CZ293706B6 - Cyklické deriváty amidů acylaminokyselin substituované thioskupinou a způsob jejich přípravy - Google Patents

Cyklické deriváty amidů acylaminokyselin substituované thioskupinou a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ293706B6
CZ293706B6 CZ19993325A CZ332599A CZ293706B6 CZ 293706 B6 CZ293706 B6 CZ 293706B6 CZ 19993325 A CZ19993325 A CZ 19993325A CZ 332599 A CZ332599 A CZ 332599A CZ 293706 B6 CZ293706 B6 CZ 293706B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
lower alkyl
aryl
acid
formula
Prior art date
Application number
CZ19993325A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ332599A3 (cs
Inventor
Cynthia Anne Fink
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ332599A3 publication Critical patent/CZ332599A3/cs
Publication of CZ293706B6 publication Critical patent/CZ293706B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Deriváty amidů acylaminokyselin vzorce I a disulfidy odpovídající jmenovaným sloučeninám vzorce I, kde R.sub.4.n. je atom vodíku a způsob jejich přípravy.ŕ

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových cyklických derivátů amidů acylaminokyselin substituovaných thioskupinou popsaných níže, jako inhibitorů aktivity metaloproteáz degradujících matrici a aktivity TNF alfa (tkáňového nekrotického faktoru alfa), způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, způsobu inhibice aktivity TNF alfa a metaloproteázy degradující matrici a způsobu léčení onemocnění nebo stavů závislých na TNF alfa a matricové metaloproteáze u savců, kdy onemocnění a stavy jsou citlivé na inhibici matricové metaloproteázy a TNF alfa, použití těchto sloučenin nebo farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká cyklických derivátů amidů acylaminokyselin substituovaných thioskupinou obecného vzorce I
kde:
R je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, bicykloalkylová skupina, adamantylová skupina, arylová skupina, biarylová skupina, nebo mono- nebo di-(cykloalkyl, aryl nebo biaryl)alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, di—(alkyl nebo arylalkyl)aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, nebo (piperidino, morfolino, pyrrolidino)-alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu;
Ri je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, biarylová skupina nebo (cykloalkyl, aryl nebo biaryl)alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu;
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, arylalkoxyskupina obsahující nižší alkoxyskupinu, aminoskupina, mono- nebo di—(alkyl nebo arylalkyl)-aminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, acylaminoskupina nebo (alkyl nebo arylalkyl) (thio, sulfínyl nebo sulfonyl) skupina obsahující nižší alkylové skupiny;
R3 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, cykloalkylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo alkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku přerušená atomem síry, skupinou SO, skupinou SO2, atomem kyslíku nebo skupinou N-R5;
R4 je atom vodíku nebo acylová skupina;
-1 CZ 293706 B6
R.5 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, acylová skupina nebo (alkyl, aryl nebo arylalkyl)-sulfonylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny;
A společně s atomem uhlíku, ke kterému je připojeno, tvoří kruh a představuje dvouvazný zbytek vzorce (CH2)P, který může být přerušený atomem síry, skupinou SO, skupinou SO2, atomem kyslíku nebo skupinou N-R5;
n je celé číslo 0 až 4;
p je celé číslo 2 až 6;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí;
a disulfídů odpovídajících sloučeninám vzorce I, kde R4 je atom vodíku.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají v závislosti na povaze substituentů jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku. Také substituent R2 na kruhu obsahujícím A je buď cis nebo trans vzhledem k amidové skupině. Vzniklé diastereoizomery, enantiomery a geometrické izomery tvoří součást předkládaného vynálezu.
Výhodné jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde konfigurace asymetrického atomu uhlíku koncové aminokyselinové amidické skupiny odpovídá konfiguraci L-aminokyselinovému prekurzoru a má konfiguraci S.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde kruh obsahující A je například cyklohexan, přičemž substituent R2 je v poloze 4 a je s výhodou v konfiguraci cis k amidové skupině.
Sloučeniny, kde R4 je acylová skupina, jsou proléčivovými acylovými deriváty a jsou s výhodou odvozeny od organických derivátů kyseliny uhličité, organických karboxylových kyselin nebo karbamových kyselin.
Acylový derivát, který je odvozen od organické karboxylové kyseliny, je například nižší alkanoylová skupina, fenylalkanoylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu nebo nesubstituovaná nebo substituovaná aroylová skupina, jako je benzoylová skupina.
Acylový derivát, který je odvozený od organického derivátu kyseliny uhličité, je například alkoxykarbonylová skupina, zejména nižší alkoxykarbonylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou nebo je to cykloalkoxykarbonylová skupina, zejména cykloalkyloxykarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou.
Acylový derivát, který je odvozený od karbamové kyseliny, je například aminkarbonylová skupina, která je substituovaná nižší alkylovou skupinou, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinou, nižší alkylenovou skupinou nebo nižší alkylenovou skupinou přerušenou atomem kyslíku nebo atomem síry.
Farmaceuticky přijatelné soli jakýchkoli kyselin podle předkládaného vynálezu jsou soli s bázemi, zejména kationtové soli, jako jsou soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou sodné, lithné, draselné, vápenaté, hořečnaté soli a také amonné soli, jako jsou amoniové, trimethylamoniové, diethylamoniové a tris(hydroxymethyl)methylamoniové soli.
Podobně také tvoří součást předkládaného vynálezu kyselé adiční soli, jako jsou soli minerálních kyselin, organických karboxylových kyselin a organických sulfonových kyselin, například soli
-2CZ 293706 B6 kyseliny chlorovodíkové, kyseliny methansulfonové, kyseliny maleinové, které mohou vznikat po reakci s bazickými skupinami, jako je pyridylová skupina, které jsou součástí struktury látek podle vynálezu.
Pokud není uvedeno jinak, obecné definice používané v popisu mají následující významy.
Termín „nižší“ uváděný v popisu v souvislosti s organickými zbytky nebo sloučeninami, znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu obsahující až 7 atomů uhlíku včetně, s výhodou až 4 atomy uhlíku včetně a s výhodou 1 nebo 2 atomy uhlíku.
Nižší alkylová skupina je rozvětvená nebo nerozvětvená skupina a obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a je to například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, izopropylová skupina nebo izobutylová skupina. Nižší alkylová skupina R] je s výhodou alkylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, výhodněji alkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku.
Nižší alkylenové skupina je přímá nebo rozvětvená alkylenová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou přímá nebo rozvětvená alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina nebo butylenová skupina nebo jmenovaná methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina nebo butylenová skupina, která je monosubstituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku (s výhodou methylovou skupinou) nebo disubstituovaná na stejných nebo různých atomech uhlíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku (s výhodou methylovou skupinou), kdy celkový počet atomů uhlíku je 7 včetně.
Nižší alkylendioxyskupina je s výhodou ethylendioxyskupina nebo methylendioxyskupina.
Esterifikovaná karboxylové skupina je například nižší alkoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina.
Amidovaná karboxylová skupina je například aminokarbonylová skupina, mono- nebo dialkylaminokarbonylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny.
Alkylenová skupina přerušená atomem kyslíku, atomem síry, skupinou SO, skupinou SO2 nebo skupinou N-R5 (představující dvouvaznou skupinu A), je s výhodou butylenová skupina nebo pentylenová skupina přerušená atomem kyslíku, atomem síry, skupinou SO, skupinou SO2 nebo skupinou N-R5.
Nižší alkoxyskupina (nebo alkyloxyskupina) s výhodou obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a je to například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina nebo izobutoxyskupina.
Atom halogenu (nebo haloskupina) je s výhodou atom chloru nebo atom fluoru, ale může to být také atom bromu nebo atom jodu.
Arylová skupina je karbocyklická nebo heterocyklická arylová skupina.
Karbocyklická arylová skupina je monocyklická nebo bicyklická arylová skupina, například fenylová skupina nebo fenylová skupina, která je mono-, di- nebo trisubstituovaná jedním, dvěma nebo třemi zbytky vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu, kyanoskupina, karboxylová skupina, esterifikovaná karboxylová skupina, amidovaná karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxymethylová skupina, nižší alkylendioxyskupina, nižší alkyl(thio, sulfinyl nebo sulfonyl)skupina a oxyalkylenová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku; nebo 1- nebo 2-naftylová
-3CZ 293706 B6 skupina. Nižší alkylendioxyskupina je dvouvazný substituent připojený ke dvěma sousedním atomům uhlíku fenylové skupiny, například methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina. Oxyalkylenová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku je také dvouvazný substituent připojený ke dvěma sousedním atomům uhlíku fenylové skupiny, například oxyethylenová skupina nebo oxypropylenová skupina. Příkladem oxyalkylenfenylové skupiny obsahující v alkylenové části 2 až 3 atomy uhlíku je 2,3-dihydrobenzofiiran-5-ylová skupina.
Výhodnou karbocyklickou arylovou skupinou je fenylová skupina nebo fenylová skupina, která je monosubstituovaná nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, zejména fenylová skupina nebo fenylová skupina, která je monosubstituovaná nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou a zejména fenylová skupina.
Heterocyklická arylová skupina je monocyklická nebo bicyklická heteroarylová skupina, například pyridylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, benzothienylová skupina, benzofuranylová skupina, benzopyranylová skupina, benzothiopyranylová skupina, furanylová skupina, pyrrolylová skupina, thiazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, thienylová skupina nebo jakýkoli jmenovaný zbytek substituovaný, zejména mono- nebo disubstituovaný, například nižší alkylovou skupinou nebo atomem halogenu. Pyridylová skupina je 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, s výhodou 3- nebo 4-pyridylová skupina. Thienylová skupina je 2- nebo 3-thienylová skupina, s výhodou 2-thienylová skupina. Chinolylová skupina je s výhodou 2-, 3- nebo 4-chinolylová skupina, s výhodou 2-chinolylová skupina. Izochinolylová skupina je s výhodou 1-, 3- nebo 4-izochinolylová skupina. Benzopyranylová skupina, benzothiopyranylová skupina je s výhodou 3-benzopyranylová skupina nebo 3-benzothiopyranylová skupina. Thiazolylová skupina je s výhodou 2- nebo 4-thiazolylová skupina, s výhodou 4— thiazolylová skupina. Triazolylová skupina je s výhodou 1-, 2- nebo 5-(l,2,4-triazolyl)ová skupina. Tetrazolylová skupina je s výhodou 5-tetrazolylová skupina. Imidazolylová skupina je s výhodou 4-imidazolylová skupina.
S výhodou je heterocyklická arylová skupina pyridylová skupina, chinolylová skupina, pyrrolylová skupina, thiazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, thienylová skupina nebo jakýkoli jmenovaný zbytek substituovaný, zejména mono- nebo disubstituovaný, nižší alkylovou skupinou nebo atomem halogenu; a zejména pyridylová skupina.
Biarylová skupina je s výhodou karbocyklická biaiylová skupina, například bifenylová skupina, konkrétně 2-, 3- nebo 4-bifenylová skupina, s výhodou 4-bifenylová skupina, každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná například nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo kyanoskupinou.
Cykloalkylová skupina je nasycený cyklický uhlovodík popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou, který obsahuje 3 až 10 kruhových atomů uhlíku a je to s výhodou cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo cyklooktylová skupina popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou. Bicykloalkylová skupina je bomylová skupina, norbornylová skupina a podobně.
Karbocyklická arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je s výhodou přímá nebo rozvětvená arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde karbocyklická arylová skupina má význam uvedený výše, například benzylová skupina nebo fenyl(ethyl, propyl nebo butyl)ová skupina, které jsou nesubstituované nebo substituované na fenylovém kruhu, který je definovaný jako karbocyklická arylová skupina výše, s výhodou popřípadě substituovaná benzylová skupina.
-4CZ 293706 B6
Heterocyklická arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je s výhodou přímá nebo rozvětvená heterocyklická arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde heterocyklická arylová skupina má význam definovaný výše, například 2-, 3- nebo 4pyridylmethylová skupina nebo (2-, 3- nebo 4-pyridyl)-(ethyl, propyl nebo butyl)ová skupina; nebo 2- nebo 3-thienylmethylová skupina nebo (2- nebo 3-thienyl)-(ethyl, propyl nebo butyl)ová skupina; 2-, 3- nebo 4-chinolylmethylová skupina nebo (2-, 3- nebo 4-chinolyl)-(ethyl, propyl nebo butyl)ová skupina; nebo 2- nebo 4-thiazolylmethylová skupina nebo (2- nebo 4thiazolyl)-(ethyl, propyl nebo butyl)ová skupina.
Cykloalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je například (cyklopentyl- nebo cyklohexyl)-(methyl nebo ethyl)ová skupina.
Acylová skupina je odvozena od organické karboxylové kyseliny, kyseliny uhličité nebo karbamové kyseliny.
Acylová skupina je například nižší alkanoylová skupina, karbocyklická arylalkanoylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkoxyalkanoylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu, aroylová skupina, dialkylaminokarbonylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, dialkylaminoalkanoylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny a nižší alkanoylovou skupinu, (piperidino, morfolino, nebo pyrrolidino)-karbonylová skupina nebo (piperidino, morfolino, nebo pyrrolidino)alkanoylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu. Acylová skupina je s výhodou nižší alkanoylová skupina.
Nižší alkanoylová skupina je například alkanoylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jako je formylová skupina a s výhodou je to alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jako je acetylová skupina nebo propionylová skupina.
Aroylová skupina je například benzoylová skupina nebo benzoylová skupina, která je mononebo disubstituovaná jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu, kyanoskupina a trifluormethylová skupina; nebo 1- nebo 2-naftoylová skupina; a také heterocyklická aroylová skupina, například pyridylkarbonylová skupina.
Nižší alkoxykarbonylová skupina je s výhodou alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například ethoxykarbonylová skupina.
Výhodná provedení podle předkládaného vynálezu se týkají sloučenin obecného vzorce I, kde kruh obsahující A je cyklopropanový, cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydropyranový, tetrahydrofuranový, pyrrolidinový nebo piperidinový kruh.
Zvláštní provedení podle předkládaného vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce II
ch2— r;
R4 S CH C—nh—— CH—CONHR
0'1 kde R, R3, R4 a R5 mají význam uvedený výše,
Rf je cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo biarylová skupina; a
-5CZ 293706 B6
Y je skupina CHR2, skupina S, skupina SO, skupina SO2, skupina O nebo skupina NR5.
Další provedení se týká sloučenin obecného vzorce III
kde R' je karbocyklická nebo heterocyklická arylová skupina, karbocyklická nebo heterocyklická arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, cykloalkylové skupina nebo nižší alkylová skupina; Rj je karbocyklická nebo heterocyklická arylová skupina nebo biarylová skupina; R2' je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo nižší alkoxyskupina; R3' je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo karbocyklická arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; a R/ je atom vodíku, nižší alkanoylová skupina, aiylalkanoylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu nebo aroylová skupina.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce III, kde R2 je v poloze 4 cyklohexanového kruhu.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny vzorce IV
(iv)z kde R2 a amidový řetězec jsou vzájemně v poloze cis a R, Rb R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše.
Výhodné jsou jmenované sloučeniny vzorce IV, kde R je monocyklické karbocyklická nebo heterocyklická arylová skupina; Rj je monocyklická karbocyklická arylová skupina; R2 je nižší alkoxyskupina; R3 je atom vodíku; a R4 je atom vodíku nebo nižší alkanoylová skupina.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti u savců, včetně člověka.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují metaloproteázu degradující matrici, jako je želatináza, stromelysin, kolagenáza (včetně kolagenázy 1 a 3), makrofágová metaloelastáza a matricové metaloproteázy membránového typu, jako je MT-MMP I a 2. Jsou zvlášť vhodné jako inhibitory kolagenázy 3. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také inhibitory enzymu konvertujícího TNF-alfa (TNF-alfa konvertázy) a inhibují tedy aktivitu TNF-alfa, například potlačují vznik a/nebo uvolňování TNF-alfa, což je významný prostředník zánětů a růstu tkání.
-6CZ 293706 B6
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu tedy inhibují degradaci matrice a jsou vhodné pro léčbu patologických stavů u savců, které jsou závislé na želatináze, stromelysinu, kolagenáze, TNF-alfa, MT-MMP-1 a 2 a makrofágové metaloelastáze. Mezi tyto stavy patří maligní nebo nemaligní nádory (pomocí inhibice růstu nádoru, metastázování nádoru, progrese nádoru nebo invaze nádoru a/nebo nádorové angiogeneze). Mezi tyto nádory patří rakovina prsu, plic, močového měchýře, tlustého střeva, vaječníku a kůže. Mezi další stavy, které je možné léčit pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří revmatoidní artritida, osteoartritida, bronchiální poruchy (jako je astma pomocí inhibice degradace elastinu), aterosklerotické stavy (například pomocí inhibice protržení plátů), a také akutní koronární syndrom, náhlé srdeční slabosti (srdeční ischémie), mrtvice (mozkové ischémie), restenóza po angioplastice a také cévní ulcerace, ektázie a aneurizma.
Další stavy, které je možno léčit pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, jsou zánětlivá demyelinační onemocnění nervového systému, při kterých dochází k destrukci nebo úbytku myelinu (jako je mnohočetná skleróza), optická neuritida, optická neuromyelitida (Devicova nemoc), difuzní nebo přechodná skleróza (Schilderova nemoc) a akutní roztroušená encefalomyelitida, také demyelinační periferní neuropatie, jako je Landry-Guillain-Barte-Strohlův syndrom poruchy hybnosti; také zvředovatění tkání (například epidermální nebo žaludeční vředy), abnormální hojení ran, periodontální onemocnění, kostní onemocnění (například Pargetova nemoc a osteoporóza). Také endometrióza, septický šok, zánětlivá střevní onemocnění, Crohnova nemoc a podobně.
Mezi oční aplikace sloučenin podle předkládaného vynálezu patří léčba očního zánětu, zvředovatění rohovky, očního pterygia, keratitidy, keratokonu, glaukomu, retinopatie a také jejich použití v souvislosti s refrakční chirurgií (laserová nebo incisionální) pro minimalizaci nepříznivých projevů.
Sloučeniny jsou zejména vhodné pro léčbu například zánětlivých stavů, osteoartritidy, revmatoidní artritidy a nádorů.
Výhodnost působení se hodnotila pomocí farmakologických testů, které jsou odborníkům v této oblasti známé a patří mezi ně testy a způsoby, například in vitro a in vivo testy, popsané nebo odkazované v WO 97/22 587.
Inhibiční aktivita vzhledem ke kolagenáze 3 se určí následujícím způsobem:
V dimethylsulfoxidu se připraví lnM zásobní roztoky substrátu (MCA-Pro-Leu-Gly-Dpa-AlaArg-NH2, J. Biol. Chem. 271, 1544-1550, 1996) a 10 nM zásobní roztok inhibitoru. Podle potřeby se zředí testovaným pufrem (20 nM tris při pH 7,5 obsahující 10 mM CaCl2, 0,002% azid sodný). Rekombinant prokolagenázy 3 se aktivuje 1 mM ΑΡΜΑ a skladuje se v testovaném pufru po extenzivní dialýze v testovém pufru. Roztok rekombinantního enzymu (0,05 ml, 1,3 nM) se míchá s 0,05 ml roztoku inhibitoru při různých koncentracích 10 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 0,025 ml 8μΜ roztoku substrátu a při teplotě místnosti se kontinuálně měří fluorescence (λεχ = 325; Zem = 405). Procentuální inhibice aktivity kolagenázy 3 se určí z účinku inhibitoru při různých koncentracích na změnu fluorescence; hodnoty IC5o se určí graficky.
Účinek na cévní aneurizmus, například inhibice vzniku aneurizmu, se může určit na experimentálních modelech, jako jsou Apo-E transgenní myši a/nebo myši s „knockout“ (vyřazených) LDL receptorem.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují požadované vlastnosti při in vitro i invivo testech. Například sloučeniny vzorce I mají IC5o okolo 10 nM až 5 μΜ, zejména 10 nM až 500 nM, při testech pro určení inhibice aktivity stromelysinu podle modifikovaného postupu Harrisona a kol. (Harrison, R. A., Teahan J., a Stein R., A semicontinuous, high performance chromatography
-7CZ 293706 B6 based assay for stromelysin, Anal. Biochem. 180, 110-113 (1989)); mají hodnoty IC50 okolo 50 nM až 5 μΜ, zejména 50 nM až 500 nM, pokud se testují na aktivitu ke kolagenáze 1 a mají hodnoty IC50, 5 až 100 nM, pokud se testují při testu inhibiční aktivity na kolagenázu 3.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zvláště využitelné u savců jako protizánětlivá činidla pro léčbu například osteoartritidy, revmatoidní artritidy a jako protinádorová činidla pro léčbu a prevenci růstu nádorů, metastázování nádorů, invaze nádoru nebo progrese nádoru a jako antiaterosklerotická činidla pro léčbu a prevenci protržení aterosklerotických plátů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit pomocí kondenzace za bazických podmínek reaktivního meziproduktu vzorce V
kde R, Rb R2, R3, n a A mají význam uvedený výše, X je odstupující skupina, například reaktivní esterifikovaná hydroxylová skupina (jako je atom bromu nebo (aryl- nebo alkyl)sulfonyloxyskupina), se sloučeninou vzorce VI
R4-SH (VI) nebo její kovovou solí, kde R4 je skupina chránící S, například acylová skupina, t-butylová skupina nebo popřípadě substituovaná benzylová skupina; a dále převedením vzniklého produktu vzorce VII
(VII), kde R4 je t-butylová skupina nebo popřípadě substituovaná benzylová skupina, na odpovídající sloučeninu vzorce I, kde R4 je atom vodíku;
a, pokud je to vhodné, za dočasného chránění jakékoli rušící reaktivní skupiny a potom uvolněním vzniklé sloučeniny podle předkládaného vynálezu; a, pokud je to vhodné nebo potřebné, převedením vzniklé sloučeniny podle předkládaného vynálezu na jinou sloučeninu podle předkládaného vynálezu a/nebo, pokud je to vhodné, převedením vzniklé volné sloučeniny na sůl nebo vzniklé soli na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl; a/nebo rozdělením získané směsi izomerů nebo racemátů na jednotlivé izomery nebo racemáty; a/nebo, pokud je to vhodné, rozdělením racemátů na optické antipody.
Reaktivní esterifikovaná hydroxylová skupina ve sloučenině vzorce V je hydroxylová skupina esterifikovaná silnou kyselinou, zejména silnou anorganickou kyselinou, jako je halogenovodíková kyselina, zejména kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková, nebo silnou organickou kyselinou, jako jsou silné organické sulfonové kyseliny, jako jsou alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny, například methansulfonové kyselina, 4
-8CZ 293706 B6 methylbenzensulfonová kyselina nebo 4-brombenzensulfonová kyselina. Jmenovaný reaktivní esterifíkovaný derivát je zejména atom halogenu, například atom chloru, atom bromu nebo atom jodu nebo alifaticky nebo aromaticky substituovaná sulfonyloxyskupina, například methansulfonyloxyskupina, 4-methylbenzensulfonyloxyskupina (tosyloxyskupina) nebo trifluormethansulfonyloxyskupina.
Výše uvedený způsob přípravy sloučenin podle vynálezu se může provádět pomocí reakcí, které jsou odborníkům v této oblasti známé, za použití běžných rozpouštědel, například inertních rozpouštědel a běžných chránících skupin, jak je popsáno například v WO 97/22 587.
Výchozí látky obecného vzorce V se mohou připravit z odpovídající sloučeniny vzorce VIII
(Vlil) pomocí způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, například reakcí s chloridem methansulfonové kyseliny v inertním rozpouštědle (jako je dichlormethan) a v přítomnosti báze, jako je triethylamin.
Meziprodukty obecného vzorce VIII se mohou připravit pomocí kondenzace sloučeniny obec-
nebo jejího reaktivního funkčního derivátu, kde R$ je skupina chránící atom kyslíku (jako je benzylová skupina), se sloučeninou vzorce X
NH2—CH—CONHR (X) za známých podmínek používaných při syntéze peptidů.
Kondenzace svolnou karboxylovou kyselinou vzorce IX se s výhodou provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo 7V-(3-dimethylaminopropyl)-7V'ethylkarbodiimid v přítomnosti hydroxybenzotriazolu, l-hydroxy-7-azabenzotriazolu, 1hydroxybenzotriazolu nebo benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (činidlo BOP) a triethylaminu nebo ?/-methylmorfolinu, v inertním polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo dichlormethan, s výhodou při teplotě místnosti.
Reaktivními funkčními deriváty karboxylových kyselin vzorce IX jsou s výhodou halogenidy kyselin (například chlorid kyseliny) a smíšené anhydridy, jako je pivaloyl nebo izobutyloxy
-9CZ 293706 B6 karbonylanhydrid nebo aktivované estery, jako je benzotriazol, 7-azabenzotriazol nebo hexafluorfenylester.
Kondenzace s reaktivním funkčním derivátem kyseliny vzorce IX ve formě halogenidu kyseliny, s výhodou chloridu kyseliny, nebo smíšeného anhydridu, se provádí v inertním rozpouštědle, jako je toluen nebo dichlormethan, s výhodou v přítomnosti báze, například anorganické báze, jako je uhličitan draselný nebo organická báze, jako je triethylamin, A-methylmorfolin nebo pyridin, s výhodou při teplotě místnosti.
Meziprodukt vzorce IX se může připravit pomocí kondenzace sloučeniny vzorce XI
COOR7
kde COOR7 je esterifíkovaná karboxylová skupina, například nižší alkoxykarbonylová skupina, s například sloučeninou vzorce XII
R6-O—(CH2)n
Τ’ — CH—X (XII), kde R6 je skupina chránící atom kyslíku (jako je benzylová skupina) a X je reaktivní esterifikovaná hydroxylová skupina, jako je halogen nebo alkylsulfonyloxyskupina, v přítomnosti silné bezvodé báze, jako je lithiumdiethylamid, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran.
Popsaná kondenzace pro přípravu meziproduktů vzorce IX (kde R? není atom vodíku), která může vést k cis a trans izomerům, probíhá stereoselektivním způsobem. Například kondenzace 4-Rr-substituovaného esteru cyklohexankarboxylové kyseliny například s benzyloxymethylchloridem vede převážně k meziproduktům, kde R2 a karboxylová skupina jsou vzájemně v poloze cis. Tyto cis meziprodukty mohou být potom převedeny na koncové produkty obecného vzorce IV (s vyznačenou stereochemií) za použití amidu L-aminokyseliny při následné kondenzaci.
Výchozí látky vzorce X, XI a XII jsou odborníkům v této oblasti známé nebo se mohou připravit pomocí metod, které jsou analogické známým postupům.
Alternativně se mohou sloučeniny vzorce I připravit pomocí kondenzace sloučeniny vzorce XIII
(XIII) nebo jejího reaktivního funkčního derivátu, kde A, n, R2 a R3 mají význam definovaný výše a R/ je skupina chránící atom síry, například acylová skupina, Λ-butylová skupina nebo popřípadě substituovaná benzylová skupina, se sloučeninou vzorce X
-10CZ 293706 B6
NH2— CH—CONHR
kde R a Ri mají význam uvedený výše.
Způsob se s výhodou použije pro sloučeniny, kde R3 je jiné než atom vodíku.
Meziprodukty vzorce ΧΠΙ se mohou připravit pomocí reakce sloučeniny vzorce XIV
(XIV), kde A, X, n, R2 a R3 mají význam definovaný výše a COOR7 je esterifíkovaná karboxylová skupina, například nižší alkoxykarbonylová skupina, se sloučeninou vzorce VI
RT-SH (VI) nebo její kovovou solí, kde R4 má význam definovaný výše.
Alkoholové prekurzoiy výchozích látek vzorce XIV se mohou připravit v podstatě za použití způsobu popsaného výše pro syntézu meziproduktů vzorce IX a pomocí odstranění odpovídající chránící skupiny z -R« chráněných meziproduktů.
Alkoholové prekurzory meziproduktů vzorce XIII, kde n je nula, se mohou analogicky připravit pomocí kondenzace sloučeniny vzorce XI
COOR.
(Xi), kde COOR7 je esterifíkovaná karboxylová skupina, s aldehydem vzorce XV
R3-CHO (XV) za bezvodých bazických podmínek, například v přítomnosti lithiumdiethylamidu, za vzniku sloučeniny vzorce XVI
(xvi), která se může převést na odpovídající reaktivní meziprodukt vzorce XIV, kde n je nula.
Výše zmíněné reakce se provádějí podle standardních postupů. Výhodná rozpouštědla, katalyzátory a reakční podmínky jsou popsány v připojených ilustrativních příkladech.
Předkládaný vynález dále zahrnuje všechny varianty způsobů podle vynálezu, při kterých se meziprodukt získaný v kterémkoli kroku použije jako výchozí látka a provedou se zbývající kroky nebo při kterých vzniknou výchozí látky in šitu za reakčních podmínek, nebo při kterých se použijí reakční složky ve formě solí nebo opticky čistých antipodů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a meziprodukty se mohou také vzájemně převést podle způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti zřejmé.
Volné merkaptany se mohou převést na Á-acylové deriváty pomocí reakce s derivátem karboxylové kyseliny (odpovídajícím acylové skupině R4 ve vzorci I), jako je anhydrid kyseliny nebo chlorid kyseliny, s výhodou v přítomnosti chloridu kobaltnatého v inertním rozpouštědle, jako je acetonitril nebo dichlormethan.
Volné merkaptany, kde R4 je atom vodíku se mohu oxidovat na odpovídající disulfidy, například pomocí oxidace vzduchem nebo za použití mírného oxidačního činidla, jako je jod v alkoholovém roztoku. Naopak se mohou disulfidy redukovat na odpovídající merkaptany například pomocí redukčních činidel, jako je tetrahydridoboritan sodný, zinek a kyselina octová nebo tributylfosfin.
Estery karboxylových kyselin se mohou připravit z karboxylových kyselin pomocí kondenzace například s halogenidem odpovídajícím R2-OH, v přítomnosti báze nebo s přebytkem alkoholu v přítomnosti kyselého katalyzátoru, podle způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé.
Estery karboxylových kyselin a S-acylové deriváty se mohou hydrolyzovat například pomocí vodné alkálie, jako jsou uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů.
Předkládaný vynález se také týká všech nových výchozích látek a způsobů jejich přípravy.
V závislosti na výběru výchozích látek a způsobů mohou být nové sloučeniny ve formě jednoho možného izomeru nebo jejich směsi, například ve formě čistých geometrických (cis nebo trans) izomerů, optických izomerů (antipodů), racemátů nebo jejich směsí. Výše zmíněné možné izomery nebo jejich směsi tvoří také součást předkládaného vynálezu.
Každá směs izomerů se může rozdělit na základě fyzikálně chemických rozdílů jednotlivých složek na čisté geometrické nebo optické izomery, diastereoizomery, racemáty, například pomocí chromatografie a/nebo fřakční krystalizace.
Jakékoli vzniklé racemáty koncových produktů nebo meziproduktů se mohou rozdělit na optické antipody pomocí známých postupů, například pomocí rozdělení jejich diastereoizomemích solí, připravených s opticky aktivní kyselinou nebo bází a uvolněním opticky aktivní kyselé nebo bazické sloučeniny. Karboxylové kyseliny jako meziprodukty se takto mohou rozdělit na optické antipody například pomocí fřakční krystalizace d- nebo l-(alfa-methylbenzylaminových, cinchonidinových, cinchoninových, chininových, chinidinových, efedrinových, dehydroabietylaminových, brucinových nebo strichninových) solí. Racemické produkty se mohou také rozdělit pomocí chirální chromatografie, například vysokotlaké kapalinové chromatografie za použití chirálního adsorbentu.
Nakonec se sloučeniny podle předkládaného vynálezu získají buď ve volné formě nebo, pokud obsahují skupiny tvořící soli, ve formě solí.
-12CZ 293706 B6
Kyselé sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou převést na soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi, například vodnými hydroxidy alkalických kovů, s výhodou v přítomnosti etherového nebo alkoholového rozpouštědla, jako je nižší alkanol. Za vzniklého roztoku se může 5 sůl srážet pomocí etheru, například diethyletheru. Vzniklé soli se mohou převést na volné sloučeniny pomocí reakce s kyselinami. Tyto nebo jiné soli se mohou také použít pro čištění získaných sloučenin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahující bazické skupiny se mohou převést na 10 kyselé adiční soli, zejména farmaceuticky přijatelné soli. Ty se připraví například pomocí reakce s anorganickými kyselinami, jako jsou minerální kyseliny, například kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo halogenovodíkové kyseliny, nebo s organickými karboxylovými kyselinami, jako jsou alkankarboxylové kyseliny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou například nesubstituované nebo substituované atomem halogenu, například kyselina octová, jako jsou nasycené 15 nebo nenasycené dikarboxylové kyseliny, například kyselina šťavelová, jantarová, maleinová nebo fumarová, jako jsou hydroxykarbonylové kyseliny, například kyselina glykolová, mléčná, jablečná, vinná nebo citrónová, jako jsou aminokyseliny, například kyselina asparagová nebo glutamová nebo s organickými sulfonovými kyselinami, jako jsou alkylsulfonové kyseliny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například methansulfonová kyselina) nebo arylsulfonové kyseli20 ny, které jsou nesubstituované nebo substituované (například atomem halogenu). Výhodné jsou soli tvořené kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou methansulfonovou a kyselinou maleinovou.
Vzhledem k těsnému vztahu mezi volnými sloučeninami a sloučeninami ve formě jejich solí, pokud se v této souvislosti zmíní sloučenina, je zahrnuta také její sůl, pod podmínkou, že je to za 25 daných podmínek možné nebo vhodné.
Sloučeniny nebo jejich soli se mohou také získat ve formě jejich hydrátů nebo mohou obsahovat jiná rozpouštědla použitá například při krystalizaci.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou prostředky, které jsou vhodné pro enterální podávání, jako je orální nebo rektální podávání, transdermální podávání, místní podávání a parenterální podávání savcům, včetně člověka, pro inhibici enzymu konvertujícího TNF-alfa a metaloproteáz degradujících matrici a pro léčbu onemocnění jimi způsobených, přičemž tyto prostředky obsahují účinné množství farmakologicky aktivní sloučeniny podle před35 kládaného vynálezu samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči.
Předkládaný vynález například zahrnuje farmaceutické prostředky, formulace, kombinace s jinými terapeutickými činidly, dávky, dávkovači formy a způsoby popsané v WO 97/22 587. Odpoví40 dající popisy z WO 97/22 587, jak je například uvedeno výše, jsou součástí popisu podle předkládaného vynálezu.
Následující příklady slouží pro ilustraci předkládaného vynálezu a v žádném ohledu jej neomezují. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia. Pokud není uvedeno jinak, všechna odpařování se 45 provádějí za sníženého tlaku, s výhodou při 2 až 13,3 kPa (20-133 mbar). Struktura cílových produktů, meziproduktů a výchozích látek byla potvrzena pomocí standardních analytických metod, například pomocí mikroanalýzy a spektroskopických metod (například MS, IČ, NMR). Používají se zkratky, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Koncentrace pro určení [a]o jsou vyjádřeny v mg/ml.
- 13CZ 293706 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (a) K roztoku TV-fenylamidu 2-[7V-(l-methansulfonyloxymethyl-4-methoxycyklohexankarbonyl)amino]-3-fenylpropionové kyseliny (1,63 g, 2,68 mmol) v acetonitrilu (50 ml) se přidá thiooctan draselný (0,61 g, 5,36 mmol). Směs se zahřívá 15 hodin kvaru a potom se ochladí. Organická vrstva se promyje solankou, odbarví se a rozpouštědlo se odpaří za získání oleje. Olej se čistí pomocí velmi rychlé chromatografíe (silikagel, hexan/ethylacetát, 1 % methanolu) za získání N-fenylamidu (S)-2-[/V-( l-(acetylmerkaptoniethyl)-€W-4-methoxycyklohexankarbonyl)amino]-3-fenylpropionové kyseliny ve formě pevné látky. ]H NMR (deuterochloroform) δ 7,75 (s, 1H), 7,32 (m, 9H), 7,10 (t, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,75 (kv, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,16 (m, 3h), 3,08 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,12-1,80 (m, 4H), 1,30 (m, 4H). Produktem je sloučenina vzorce IV, kde Rje fenylová skupina, R/je fenylová skupina, R2 je methoxyskupina, R3 je atom vodíku a R4 je acetylová skupina.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
K míchajícímu se roztoku jV-BOC-L-fenylalaninu (20 g, 75,4 mmol) v methylenchloridu (200 ml) se přidá anilin (7,0 ml, 75,4 mmol), dicyklohexylkarbodiimid (15,5 g, 75,4 mmol) a 1hydroxy-7-azabenzotriazol (10,3 g, 75,4 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se promyje 5% kyselinou citrónovou (50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (50 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se za sníženého tlaku za získání světle hnědé pevné látky. Pevná látka se krystalizuje z ethylacetátu za získání 77-BOC-L-fenylalanin-7V-fenylamidu ve formě bílé pevné látky (lig).
Roztokem N-BOC-L-fenylalanin-Y-fenylamidu (1,7 g, 5 mmol) v methylenchloridu (75 ml) se probublává 15 minut plynný chlorovodík. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku za získání bílé pěny o teplotě tání 215-216 °C. ’H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) δ 10,9 (s, 1H), 8,5 (šs, 3H), 7,4 - 7,1 (m, 10H), 4,3 (t, 1H), 3,15 (m, 2H).
K roztoku diizopropylaminu (7,27 g, 72 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se při -50 °C přidá 2,5M n-butyllithium (28,8 ml, 72 mmol). Směs se ohřeje na 0 °C a míchá se 10 minut. Roztok se ochladí na -50 °C a přikape se methylester 4-methoxycyklohexylkarboxylové kyseliny (10,33 g, 60 mmol). Směs se nechá pomalu ohřát na 0 °C a míchá se 30 minut. Směs se znovu ochladí na 0°C a potom se přikape benzylchlormethylether (11,3 g, 72 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a ke zbytku se přidá hexan. Organická vrstva se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání oleje. Olej se rozpustí v ethanolu (70 ml) a vodě (70 ml) a přidá se hydroxid draselný (6,84 g, 120 mmol). Směs se zahřívá 16 hodin k varu a potom se odpaří ve vakuu. Přidá se IN roztok hydroxidu sodného a vodná vrstva se promyje etherem a potom se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří za získání pevné látky. Pevná látka se promyje hexanem a suší se při 50 °C za získání cis-1benzyloxymethyl-4-methoxycyklohexankarboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
K roztoku cis-l-benzyloxymethyl-4-methoxycyklohexankarboxylové kyseliny (1,39 g, 5 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá L-fenylalanin-V-fenylamid (1,38 g, 5 mmol), triethylamin (0,51 g, 5 mmol), l-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,82 g, 6 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimid (1,15 g, 6 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se organická vrstva promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% kyselinou citro
-14CZ 293706 B6 novou a solankou. Roztok se suší nad síranem hořečnatýrn, filtruje a odpaří ve vakuu za získání V-fenylamidu (S)-2-|7V-(l-benzyloxymethyl-ctf-4-methoxy-cyklohexankarbonyl)amino]-3fenylpropionové kyseliny ve formě oleje.
Roztok N-fenylamidu (5)-2-[/V-(l-benzyloxymethyl-cz5-4-methoxycyklohexankarbonyI)amino]-3-fenylpropionové kyseliny (2,40 g, 4,8 mmol) v ethanolu (75 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,5 ml) s 10% palladiem na uhlí (0,24 g) se hydrogenuje vParrově hydrogenační aparatuře 90 minut při 0,4 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu za získání AMenylamidu 2-[V-(l -hydroxymethy 1-4-methoxycyklohexankarbonytylo amino]-3-fenylpropinové kyseliny ve formě oleje. 'H NMR (deuterochloroform) δ 8,35 (s, 1H),
3,16 (d, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,22 (m, 4H).
K roztoku N-fenylamidu (S)-2-|7V-(l -hy droxymethyl-c ís-4-methoxy cyklohexan karbony 1)15 amino]-3-fenylpropionové kyseliny (1,1 g, 2,68 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se přidá triethylamin (1,78 ml, 13,4 mmol) a mesylchlorid (1,53 g, 13,4 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se organická vrstva odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% roztokem kyseliny citrónové, solankou a potom se suší nad síranem hořečnatýrn. Roztok se odfiltruje a odpaří za 20 získání oleje, který se čistí pomocí velmi rychlé chromatografíe (silikagel, 2,5:0,5, hexan:ethylacetát:methanol). Získá se AMenylamid (5)-2-[JV-(l -methansulfonyloxymethyl-cw-4-methoxycyklohexankarbonyl)amino]-3-fenylpropionové kyseliny ve formě čirého oleje.
Podle postupu popsaného v příkladu 1 výše, za použití vhodných výchozích látek se připraví 25 sloučeniny vzorce IV'.
R.
-15CZ 293706 B6
Tabulka 1
Příklad č. R Ri Rj Rj Ri
2 Ό Ό CjHjO- H CHjCO- 145-146
3 CHj- Ό H (CH,), CHjCO- 60-64
4 CHj- Ό CHjO- Q (CH,), CHjCO- 160-161
5 CHj- (CHj)jCH- CHjO- H CHjCO- 138-139
6 CjHsO- H CHjCO- 148-150
7 ά Ό CjHjO- H CHjCO- 128-129
8 XX Ό CjHjO- H CHjCO- 142-143
9 V OCR, Ό CjHjO- H CHjCO- 148-149
10 Ό XI CjHjO- H CHjCO- 130-132
11 Ό CjHjO- H CHjCO- 77-78
13 Ό CjHjO- H CHjCO- 139-141
-16CZ 293706 B6
Příklad č. R Ri Rz Rj R< ú.táč
14 XX. Ό C2H3O- H CH3CO- 155-156
15 XI.. Ό CjHjO- H CH3CO- 138-139
16 Ό a CjHíO- H CH3CO- 135-137
17 Όια Ό CjHjO- H CH3CO- 177-178
1S Ό C2HsO- H ch3co- 127-129
19 a. Ό C2H3O- H ch3co- 160-163
20 Ό C2H3O- H CH3CO- 146-147
21 XV i OS Ό C2HjO- H CHjCO- 127
22 V OCH, Ό CH3O- H CHjCO- 162-163
23 o Ό CHjO- H CH3CO- 149-150
24 Ό Ό CH3O- H CH3CO- 143-144
25 Ό ch3o- H ů CH,0 ” X z > CH, 138-139
- 17CZ 293706 B6
Příklad č. R Ri R: Rj Ra C.t.°C
26 Χχ Ό C2HsO- H σ1 16S-166
27 xu Ό CjHjO- H 172-173
28 XX Ό CiHjO- H Q 0=0 / 87-88
29 XX Ό C2HsO- H Ζ°\ A CH, CH, 144-145
30 XX Ό C2H3O- H O ťr' pěna
31 a Ό C2HsO- H Οχ II O 75-80
32 X och3 Ό C:HSO- H CH3CO- .132-133
Příklad 33
K míchajícímu se odplyněnému roztoku N-fenylamidu (S)-2-[7V-{l-acetylmerkaptomethyl-cís4-methoxycyklohexankarbonyl)amino]-3-fenylpropionové kyseliny (0,60 g, 1,28 mmol) v methanolu (30 ml) pod dusíkem při teplotě místnosti se přidá odplyněný IN roztok hydroxidu sodného (2,50 ml, 2,56 mmol). Roztok se míchá 1 hodinu a potom se IN kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1. Methanol se odpaří ve vakuu za získání suspenze žluté pevné látky ve vodě. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a suší ve vakuu při 50 °C 16 hodin za získání Nfenylamidu (*S)-2-[7V-(l-merkaptomethyl-cw-4-methoxycyklohexankarbonyl)amino]-3-fenylpropionové kyseliny o teplotě tání 171-172 °C. 'HNMR (deuterochloroform) δ 7,94 (s, 1H), 7,30 (m, 9H), 7,09 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 4,95 (kv, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,23 (dd, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,33 (m, 4H). Elementární analýza: vypočteno C, 67,58; H, 7,09; N, 6,57, nalezeno C, 67,39; H, 7,08; N, 6,48. Produktem je sloučenina vzorce IV, kde R je fenylová skupina, R/ je fenylová skupina, R2 je methoxyskupina a R3 a R4 jsou atom vodíku.
Podle postupu popsaného v příkladu 33 za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny vzorce IV'.
-18CZ 293706 B6
Tabulka 2
Příklad č. R Ri Rj Rj Rx
34 CH, v 3 CH- CK3 Ό CíHjO- H H 159-160
35 Ό C2H5O- H H 91-92
36 CHr Ό H σν H 61-65
37 CHj- Ό CjHjO- H H 111-112
38 CHj- Ό F 1 H H 157.5-158.5
- 19CZ 293706 B6
Příklad ’č R R| Ri Rj
39 CHj- σ CHjO- H H 161-162
40 CHj- Ό / CH, CH, H H 136-137
41 CHj- CH, v 3 CH- ch3 CHjO- H H 106-108
42 CHj- CHjO- H H 135-136
43 CHj- Ό CH, \3 CHr-C-— / CHj H H 122-124
44 CHj- Ό /WCH, CH, H H 50-52
45 CHj- Ό Ογ H H 49-52
46 CHj- CHjO- H Ή 118-119
47 CHj- Ό CHjO- H H 125-126
48 CHj- σ' H H H 165
49 CHj- Ό H H H 85-88
-20CZ 293706 B6
Příklad č. R Ri R: Rj R< t. t. °c
50 Q CHó CH, V “ CH- ch3 CHjO- H H 142-144
51 XI Cl Ό CjHsO- H H 175-176
52 X Ό CjHjO- H H 99-100
53 Ό C2HsO- H H 97-98
54 XX Ό C2HsO- H H 152-153
55 V OCH, Ό C2HíO- H H 166-167
56 Ό XX C2HsO- H H 100-101
57 X OCHj Ό CjHjO- H H 114-115
58 Y1 Ό CíHíO- H H 155-156
-21 CZ 293706 B6
Příklad č. R Ri Rí r3 Rx t. t. °c
59 XL., Ό C2HjO- H H 179-180
60 Ό CzHjO- H H 124-125
61 xv Ό C2HsO- H H 189Ί90
62 Χλ Ό ch3o- H H 173-174
63 1 CM, Ό CíHjO- H H 162-163
64 VY’’' v OCH, Ό CHjO- H H 189-190
65 Ό Ό CiHjO- H H 163-164
66 XV 1 OH Ό C2HsO- H H 231-232
67 ΥΊ Ό CjHsO- H H 189-190
68 Ό Ό CjHsO- H H 159-160
69 Ό CjHjO- H H 137-138
-22CZ 293706 B6
Příklad č. R Ri Rz Rj R. t.c. °c
70 X X CjHsO· H H 77-78
71 X X. CjHsO- H H 180-181
72 X CiHjO- H H 170-171
73 X.„ X C2H3O- H H 151-152
74 X ύ CíHiO- H H 129-130
75 X X CjHsO- H H 133-137
76 X X. CjHsO- H H 177-178
Podle postupu popsaného v příkladu 33 za použití vhodných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny vzorce IV.
Příklad 77
JV-methylamid (S)-2-[JV-(l-merkaptomethyl-cz5-4-methoxycyklohexankarbonyl)amino]fenyIoctové kyseliny, t.t. 84-86 °C.
Příklad 78
JV-methylamid (S)-2-[JV-(l-merkaptomethyl-3-methoxycyklohexankarbonyl)amino]-3-fenylpropionové kyseliny, olej.
Příklad 79
JV-methylamid (S)-2-[JV-(4—merkaptomethyl-l-acetylpiperidyl-4-karbonyl)-amino]-3-fenylpropionové kyseliny, t.t. 76-78 °C.
-23 CZ 293706 B6
Příklad 80
A-methylamid (S)-2-[7V-(4-merkaptoinethyl-l-methylsulfonylpiperidyl-4-karbonyl)amino]-3fenylpropionové kyseliny, t.t. 73-74 °C.
Příklad 81
TV-methylamid (S)-2-|7V-(4—merkaptomethyl-l-benzylpiperidyl-4-karbonyl)amino]-3-fenyIpropionové kyseliny, t.t. 45 °C.
Příklad 82
A-methylamid (1S)-2-[A-l-(3-merkaptopropyl)-cz5-4-methoxycyklohexankarbonyl)amino]-3fenylpropionové kyseliny, t.t. 101-102 °C.
Příklad 83
7V-methylamid (S)-2-[7V-(l-merkaptomethyl)-cykloheptankarbonyl)amino]-3-fenylpropionové kyseliny, t.t. 128-129 °C.
Příklad 84
Příprava 3000 tobolek, kdy každá obsahuje 25 mg aktivní složky, například TV-fenylamidu 2-[N(l-(acetylmerkaptomethyl)-4-methoxycyklohexankarbonyl)amino]-3-fenylpropionové kyseliny
Aktivní složka Laktóza Mikrokrystalická celulóza Polyvinylpyrrolidon Čištěná voda Stearát hořečnatý 75,00 g 750,00 g 300,00 g 30,00 g q.s. 9,0
Aktivní složka se protlačí přes ruční síto číslo 30.
Aktivní složka, laktóza, celulóza a polyvinylpynolidon se 15 minut míchají v míchačce. Směs se granuluje s dostatečným množstvím vody (asi 500 ml), suší se v sušárně při 35 °C přes noc a potom se protlačí přes síto číslo 20.
Stearát hořečnatý se protlačí přes síto číslo 20, přidá se ke granulační směsi a směs se míchá 5 minut v míchačce. Směs se opouzdří do tvrdých želatinových tobolek číslo 0, kdy každá tobolka obsahuje množství směsi odpovídající 10 mg aktivní složky.
-24CZ 293706 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty amidů acylaminokyselin obecného vzorce I
    O R.
    1 II I R4-S-(CH2)n-CHx^^c.NK.CH.CONHR ®
    I Ί kde
    R je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, bicykloalkylová skupina, adamantylová skupina, aiylová skupina, biarylová skupina nebo mono- nebo di-(cykloalkyl, aryl nebo biaryl)alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, di-(alkyl nebo arylalkyl)aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny nebo (piperidino, morfolino, pyrrolidino)alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu;
    Ri je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, biarylová skupina nebo (cykloalkyl, aiyl nebo biaryl)alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu;
    R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, arylalkoxyskupina obsahující nižší alkoxyskupinu, aminoskupina, mono- nebo di(alkyl nebo arylalkyl)aminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny, acylaminoskupina nebo (alkyl nebo arylalkyl)-(thio, sulfinyl nebo sulfonyl)skupina obsahující nižší alkylové skupiny;
    Rj je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, cykloalkylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo alkylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku přerušená atomem síry, skupinou SO, skupinou SO2, atomem kyslíku nebo skupinou N-R5;
    R4 je atom vodíku nebo acylová skupina;
    Rs je atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, acylová skupina nebo (alkyl, aryl nebo arylalkylj-sulfonylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny;
    A společně s atomem uhlíku, ke kterému je připojeno, tvoří kruh a představuje dvouvazný zbytek (CH2)P, který může být přerušený atomem síry, skupinou SO, skupinou SO2, atomem kyslíku nebo skupinou N-R5;
    n je celé číslo 0 až 4;
    p je celé číslo 2 až 6;
    „nižší alkylová skupina“ je rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
    -25CZ 293706 B6 „nižší alkoxyskupina“ je rozvětvená nebo nerozvětvená alkyloxyskupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
    „arylová skupina“ je karbocyklická nebo heterocyklická arylová skupina a „acylová skupina“ je odvozena od organické karboxylové kyseliny, kyseliny uhličité nebo karbamové kyseliny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli; nebo disulfid odpovídající jmenované sloučenině vzorce I, kde R4 je atom vodíku.
  2. 2. Deriváty podle nároku 1 obecného vzorce II
    CH,—Rf
    I
    CH—CONHR (II), kde R, R3, R4 a R5 mají význam uvedený výše,
    Rf je cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo biarylová skupina; a
    Y je skupina CHR2, skupina S, skupina SO, skupina SO2, skupina O nebo skupina NRS.
  3. 3. Deriváty podle nároku 1 obecného vzorce ΙΠ t
    kde R' je karbocyklická nebo heterocyklická arylová skupina, karbocyklická nebo heterocyklická arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, cykloalkylová skupina nebo nižší alkylová skupina; Rf' je karbocyklická nebo heterocyklická arylová skupina nebo biarylová skupina; R2' je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo nižší alkoxyskupina; R3' je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo karbocyklická arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu; a Rf je atom vodíku, nižší alkanoylová skupina, arylalkanoylová skupina obsahující nižší alkanoylovou skupinu nebo aroylová skupina.
  4. 4. Deriváty podle nároku 2, kde konfigurace na asymetrickém atomu uhlíku koncové amidové skupiny aminokyseliny odpovídá konfiguraci L-aminokyselinového prekurzoru a je to konfigurace (S).
  5. 5. Deriváty podle nároku 3, kde R2 je v poloze 4 cyklohexanového kruhu.
    -26CZ 293706 B6
  6. 6. Deriváty podle nároku 1 obecného vzorce IV kde R2 a amidový řetězec jsou vzájemně v poloze cis a R, Rb R2, R3 a R4 mají význam definovaný podle nároku 1; a kde konfigurace asymetrického atomu uhlíku koncové amidové skupiny aminokyseliny je konfigurace (5).
  7. 7. Deriváty podle nároku 6, kde R je monocyklická karbocyklická nebo heterocyklická arylová skupina; R] je monocyklická karbocyklická arylová skupina; R2 je nižší alkoxyskupina; R3 je atom vodíku; a R4 je atom vodíku nebo nižší alkanoylová skupina.
  8. 8. Derivát podle nároku 1 vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
    V-methylamid 2-[zV-( 1 -merkaptomethyl-4-ethoxycyklohexankarbonyl)amino]-3-fenylpropionové kyseliny;
    V-fenylamid (ó)-2-[V-( l-merkaptomethyl-czs-4-methoxycyklohexankarbonyl)amino]-3fenylpropionové kyseliny;
    TV-methylamid (S)-2-[7V-( 1 -(1 -merkapto-3-fenylpropyl)-cyklohexankarbonyl)amino]-3-fenylpropionové kyseliny a
    TV-methylamid (S)-2-[7V-(l-merkaptomethyl-cz5-4-ethoxycyklohexankarbonyl)amino]-3fenylpropionové kyseliny.
  9. 9. Způsob přípravy derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kondenzaci reaktivního meziproduktu vzorce V kde R, Rb R2, R3, n a A mají význam uvedený výše, X je odstupující skupina, například reaktivní esterifikovaná hydroxylová skupina (jako je atom bromu nebo (aryl- nebo alkyl)sulfonyloxyskupina), za bazických podmínek se sloučeninou vzorce VI
    R^-SH (VI)
    -27CZ 293706 B6 nebo její solí s kovem, kde R4 je skupina chránící S, například acylová skupina, r-butylová skupina nebo popřípadě substituovaná benzylová skupina; a dále převedení vzniklé sloučeniny vzorce VII
    R\-S— (vii)z kde R4 je r-butylová skupina nebo popřípadě substituovaná benzylová skupina, na odpovídající derivát vzorce I, kde R4 je atom vodíku;
  10. 10 a, pokud je to vhodné, dočasné chránění všech rušících reaktivních skupin a potom uvolnění vzniklého derivátu podle nároku 1; a, pokud je to vhodné, převedení vzniklého derivátu podle nároku 1 na jiný derivát podle nároku 1 a/nebo, pokud je to vhodné, převedení vzniklého volného derivátu na sůl nebo vzniklé soli na volný derivát nebo na jinou sůl; a/nebo rozdělení získané směsi izomerů nebo racemátů na jednotlivé izomery nebo racemáty; a/nebo, pokud je to vhodné, 15 rozdělení racemátů na optické antipody.
CZ19993325A 1997-03-20 1998-03-18 Cyklické deriváty amidů acylaminokyselin substituované thioskupinou a způsob jejich přípravy CZ293706B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3984597P 1997-03-20 1997-03-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ332599A3 CZ332599A3 (cs) 1999-12-15
CZ293706B6 true CZ293706B6 (cs) 2004-07-14

Family

ID=21907632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993325A CZ293706B6 (cs) 1997-03-20 1998-03-18 Cyklické deriváty amidů acylaminokyselin substituované thioskupinou a způsob jejich přípravy

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6034136A (cs)
EP (1) EP0966439B1 (cs)
JP (1) JP4275743B2 (cs)
KR (1) KR20000076428A (cs)
CN (1) CN1264817C (cs)
AT (1) ATE242209T1 (cs)
AU (1) AU734967B2 (cs)
BR (1) BR9808030A (cs)
CA (1) CA2283643C (cs)
CZ (1) CZ293706B6 (cs)
DE (1) DE69815307T2 (cs)
DK (1) DK0966439T3 (cs)
ES (1) ES2201480T3 (cs)
HU (1) HU226645B1 (cs)
ID (1) ID23808A (cs)
IL (1) IL131752A (cs)
NO (1) NO314079B1 (cs)
NZ (1) NZ337558A (cs)
PL (1) PL195389B1 (cs)
PT (1) PT966439E (cs)
RU (1) RU2193556C2 (cs)
SK (1) SK284127B6 (cs)
TR (1) TR199902303T2 (cs)
WO (1) WO1998042662A1 (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262277B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
DE69919334T2 (de) 1998-02-26 2005-08-04 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
DE60130910T2 (de) 2000-04-17 2008-07-10 Ucb Pharma, S.A. Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6740654B2 (en) 2000-07-07 2004-05-25 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
DK1243262T3 (da) * 2001-03-20 2006-10-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Hidtil ukendt anvendelse af en peptidklasse af forbindelser til behandling af ikke-neuropatiske, inflammatoriske smerter
SE0103836D0 (sv) * 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
WO2004056353A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Novartis Ag Device and method for delivering mmp inhibitors
GB0310724D0 (en) * 2003-05-09 2003-06-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK2041181T3 (da) * 2006-06-08 2011-08-29 Helmholtz Zentrum Muenchen Specifikke proteaseinhibitorer og deres anvendelse i cancerterapi
WO2009070497A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-04 Smithkline Beecham Corporation SEH AND 11 β-HSD1 INHIBITORS AND THEIR USE
WO2019210160A1 (en) * 2018-04-26 2019-10-31 Brandeis University Antibacterial compounds, compositions and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595700A (en) * 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
SU1361143A1 (ru) * 1985-07-12 1987-12-23 Пермский фармацевтический институт Способ получени фенилкарбамоилметиловых эфиров ароилтиоуксусных кислот
GB8729804D0 (en) * 1987-12-22 1988-02-03 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1991009840A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
JPH0592948A (ja) * 1991-02-06 1993-04-16 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd プロピオン酸アミド誘導体およびその医薬用途
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
GB9323165D0 (en) * 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
US5432186A (en) * 1993-11-16 1995-07-11 Ciba-Geigy Corporation Cyclic amino acid derivatives
CZ288436B6 (en) * 1994-10-05 2001-06-13 Darwin Discovery Ltd Peptidyl derivatives, their therapeutic use as inhibitors of metalloproteinases and pharmaceutical preparation in which they are comprised
US5831004A (en) * 1994-10-27 1998-11-03 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use

Also Published As

Publication number Publication date
CN1264817C (zh) 2006-07-19
CN1251092A (zh) 2000-04-19
IL131752A (en) 2004-09-27
JP2001524959A (ja) 2001-12-04
IL131752A0 (en) 2001-03-19
CA2283643C (en) 2008-09-23
ES2201480T3 (es) 2004-03-16
PT966439E (pt) 2003-10-31
TR199902303T2 (xx) 1999-12-21
HU226645B1 (en) 2009-05-28
ID23808A (id) 2000-05-11
CZ332599A3 (cs) 1999-12-15
BR9808030A (pt) 2000-03-08
PL335607A1 (en) 2000-05-08
KR20000076428A (ko) 2000-12-26
ATE242209T1 (de) 2003-06-15
HUP0002122A3 (en) 2001-12-28
WO1998042662A1 (en) 1998-10-01
NZ337558A (en) 2001-06-29
NO994482L (no) 1999-09-16
HUP0002122A2 (hu) 2001-05-28
SK284127B6 (sk) 2004-09-08
AU7037298A (en) 1998-10-20
US6201133B1 (en) 2001-03-13
RU2193556C2 (ru) 2002-11-27
JP4275743B2 (ja) 2009-06-10
EP0966439A1 (en) 1999-12-29
NO314079B1 (no) 2003-01-27
EP0966439B1 (en) 2003-06-04
CA2283643A1 (en) 1998-10-01
US6034136A (en) 2000-03-07
DK0966439T3 (da) 2003-09-22
PL195389B1 (pl) 2007-09-28
DE69815307T2 (de) 2004-04-29
SK127599A3 (en) 2000-03-13
NO994482D0 (no) 1999-09-16
AU734967B2 (en) 2001-06-28
DE69815307D1 (en) 2003-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293706B6 (cs) Cyklické deriváty amidů acylaminokyselin substituované thioskupinou a způsob jejich přípravy
RU2339614C2 (ru) Ацилированные инданиламины и их использование в качестве фармацевтических средств
SK94196A3 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, manufacturing process thereof and their use
HRP20030748A2 (en) Derivatives of n-(arylsulfonyl)beta-aminoacids comprising a substituted aminomethyl group, the preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same
JP2003509410A (ja) カテプシンインヒビターとしての化合物および薬学的組成物
IE68593B1 (en) Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2004228011A1 (en) Hydroxamic acid compounds and methods of use thereof
US6812237B2 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
PL198827B1 (pl) ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów
US8524745B2 (en) Benzisothiazol-3(1H)-one-5-sulfonyl derivatives as chemokine receptor modulators
AU2018200226B2 (en) Benzofuran-2-sulfonamide derivatives as chemokine receptor modulators
US20080070946A1 (en) Hydroxymethylbenzothiazoles Amides
MXPA99008527A (en) Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives
US7705034B2 (en) Vinylogous acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100318