは下記式の基であり、 式中、ｍは２または３であり、且つ、Ｒ₈は、 −水素または水酸基； −式ＮＲ₉Ｒ₁₀の基であって、式中 −Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）水酸基、ＣＮ、ＣＯＲ₁₁、ＣＯＯＲ₁₁、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、Ｏ（ＣＨ₂ ）_nＮＲ₁₁Ｒ₁₂（ｎは２〜４）またはＮＲ₁₁Ｒ₁₂（式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂はそれ ぞれ独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル基またはＣ₂〜Ｃ₁₂アルケニル基から選択さ れるか、あるいはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ Ｆ₃、ＯＨ、ＮＨ₂またはＣＮから選択される１以上（例えば１、２または３個） の置換基によって置換されていてもよいフェニルから選択される）によって置換 されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆アルキル基またはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル基、 （ｃ）ＣＯＲ₁₁、ＣＯＯＲ₁₁またはＯＨ（式中、Ｒ₁₁は 上記で定義した通りである）によって置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキ ル、 （ｄ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ₃、 ＯＨ、ＮＨ₂またはＣＮから選択される１以上（例えば１、２または３個）の置 換基によってフェニル環が置換されていてもよいフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルま たはＣ₂〜Ｃ₄アルケニル）、あるいは （ｅ）ＣＯＲ₁₁、ＣＯＯＲ₁₁、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＣＯＣＨ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、Ｃ ＯＮＲ₁₁ＣＯＯＲ₁₂またはＳＯ₂Ｒ₁₂（式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は上記で定義した 通りである）、 から選択されるか、 あるいは −Ｒ₉とＲ₁₀がそれらに結合する窒素原子とともに、 （ｆ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシによって置換されていて もよいモルホリノ環、 （ｇ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルによって置換されていてもよ いピペラジノ環、あるいはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、 Ｃｌ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＮＨ₂またはＣＮから選択される１以上（例えば１、２ または３個）の置換基によって置換されていてもよいフェニルによって置換され ていてもよいピペラジノ環、あるいは、 （ｈ）ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ₁₁またはＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂（式中、 Ｒ₁₁およびＲ₁₂は上記で定義した通りである）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆ア ルケニルによって置換されていてもよいピロリジノ環、ピペリジノ環またはテト ラヒドロピリジノ環、あるいはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｆ、Ｂ ｒ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＮＨ₂またはＣＮから選択される１以上（例えば１、２ または３個）の置換基によって置換されていてもよいフェニルによって置換され ていてもよいピロリジノ環、ピペリジノ環またはテトラヒドロピリジノ環、 を形成している； −式ＯＲ₆またはＳＲ₆の基（Ｒ₆は上記で定義した通りである）； −フェニル環がニトロ、アミノまたは上記で定義のＮＲ₉Ｒ₁₀によって置換さ れていてもよい式Ｏ−Ｐｈの基； −下記式Ｂの基 （式中、Ｒ₁₃は水素、ＣＯＲ₁₁（式中、Ｒ₁₁は上記で定義した通りである）ま たはペプチジル残基を表し、Ｒ₁₄はハロゲンまたは式ＯＳＯ₂Ｒ₇の基（式中、Ｒ₇ は上記で定義した通りである）である。）； あるいは −下記式ＣまたはＤの基 （式中、Ｅは式ＣＯＯＲ₁₁またはＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀の基であり、Ｒ₉、Ｒ₁₀および Ｒ₁₁は上記で定義された通りである）である］； ならびに、 Ｒ₅は水素、水酸基、式ＯＲ₆の基または式ＮＲ₉Ｒ₁₀の基（Ｒ₆、Ｒ₉およびＲ_{1 0} は上記で定義された通りである）あるいは下記式Ｆの基 （式中、Ｒ₆、Ｒ₉およびＲ₁₀は上記で定義された通りであり、ｐは１〜６であ る）を表す。 本発明のさらに別の態様では、次のような条件を付けた上記で定義の式Ａの新 規アントラサイクリノンが提供される。 −Ｒ₁がＨ、ＯＨまたはＯＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＯＨでありしか もＲ₄が式ＸＣＨ₂ＯＨまたはＸＣＨ₃（式中、Ｘは上記で定義された通りである ）の基である場合には、Ｒ₅はＮＲ₉Ｒ₁₀を表さない（Ｒ₉およびＲ₁₀は上記のａ ）〜ｃ）またはｅ）〜ｈ）で定義されたものである）。 −Ｒ₁がＨ、ＯＨまたはＯＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨ、ＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃であり、 しかもＲ₄が式ＸＣＨ₃またはＸＣＨ₂ ＯＨ（式中、Ｘは上記で定義された通りである）の基である場合には、Ｒ₅はＨ やＯＨを表さない。 −Ｒ₁がＨまたはＯＨであり、Ｒ₅およびＲ₄がＯＨであり、しかもＲ₂がＨであ る場合には、Ｒ₄がＣＯＣＨ₂ＯＲ′₆（式中、Ｒ′₆はフェニル、ベンジル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₅〜Ｃ₆シクロアルキルである）を表さない。 −式Ａの化合物が以下の誘導体のいずれでもない。 １４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノマイシノン １４−（Ｎ−ピペリジノ）−ダウノマイシノン １４−アセトアミド−ダウノマイシノン １４−アセトアミド−４−デメトキシダウノマイシノン １４−（Ｎ−モルホリノ）−カルミノマイシノン １４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジノ）−ダウノマイシノン １４−（Ｎ−モルホリノ）カルミノマイシノン １４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジン）カルミノマイシノン。 アルキル基、アルコキシ基またはアルケニル基のそれぞれは直鎖または分岐の 基であることができる。 Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル基は好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、より好ましくはＣ₁〜 Ｃ₄アルキル基である。Ｃ₁〜Ｃ₆アル キル基は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基は、好ま しくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル 、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ペンチルである。Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基は好ましくは メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたは ｓｅｃ−ブチルである。 Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基は好ましくはＣ_5-6シクロアルキル基である。Ｃ_5-6 シクロアルキル基は好ましくはシクロペンチル基またはシクロヘキシル基である 。 Ｃ_2-12アルケニル基は好ましくはＣ_2-6アルケニル基、より好ましくはＣ_2-4ア ルケニル基である。Ｃ_2-6アルケニル基は好ましくはＣ_2-4アルケニル基である。 好ましいアルケニル基はエテニルおよびプロペニルである。 ペプチジル残基は、６個までの（例えば１〜４個の）アミノ酸残基を有してな るものであることができる。好適なペプチド残基は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、 Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、 Ｌｅｕ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ− Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｌａ、Ｐｈｅ− Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ− Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙから選択される。 本発明において、Ｒ₁は好ましくは水素またはメトキシであり、Ｒ₂は好ましく は水素である。Ｒ₃は好ましくは水酸基である。 Ｒ₄は好ましくは式ＸＣＨ₂Ｒ₈の基であり、その式中ＸはＣＯ、ＣＨ₂または下 記式の基であり さらにＲ₈は水素、式ＮＲ₉Ｒ₁₀の基、式Ｏ−Ｐｈの基（式中、Ｐｈ環がＮＲ₉Ｒ_{1 0} によって置換されていてもよい）、式Ｂの基あるいは式Ｃの基であり、Ｒ₉およ びＲ₁₀はそれぞれ独立に （ａ’）水素、 （ｂ’）Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＮＲ₁₁Ｒ₁₂（式中、 ｎ、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は上記で定義された通りである）によって置換されていても よいＣ₁〜Ｃ₄アルキル、 （ｄ’）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ₃、 ＯＨ、ＮＨ₂またはＣＮから選択される１以上（例えば１、２または３個）の置 換基によってフェニル環が置換されていてもよいベンジル、 （ｅ’）ＣＯＣＦ₃またはＣＯＣＨ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂（式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は上記 で定義した通りである）、 から選択されるか、 あるいはＲ₉とＲ₁₀がそれらに結合する窒素原子とともに （ｆ’）モルホリノ環、 （ｇ’）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルによって置換されていてもよいピペラジノ環、 （ｈ’）ピロリジノ環またはピペリジノ環あるいはテトラヒドロピリジノ環 を形成しており、 式Ｂの基中のＲ₁₃は水素であり、式Ｂの基中のＲ₁₄はＩまたは式ＯＳＯ₂（Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル）基であり、式Ｃの基中のＥは式ＣＯＮＲ′₉Ｒ′₁₀の基であり、 Ｒ′₉およびＲ′₁₀は それらが結合している窒素とともに、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルで置換されていてもよい ピペラジノ環を形成している。さらに好ましくは、Ｒ₄は下記式の基 または式ＸＣＨ₂Ｒ₈の基であり、その式中ＸはＣＯまたはＣＨ₂であり、Ｒ₈は水 素、式ＮＲ₉Ｒ₁₀の基、式Ｏ−Ｐｈの基（式中、Ｐｈ環がＮＨ₂またはＮＨＣＯＣ Ｈ₂Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）₂によって置換されていてもよい）、式Ｂの基あるい は式Ｃの基であり、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ独立に （ａ″）水素、 （ｂ″）Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＨ₂またはＮＨ₂（式中、ｎは上記で定義された通りで ある）によって置換されていてもよいメチル基またはエチル基、 （ｄ″）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択される１、２ま たは３個の置換基によってフェニル環が 置換されていてもよいベンジル、 （ｅ″）ＣＯＣＦ₃またはＣＯＣＨ₂Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）₂ から選択されるか、 あるいはＲ₉とＲ₁₀がそれらに結合する窒素原子とともに （ｆ″）モルホリノ環、 （ｇ″）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルによって置換されていてもよいピペラジノ環、ある いは （ｈ″）ピロリジノ環、ピペリジノ環または１，２，３，６−テトラヒドロピ リジノ環 を形成しており、 式Ｂの基中のＲ₁₃は水素であり、式Ｂの基中のＲ₁₄はＩまたは式ＯＳＯ₂（Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル）基であり、式Ｃの基中のＥはＣＯＮＲ′₉Ｒ′₁₀の基であり、Ｒ ′₉およびＲ′₁₀はそれらが結合している窒素とともに、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルで置 換されていてもよいピペラジノ環を形成している。 Ｒ₅は好ましくは水素、水酸基または上記で定義した式ＮＲ₉Ｒ₁₀の基である。 本発明は、塩を形成する基を有する式Ａの化合物の塩、特に カルボキシル基、塩基性基（例えば、アミノ基）を有する化合物の塩を提供する ものであり、その塩は特に生理的に耐容される塩、例えばアルカリ金属およびア ルカリ土類金属の塩（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムお よびマグネシウムの塩）、アンモニウム塩、適切な有機アミンまたはアミノ酸と の塩（例えばアルギニン塩、プロカイン塩）、ならびに例えば塩酸、硫酸、カル ボン酸および有機スルホン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエン スルホン酸）などの好適な有機酸または無機酸によって形成される付加塩などで ある。 本発明は、全ての可能な立体異性体ならびにそれらのラセミ混合物または光学 活性体混合物を包含するものである。好ましくはＲ₃はα配置、すなわち環の平 面より下側にある。 本発明で使用される好ましい化合物の具体的な例を以下に列挙する。Ａ１ ：１４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノマイシノン Ａ２：１４−（Ｎ−ピペリジノ）−ダウノマイシノン Ａ３：１４−（Ｎ−ピロリジノ）−ダウノマイシノン Ａ４：１４−［Ｎ−（Ｎ′−メチル）−ピペラジノ］−ダウノマイシノン Ａ５：１４−（３′,４′−ジメトキシベンジルアミノ）−ダウノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯ ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂［Ｃ₆Ｈ₃（ＯＣＨ₃）₂］Ａ６ ：１４−アミノエチルオキシエチルアミノ−ダウノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｏ （ＣＨ）₂ＮＨ₂ Ａ７ ：１４−アミノエチルアミノ−ダウノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｎ Ｈ₂ Ａ８ ：１４−（Ｎ−アミノエチル−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）−ダウノ マイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＯＣＦ₃）（ ＣＨ₂）₂ＮＨ₂ Ａ９ ：１４−（Ｎ−アミノエチルオキシエチル−Ｎ−トリフルオロアセチルアミ ノ）−ダウノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＯＣＦ₃）（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂ ）₂ＮＨ₂、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨＡ１０ ：４−デメトキシ−１４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノマイシノン Ａ１１：４−デメトキシ−１４−（Ｎ−ピペリジノ）−ダウノマイシノン Ａ１２：４−デメトキシ−１４−（Ｎ−ピロリジノ）−ダウノマイシノン Ａ１３：４−デメトキシ−１４−Ｎ−［（Ｎ′−メチル）−ピペラジノ］−ダウ ノマイシノン Ａ１４：４−デメトキシ−１４−（３′,４′−ジメトキシベンジルアミノ）− ダウノマイシノン Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂ＮＨＣＨ₂［Ｃ₆Ｈ₃（ＯＣＨ₃ ）₂］Ａ１５ ：４−デメトキシ−１４−アミノエチルオキシエチルアミノ−ダウノマイ シノン Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ ＮＨ₂ Ａ１６ ：４−デメトキシ−１４−（Ｎ−アミノエチルオキシエチル−Ｎ−トリフ ルオロアセチルアミノ）−ダウノマイシノン Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＯＣＦ₃）（ＣＨ₂）₂ Ｏ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂ Ａ１７ ：７−デオキシ−１４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノマイシノン Ａ１８：７−デオキシ−１４−（Ｎ−ピペリジノ）−ダウノマイシノン Ａ１９：７−デオキシ−１４−（Ｎ−ピロリジノ）−ダウノマイシノン Ａ２０：７−デオキシ−１４−［Ｎ−（Ｎ′−メチル）−ピペラジノ］−ダウノ マイシノン Ａ２１：７−デオキシ−１４−（３′,４′−ジメトキシベンジルアミノ）−ダ ウノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂ＮＨＣＨ₂［Ｃ₆Ｈ₃ （ＯＣＨ₃）₂］Ａ２２ ：７−デオキシ−１４−アミノエチルオキシエチルアミノ−ダウノマイシ ノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｏ （ＣＨ₂）₂ＮＨ₂ Ａ２３ ：７−デオキシ−１４−（Ｎ−アミノエチルオキシエチル−Ｎ−トリフル オロアセチルアミノ）−ダウノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＯＣＦ₃）（ ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂ Ａ２４ ：４−デメトキシ−７−デオキシ−１４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノマ イシノン Ａ２５：４−デメトキシ−７−デオキシ−１４−（Ｎ−ピペリジノ）−ダウノマ イシノン Ａ２６：４−デメトキシ−７−デオキシ−１４−（Ｎ−ピロリジノ）−ダウノマ イシノン Ａ２７：４−デメトキシ−７−デオキシ−１４−［Ｎ−（Ｎ′−メチル）−ピペ ラジノ］−ダウノマイシノン Ａ２８：４−デメトキシ−７−デオキシ−１４−（３′,４′−ジメトキシベン ジルアミノ）−ダウノマイシノン Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂ＮＨＣＨ₂［Ｃ₆Ｈ₃（ＯＣＨ₃ ）₂］Ａ２９ ：４−デメトキシ−７−デオキシ−１４−アミノエチルオキシエチルアミ ノ−ダウノマイシノン Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ ＮＨ₂ Ａ３０ ：７−デオキシ−７−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノマイシノン Ａ３１：７−デオキシ−７−［ビス（２′−ヒドロキシエチル）］アミノ−ダウ ノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₃、Ｒ₅＝Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨ）₂ Ａ３２ ：７−デオキシ−７−（３′,４’−ジメトキシベンジルアミノ）−１３ −デオキソ−１３−エチレンジオキシ−ダウノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｃ（ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）ＣＨ₃、Ｒ₅ ＝ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃（ＯＣＨ₃）₂ Ａ３３ ：７−デオキシ−７−ベンジルアミノ−１３−デオキソ−１３−エチレン ジオキシ−ダウノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｃ（ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）ＣＨ₃、Ｒ₅ ＝ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅ Ａ３４ ：７−デオキシ−７−（２′−ヒドロキシエチルアミノ）−１３−デオキ ソ−１３−エチレンジオキシ−ダウノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｃ（ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）ＣＨ₃、Ｒ₅ ＝ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨＡ３５ ：４−ジメトキシ−７−デオキシ−７−（３′,４′−ジメトキシベンジ ルアミノ）−１３−デオキソ−１３−エチレンジオキシ−ダウノマイシノン Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｃ（ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）ＣＨ₃、Ｒ₅＝ＮＨＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₃（ＯＣＨ₃）₂ Ａ３６ ：７−デオキシ−７−（３′,４′−ジメトキシベンジルアミノ）−ダウ ノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₃、Ｒ₅＝ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃ （ＯＣＨ₃）₂ Ａ３７ ：７−デオキシ−７−ベンジルアミノ−ダウノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₃、Ｒ₅＝ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅ Ａ３８ ：７−デオキシ−７−（２′−ヒドロキシエチルアミノ）−ダウノマイシ ノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₃、Ｒ₅＝ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨＡ３９ ：４−デメトキシ−７−デオキシ−７−（３′,４′−ジメトキシベンジ ルアミノ）−ダウノマイシノン Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₃、Ｒ₅＝ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃（ＯＣＨ₃ ）₂ Ａ４０ ：７−デオキシ−７−アミノ−１３−デオキソ−１３−エチレンジオキシ −ダウノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｃ（ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）ＣＨ₃、Ｒ₅ ＝ＮＨ₂ Ａ４１ ：４−デメトキシ−７−デオキシ−７−アミノ−１３−デオキソ−１３− エチレンジオキシ−ダウノマイシノン Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｃ（ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）ＣＨ₃、Ｒ₅＝ＮＨ₂ Ａ４２ ：７−デオキシ−７−アミノダウノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₃、Ｒ₅＝ＮＨ₂ Ａ４３ ：４−デメトキシ−７−デオキシ−７−アミノダウノマイシノン Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₃、Ｒ₅＝ＮＨ₂ Ａ４４ ：１３−デオキソ−１４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノマイシノン Ａ４５：４−デメトキシ−１３−デオキソ−１４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノ マイシノン Ａ４６：１３−デオキソ−１４−アミノエチルオキシエチルアミノ−ダウノマイ シノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｏ （ＣＨ₂）₂ＮＨ₂ Ａ４７ ：７−デオキシ−１４−Ｏ−（３′−アミノ−４′−メタンスルホニル− ２′,３′,４′,６′−テトラデオキシ−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−ダウ ノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂Ｒ₈（Ｒ₈は式Ｂの 基でＲ₁₃＝ＨおよびＲ₁₄＝ＯＳＯ₂ ＣＨ₃のものである）Ａ４８ ：７−デオキシ−１４−Ｏ−（３′−アミノ−４′−ヨード−２′,３′, ４′,６′−テトラデオキシ−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−ダウノマイシノ ン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂Ｒ₈（Ｒ₈は式Ｂの 基でＲ₁₃＝ＨおよびＲ₁₄＝Ｉのものである）Ａ４９ ：７−デオキシ−１４−Ｏ−［２′−１″−ピペラジニル）−カルボニル テトラヒドロピラン−６′−イル］−ダウノマイシノン Ａ５０：１４−（ｐ−アミノフェニルオキシ）−ダウノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄（ｐＮ Ｈ₂）Ａ５１ ：１４−［ｐ−（ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ）フェニルオキ シ］−ダウノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄［ｐＮ ＨＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂］Ａ５２ ：４−デメトキシ−１４−（ｐ−アミノフェニルオキシ）−ダウノマイシ ノン Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄（ｐ−ＮＨ₂）Ａ５３ ：４−デメトキシ−１４−［ｐ−（ジメチルアミノメチルカルボニルアミ ノ）フェニルオキシ］−ダウノマイシノン Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄［ｐ−ＮＨＣＯＣ Ｈ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂］Ａ５４ ：７−デオキシ−１４−（ｐ−アミノフェニルオキシ）−ダウノマイシノ ン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄（ｐ− ＮＨ₂）Ａ５５ ：７−デオキシ−１４−［ｐ−（ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ ）フェニルオキシ］−ダウノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯ ＣＨ₂Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄［ｐ−ＮＨＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ）₂］Ａ５６ ：７−デオキシ−４−デメトキシ−１４−（ｐ−アミノフェニルオキシ） −ダウノマイシノン Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄（ｐ−ＮＨ₂）Ａ５７ ：７−デオキシ−４−デメトキシ−１４−［ｐ−（ジメチルアミノメチル カルボニルアミノメチル）フェニルオキシ］−ダウノマイシノン Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄［ｐ−ＮＨＣＯＣ Ｈ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂］Ａ５８ ：１４−（Ｎ−ジエチルアミノ）−ダウノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）₂ Ａ５９ ：１３−ジヒドロ−１４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノマイシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＨＯＨＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂）₂ ＯＡ６０ ：７−デオキシ−１３−ジヒドロ−１４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノマ イシノン Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＨＯＨＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂）₂ ＯＡ６１ ：４−デメトキシ−７−デオキシ−１０−ヒドロキシ−１４−（Ｎ−モル ホリノ）−ダウノマイシノン Ｒ₁＝Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₂＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂）₂ＯＡ６２ ：４−デメトキシ−４−ヒドロキシ−７−デオキシ−７−（Ｎ−モルホリ ノ）−ダウノマイシノン Ｒ₁＝ＯＨ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₃、Ｒ₅＝Ｎ（ＣＨ₂）₂ＯＡ６３ ：４−デメトキシ−７，９−ジデオキシ−１４−（Ｎ−モルホリノ）−ダ ウノマイシノン Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂）₂ＯＡ６４ ：４−デメトキシ−４−ヒドロキシ−１４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノ マイシノン Ｒ₁＝Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂）₂Ｏ 式Ａの化合物は、置換基の性質に応じて、適切な化学修飾を 行うことによって公知のアントラサイクリノンを出発原料として製造することが できる。式Ａの化合物およびそれの医薬的に許容される塩の製造方法は次の通り である。 （ｉ）Ｒ₁がＯＲ₆（Ｒ₆は上記で定義されたものである）であり、Ｒ₂が水素ま たはＣＯＯＣＨ₃であり、Ｒ₃がＯＨであり、Ｒ₄がＣ₁またはＣ₂アルキルあるい はＣＯＣＨ₃であり、Ｒ₅が水素、ＯＨまたはＯＣＯＯＣ₂Ｈ₅である式Ａの化合物 あるいはそれの医薬的に許容される塩の好ましい製造方法は、以下の工程を有し てなる。 （１）下記式Ｇの化合物の６位、１１位およびもしあれば７位の水酸基 （式中、Ｒ_bは水素またはＣＯＯＣＨ₃を表し、Ｒ_cはＣ₁またはＣ₂アルキルあ るいはＣＯＣＨ₃であり、Ｒ_eは水素ま たは水酸基である）を下記式Ｇ１の誘導体のように保護する工程； （式中、Ｒ_bおよびＲ_cは上記で定義した通りであり、Ｒ′_eは水素またはＯＣ ＯＯＣ₂Ｈ₅基である） （２）そのような式Ｇ１の誘導体の脱メチル化を行い、得られた式Ｇ２の４− ヒドロキシ化合物 （式中、Ｒ_b、Ｒ_cおよびＲ′_eは上記で定義した通りである）と式Ｒ₆Ｈａｌの 適切なハロゲン誘導体（式中Ｒ₆は上記で定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲ ン、好ましくはヨウ素である）とを反応させる工程； （３）得られた４−Ｏ−アルキル誘導体の６位および１１位のフェノール性水 酸基の脱保護を行って、下記式Ｇ３の化合物を得る工程、 （式中、Ｒ₆、Ｒ_b、Ｒ_cおよびＲ′_eは上記で定義した通りである）、ならびに 所望により、Ｒ′_eがＯＣＯＯＣ₂Ｈ₅の場合に化合物Ｇ３の７位の水酸基の脱保 護を行う工程； （４）所望により、得られた当該式Ａの化合物を該化合物の医薬的に許容され る塩に変換する工程。 （ｉｉ）別の例においては、Ｒ₁が上記で定義したＯＳＯ₂ Ｒ₇であり、Ｒ₂が水酸基またはＣＯＯＣＨ₃であり、Ｒ₃がＯＨであり、Ｒ₄がＣ₁ またはＣ₂アルキルあるいはＣＯＣＨ₃であり、Ｒ₅が水素または水酸基である式Ａ の化合物あるいはそれの医薬的に許容される塩の好ましい製造方法は、下記式Ｈ のアントラサイクリノン （式中、Ｒ_bは水酸基またはＣＯＯＣＨ₃を表し、Ｒ_cはＣ₁またはＣ₂アルキル あるいはＣＯＣＨ₃であり、Ｒ_eは水素または水酸基である）を、式ＨａｌＳＯ₂ Ｒ₇の適切なハロゲン誘導体（式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは塩素原子で ある）で処理する工程を有し、所望に応じて、得られた当該式Ａの化合物を該化 合物の医薬的に許容される塩に変換する工程を有してなるものである。 （ｉｉｉ）別の例においては、Ｒ₃がＯＨであり、Ｒ₄が ＣＯＣＨ₃であり、Ｒ₅が式ＮＲ₉Ｒ₁₀の基（Ｒ₉およびＲ₁₀は上記で定義した通り であるが、ただしＲ₉もＲ₁₀も水素や上記で定義した式ＣＯＲ₁₁およびＣＯＯＲ_{1 1} ではない）である式Ａの化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩の 好ましい製造方法は、下記式Ｋのアグリコン （式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記で定義した通りである）と式ＮＨＲ₉Ｒ₁₀（Ｒ₉お よびＲ₁₀は上記で定義した通りである）の適切なアミン誘導体とを反応させる工 程と、所望に応じて、得られた当該式Ａの化合物を該化合物の医薬的に許容され る塩に変換する工程を有してなるものである。 （ｉｖ）別の例においては、Ｒ₃がＯＨであり、Ｒ₄がＣＯＣＨ₃であり、Ｒ₅が 式ＮＲ₉Ｒ₁₀の基（その式中、Ｒ₉およびＲ₁₀の一方が水素原子であり他方が水素 原子や上記で定 義した式ＣＯＲ₁₁およびＣＯＯＲ₁₁の基ではない）である式Ａの化合物あるいは その化合物の医薬的に許容される塩の好ましい製造方法は、以下の工程を有して なるものである。 （１）上記で定義した式Ｋのアグリコンを保護して、下記式Ｋ１の１３−エチ レンジオキシ誘導体とする工程； （式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記で定義した通りである） （２）当該式Ｋ１の誘導体と式ＮＨＲ₉Ｒ₁₀（式中、Ｒ₉およびＲ₁₀は上記で定 義した通りである）の適切な化合物と反応させる工程； （３）得られた式Ｋ２の７−アミノ置換誘導体の１３−カルボニル基の脱保護 を行う工程、 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₉およびＲ₁₀は上記で定義した通りである）と、所望に 応じて、例えば化合物Ａを酸性化して酸付加塩とする等の、当該式Ａの化合物を それの医薬的に許容される塩に変換する工程。 （ｖ）別の例においては、Ｒ₃がＯＨであり、Ｒ₄がＣＯＣＨ₃であり、Ｒ₅がＮ Ｈ₂である式Ａの化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩の好ましい 製造方法は、以下の工程を有してなるものである。 （１）上記で定義した式Ｋ２の誘導体（式中ＮＲ₉Ｒ₁₀は３′,４′−ジメトキ シベンジルアミノを表す）を酸化剤で処理する工程； （２）得られた下記式Ｋ３（式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記で 定義した通りである）の７−アミノ置換化合物から１３−カルボニル基の脱保護 基を行う工程； （３）所望に応じて、例えば、式Ａの化合物を酸性化して酸付加塩とする等の 、得られた当該式Ａの化合物をそれの医薬的に許容される塩に変換する工程。 （ｖｉ）別の例においては、Ｒ₃がＯＨまたはＨであり、Ｒ₄がＣＯＣＨ₂ＮＲ₉ ＮＲ₁₀（その式中、Ｒ₉およびＲ₁₀は上記で定義した通りである。ただし、それ らは式ＣＯＲ₁₁やＣＯＯＲ₁₁の基ではない）であり、Ｒ₅が水素またはＯＨであ る式Ａの化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩の好ましい製造方法 は、以下の工程を有してなるものである。 （１）下記式Ｌの化合物（Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ_eは上記で定義したものであ る） を下記式Ｌ１の相当する１４−ブロモ誘導体に変換する工程； （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ_eは上記で定義した通りである） （２）その式Ｌ１の１４−ブロモ誘導体を式ＮＨＲ₉Ｒ₁₀（式中、Ｒ₉およびＲ₁₀ は上記で定義した通りである。ただし、それらは式ＣＯＲ₁₁やＣＯＯＲ₁₁を表 さない）の適切なアミンと反応させる工程； （３）所望に応じて、例えば、化合物Ａを酸性化して酸付加塩とする等の、得 られた当該式Ａの化合物をそれの医薬的に許容される塩に変換する工程。 （ｖｉｉ）別の例においては、Ｒ₄が式ＣＯＣＨ₂Ｏ−Ｐｈ（式中、フェニル（ Ｐｈ）環はニトロ、アミノまたは上記で定義されるＮＲ₉Ｒ₁₀で置換されていて もよい）であり、Ｒ₅が水素または水酸基である式Ａの化合物あるいはその化合 物の医薬的に許容される塩の好ましい製造方法は、以下の工程を有してなる。 （１）上記で定義した式Ｌ１の化合物を、上記で定義した置換されていてもよ いフェノール（好ましくはニトロフェノール）の塩の形のものと反応させる工程 ； （２）所望に応じて、得られた当該式Ａの化合物をそれの医薬的に許容される 塩に変換する工程。 （ｖｉｉｉ）別の例においては、Ｒ₄が式ＸＣＨ₂Ｒ₈の基（Ｒ₈は上記で定義し た式ＣおよびＤの基を表す）である式Ａの化合物あるいはその化合物の医薬的に 許容される塩の好ましい製造方法は、９位に例えばＣＯＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂Ｃ Ｈ₂ＯＨなどの水酸化側鎖（hydroxylated side chain） を持つアントラサイクリノンを下記式Ｃ′またはＤ′の誘導体と反応させる工程 ； （２）所望に応じて、得られたエステル誘導体を加水分解して、アセタール部 分にカルボキシ酸基を有する式Ａのアントラサイクリノンを得る工程； （３）所望に応じて、得られた当該式Ａの化合物をそれの医薬的に許容される 塩に変換する工程を有してなる。 （ｉｘ）別の例においては、Ｒ₄が式ＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ₈基である式Ａの化合物の好 ましい製造方法は以下の工程を有してなる。 （１）Ｒ₄が式ＣＯＣＨ₂Ｒ₈基である上記で定義された式Ａの化合物を、相当 する１３−ヒドラゾン誘導体、好ましくは１３−［（４−フルオロ）ベンゼンス ルホニル］ヒドラゾンに変換する工程； （２）その式Ａの化合物のキノン系の性質を保持できる条件下で還元剤を用い ることによって上記のヒドラゾン誘導体を還元する工程； （３）所望に応じて、Ｒ₄が前記のＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ₈基である得られた式Ａの当該 化合物をそれの医薬的に許容される塩に変換する工程。 所望に応じて製造方法（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）および（ｉｘ）によって製造される式Ａの誘 導体について、上記の製造方法を組み合わせることによって、あるいはアントラ サイクリンまたはアントラサイクリノンについて記述された合成手順（F．Arcam one，″Doxorubicin″，Medicinal Chemstry Vol17，Academic Press，1981参照 ）によって、あるいは一般的合成手順（J．March，″Advanced Organic Reactio n″第４版，J．Wiley & Sons，1992参照）によってその分子の各種部分をさらに 修飾することができることは注目すべき点である。例えば、ＸがＣＯ基である式Ａ の化合物を、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元によってＸがＣＨＯ Ｈである式Ａの化合物に変換することができる。Ｒ₅がＯＨである式Ａの化合物 は、亜 ジチオン酸ナトリウムで処理することによって、Ｒ₅＝Ｈである相当する化合物 に変換することができる。 （ｉ）下に定義される式Ａの化合物は、ＤＥ−Ａ−２７５０８１２に記載のよ うに、例えば、上記で定義した式Ｇの化合物をピリジン中室温で１〜２時間、過 剰量の塩化エトキシカルボニルと反応させ；次に保護された誘導体Ｇ１を、好ま しくは塩化メチレンなどの乾燥非プロトン性溶媒中で室温にて３〜６時間、臭化 アルミニウムで処理し；得られた式Ｇ２の４−ヒドロキシ誘導体を、塩化メチレ ンまたはクロロホルムなどの非プロトン性溶媒中で、好ましくは酸化銀などの縮 合剤の存在下に、４０〜６０℃の温度で６〜２４時間、好ましくは式Ｒ₆ Ｉのヨ ウ化物でアルキル化し；次に、先ずメタノールなどの極性プロトン性溶媒中で、 室温にて１〜３時間モルホリンで処理することによってフェノール保護基を外し 、それから、存在する場合には７−Ｏ−エトキシカルボニル基を、非常に薄い水 酸化ナトリウム水溶液で加水分解することによって、式Ｇ３の化合物から水酸基 の脱保護を行うことによって製造することができる。 （ｉｉ）下に定義される式Ａの化合物は、ＵＳ−Ａ−４９６５３５１に記載の ように、例えば、上記で定義した式Ｈの化合 物を塩化メチレンなどの乾燥非プロトン性溶媒に溶かし、上記で定義した式Ｈａ ｌＳＯ₂Ｒ₇の化合物（Ｈａｌはハロゲン、好ましくは塩素）で、Ｎ，Ｎ−ジイソ プロピルエチルアミンおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩 基の存在下に、０〜３０℃の温度、好ましくは室温で、数分間〜数時間処理する ことによって製造することができる。 （ｉｉｉ）下に定義される式Ａの化合物は、上記で定義した式Ｋの化合物を、 無水塩化メチレンなどの乾燥非プロトン性溶媒中、１０〜３０℃の温度で数時間 〜数日間、上記で定義した式ＮＨＲ₉Ｒ₁₀のアミノ誘導体と反応させ；所望に応 じて、得られた生成物を好ましくはメタノール中の無水塩化水素で酸性にするこ とによってその酸付加塩を得ることで製造することができる。 （ｉｖ）下に定義される式Ａの化合物は、上記で定義した式Ｋの化合物を、ト ルエン中、酸触媒好ましくはｐ−トルエンスルホン酸の存在下に、還流温度で３ 〜６時間エチレングリコールと反応させ；次に、その保護された誘導体Ｋ１をピ リジンまたはテトラヒドロフランなどの極性溶媒中、好ましくは室温で１日〜数 日間、上記で定義した式ＮＨＲ₉Ｒ₁₀の化合物と反応 させ；次に、式Ｋ２の誘導体を、好ましくは室温で３０分〜２時間、数滴のアニ ソールを含むトリフルオロ酢酸と反応させることで保護されたカルボニル基の脱 保護を行い；そして所望に応じて、好ましくはメタノール中の無水塩化水素を用 いて、得られた化合物を酸付加塩に変換することで製造することができる。 （ｖ）下に定義される式Ａの化合物は、例えば上記で定義した式Ｋ２の化合物 でＮＲ₉Ｒ₁₀が３，４−ジメトキシベンジルアミノ残基を表すものを、水−塩化 メチレン混合溶媒中、室温にて１日間、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ− １，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）と反応させ；室温下に１時間、得られた上記で 定義の式Ｋ３の誘導体をトリフルオロ酢酸およびアニソールとで脱保護し；そし て所望に応じて、好ましくはメタノール中の無水塩化水素を用いて、得られた化 合物を酸付加塩に変換することで製造することができる。 （ｖｉ）下に定義される式Ａの化合物は、ＤＥ−Ａ−２５５７５３７に記載の ように、例えばＤＥ−Ａ−１９１７８７４の方法に従って化合物Ｌから製造され る式Ｌ１の化合物を、式ＮＨＲ₉Ｒ₁₀（式中、Ｒ₉およびＲ₁₀は上記で定義した通 りで ある。ただし、Ｒ₉およびＲ₁₀は上記で定義した式ＣＯＲ₁₁やＣＯＯＲ₁₁の基は 表さない）の適切なアミンと、アセトンまたはジメチルホルムアミドなどの乾燥 極性溶媒中、約２０〜６０℃の温度で４〜２４時間反応させ、所望に応じて、好 ましくはメタノール中の無水塩化水素を用いて、得られた化合物を酸付加塩に変 換することで製造することができる。 （ｖｉｉ）下に定義される式Ａの化合物は、ＤＥ−Ａ−１９１７８７４に記載 のように、例えば上記で定義される式Ｌ１の化合物を、アセトンなどの非プロト ン性有機溶媒中、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存 在下に、２０〜６０℃の温度で、上記で定義したフェノール誘導体と反応させる ことによって製造することができる。 （ｖｉｉｉ）下に定義される式Ａの化合物は、ＷＯ９２／１０２１２およびＷ Ｏ９２／０２２５５に記載のように、例えば上記で定義したアントラサイクリノ ンを、例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの酸触媒存在下に、塩化 メチレンなどの非プロトン性溶媒中、１０〜３０℃の温度好ましくは室温で３〜 ２４時間、式Ｃ′またはＤ′の誘導体と反応させ；所望に応じて、希水酸化ナト リウム水を用いてそのエステル誘 導体の加水分解を行うことによって製造することができる。 （ｉｘ）下に定義される式Ａの化合物は、ＧＢ−Ａ−２２３８５４０に記載の ように、例えば上記で定義した式Ａのアントラサイクリノンの１３−［（４−フ ルオロ）ベンゼンスルホニル］ヒドラゾン誘導体を、トルエンまたはジメチルホ ルムアミドなどの有機溶媒中、２５〜８０℃の温度で６〜２４時間、シアノホウ 水素化ナトリウムで還元することによって製造することができる。 式Ａの化合物製造用のいくつかの原料は公知のものである。それ以外のものは 、公知の手順によって公知の化合物を原料として類似の方法にて製造することが できる。 例えば、以下の化合物は公知であり、同じ式Ａによって表すことができるもの である。 ダウノマイシノン（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₃ ）、 アドリアマイシノン（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₄＝ＯＨ、Ｒ₅＝ＣＯＣ Ｈ₂ＯＨ）、 ４−デメトキシダウノマイシノン（Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ）Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝Ｃ ＯＣＨ₃）、 カルミノマイシノン（Ｒ₁＝ＯＨ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＯＣＨ₃ ）、 β−ロドマイシノン（Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₄＝ＣＨ₂ＣＨ₃）、 ε−ロドマイシノン（Ｒ₁＝Ｒ₃＝Ｒ₅＝ＯＨ、Ｒ₂＝ＣＯＯＣＨ₃、Ｒ₄＝ＣＨ₂ ＣＨ₃）、 これらに相当する７−デオキシ誘導体（Ｒ₅＝Ｈ）（F．Arcamone“Doxorubici n”Medicinal Chemistry,vol 17，Academic Press 1981 参照）、あるいは下記 式Ｍの糖誘導体。その糖誘導体の例としては、アミノ糖類であるダウノサミン、 すなわち３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノー ス（Ｍ１：Ｒ_s＝ＮＨ₂、Ｒ_t＝Ｒ_x＝ＯＨ、Ｒ_u＝Ｈ）（J．Am．Chem．Soc.，86， 5334，1964 参照）またはアコサミン、すなわち３−アミノ−２，３，６−トリ デオキシ−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノース（Ｍ２：Ｒ_s＝ＮＨ₂、Ｒ_uＲ_x＝ＯＨ 、Ｒ_t＝Ｈ）（J．Med．Chem.，18，703，1975参照）あるいはそれらの相当する １−クロロ−３，４−ジ−トリフルオロアセチルダウノサミニル誘導体（Ｒ_x＝ Ｃｌ、Ｒ_s＝ＮＨＣＯＣＦ₃、Ｒ_t＝ＯＣＯＣＦ₃）または１−クロロ−３，４ −ジ−トリフルオロアセチルアコサミニル誘導体（Ｒ_x＝Ｃｌ、Ｒ_s＝ＮＨＣＯＣ Ｆ₃、Ｒ_u＝ＯＣＯＣＦ₃）などがある。 本発明の化合物は、アミロイド症に対する高い阻害活性を特徴とする。 アミロイド症という用語は、特定の蛋白が不溶性線維として細胞外間隙に重合 および沈着する傾向を共通の特徴として、臓器および組織への構造的・機能的損 傷を起こす各種疾患を指す。アミロイドおよびアミロイド症の分類は最近改訂さ れている（Bulletin of the World Health Organisation 71(1)：105(1993)）。 各種アミロイドは全て、逆平行βプリーツシート（β-pleated sheets）にお いて同じ超微細構造構成を持つ。ただし、それは多種多様な蛋白サブユニットを 有する（Glenner G.G.，New England J．Med．302(23)：1283，（1980）参照） 。ＡＬア ミロイド症は、アミロイド線維を生成する特殊なモノクローナル免疫グロブリン Ｌ鎖によって生じる。そのモノクローナルＬ鎖は、化学療法に対する周知の低感 受性の原因とされる低分裂指数のモノクローナル形質細胞によって産生される。 その細胞が悪性であるのは、それがプロチドシンセチック（protidosynthetic） 活性を有することによるものである。 その疾患の臨床経過は、冒される臓器の選択性によって決まる。予後は、心臓 浸潤の場合には極めて悪く（生存中位値１２ヶ月未満）、腎臓が冒されている場 合はそれより良性である（生存中位値約５年）。 アミロイド形成性沈着物が蛋白分解消化に対して比較的感受性が低いことを考 慮すると、アミロイド形成を遮断もしくは遅らせ、しかも既に存在するアミロイ ドの沈着物の溶解度を上げることができる分子が、ＡＬアミロイド症患者にとっ て唯一理に適った希望であるように思われる。さらに、アミロイド線維の超分子 的構成は全ての種類のアミロイドにおいて同一であることから、アミロイド生成 を妨害し既に存在する沈着物の溶解度を上昇させて正常な機序によるクリアラン スを可能とする薬剤が入手できれば、あらゆる種類のアミロイド症、特にアルツ ハイマー病の治療に極めて有効であると考えられる。 実際、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、拳闘家痴呆および大脳アミ ロイド性脈管障害の主な病理学的特徴は、大脳の実質と血管壁におけるアミロイ ド沈着である。それらの指標は、大脳皮質、大脳辺縁部および皮質下核における 神経細胞喪失に関連したものである。いくつかの研究から、前頭部皮質における 各種神経系に対する選択的損傷およびシナプス喪失が認識力低下と相関関係を有 することが明らかになっている。ＡＤにおける神経変性プロセスの病因および分 子的基礎は不明であるが、大脳実質および血管壁に沈着したβ−アミロイドの役 割がin vitroおよびin vivo でのその神経毒活性についての最近の報告で注目さ れている（Yanker et al．Science，245417，1990．Kowall et al．PNAS，88: 7 247，1991）。さらに、アミロイド前駆体蛋白（ＡＰＰ）遺伝子の突然変異を持 った一般的ＡＤの分離により、ＡＤにおけるβ−アミロイドの病因的役割に対す る関心が高まっている（Mullan M．et al．TINS，16(10): 392(1993)）。 β−アミロイドの神経毒性は、蛋白の原線維形成性に関連したものであった。 同種の合成ペプチドを用いた研究から、海馬 細胞は調製したばかりのβ１−４２溶液に対する２４時間曝露への感受性が低い が、生理食塩水中に予め２〜４日間３７℃で保存しておいたβ１−４２にニュー ロンを曝露してペプチドの集合を促進した場合はその生存能力が低下することが 示されている。原線維と神経毒性との間の関係はさらに、正常な細胞代謝中に可 溶性の形のβ−アミロイドがin vivoおよびin vitroで産生され（Hass et al．N ature，359，322，1993）、それがいつ集合してコンゴーフィリック形成（congo philic formation）するかだけがジストロフィックネブリテス（distrophic nev rites）に関連していることを示す最近の証拠によっても支持される。他方、β −アミロイド分子１個を含む非コンゴーフィリック（non-congophilic）「プレ アミロイド」形成は神経変性には関連していなかった（Tagliavini et al．Neur osci．Lett．93: 191，1988）。 β−アミロイドの神経毒性はさらに、完全β−アミロイド断片β１４２の自己 集合性を保持したペプチド相同体β−アミロイド断片２５−３５（β２５−３５ ）を用いて確認されている。 ミクロモルの濃度のβ２５−３５への海馬ニューロンの急性ではなく慢性の曝 露によって、アポトーシス（apoptosis）と して知られるプログラム細胞死機序の活性化によるニューロン死が誘発されてい る（Forloni et al．NeuroReport，4: 523，1993）。その場合もやはり、神経毒 性はβ２５−３５の自己集合性と関連していた。 海綿様脳症（ＳＥ）などの他の神経変性疾患はニューロン死およびこの場合プ リオン（Prion）蛋白（ＰｒＰ）から生じるアミロイドの細胞外沈着を特徴とす る。β−アミロイドが神経毒性であるという所見と同様に、ＰｒＰの各種部分に 類似した合成ペプチドの初期ラット海馬ニューロンの生存力に対する効果が研究 されている。ＰｒＰ１０６−１２６に相当するペプチドを慢性的に与えることに より、アポトーシスによるニューロン死が誘発されたが、同じ条件下で、他の全 ての被験ペプチドおよび配列の乱れたＰｒＰ１０６−１２６では細胞の生存力は 低下しなかった（Forloni et al．Nature 362: 543）。ＰｒＰ１０６−１２６は in vitroでかなりの原線維形成性を示し、コンゴーレッドで染色すると、そのペ プチド集合は、アミロイドに特有のβ−シート配置を示す緑色のビイフランジェ ンス（biifrangence）を示した。 本発明の化合物は、ＡＬアミロイド症、アルツハイマー病ま たはダウン症候群などのアミロイド蛋白によって起こる疾患の進行を防止または 停止させる上で有用な医薬品の製造に使用することができる。 本発明はさらに、その範囲に、有効成分としての１以上の化合物Ａと、必要に 応じて医薬的に許容されるキャリア、賦形剤その他の添加剤とを含有する医薬組 成物をも含む。 式Ａの化合物またはその塩を含有する医薬組成物は、各種製剤および投与方法 での従来の非毒性医薬用キャリアまたは希釈剤を用いることによって、従来の方 法で製造することができる。 特に、式Ａの化合物は次のように投与することができる。 Ａ）例えば錠剤、トローチ、薬用錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水性または油性懸 濁液、分散性粉末または顆粒、乳液、硬カプセルまたは軟カプセル、あるいはシ ロップまたはエリキシル剤としての経口投与。 経口投与用の組成物は、医薬用組成物の製造において当業界で公知のいずれか の方法に従って製造することができ、その組成物は甘味剤、芳香剤、着色剤およ び保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有して、医薬として見かけ がよく味のよい製剤を提供することができる。 錠剤は、錠剤製造に好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合で有効 成分を含有する。その賦形剤の例としては例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリ ウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例 えばトウモロコシデンプンまたはアルギニン酸などの顆粒化剤および崩壊剤；ト ウモロコシデンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；ならびにステアリ ン酸マグネシウムまたはステアリン酸あるいはタルクなどの潤滑剤などがあり得 る。錠剤はコーティングを施さないこともでき、あるいは公知の方法によってコ ーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させることで長期間にわ たる持続的作用を与えることもできる。例えば、グリセリルモノステアラートま たはグリセリルジステアラートなどの徐放材料を使用することができる。経口投 与用製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不 活性固体希釈剤と有効成分が混合された硬ゼラチンカプセルあるいは水や例えば ピーナツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油状媒体と有効成分が混合 された軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。水性懸濁液は、水性懸 濁液の製造に好適な賦形剤との混合で有効成分を含有する。 そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチル セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギニン酸ナトリウム、 ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であ り；分散剤または湿潤剤としては、例えばレシチンなどの天然リン脂質、あるい はアルキレンオキシドとポリオキシエチレンステアラートなどの脂肪酸との縮合 生成物、あるいはエチレンオキシドと例えばヘプタデカエチレンオキシセタノー ルなどの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、あるいはエチレンオキシドと脂 肪酸から誘導される部分エステルおよびポリオキシエチレンソルビトールモノオ レアートなどのヘキシトールとの縮合生成物、あるいはエチレンオキシドと脂肪 酸から誘導される部分エステルおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレア ートなどのヘキシトール無水物との縮合生成物があり得る。前記水性懸濁液は、 例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤 、１以上の着色剤、１以上の芳香剤、あるいは例えばショ糖またはサッカリンな どの１以上の甘味剤を含有することもできる。油性懸濁液は、例えば落花生油、 オリーブ油、ゴマ油またはカカオ油などの植物油あるいは流動パ ラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることによって製剤することができ る。その油性懸濁液には、例えば蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコール などの濃化剤（thickening agent）を含有させることができる。上記で示したよ うな甘味剤および芳香剤を加えて、味のよい経口製剤を得てもよい。それらの組 成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えて保存することができる。水を 加えることで水性懸濁液を調製するのに好適な分散性粉末および顆粒は、分散剤 または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するもの である。好適な分散剤または湿潤剤ならびに懸濁剤についてはすでに上記にて例 示してある。例えば甘味剤、芳香剤などの別の賦形剤が入っていてもよい。 本発明の医薬組成物は、水中油（oil-in-water）乳剤とすることもできる。そ の油相は例えばオリーブ油または落花生油などの植物油あるいは流動パラフィン などの鉱油あるいはそれらの混合物であることができる。 好適な乳化剤としては、例えばアカシアガムまたはトラガカントガムなどの天 然ガム、大豆レシチンなどの天然リン脂質、ならびにソルビタンモノオレアート などの脂肪酸とヘキシトー ル無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、そしてポリオキシエチレ ンソルビタンモノオレアートなどのエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮 合生成物があり得る。乳剤にはさらに、甘味剤および芳香剤が入っていてもよい 。シロップおよびエリキシル剤には、例えばグリセロール、ソルビトールまたは ショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、保護 剤、保存剤、芳香剤および着色剤を含有させることができる。 Ｂ）無菌の水性懸濁液注射剤または油性懸濁液注射剤の形での、皮下投与、静 脈投与、筋肉投与あるいは胸骨内投与での非経口投与 この医薬組成物は、無菌の水性懸濁液注射剤または油性懸濁液注射剤の形を取 ることができる。 その懸濁液は、上述の好適な分散剤、湿潤剤および懸濁剤を用いる公知の方法 に従って製剤することができる。その無菌注射剤は、１，３−ブタンジオール溶 液などの、非毒性の非経口投与に許容される希釈剤または溶媒での無菌の注射用 溶液または懸濁液であってもよい。使用することができる許容される媒体および 溶媒には、水、リンゲル液および等張性食塩水などが ある。さらに、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来のように使用さ れる。 その目的には、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めて、刺激の少な い固定油であればいずれも従来のように使用することができる。さらに、オレイ ン酸などの脂肪酸も、注射剤の製剤に使用することができる。 本発明のさらに別の目的は、アミロイド症治療を必要とするヒトにおいて、式Ａ によって包含される１以上の有効成分を治療上有効な量で投与することによっ てアミロイド症を抑制する方法を提供することである。 １日用量は体重１ｋｇ当たり約０．１〜約５０ｍｇの範囲であり、それはその 具体的な化合物の活性、投与を受ける患者の年齢、体重および状態、その疾患の 種類および重篤度、投与の頻度と経路によって決まり、好ましくは１日用量レベ ルは５ｍｇ〜２ｇの範囲である。キャリア剤と組み合わせて１個の製剤を与える ことのできる有効成分の量は、投与を受ける対象者および特定の投与形態によっ て決まる。例えば、経口投与用製剤は５ｍｇ〜２ｇの有効成分を含有することが でき、その有効成分は適切かつ簡便な量のキャリア剤と混合し、そのキャリア 剤は組成物全体の約５〜約９５％で変化し得るものである。投与単位製剤（dosa ge unit form）には、有効成分を約５ｍｇ〜約５００ｍｇ含有させるのが普通で ある。 以下、本発明を実施例によって説明するが、本発明はこれら実施例によって限 定されるものではない。実施例１：１４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノマイシノン（Ａ１）の製造 J．Org．Chem,, 42 ，3653(1977)に記載の方法に従って製造した１４−ブロモ ダウノマイシノン（Ｌ１′：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₅＝ＯＨ）（０．９５ｇ 、２ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、モルホリン（０．３ ４ｇ、４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間経過させた。その後、溶媒を減圧 下に除去し、粗生成物について溶離液として塩化メチレン−アセトン混合液（体 積比９０：１０）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行っ て、標題化合物Ａ１を得て、それを化学量論量のメタノール性塩化水素を加えて 相当する塩酸塩に変換し（０．８ｇ、収率７７％）、その塩をエチルエーテルで 沈殿させた。 溶離系を塩化メチレン／アセトン（体積比９：１）とするキ ーゼルゲル（Kieselgel）Ｆ₂₅₄（メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．５。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４８３［Ｍ］^{+ 1}ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ： ２．０３（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１４．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８アキシャル（ａｘ） ）；２．３２（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８エカトリアル（ｅｑ））； ２．９５（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１０アキシャル）；３．１７（ｄ 、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１０エカトリアル）；３．２、３．５（ｍ、４ Ｈ、−ＣＨ₂−Ｎ−ＣＨ₂−）；３．７、４．０（ｍ、４Ｈ、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ −）；４．０２（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ ₃）；４．８７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ₂−１４）； ５．１６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−７）；５．７０（広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−７）； ６．３６（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−９）；７．８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．９３（ｍ 、２Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−２）；１０．４０（広いシグナル、１Ｈ、ＮＨ ⁺）；１３ ．２９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−１１）；１４．０１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−６）。実施例２：７−デオキシ−７−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノマイシノン（Ａ３０ ）の製造 ＤＥ−Ａ−２７５０８１２に記載の方法に従って製造した７−エトキシカルボ ニル−ダウノマイシノン（Ｋ′：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ）（０．９４ｇ、２ｍ ｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合液に溶かし 、モルホリン（３ｍＬ）を加え、室温で２０時間経過させた。その後、溶媒を減 圧下に除去し、粗生成物について溶離系として塩化メチレン−アセトン混合液（ 体積比９５：５）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行っ て、標題化合物Ａ３０を得て、それを化学量論量のメタノール性塩化水素を加え て相当する塩酸塩に変換し（０．５ｇ、収率５３％）、その塩をエチルエーテル で沈殿させた。 溶離系を塩化メチレン／アセトン（体積比９：１）とするキーゼルゲルＦ₂₅₄ （メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．５８。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４６７［Ｍ］^{+ 1}ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： １．７７（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８アキシャル）；２． ３２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１４．５Ｈｚ、１ Ｈ、Ｈ−８エカトリアル）；２．４０（ｓ、３Ｈ、ＣＯＣＨ₃ ）；２．５０、３ ．００（ｍ、４Ｈ、−ＣＨ₂−Ｎ−ＣＨ₂−）；３．１０、３．２０（Ａｂｑ、Ｊ ＝１８．７Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂ −１０）；３．６４（ｍ、４Ｈ、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ Ｈ₂−）；４．０８（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ ₃）；４．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、３． ３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−７）；７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）；７ ．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）；８．０２（ｄ、Ｊ＝ ７．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）；１３．２９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−１１）；１４．１ １（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−６）。実施例３：７−デオキシ−７−（３′,４′−ジメトキシベンジルアミノ）−１ ３−デオキソ−１３−エチレンジオキシ−ダウノマイシノン（Ａ３２）の製造 上記のようにして製造した７−エトキシカルボニル−ダウノマイシノン（Ｋ′ ：１．８８ｇ、４ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶かし、エチレングリ コール（３ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１ｇ）を加 えた。その混合物を６時間還流させ、その間ディーン・スタークトラップ（Dean -Stark apparatus）を用いて水を除去した。その後、 反応混合物を冷却して室温とし、１％炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄 した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減圧下に除去して１３ −エチレンジオキソ誘導体Ｋ′を得た（０．９２ｇ）。 溶離系を塩化メチレン／アセトン（体積比９：１）とするキーゼルゲルＦ₂₅₄ （メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．２５。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ ５１８［Ｍ］⁺ １３−エチレンジオキソ誘導体Ｋ′（０．８５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をピリ ジン（２０ｍＬ）および乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合液に溶かし 、３，４−ジメトキシベンジルアミン（１ｍＬ）を加え、２日間室温にて経過さ せた。その後、反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸水 、水および１％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分液し、減圧下 に溶媒を除去した。粗生成物について、溶離系として塩化メチレン−アセトン混 合液（体積比９５：５）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー を行って、標題化合物Ａ３２を得て、それを化学量論量のメタノール性塩化水素 を加えて相当する塩酸塩に変換し、その塩をエチルエーテルで沈殿させた。 溶離系を塩化メチレン／アセトン（体積比９：１）とするキーゼルゲルＦ₂₅₄ （メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．８。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ ６０７［Ｍ］^{+ 1}ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： １．４９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃ ）；１．６２（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１４．２Ｈｚ、 １Ｈ、Ｈ−８アキシャル）；２．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝１．８、１．８、１４．２ Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８エカトリアル）；２．８６（ｄ、Ｊ＝１９．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ −１０アキシャル）；３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１９．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ −１０エカトリアル）；３．８５、３．８８（２本のｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ ）；４ ．０６（ｓ、７Ｈ、４−ＯＣＨ₃ ＋−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ−）；４．４４（ｄ ｄ、Ｊ＝１．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−７）；６．８〜６．９（ｍ、３Ｈ、Ｈ −２′＋Ｈ−５′＋Ｈ−６′）；７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．５Ｈｚ、１ Ｈ、Ｈ−３）；７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）；８ ．０１（ｄｄ、Ｊ＝１０、７．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）。実施例４：７−デオキシ−７−（３′,４′−ジメトキシベンジルアミノ）ダウ ノマイシノン（Ａ３６）の製造 実施例３に記載の方法に従って製造した化合物Ａ３２（０．３ｇ）をトリフル オロ酢酸（３ｍＬ）に溶かし、アニソールを１滴加えた。１時間後、反応混合物 を塩化メチレンで希釈し、１％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下に除去し、粗生成物について、溶離系と して塩化メチレンおよびメタノール混合液（体積比９５：５）を用いるシリカゲ ルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、７−デオキシ−７−（３′,４ ′−ジメトキシベンジルアミノ）ダウノマイシノン（Ａ３６）を得た。それを化 学量論量のメタノール性塩化水素を加えて相当する塩酸塩に変換し、その塩をエ チルエーテルで沈殿させた。 溶離系を塩化メチレン／メタノール（体積比８：２）とするキーゼルゲルＦ_{25 4} （メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．５。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ ５４７［Ｍ］^{+ 1}ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ： ２．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８アキシャル）；２． ３４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ₃ ）；２．４８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−８エカトリアル）； ２．９８、３．０８（Ａｂｑ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂ −１０）；３． ７４、 ３．７８（２本のｓ、６Ｈ、ＯＣＨ₃ ）：４．００（ｓ、３Ｈ、４−ＯＣＨ₃ ）： ４．３５（ｍ、２Ｈ、ＮＨ−ＣＨ ₂−アリール）；４．５９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−７ ）；６．８０（広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−９）；６．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈ ｚ、１Ｈ、Ｈ−５′）；７．１５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−６′）；７ ．３１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２′）；７．６９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．９２（ｍ 、２Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−２）；８．５、８．９（広いシグナル、２Ｈ、ＮＨ ₂ ⁺）； １２．９９（広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−１１）；１３．９４（広いシグナル、 １Ｈ、ＯＨ−６）。実施例５：７−デオキシ−７−ベンジルアミノ−１３−デオキソ−１３−エチレ ンジオキシ−ダウノマイシノン（Ａ３３）の製造 実施例３に記載の方法に従って製造した１３−エチレンジオキソ誘導体Ｋ１′ （０．８５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）およびメタノー ル（４ｍＬ）の混合液に溶かし、ベンジルアミン（０．５ｍＬ）で処理し、室温 で１８時間経過させた。その後、減圧下に溶媒を除去し、粗生成物について、溶 離系として塩化メチレン−アセトン混合液（体積比 ９：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題 化合物Ａ３３（０．５５ｇ）を得て、それを化学量論量のメタノール性塩化水素 を加えて相当する塩酸塩に変換し、その塩をエチルエーテルで沈殿させた。 溶離系を塩化メチレン／アセトン（体積比９：１）とするキーゼルゲルＦ₂₅₄ （メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．２０。実施例６：７−デオキシ−７−ベンジルアミノ−ダウノマイシノン（Ａ３７）の 製造 実施例５に記載の方法に従って製造した化合物Ａ３３を、実施例４に記載のよ うにトリフルオロ酢酸で処理して、７−デオキシ−７−ベンジルアミノ−ダウノ マイシノン（Ａ３７）を得た。それを化学量論量のメタノール性塩化水素を加え て相当する塩酸塩に変換し、その塩をエチルエーテルで沈殿させた。 溶離系を塩化メチレン／アセトン（体積比９：１）とするキーゼルゲルＦ₂₅₄ （メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．６０。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４８７［Ｍ］^{+ 1}ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： １．７６（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８アキシャル）；２． ３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７、１．９、 １４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８エカトリアル）；２．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＯＣＨ₃ ）；２．８８（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１０アキシャル）；３．１４ （ｄｄ、Ｊ＝１．９、１８．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１０エカトリアル）：３．９１ 、４．０８（Ａｂｑ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ、ＮＨ−ＣＨ₂ −アリール）；４ ．０４（ｓ、３Ｈ、４−ＯＣＨ₃ ）；４．４１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．１Ｈｚ 、１Ｈ、Ｈ−７）；７．３〜７．４（ｍ、６Ｈ、Ｃ₆Ｈ₅ −＋Ｈ−３）；７．７２ （ｄｄ、Ｊ＝７．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）；７．９４（ｄｄ、Ｊ＝１． １、７．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）；１３．２０（広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−１ １）；１３．４０（広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−６）。実施例７：７−デオキシ−７−（２′−ヒドロキシエチルアミノ）−１３−デオ キソ−１３−エチレンジオキシ−ダウノマイシノン（Ａ３４）の製造 エタノールアミンを用いた以外は実施例３に記載の手順に従って標題化合物Ａ ３４ を製造した。 溶離系を塩化メチレン／メタノール（体積比９：１）とするキーゼルゲルＦ_{25 4} （メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．２。 ¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： １．４５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃ ）；１．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１４．１Ｈｚ、 １Ｈ、Ｈ−８アキシャル）：２．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．４、１．４、１４．１ Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８エカトリアル）；２．８０（ｄ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ −１０アキシャル）；３．０３（ｍ、２Ｈ、ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＯＨ）；３ ．１１（ｄｄ、Ｊ＝１．４、１９．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１０エカトリアル）；３ ．６〜４．０（ｍ、２Ｈ、ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＯＨ）；３．９９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ₃ ）；４．０４（ｓ、４Ｈ、−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ−）；４．３４（ｍ 、１Ｈ、Ｈ−７）；７．２９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．６９ （ｄｄ、Ｊ＝７．７、７．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）；７．８８（ｄ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）。実施例８：７−デオキシ−７−（２′−ヒドロキシエチルアミノ）ダウノマイシ ノン（Ａ３８）の製造 実施例４に記載の手順に従って、化合物Ａ３４から標題化合物Ａ３８を製造し た。 溶離系を塩化メチレン／メタノール（体積比９：１）とする キーゼルゲルＦ₂₅₄（メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．５。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４４１［Ｍ］^{+ 1}ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： １．８０（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８アキシャル）；２． ２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１．８、２．０、１４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８エカトリアル ）；２．４１（ｓ、３Ｈ、ＣＯＣＨ₃ ）；２．９６（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、１ Ｈ、Ｈ−１０アキシャル）；３．０３（ｍ、２Ｈ、ＮＨ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−ＯＨ） ；３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１０エカトリアル） ；３．５〜４．０（ｍ、２Ｈ、ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −ＯＨ）；４．０８（ｓ、３ Ｈ、４−ＯＣＨ₃ ）；４．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−７ ）；７．３９（Ｊ＝１．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．７８（Ｊ＝７． ７、８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）；８．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．７Ｈｚ、 １Ｈ、Ｈ−１）。実施例９：７−デオキシ−１３−エチレンジオキシ−７−アミノ−ダウノマイシ ノン（Ａ４０）の製造 実施例３に記載の方法に従って製造した７−デオキシ−７−（３′,４′−ジ メトキシベンジルアミノ）−１３−デオキソ− １３−エチレンジオキシ、ダウノマイシノン（Ａ３２）を塩化メチレン（８０ｍ Ｌ）および水（４ｍＬ）の混合液に溶かし、２，３−ジクロロ−５，６−ジシア ノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を加え、室温で２４時間経過させた。次に その反応混合物を１％炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。有機相を分液し、減圧 下に溶媒を除去して、標題化合物Ａ４０（０．３ｇ）を得た。 溶離系を塩化メチレン／メタノール（体積比６：１）とするキーゼルゲルＦ_{25 4} （メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．２５。実施例１０：７−デオキシ−７−アミノ−ダウノマイシノン（Ａ４２）の製造 実施例９に記載の方法に従って製造した化合物Ａ４０（０．２ｇ）を、実施例 ４に記載のようにトリフルオロ酢酸で処理して、溶離系として塩化メチレンおよ びメタノールの混合液（体積比９５：５）を用いるシリカゲルでのフラッシュク ロマトグラフィーを行って、７−デオキシ−７−アミノダウノマイシノン（Ａ４ ２ 、０．１４ｇ）を得た。それを化学量論量のメタノール性塩化水素を加えて相 当する塩酸塩に変換し、その 塩をエチルエーテルで沈殿させた。 溶離系を塩化メチレン／メタノール（体積比６：１）とするキーゼルゲルＦ_{25 4} （メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．３３。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３９７［Ｍ］^{+ 1}ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ： １．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１４．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８アキシャル）；２． ０２（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８エカトリアル）；２．２９（ｓ、３ Ｈ、ＣＯＣＨ₃ ）；２．７６（ｄ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１０アキシャ ル）；２．８９（ｄ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１０エカトリアル）；３． ９６（ｓ、３Ｈ、４−ＯＣＨ₃ ）；４．３１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ− ７）；７．６０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−２）；８．００（広いシグナル、２Ｈ 、ＮＨ ₂）。実施例１１：１４−（Ｎ−ピペリジノ）−ダウノマイシノン（Ａ２）の製造 J．Org．Chem., 42 ,3653(1977)に記載の方法に従って製造した１４−ブロモ ダウノマイシノン（Ｌ１′：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₅＝ＯＨ）（０．９５ｇ 、２ｍｍｏｌ）を乾燥塩 化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、ピペリジン（０．３４ｇ、４ｍｍｏｌ）で処 理し、室温で１６時間経過させた。次に溶媒を減圧下に除去し、溶離系として塩 化メチレンおよびメタノールの混合液（体積比９６：４）を用いるシリカゲルで のフラッシュクロマトグラフィーを行って標題化合物を得た。それを化学量論量 のメタノール性塩化水素を加えて相当する塩酸塩に変換し（０．５５ｇ、収率５ ３％）、その塩をエチルエーテルで沈殿させた。 溶離系を塩化メチレン／メタノール（体積比９：１）とするキーゼルゲルＦ_{25 4} （メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．５。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４８２［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1}ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ： １．２〜１．９（ｍ、６Ｈ、ピペリジンＣＨ ₂−３＋ＣＨ₂ −４＋ＣＨ ₂−５）； １．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１４．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８アキシャル）；２． ３０（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８エカトリアル）；２．８９（ｄ、Ｊ ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１０アキシャル）；３．０、３．４（ｍ、４Ｈ、ピ ペリジンＣＨ ₂−１＋ＣＨ ₂−６）；３．１３（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ −１０エカトリアル）； ３．９７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ₃ −４）；４．７６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ₂−１４）；５ ．１０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−７）；５．６０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ−７ ）；６．３９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−９）；７．６４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．９ ０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−２）；９．７（広いシグナル、１Ｈ、ＨＮ⁺）；１ ３．２３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−１１）；１３．９５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−６）。実施例１２：１４−［Ｎ−（Ｎ′−メチル）−ピペラジノ］−ダウノマイシノン （Ａ４）の製造 標題化合物を、実施例１および２に記載の方法と類似の方法で製造した。 溶離系を塩化メチレン／メチルアルコール（体積比８：２）とするキーゼルゲ ルＦ₂₅₄（メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．３６。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1}ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： ２．１４（ｄｄ）Ｊ＝４．８、１４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８アキシャル）；２． ３２（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ ₃）；２．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝２．０、２．０、１４． ５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８エカ トリアル）；２．４〜２．７（ｍ、８Ｈ、ピペラジンの水素）；２．９８（ｄ、 Ｊ＝１８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１０アキシャル）；３．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．０ 、１８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１０エカトリアル）；３．６０、３．７２（２つの 二重線、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ ₂−１４）；４．０（広いシグナル、１ Ｈ、ＯＨ−７）；４．０９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ ₃−４）；５．２７（ｄｄ、Ｊ＝ ２．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−７）；６．１（広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−９ ）；７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．７８（ｄ ｄ、Ｊ＝７．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）；８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．１、 ７．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）；１３．３１（広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−１１） ；１３．９７（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−６）。実施例１３：１４−［Ｎ−ジエチルアミノ］−ダウノマイシノン（Ａ５８）の製 造 標題化合物を、実施例１および２に記載の方法と類似の方法で製造した。 溶離系を塩化メチレン／メチルアルコール（体積比９：１）とするキーゼルゲ ル₂₅₄（メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝ ０．４５。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1}ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ₃）δ： １．１５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ ₂ＣＨ ₃）₂）；２．１４（ｄｄ 、Ｊ＝４．８、１４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８アキシャル）；２．３７（ｄｄｄ、 Ｊ＝２．０、２．０、１４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８エカトリアル）；２．６９（ ｍ、４Ｈ、Ｎ（ＣＨ ₂ＣＨ₃）₂）；２．９７（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ −１０アキシャル）；３．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ− １０エカトリアル）；３．５８、３．７３（２つの二重線、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、 ２Ｈ、ＣＨ ₂−１４）；４．０８（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ ₃−４）；５．２３（ｄｄ、 Ｊ＝２．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−７）；７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８． ３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ −２）；８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）；１３．３ （広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−１１）；１４．０（広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ− ６）。実施例１４：４−デメトキシ−１４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノマイシノン（ Ａ１０）の製造 ダウノマイシノンについてJ．Org，Chem., 42 ,3653(1977)に記載された手順 に従って４−デメトキシ−ダウノマイシノンの臭素化によって得られた４−デメ トキシ−１４−ブロモダウノマイシノンを出発原料として、実施例１に報告の方 法に従って標題化合物を製造した。 溶離系を塩化メチレン／メチルアルコール（体積比９６：４）とするキーゼル ゲルＦ₂₅₄（メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．２１。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４５４［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1}Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ： １．９６（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１４．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８アキシャル）；２． １６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１４．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８エカトリアル）；２．４ ４（ｍ、４Ｈ、Ｎ（ＣＨ ₂ＣＨ₂）₂Ｏ）；２．９２、３．００（２つの二重線、 Ｊ＝１８．７Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ ₂−１０）；３．５７（ｍ、４Ｈ、Ｎ（ＣＨ ₂ＣＨ ₂ ）₂Ｏ）；３．６７、３．７２（２つの二重線、Ｊ＝１８．９Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ ₂ −１４）；５．０３（ｍ、 １Ｈ、Ｈ−７）；５．４（広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−７）；６．０５（ｓ、１ Ｈ、ＯＨ−９）；７．９６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２＋Ｈ−３）；８．２６（ｍ、２Ｈ 、Ｈ−１＋Ｈ−４）；１３．３（広いシグナル、２Ｈ、ＯＨ−６＋ＯＨ−１１） 。実施例１５：４−デメトキシ−７−デオキシ−１４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウ ノマイシノン（Ａ２４）の製造 ダウノマイシノンについてJ．Org．Chem., 42 ,3653(1977)に記載された手順 に従って４−デメトキシ−７−デオキシ−ダウノマイシノンの臭素化によって得 られた４−デメトキシ−７−デオキシ−１４−ブロモダウノマイシノンを出発原 料として、実施例１に報告の方法に従って標題化合物を製造した。 溶離系を塩化メチレン／メチルアルコール（体積比９６：４）とするキーゼル ゲルＦ₂₅₄（メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．３３。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４３８［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1}Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： １．９〜２．０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ₂−８）：２．６３（ｍ、４Ｈ、Ｎ（ＣＨ ₂ＣＨ₂ ）₂Ｏ）；２．８〜３．２（ｍ、４Ｈ、ＣＨ ₂−７＋ＣＨ ₂−１０）；３．４６、 ３．６０（２つの二 重線、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ ₂−１４）；３．７８（ｍ、４Ｈ、Ｎ（Ｃ Ｈ ₂ＣＨ₂ ）₂Ｏ）；７．８２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２＋Ｈ−３）；８．３２（ｍ、２ Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−４）；１３．４４、１３．４６（２本の１重線、２Ｈ、ＯＨ− ６＋ＯＨ−１１）。実施例１６：７−デオキシ−１４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノマイシノン（Ａ １７）の製造 １４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノマイシノン（Ａ１）（１．５ｇ、３．３ｍ ｍｏｌ）および５％パラジウム活性炭（３００ｍｇ）をジオキサン２５０ｍＬに 入れた混合物を、水素圧２気圧下に１時間振盪した。触媒を濾去し、溶媒を減圧 下に蒸発させ、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液、塩 化メチレン／メチルアルコール ９６：４（体積比））によって精製した。標題 化合物を赤色粉末として単離し（０．４ｇ、２８％）、それを化学量論量のメタ ノール性塩化水素を加えて相当する塩酸塩に変換し、その塩をエチルエーテルで 沈殿させた。 溶離系を塩化メチレン／メチルアルコール（体積比９６：４）とするキーゼル ゲルＦ₂₅₄（メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝ ０．２０。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４６８［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1}ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ： １．７〜２．２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ₂−８）；２．８３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ₂−７）； ２．９１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ₂−１０）；３．３、３．８（ｍ、８Ｈ、モルホリン の水素）；３．９７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ ₃−４）；４．８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ₂−１ ４）；６．１４（広いシグナル、ＯＨ−９）；７．６５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）； ７．９１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−２）；１０．４（広いシグナル、１Ｈ、ＨＮ⁺ ）；１３．３４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−１１）；１３．８５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−６ ）。実施例１７：１３−ジヒドロ−１４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノマイシノン（ Ａ５９）の製造 アルゴン雰囲気下で１４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノマイシノン（Ａ１）（ ２．１０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）懸濁液を攪 拌しながら、臭化マグネシウム・エチルエーテラート（ethyl etherate）（２． ２４ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−４０℃まで冷却し 、水素化ホウ素ナトリウム（０．１６４ｇ、４．３４ ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。−４０℃で１．５時間攪拌後、その反応液にメチ ルアルコール（２５ｍＬ）を滴下することで反応終了させた。揮発成分を減圧下 に蒸発させ、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液、クロ ロホルム／メチルアルコール ９４：６（体積比））によって精製した。標題化 合物を赤色粉末として単離し（１．３９ｇ、６６％）、それを化学量論量のメタ ノール性塩化水素を加えて相当する塩酸塩に変換し、その塩をエチルエーテルで 沈殿させた。 溶離系をクロロホルム／メチルアルコール（体積比９４：６）とするキーゼル ゲルＦ₂₅₄（メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．３０。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４８６［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1}ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ： １．７〜２．２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ₂−８）；２．３〜２．８（ｍ、６Ｈ、ＣＨ ₂− １４＋Ｎ（ＣＨ ₂ＣＨ₂）₂Ｏ）；２．８６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ ₂−１０）；３．５７ （ｍ、５Ｈ、Ｎ（ＣＨ ₂ ＣＨ ₂）₂Ｏ＋ＣＨ−１３）；３．９７（ｓ、３Ｈ、ＯＣ Ｈ ₃ −４）；４．８１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ−１３）；５．０３（ ｍ、１Ｈ、Ｈ−７）；５．２０（ｍ、１ Ｈ、ＯＨ−７）；５．６、５．８（広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−９）；７．５〜 ８．０（ｍ、３Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−２＋Ｈ−３）；１３．３（広いシグナル、１Ｈ 、ＯＨ−１１）；１３．９（広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−６）。実施例１８：７−デオキシ−１３−ジヒドロ−１４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウ ノマイシノン（Ａ６０）の製造 上記実施例に記載の方法に従って製造した１３−ジヒドロ−１４−（Ｎ−モル ホリノ）−ダウノマイシノン（０．２４０ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）のジメチル ホルムアミド（１６ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、アルゴン雰囲気下に、亜 ジチオン酸ナトリウム（２．１５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の水溶液（水８ｍＬ） を滴下した。室温で１時間攪拌後、その反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ入 れ、酢酸エチル抽出（２５ｍＬで６回）を行った。層の分液を行い、有機層を水 洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーションを行って、原料３００ｍｇを 得た。それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液、クロロホルム ／メチルアルコール ９６：４（体積比））によって精製した。標題化合物を赤 色粉末として単離し（１１６ｍｇ、５０％）、それを化学量論量のメタノール性 塩化水素を加えて 相当する塩酸塩に変換し、その塩をエチルエーテルで沈殿させた。 溶離系をクロロホルム／メチルアルコール（体積比９６：４）とするキーゼル ゲルＦ₂₅₄（メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．２０。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４７０［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1}ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ： １．５６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−８アキシャル）；１．８２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−８エカト リアル）；２．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１２．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−１ ４）；２．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１２．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−１４） ；２．４５（ｍ、４Ｈ、Ｎ（ＣＨ ₂ＣＨ₂）₂Ｏ）；２．６〜２．９（ｍ、４Ｈ、ＣＨ ₂ −１０＋ＣＨ ₂−７）；３．５３（ｍ、４Ｈ、Ｎ（ＣＨ ₂ ＣＨ ₂）₂Ｏ）；３ ．５３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−１３）；３．９４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ ₃−４）；４． ６５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ−１３）；４．７６（広いシグナル、１ Ｈ、ＯＨ−９）；７．５８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．８６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１ ＋Ｈ−２）；１３．３６（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−１１）；１３．８８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ −６）。実施例１９：４−デメトキシ−７−デオキシ−１０−ヒドロキシ−１４−（Ｎ− モルホリノ）−ダウノマイシノン（Ａ６１）の製造 J，Org．Chem., 48 ,2820(1983)に記載の方法に従って製造した４−デメトキ シ−７−デオキシ−９，１０−アンヒドロ−ダウノマイシノン（０．５ｇ、１． ５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／アセトニトリル １：１（２０ｍＬ）懸濁液を０℃ で攪拌しながら、アルゴン雰囲気下に三塩化ルテニウム水和物（２７ｍｇ、０． １ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．４８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の水 溶液（水３ｍＬ）を滴下した。０℃で０．５時間攪拌後、その反応混合物をチオ 硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。層 の分液を行い、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーションを 行って、原料３００ｍｇを得た。その原料はシリカゲルでのカラムクロマトグラ フィー（溶離液、クロロホルム／メチルアルコール ５０：０．２（体積比）） で精製した。４−デメトキシ−７−デオキシ−１０−ヒドロキシ−ダウノマイシ ノンを、融点２４１〜２４２℃（分解）の赤色粉末として単離した（１９４ｍｇ 、３５％）。 ダウノマィシノンについてJ，Org．Chem., 42 ,3653(1977)に記載された臭素 化手順に従って、４−デメトキシ−７−デオキシ−１０−ヒドロキシ−ダウノマ イシノンから４−デメトキシ−７−デオキシ−１０−ヒドロキシ−１４−ブロモ −ダウノマイシノンを製造した。赤色粉末、融点２２３〜２２５℃（分解）。 実施例１に説明した手順に従って、４−デメトキシ−７−デオキシ−１０−ヒ ドロキシ−１４−ブロモダウノマイシノンを標題化合物に変換し、それを赤色粉 末として単離した。それを化学量論量のメタノール性塩化水素を加えて相当する 塩酸塩に変換し、その塩をエチルエーテルで沈殿させた。 溶離系をクロロホルム／メチルアルコール（体積比９６：４）とするキーゼル ゲルＦ₂₅₄（メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．３０。 ＦＡＢ＝ＭＳ：ｍ／ｅ ４５３［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1}ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ： １．８〜３．０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ ₂−８＋ＣＨ ₂−７）；２．３６（ｍ、４Ｈ、Ｎ （ＣＨ ₂ＣＨ₂）₂Ｏ）；３．４７（ｍ、４Ｈ、Ｎ（ＣＨ ₂ ＣＨ ₂）₂Ｏ）；３．５ ９（ｓ、２Ｈ、 ＣＨ ₂−１４）；４．９０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１０）；５．６０（広いシグナル、 １Ｈ、ＯＨ−１０）；５．６７（ｓ、１Ｈ、Ｈ−９）；７．９４（ｍ、２Ｈ、Ｈ −２＋Ｈ−３）；８．２７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−４）；１３．３０（広いシ グナル、２Ｈ、ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。実施例２０：４−デメトキシ−４−ヒドロキシ−７−デオキシ−７−（Ｎ−モル ホリノ）ダウノマイシノン（Ａ６２）の製造 Il Farmaco，Ed．Sc.,35，347(1980)に記載の方法に従って６，７，１１−ト リエトキシカルボニルダウノマイシノン（Ｇ１：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_c＝ＣＯＣＨ₃、Ｒ ′_c＝ＯＣＯＯＣ₂Ｈ₅）から製造した４−デメトキシ−４−ヒドロキシ−Ｏ⁶，Ｏ⁷ −ジエトキシカルボニルダウノマイシノン（１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、 塩化メチレン（４０ｍＬ）とメタノール（４０ｍＬ）の混合液に溶かし、モルホ リン１ｍＬを加えた。その混合物を室温で２０時間経過させた。減圧下に溶媒を 除去し、粗生成物について溶離系として塩化メチレン−アセトン混合液（体積比 ９：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題 化合物を得て、それを化学量論量のメタノール性塩化水素を加えて相当する塩酸 塩に変換し（０．３ｇ、 収率２５％）、その塩をエチルエーテルで沈殿させた。 溶離系を塩化メチレン／メチルアルコール（体積比９：１）とするキーゼルゲ ルＦ₂₅₄（メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．８。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ ５０２［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1}ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ： １．８５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−８アキシャル）；２．１０（ｍ、１Ｈ、ＯＣＨ₂ＣＨ （Ｈアキシャル）Ｎ）；２．２０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−８エカトリアル）；２．３２ （ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−１４）；２．４０（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ ₂ ＣＨ₂ＯＨ）；２．６８（ｍ、１Ｈ、ＯＣＨ₂ＣＨ（Ｈエカトリアル）Ｎ） ；２．７７、２．８６（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１０アキシャル）； ２．８３（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ（Ｈ）−１４）；３．０７、３． １０（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１０エカトリアル）；３．４７（ｍ、 ２Ｈ、ＮＣＨ ₂ ＣＨ ₂ＯＨ）；３．５７（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ₂ＣＨ（Ｈアキシャル ）Ｏ）；３．９０（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ₂ＣＨ（Ｈエカトリアル）Ｏ）；３．９７ （ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ ₃−４）；４．４０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ₂ＯＨ）；５．００（ｍ 、１ Ｈ、Ｈ−７）；５．２３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ−７）；５．３２、 ５．３４、５．８２、５．９３（ｓ、２Ｈ、ＯＨ−９＋ＯＨ−１３）；７．６３ （ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）；７．８７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−２）；１３．３１（ 広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−１１）；１３．９７（広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ− ６）。実施例２１：４−デメトキシ−７，９−ジデオキシ−１４−（Ｎ−モルホリノ） −ダウノマイシノン（Ａ６３）の製造 ダウノマイシノンについてJ．Org．Chem., 42 ,3653(1977)に記載された臭素 化手順に従って、Synt．Commun., 15 ,1081(1985)に記載の方法で製造した４− デメトキシ−７，９−ジデオキシ−１０−ヒドロキシ−ダウノマイシノンから、 ４−デメトキシ−７，９−ジデオキシ−１４−ブロモダウノマイシノンを製造し た。 実施例１に説明した手順に従って、４−デメトキシ−７，９−ジデオキシ−１ ４−ブロモダウノマイシノンを標題化合物に変換し、それを赤色粉末として単離 した。それを化学量論量のメタノール性塩化水素を加えて相当する塩酸塩に変換 し、その塩をエチルエーテルで沈殿させた。 溶離系をクロロホルム／メチルアルコール（体積比９８：２）とするキーゼル ゲルＦ₂₅₄（メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．２３。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４２２［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1}ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ₅）δ： １．７８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−８アキシャル）；２．１８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−８エカト リアル）；２．５４（ｍ、４Ｈ、Ｎ（ＣＨ ₂ＣＨ₂）₂Ｏ）；２．７０（ｍ、１Ｈ 、Ｈ−９）；２．９〜３．３（ｍ、４Ｈ、ＣＨ ₂−１０＋ＣＨ ₂−７）；３．４３ （ｍ、２Ｈ、ＣＨ ₂−１４）；３．７８（ｍ、４Ｈ、Ｎ（ＣＨ ₂ ＣＨ ₂）₂Ｏ）； ７．７５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−２＋Ｈ−３）；８．３９（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−４ ）；１３．８０（広いシグナル、２Ｈ、ＯＨ−６＋ＯＨ−１１）。実施例２２：４−デメトキシ−４−ヒドロキシ−１４−（Ｎ−モルホリノ）−ダ ウノマイシノン（Ａ６４）の製造 J．Antibiotics，31，178(1978)に記載の方法に従って製造した４−デメトキ シ−４−ヒドロキシダウノマイシノン（１．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジオキサ ン（２０ｍＬ）懸濁液を、臭素１ｍＬをジオキサンで５０ｍＬまで希釈して得ら れ た臭素溶液１０．３ｍＬで処理した。その反応混合物を室温で３時間攪拌し、石 油エーテル５０ｍＬを加えると、得られた４−デメトキシ−４−ヒドロキシ−１ ４−ブロモダウノマイシノンが沈殿した。その沈殿を濾取し、石油エーテルで洗 浄し、減圧乾燥して、粗生成物１．３５ｇ（収率８０％）を得た。それを用いて 、次の反応を行った。４−デメトキシ−４−ヒドロキシ−１４−ブロモ−ダウノ マイシノン０．７５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）懸濁液を モルホリン０．２８ｇ（３．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で２ ４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物について塩化メチレン／メタ ノール（体積比９５：５）の混合液を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュク ロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。それを化学量論量のメタノール 性塩化水素を加えて相当する塩酸塩（０．１６ｇ、収率２０％）に変換し、その 塩をエチルエーテルで沈殿させた。 溶離系を塩化メチレン／メタノール（体積比９：１）とするキーゼルゲルＦ_{25 4} （メルク社）でのＴＬＣで、Ｒ_f＝０．６。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４７０［Ｍ＋Ｈ］^{+ 1}ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ： ２．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１４．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８アキシャル）；２． ３１（ｄｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８エカトリアル）；２．９２、３． １６（２つの二重線、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ ₂−１０）；３．１〜３． ３（ｍ、４Ｈ、Ｎ（ＣＨ ₂ＣＨ₂）₂Ｏ）；３．７〜４．０（ｍ、４Ｈ、Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ ₂ ）₂Ｏ）；４．８０、４．８７（２つの二重線、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、２Ｈ 、ＣＨ ₂−１４）；５．１１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−７）；５．７０（広いシグナル、 １Ｈ、ＯＨ−７）；６．３４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−９）；７．４１（ｍ、１Ｈ、Ｈ −３）；７．８〜７．９（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−２）；１０．４０（広いシグ ナル、１Ｈ、ＨＮ⁺）；１１．９８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−４）；１２．８０（ｓ、 １Ｈ、ＯＨ−６）；１３．４０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−１１）。生物試験 光散乱分析を用いて、式Ａのアントラサイクリノン誘導体によるβ−アミロイ ド断片２５−３５およびＰｒＰ断片１０６−１２６の自己集合活性（self-aggre gating activity）の妨害を分析した。 β２５−３５（ＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬＨ）およびＰｒＰ １０６−１２６（ＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧ）を、430A App lied Biosystems Instruments による固相化学を用いて合成し、フォルローニら の方法（Forloni et al.，Nature 362: 543，1993）に従って、逆相ＨＰＬＣ（B eckman Inst．２４３型）によって精製した。そのペプチド溶液の光散乱を分光 蛍光法（Perkin Elmer LS 50B）によって評価し、励起および放出を６００ｎｍ で追跡した。β−アミロイド断片２５−３５およびＰｒＰ１０６− １２６を濃 度０．５〜１ｍｇ／ｍＬ（それぞれ０．４〜０．８ｍＭおよび０．２〜０．４ｍ Ｍ）の濃度でｐＨ５、１０ｍＭのリン酸緩衝液に溶かしたら、１時間以内に自然 に集合した。 ５ｍＭ、ｐＨ７．４のトリス緩衝液に数種類の濃度（０．２〜２ｍＭ）で溶解 した被験化合物を、そのペプチド溶液に、調製と同時に加え、原繊維発生のプロ セスを評価した。実施例１〜２２で製造した化合物をβ−アミロイド断片２５− ３５およびＰｒＰ１０６−１２６と等モル濃度で加えたところ、集合が完全に防 止されることが示された。神経毒性 胚日数１７日のラット胎児の大脳皮質から神経細胞を得て、 フォルローニら（Forloni et al.，Mol．Brain．Res．16: 128，1992）に記述の 方法に従ってウシ胎児血清（１０％）存在下に培養を行った。 ｎｍｏｌ単位からμｍｏｌ単位の範囲の各種濃度の化合物Ａにその皮質ニュー ロンを繰り返し曝露することによって、その化合物の固有の細胞毒性を評価した 。 モスマンら（Mossmann et al.，J．Immunol．Meth.，65，55-63，1983）によ って記述された比色法（colorimetric method）によって神経細胞死を定量した 。 １０μＭ以下の濃度では、いずれの被験化合物にも神経毒性効果は全くなかっ た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 46/00 9049−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 46/00 50/38 9049−4Ｈ 50/38 66/00 2115−4Ｈ 66/00 225/36 7457−4Ｈ 225/36 233/31 9547−4Ｈ 233/31 233/36 9547−4Ｈ 233/36 309/65 7419−4Ｈ 309/65 309/73 7419−4Ｈ 309/73 // Ｃ０７Ｄ 309/10 7329−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 309/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，Ｂ Ｒ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バリナーリ，ダリオ イタリー国、20097・サン・ドナート・ミ ラネーゼ（ミラン）、ビア・チ・ジヤンノ ツツイ・８ (72)発明者 バンデイラ，テイツイアーノ イタリー国、27025・ガンボーロ（パビ ア）、コルソ・ビツトリオ・エマニユエ ル・44

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． アミロイド症治療用医薬品製造における下記式Ａのアントラサイクリノン または該化合物の医薬的に許容される塩の使用。 ［式中、Ｒ₁は −水素または水酸基； −式ＯＲ₆の基（式中、Ｒ₆はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ_5-6シクロアルキルまたは ＣＨ₂Ｐｈであり、そのフェニル（Ｐｈ）環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシおよびＣＦ₃から選択される１、２または３個の置換基 によって置換されていてもよい）；あるいは −式ＯＳＯ₂Ｒ₇の基（式中、Ｒ₇はＣ₁〜Ｃ₆アルキルで あるか、あるいはハロゲンおよびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択される１、２または ３個の置換基によって置換されてもよいＰｈである） を表し； Ｒ₂は水素、水酸基、ＯＲ₆、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ₆を表し、その場合Ｒ₆は 上記で定義した通りであり； Ｒ₃は水素、水酸基または上記で定義したＯＲ₆を表し； Ｒ₄は水素、メチルまたは式ＸＣＨ₂Ｒ₈の基を表わし［式中、ＸはＣＯ、ＣＨ₂ 、ＣＨＯＨまたは下記式の基であり、 式中、ｍは２または３であり、且つ、Ｒ₈は、 −水素または水酸基； −式ＮＲ₉Ｒ₁₀の基であって、式中 −Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）水酸基、ＣＮ、ＣＯＲ₁₁、ＣＯＯＲ₁₁、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、Ｏ（ＣＨ₂ ）_nＮＲ₁₁Ｒ₁₂（ｎは２〜４）またはＮＲ₁₁Ｒ₁₂（式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂はそれ ぞれ独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル基またはＣ₂〜Ｃ₁₂アルケニル基から選択さ れるか、あるいはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ Ｆ₃、ＯＨ、ＮＨ₂またはＣＮから選択される１以上の置換基によって置換されて いてもよいフェニルから選択される）によって置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆ア ルキル基またはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル基、 （ｃ）ＣＯＲ₁₁、ＣＯＯＲ₁₁またはＯＨ（式中、Ｒ₁₁は上記で定義した通り である）によって置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル、 （ｄ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ₃、 ＯＨ、ＮＨ₂またはＣＮから選択される１以上の置換基によってフェニル環が置 換されていてもよいフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₄アルケニル）、 あるいは （ｅ）ＣＯＲ₁₁、ＣＯＯＲ₁₁、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＣＯＣＨ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、Ｃ ＯＮＲ₁₁ＣＯＯＲ₁₂またはＳＯ₂Ｒ₁₂（式 中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は上記で定義した通りである）、 から選択されるか、 あるいは −Ｒ₉とＲ₁₀がそれらに結合する窒素原子とともに、 （ｆ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシによって置換されていて もよいモルホリノ環、 （ｇ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルによって置換されていてもよ いピペラジノ環、あるいはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、 Ｃｌ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＮＨ₂またはＣＮから選択される１以上の置換基によって置 換されていてもよいフェニルによって置換されていてもよいピペラジノ環、ある いは、 （ｈ）ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ₁₁またはＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂（式中、 Ｒ₁₁およびＲ₁₂は上記で定義した通りである）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆ア ルケニルによって置換されていてもよいピロリジノ環、ピペリジノ環またはテト ラヒドロピリジノ環、あるいはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｆ、Ｂ ｒ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＮＨ₂またはＣＮから選択される１以上の置換基によっ て置換されていて もよいフェニルによって置換されていてもよいピロリジノ環、ピペリジノ環また はテトラヒドロピリジノ環、 を形成している； −式ＯＲ₆またはＳＲ₆の基（Ｒ₆は上記で定義した通りである）； −フェニル環がニトロ、アミノまたは上記で定義のＮＲ₉Ｒ₁₀によって置換さ れていてもよい式Ｏ−Ｐｈの基； −下記式Ｂの基 （式中、Ｒ₁₃は水素、ＣＯＲ₁₁（式中、Ｒ₁₁は上記で定義した通りである）ま たはペプチジル残基を表し、Ｒ₁₄はハロゲンまたは式ＯＳＯ₂Ｒ₇の基（式中、Ｒ₇ は上記で定義した通りである）である。）； あるいは −下記式ＣまたはＤの基 （式中、Ｅは式ＣＯＯＲ₁₁またはＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀の基であり、Ｒ₉、Ｒ₁₀および Ｒ₁₁は上記で定義された通りである）である］； ならびに、 Ｒ₅は水素、水酸基、式ＯＲ₆の基または式ＮＲ₉Ｒ₁₀の基（式中、Ｒ₆、Ｒ₉お よびＲ₁₀は上記で定義された通りである）あるいは下記式Ｆの基 （式中、Ｒ₆、Ｒ₉およびＲ₁₀は上記で定義された通りであり、ｐは１〜６であ る）を表す。］ ２． Ｒ₁が水素またはメトキシである請求項１に記載の使用。 ３． Ｒ₂が水素である請求項１または２に記載の使用。 ４． Ｒ₃が水酸基である請求項１ないし３のいずれか一項に記載の使用。 ５． Ｒ₄が式ＸＣＨ₂Ｒ₈の基であり、その式中ＸはＣＯ、ＣＨ₂または下記式の 基であり さらにＲ₈は水素、式ＮＲ₉Ｒ₁₀の基、式Ｏ−Ｐｈの基（式中、Ｐｈ環がＮＲ₉Ｒ_{1 0} によって置換されていてもよい）、式Ｂの基あるいは式Ｃの基であり、Ｒ₉およ びＲ₁₀はそれぞれ独立に （ａ’）水素、 （ｂ’）Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＮＲ₁₁Ｒ₁₂（式中、ｎ、Ｒ₁₁およびＲ₁₂ は請求項１で定義された通りである）によって置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄ アルキル、 （ｄ’）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ₃、 ＯＨ、ＮＨ₂またはＣＮから選択される１以上の置換基によってフェニル環が置 換されていてもよいベンジル、 （ｅ’）ＣＯＣＦ₃またはＣＯＣＨ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は上記 で定義した通りである）、 から選択されるか、 あるいはＲ₉とＲ₁₀がそれらに結合する窒素原子とともに （ｆ’）モルホリノ環、 （ｇ’）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルによって置換されていてもよいピペラジノ環、 （ｈ’）ピロリジノ環、ピペリジノ環またはテトラヒドロピリジノ環 を形成しており、 式Ｂの基中のＲ₁₃は水素であり、式Ｂの基中のＲ₁₄はＩまたは式ＯＳＯ₂（Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル）基であり、式Ｃの基中のＥは式ＣＯＮＲ′₉Ｒ′₁₀の基であり、 Ｒ′₉およびＲ′₁₀はそれらが結合している窒素とともに、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルで 置換されていてもよいピペラジノ環を形成している、 請求項１ないし４のいずれか一項に記載の使用。 ６． Ｒ₄が下記式の基 または式ＸＣＨ₂Ｒ₈の基であり、その式中ＸはＣＯまたはＣＨ₂であり、Ｒ₈は水 素、式ＮＲ₉Ｒ₁₀の基、式Ｏ−Ｐｈの基（式中、Ｐｈ環がＮＨ₂またはＮＨＣＯＣ Ｈ₂、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）₂によって置換されていてもよい）、式Ｂの基ある いは式Ｃの基であり、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ独立に （ａ″）水素、 （ｂ″）Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＨ₂またはＮＨ₂（式中、ｎは上記で定義された通りで ある）によって置換されていてもよいメチル基またはエチル基、 （ｄ″）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択される１、２ま たは３個の置換基によってフェニル環が置換されていてもよいベンジル、 （ｅ″）ＣＯＣＦ₃またはＣＯＣＨ₂Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）₂ から選択されるか、 あるいはＲ₉とＲ₁₀がそれらに結合する窒素原子とともに （ｆ″）モルホリノ環、 （ｇ″）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルによって置換されていてもよいピペラジノ環、ある いは （ｈ″）ピロリジノ環、ピペリジノ環または１，２，３，６−テトラヒドロピ リジノ環 を形成しており、 式Ｂの基中のＲ₁₃は水素であり、式Ｂの基中のＲ₁₄はＩまたはＯＳＯ₂（Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキル）であり、式Ｃの基中のＥはＣＯＮＲ′₉Ｒ′₁₀の基であり、Ｒ′₉ およびＲ′₁₀はそれらが結合している窒素とともに、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルで置換さ れていてもよいピペラジノ環を形成している、 請求項５に記載の使用。 ７． Ｒ₅が水素、水酸基または前記式ＮＲ₉Ｒ₁₀の基である請求項１ないし６の いずれか一項に記載の使用。 ８． 前記医薬品がＡＬアミロイド症、アルツハイマー病また はダウン症候群の治療に使用されるものである請求項１ないし７のいずれか一項 に記載の使用。 ９． 前記医薬品が式Ａの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩５〜５ ００ｍｇを含有する投与単位製剤である請求項１ないし８のいずれか一項に記載 の使用。 １０． −Ｒ₁がＨ、ＯＨまたはＯＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＯＨでありしか もＲ₄が式ＸＣＨ₂ＯＨまたはＸＣＨ₃（式中、Ｘは請求項１で定義された通りで ある）の基である場合には、Ｒ₅はＮＲ₉Ｒ₁₀を表さず（Ｒ₉およびＲ₁₀は請求項 １のａ）〜ｃ）またはｅ）〜ｈ）で定義されたものである）、 −Ｒ₁がＨ、ＯＨまたはＯＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨ、ＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃であり、 しかもＲ₄が式ＸＣＨ₃またはＸＣＨ₂ＯＨ（式中、Ｘは上記で定義された通りで ある）の基である場合には、Ｒ₅はＨやＯＨを表さず、 −Ｒ₁がＨまたはＯＨであり、Ｒ₅およびＲ₄がＯＨであり、しかもＲ₂がＨであ る場合には、Ｒ₄がＣＯＣＨ₂ＯＲ′₆（式中、Ｒ′₆はフェニル、ベンジル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₅〜Ｃ₆シクロアルキルである）を表さず、 −式Ａの化合物が以下の誘導体、すなわち １４−（Ｎ−モルホリノ）−ダウノマイシノン １４−（Ｎ−ピペリジノ）−ダウノマイシノン １４−アセトアミド−ダウノマイシノン １４−アセトアミド−４−デメトキシダウノマイシノン １４−（Ｎ−モルホリノ）−カルミノマイシノン １４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジノ）−ダウノマイシノン １４−（Ｎ−モルホリノ）カルミノマイシノン １４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジン）カルミノマイシノン のいずれでもない、 という条件を持つ請求項１で定義の式Ａの新規アントラサイクリノンおよび該 化合物の医薬的に許容される塩。 １１． Ｒ₁が水素またはメトキシである請求項１０に記載の化合物。 １２． Ｒ₂が水素である請求項１０または１１に記載の化合物。 １３． Ｒ₃が水酸基である請求項１０ないし１２のいずれか一項に記載の化合 物。 １４． Ｒ₄が式ＸＣＨ₂Ｒ₈の基であり、その式中ＸはＣＯ、ＣＨ₂または下記式 の基であり さらにＲ₈は水素、式ＮＲ₉Ｒ₁₀の基、式Ｏ−Ｐｈの基（式中、Ｐｈ環がＮＲ₉Ｒ_{1 0} によって置換されていてもよい）、式Ｂの基あるいは式Ｃの基であり、Ｒ₉およ びＲ₁₀はそれぞれ独立に （ａ’）水素、 （ｂ’）Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＮＲ₁₁Ｒ₁₂（式中、ｎ、Ｒ₁₁およびＲ₁₂ は請求項１で定義された通りである）によって置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄ アルキル、 （ｄ’）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ₃、 ＯＨ、ＮＨ₂またはＣＮから選択される１以上の置換基によってフェニル環が置 換されていてもよいベンジル、 （ｅ’）ＣＯＣＦ₃またはＣＯＣＨ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂（式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は上記 で定義した通りである）、 から選択されるか、 あるいはＲ₉とＲ₁₀がそれらに結合する窒素原子とともに （ｆ’）モルホリノ環、 （ｇ’）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルによって置換されていてもよいピペラジノ環、 （ｈ’）ピロリジノ環、ピペリジノ環またはテトラヒドロピリジノ環 を形成しており、 式Ｂの基中のＲ₁₃は水素であり、式Ｂの基中のＲ₁₄はＩまたはＯＳＯ₂（Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキル）であり、式Ｃの基中のＥは式ＣＯＮＲ′₉Ｒ′₁₀の基であり、Ｒ′₉ およびＲ′₁₀はそれらが結合している窒素とともに、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルで置換 されていてもよいピペラジノ環を形成している 請求項１０ないし１３のいずれか一項に記載の化合物。 １５． Ｒ₄が下記式の基 または式ＸＣＨ₂Ｒ₈の基であり、その式中ＸはＣＯまたはＣＨ₂であり、Ｒ₈は水 素、式ＮＲ₉Ｒ₁₀の基、式Ｏ−Ｐｈの基（式中、Ｐｈ環がＮＨ₂またはＮＨＣＯＣ Ｈ₂Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）₂によって置換されていてもよい）、式Ｂの基あるい は式Ｃの基であり、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ独立に （ａ″）水素、 （ｂ″）Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＨ₂またはＮＨ₂（式中、ｎは上記で定義された通りで ある）によって置換されていてもよいメチル基またはエチル基、 （ｄ″）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択される１、２ま たは３個の置換基によってフェニル環が置換されていてもよいベンジル、 （ｅ″）ＣＯＣＦ₃またはＣＯＣＨ₂Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）₂ から選択されるか、 あるいはＲ₉とＲ₁₀がそれらに結合する窒素原子とともに （ｆ″）モルホリノ環、 （ｇ″）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルによって置換されていてもよいピペラジノ環、ある いは （ｈ″）ピロリジノ環、ピペリジノ環または１，２，３，６−テトラヒドロピ リジノ環 を形成しており、 式Ｂの基中のＲ₁₃は水素であり、式Ｂの基中のＲ₁₄はＩまたはＯＳＯ₂（Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキル）であり、式Ｃの基中のＥはＣＯＮＲ′₉Ｒ′₁₀の基であり、Ｒ′₉ ，およびＲ′₁₀はそれらが結合している窒素とともに、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルで置換 されていてもよいピペラジノ環を形成している 請求項１４に記載の化合物。 １６． Ｒ₅が水素、水酸基または前記式ＮＲ₉Ｒ₁₀の基である請求項１０ないし １５のいずれか一項に記載の化合物。 １７． 適切な化学修飾を行うことによって公知のアントラサイクリノンから前 記式Ａのアントラサイクリノンを製造する工程および所望に応じて得られた式Ａ のアントラサイクリノンを該化合物の医薬的に許容される塩に変換する工程を有 してなる、請求項１０で定義される式Ａのアントラサイクリノンまたはその医薬 的に許容される塩の製造方法。 １８． Ｒ₁が前記の式ＯＲ₆の基であり、Ｒ₂が水素またはＣＯＯＣＨ₃であり、 Ｒ₃がＯＨであり、Ｒ₄がＣ₁または Ｃ₂アルキルあるいはＣＯＣＨ₃であり、Ｒ₅が水素、水酸基またはＯＣＯＯＣ₂Ｈ₅ である請求項１０で定義される式Ａのアントラサイクリノンあるいは該化合物 の医薬的に許容される塩の製造方法であって、 （１）下記式Ｇの化合物の６位、１１位およびもしあれば７位の水酸基 （式中、Ｒ_bは水素またはＣＯＯＣＨ₃を表し、Ｒ_cはＣ₁またはＣ₂アルキルあ るいはＣＯＣＨ₃であり、Ｒ_eは水素または水酸基である）を下記式Ｇ１の誘導体 のように保護する工程； （式中、Ｒ_bおよびＲ_cは上記で定義した通りであり、Ｒ′_eは水素またはＯＣ ＯＯＣ₂Ｈ₅基である） （２）そのような式Ｇ１の誘導体の脱メチル化を行い、得られた式Ｇ２の４− ヒドロキシ化合物 （式中、Ｒ_b、Ｒ_cおよびＲ′_eは上記で定義した通りであ る）と式Ｒ₆Ｈａｌの化合物（式中Ｒ₆は請求項１で定義した通りであり、Ｈａｌ はハロゲンである）とを反応させる工程； （３）得られた４−Ｏ−アルキル誘導体の６位および１１位のフェノール性水 酸基の脱保護を行って、下記式Ｇ３の化合物を得る工程、 （式中、Ｒ₆、Ｒ_b、Ｒ_cおよびＲ′_eは上記で定義した通りである）、ならびに 所望により、Ｒ′_eがＯＣＯＯＣ₂Ｈ₅の場合に化合物Ｇ３の７位の水酸基の脱保 護を行う工程； （４）所望により、得られた当該式Ａの化合物を該化合物の医薬的に許容され る塩に変換する工程、 を有してなる製造方法。 １９． Ｒ₁が前記の式ＯＳＯ₂Ｒ₇の基であり、Ｒ₂が水酸基またはＣＯＯＣＨ₃ であり、Ｒ₃がＯＨであり、Ｒ₄がＣ₁ またはＣ₂アルキルあるいはＣＯＣＨ₃であり、Ｒ₅が水素または水酸基である請 求項１０で定義される式Ａのアントラサイクリノンあるいは該化合物の医薬的に 許容される塩の製造方法であって、下記式Ｈのアントラサイクリノン （式中、Ｒ_bは水酸基またはＣＯＯＣＨ₃を表し、Ｒ_cはＣ₁またはＣ₂アルキル あるいはＣＯＣＨ₃であり、Ｒ_eは水素または水酸基である）を、式ＨａｌＳＯ₂ Ｒ₇の化合物（式中、Ｈａｌはハロゲンである）で処理する工程、ならびに所望 に応じて得られた当該式Ａの化合物を該化合物の医薬的に許容される塩に変換す る工程を有してなる製造方法。 ２０． Ｒ₃がＯＨであり、Ｒ₄がＣＯＣＨ₃であり、Ｒ₅が前記式ＮＲ₉Ｒ₁₀の基 である（式中、Ｒ₉およびＲ₁₀は請求項１で定義した通りであるが、ただしＲ₉も Ｒ₁₀も水素や請求項 １で定義した式ＣＯＲ₁₁およびＣＯＯＲ₁₁ではない）請求項１０で定義される式Ａ のアントラサイクリノンあるいは該化合物の医薬的に許容される塩の製造方法 であって、下記式Ｋのアグリコン （式中、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１０で定義した通りである）と式ＮＨＲ₉Ｒ₁₀ （式中、Ｒ₉およびＲ₁₀は上記で定義した通りである）のアミンとを反応させる 工程と、所望に応じて、得られた当該式Ａの化合物を該化合物の医薬的に許容さ れる塩に変換する工程を有してなる製造方法。 ２１． Ｒ₃がＯＨであり、Ｒ₄がＣＯＣＨ₃であり、Ｒ₅が前記式ＮＲ₉Ｒ₁₀の基 である（その式中、Ｒ₉およびＲ₁₀は請求項１で定義される通りであるが、ただ しＲ₉およびＲ₁₀の一方が水素原子であり他方が水素原子や請求項１で定義され る式 ＣＯＲ₁₁およびＣＯＯＲ₁₁の基ではない）請求項１０で定義される式Ａのアント ラサイクリノンあるいは該化合物の医薬的に許容される塩の製造方法であって、 （１）請求項２０で定義される式Ｋのアグリコンを保護して、下記式Ｋ１の１ ３−エチレンジオキシ誘導体とする工程； （式中、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１０で定される通りである） （２）当該式Ｋ１の誘導体と式ＮＨＲ₉Ｒ₁₀（式中、Ｒ₉およびＲ₁₀は上記で定 義される通りである）のアミンと反応させる工程； （３）得られた式Ｋ２の７−アミノ置換誘導体の１３−カルボニル基の脱保護 を行う工程； （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₉およびＲ₁₀は上記で定義した通りである） （４）所望に応じて、得られた当該化合物Ａを該化合物の医薬的に許容される 塩に変換する工程、 を有してなる製造方法。 ２２． Ｒ₃がＯＨであり、Ｒ₄がＣＯＣＨ₃であり、Ｒ₅がＮＨ₂である請求項１ ０で定義される式Ａのアントラサイクリノンあるいは該化合物の医薬的に許容さ れる塩の製造方法であって、 （１）請求項２１で定義される式Ｋ２の誘導体（式中ＮＲ₉Ｒ₁₀は３′，４′ −ジメトキシベンジルアミノを表す）を酸化剤で処理する工程； （２）得られた下記式Ｋ３（式中、Ｒ₁およびＲ₂は請求項 １０で定義される通りである）の７−アミノ置換誘導体から１３−カルボニル基 の脱保護を行う工程； （３）所望に応じて、得られた当該式Ａの化合物を該化合物の医薬的に許容さ れる塩に変換する工程、 を有してなる製造方法。 ２３． Ｒ₃がＨまたはＯＨであり、Ｒ₄がＣＯＣＨ₂ＮＲ₉ＮＲ₁₀（その式中、Ｒ₉ およびＲ₁₀は請求項１で定義した通りである。ただし、それらは前記式ＣＯＲ_{1 1} やＣＯＯＲ₁₁の基ではない。）であり、Ｒ₅が水素またはＯＨである請求項１０ で定義される式Ａのアントラサイクリノンあるいは該化合物の医薬的に許容され る塩の製造方法であって、 （１）下記式Ｌの化合物（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は請求項１０で定義した ものであり、Ｒ_eは水素または水酸基であ る） を下記式Ｌ１の相当する１４−ブロモ誘導体に変換する工程； （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ_eは上記で定義した通りである） （２）式Ｌ１の１４−ブロモ誘導体を式ＮＨＲ₉Ｒ₁₀（式中、Ｒ₉およびＲ₁₀は 上記で定義した通りである）のアミンと反応させる工程； （３）所望に応じて、得られた当該化合物Ａを該化合物の医 薬的に許容される塩に変換する工程、 を有してなる製造方法。 ２４． Ｒ₃がＯＨであり、Ｒ₄が式ＣＯＣＨ₂Ｏ−Ｐｈの基であり、そのフェニ ル（Ｐｈ）環がニトロ、アミノまたはＮＲ₉Ｒ₁₀（式中、Ｒ₉およびＲ₁₀は請求項 １で定義した通りである）で置換されていてもよく、Ｒ₅が水素または水酸基で ある請求項１０で定義される式Ａのアントラサイクリンあるいは該化合物の医薬 的に許容される塩の製造方法であって、 （１）請求項２３で定義した式Ｌ１の化合物を、上記で定義した置換されてい てもよいフェノールと反応させる工程； （２）所望に応じて、得られた当該式Ａの化合物を該化合物の医薬的に許容さ れる塩に変換する工程、 を有してなる製造方法。 ２５． Ｒ₄が前記式ＸＣＨ₂Ｒ₈の基であり、Ｒ₈が前記の式ＣおよびＤの基であ る請求項１０で定義される式Ａのアントラサイクリノンあるいは該化合物の医薬 的に許容される塩の製造方法であって、 （１）９位に水酸化側鎖を持つアントラサイクリノンを下記式Ｃ′またはＤ′ の誘導体と反応させる工程； （２）所望に応じて、得られたエステル誘導体を加水分解する工程； （３）所望に応じて、得られた当該式Ａの化合物を該化合物の医薬的に許容さ れる塩に変換する工程、 を有してなる製造方法。 ２６． Ｒ₄が式ＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ₈基であり、Ｒ₈が請求項１で定義したものである 請求項１０で定義される式Ａのアントラサイクリノンあるいは該化合物の医薬的 に許容される塩の製造方法であって、 （１）Ｒ₄が式ＣＯＣＨ₂Ｒ₈基であり、Ｒ₈が上記で定義される通りである請求 項１０で定義される式Ａの化合物を、相当する１３−ヒドラゾン誘導体に変換す る工程； （２）その式Ａの化合物のキノン系の性質を保持できる条件下で還元剤を用い ることによって該ヒドラゾン誘導体を還元す る工程；ならびに、 （３）所望に応じて、Ｒ₄が前記のＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ₈基である得られた当該式Ａの 化合物を該化合物の医薬的に許容される塩に変換する工程、 を有してなる製造方法。 ２７． 有効成分として請求項１０で定義される式Ａのアントラサイクリノンま たは該化合物の医薬的に許容される塩を含有し、医薬的に許容されるキャリアま たは希釈剤が混合されている医薬組成物。 ２８． アミロイド症の治療に使用するための請求項１０で定義される式Ａのア ントラサイクリノンまたは該化合物の医薬的に許容される塩。 ２９． アミロイド症治療における請求項１で定義される式Ａのアントラサイク リノンの使用。