JPH0592948A

JPH0592948A - プロピオン酸アミド誘導体およびその医薬用途

Info

Publication number: JPH0592948A
Application number: JP4056785A
Authority: JP
Inventors: Yoichi Naka; 洋一中; Masafumi Arita; 雅文有田; Yoshitaka Fukumasu; 喜孝福桝; Yukio Wada; 幸雄和田; Shinko Hosoya; 真弘細谷
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1991-02-06
Filing date: 1992-02-06
Publication date: 1993-04-16

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式Ｉのプロピオン酸アミド誘導体およびその塩。一般式Ｉの
化合物の具体例には３−（２，２−ジメチル−３−メル
カプトプロピオン酸アミド）安息香酸がある。【効果】この新規なプロピオン酸アミド誘導体および
その塩は、中性エンドペプチダーゼ活性阻害作用を有
し、強力なナトリウム排泄性、利尿性、血圧降下性のモ
ルホリンである心房性ナトリウム利尿ペプチドの生物学
的効果を強化することができ、各種の循環器系疾患の治
療およびその他の治療領域においても有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は中性エンドペプチダーゼ
阻害作用を有するプロピオン酸アミド誘導体およびその
医薬用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】中性エンドぺプチターゼ（Ｅ．Ｃ．３．
４．２４．１１）は、エンケファリナーゼとも呼ばれ、
中枢神経系のオピオイドぺプチドの不活化酵素として知
られている。したがって、従来からこのエンケファリナ
ーゼ阻害剤を中枢性鎮痛剤として利用するため、チオル
ファン(Thiorphan) やアセトルファン(Acetorphan)など
が研究されている。また、特開平２−２０９８６１号公
報にはメルカプト基を有するある種のアミノ酸誘導体が
エンケファリナーゼ阻害作用を有し、種々の痛みを抑え
る鎮痛剤として有用であることが記載されている。さら
に、エンケファリナーゼ阻害剤としてヒドロキサム酸を
有したケラトルファン(Kelatorphan) なども知られてい
る。しかし、近年、中性エンドぺプチダーゼが強力なナ
トリウム排泄性、利尿性、血圧降下性のホルモンである
心房性ナトリウム利尿ぺプチド（Atrial Natri-uretic
Peptide:ANP）を不活化することが見出されて、本酵素
阻害剤を高血圧、心不全および腎不全のような種々の心
臓血管病の治療剤として利用する試みがなされている。
特開昭６３−１６５３５３号公報、特開平２−４２０４
７号公報、特開平２−１２４８６２号公報および特表平
２−５０３７９９号公報には、中性エンドぺプチダーゼ
阻害作用を有する一連のシクロアルキル置換またはスピ
ロ置換されたグルタルアミド誘導体が高血圧、心不全お
よび腎不全のような種々の心臓血管病の治療等に有用で
あることが記載されている。一方、ある種のメルカプト
基を有するシステイン関連化合物が肝障害抑制作用、免
疫調節作用を有することが特開平２−７７６号公報に記
載されているが、中性エンドペプチダーゼ阻害作用につ
いては記載されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、中性エンド
ペプチダーゼ阻害作用を有し、医薬として有用な化合物
を見出すことを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
かさねた結果、３位にメルカプト基またはヒドロキシカ
ルバモイル基を有し、かつ２位がジ置換されたプロピオ
ン酸アミド誘導体が、強力な中性エンドペプチダーゼ阻
害作用を有し、本酵素に起因する種々疾患の治療に有効
であることを見出して本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は一般式

【化４】〔式中、Ａは式Ｒ¹−Ｏ−Ｎ−（Ｒ²）−ＣＯ−（ここ
で、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なって水素、低級アルキ
ル、置換低級アルキル、アルカノイル、置換アルカノイ
ル、アラルキル、置換アラルキル、ベンゾイル、置換ベ
ンゾイルを示す。）または式Ｒ³−Ｓ−（ここで、Ｒ³
は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルカノイ
ル、置換アルカノイル、アラルキル、置換アラルキル、
ベンゾイル、置換ベンゾイル、ニトロソを示す。）を示
し、Ｒ⁴，Ｒ⁵は同一または異なって低級アルキル、置
換低級アルキル、アラルキル、置換アラルキルまたはＲ
⁴，Ｒ⁵が一緒になって置換基を有していてもよい炭素
数２〜７個のアルキレン、置換基を有していてもよい少
なくとも１個の炭素−炭素不飽和結合を有してい炭素数
２〜７個のアルケニレンを示し、Ｒ⁶は水素、低級アル
キル、置換低級アルキル、アラルキル、置換アラルキル
を示し、Ｒ⁷はフェニル、置換フェニル、アラルキル、
置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー
ル、式−Ｘ−ＣＯＯＲ⁸（ここで、Ｘは炭素数１〜１０
個の直鎖または分枝鎖状のアルキレン、シクロアルキレ
ン、低級アルキルシクロアルキレン、フェニレン、置換
フェニレン、式−ＣＨ（Ｒ⁹）−（ここで、Ｒ⁹はアラ
ルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール低級アルキ
ル、式−Ｑ−Ｚ−Ｒ¹⁰（ここでＱは低級アルキレンを示
し、Ｚは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ¹¹）−を示し、Ｒ¹⁰
は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換ア
ルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルカノイ
ル、置換アルカノイル、アリール、置換アリール、アラ
ルキル、置換アラルキルを示し、Ｒ¹¹は水素、低級アル
キル、置換低級アルキル、アラルキル、置換アラルキル
を示す。）を示すか、Ｒ⁹はＲ⁶と一緒になってヘテロ
環を形成する基を示す。）を示し、Ｒ⁸は水素、エステ
ル形成残基、アミド形成残基を示す。）但し、Ｒ⁴，Ｒ
⁵が共に低級アルキルで、Ｒ⁷がその定義中、式

【化５】（式中、Ｒ^10'はＲ¹⁰の定義中、水素、低級アルキル、
アルカノイル、アラルキル、置換アラルキルであり、他
の記号は前記と同義である。）である場合は除く。〕に
より表わされるプロピオン酸アミド誘導体、その塩およ
び一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ⁴，Ｒ⁵が共に低級アル
キルで、Ｒ⁷がその定義中、式（ａ）（式中、Ｒ^10'は
Ｒ¹⁰の定義中、水素、低級アルキル、アルカノイル、ア
ラルキル、置換アラルキルであり、他の記号は前記と同
義である。）である場合を含むプロピオン酸アミド誘導
体を含有することを特徴とする中性エンドぺプチダーゼ
阻害剤に関する。

【０００６】上記各記号の定義中、低級アルキルとはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素
数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルを、アルカ
ノイルとはアセチル、プロピオニル、ブチリル、２−メ
チルプロピオニル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタ
ノイル、ドデカノイル、オクタデカノイルなどの炭素数
２〜２２個のアルカノイルを、アラルキルとはベンジ
ル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチ
ルなどを、Ｒ⁴，Ｒ⁵が一緒になって置換基を有してい
てもよい炭素数２〜７個のアルキレンとはエチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン、ヘプタメチレンなどを、Ｒ⁴，Ｒ⁵が一緒に
なって置換基を有していてもよい少なくとも１個の炭素
−炭素不飽和結合を有する炭素数２〜７個のアルケニレ
ンとはビニレン、１−プロペニレン、２−プロぺニレ
ン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１，３−ブタジ
エニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、１，
３−ベンタジエニレンなどを、また、これらのアルキレ
ン、アルケニレン、アルキニレンが有していてもよい置
換基とは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素のハロゲン、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第３級ブチルなどの炭素数１〜４個のアルキル、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシなどの炭素数１
〜４個のアルコキシ、水酸基、ニトロ、アミノなどを、
ヘテロアリールとはピロリル、イミダゾリル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾロピリミジニ
ル、イミダゾピリミジニル、ピリダジニル、インドリ
ル、インダゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オ
キサゾリルなどを、炭素数１〜１０個の直鎖または分枝
鎖状のアルキレンとはメチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン、プロピレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、
エチルメチレン、イソプロピルメチレン、イソブチルメ
チレン、第２級ブチルメチレンなどを、低級アルキレン
とは炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のアルキレン
であって、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレ
ンなどを、シクロアルキレンとはシクロプロピレン、シ
クロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、
シクロヘプチレンなどの炭素数３〜７個のシクロアルキ
レンを、ヘテロアリール低級アルキルとはピロリルメチ
ル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニル
メチル、ピリミジニルメチル、ピラゾロピリミジニルメ
チル、イミダゾピリミジニルメチル、ピリダジニルメチ
ル、インドリルメチル、インダゾリルメチル、チエニル
メチル、フリルメチル、チアゾリルメチル、オキサゾリ
ルメチルなどを、アリールとはフェニル、ナフチルなど
を、アルケニルとはビニル、１−プロぺニル、２−プロ
ペニル、２−メチル−１−プロぺニル、１−ブテニル、
２−ブテニル、３−ブテニルなどを、アルキニルとはエ
チニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニ
ル、２−ブチニル、３−ブチニルなどを、Ｒ⁹がＲ⁶と
一緒になって形成されるヘテロ環とは環中にさらに硫
黄、酸素、窒素などのヘテロ原子を有していてもよく、
さらにそのヘテロ環が置換基として１〜３個のハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、ニトロ、
アミノなどを有していてもよいベンゼン環と縮合してい
てもよいものであって、ピロリジン、ピペリジン、ホモ
ピぺリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、インドリ
ン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリンなどをそれぞれ示す。

【０００７】置換低級アルキルの置換基としては塩素、
臭素、ヨウ素、フッ素などのハロゲン、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、第３級ブトキシなどの炭素数１〜４個のアルコ
キシ、水酸基、ニトロ、アミノなどを、置換アルカノイ
ル、置換アラルキル、置換ベンゾイル、置換フェニル、
置換フェニレン、置換アルケニル、置換アルキニル、置
換アリール、置換ヘテロアリールの置換基とは塩素、臭
素、ヨウ素、フッ素などのハロゲン、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級
ブチルなどの炭素数１〜４個のアルキル、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、第３級ブトキシなどの炭素数１〜４個のアル
コキシ、水酸基、ニトロ、アミノなどを示す。

【０００８】Ｒ⁸がエステル形成残基を示す場合のエス
テルとしてはアルキルエステル（メチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、第３級ブチルエステル、ヘキシル
エステル、オクチルエステル、ドデシルエステル、オク
タデシルエステルなど）、アラルキルエステル（ベンジ
ルエステル、フェネチルエステル、ベンズヒドリルエス
テル、トリチルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステ
ル、ｐ−メチルベンジルエステルなど）または生体内で
加水分解されうるエステル化合物があげられる。生体内
で加水分解されうるエステル化合物を形成するエステル
残基とは、生体内で容易に分解して遊離のカルボン酸ま
たはその塩としうるものであって、ジメチルアミノエチ
ル、ジメチルアミノプロピル、ベンジルメチルアミノエ
チルなどのアミノアルキルエステル、アセトキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチル、
１−ピバロイルオキシエチルなどのアルカノイルオキシ
アルキルエステル、エトキシカルボニルオキシメチル、
１−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシ
カルボニルオキシアルキルエステル、フタリジル、ジメ
トキシフタリジルなどのエステル、カルバモイルメチ
ル、カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモ
イルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルエチルなど
のカルバモイルアルキルエステル、メトキシメチル、メ
トキシエチルなどのアルコキシアルキルエステルまたは
５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチルエステルをあげることができる。

【０００９】また、Ｒ⁸がアミドを形成する場合のアミ
ド形成残基としてはアミノまたはメチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミ
ノなどのモノもしくはジアルキルアミノをあげることが
できる。

【００１０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物においてＲ
⁸が水素である化合物の場合、その塩として、リチウム
塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩などの金属塩、トリ
エチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、ピリジンなどの有機塩基との塩、リジン、ヒ
スチジン、オルニチン、アルギニンなどのアミノ酸との
塩、アンモニウム塩などをあげることができる。

【００１１】本発明化合物（Ｉ）が不斉炭素原子を有す
る場合にはラセミ体、ジアステレオ異性体および個々の
光学異性体が存在し得るが、本発明はそれらすべてを包
含する。また、シス体、トランス体の立体異性体もしく
はそれらの混合物も包含される。

【００１２】また、本発明化合物がその対応する水和物
または他の溶媒和物として存在する場合も本発明はそれ
らすべてを包含する。

【００１３】本発明によれば一般式（Ｉ）の化合物は、
以下の方法で製造することができる。

【００１４】一般式

【化６】（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る酸化合物またはその反応性誘導体と一般式

【化７】（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を反応させる方法。

【００１５】化合物（ＩＩ）が遊離のカルボン酸である
場合、反応は通常のアミド結合法を用いて行なわれる。
すなわち、縮合剤としてＮ，Ｎ^'−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミドを用い、より好ましくは１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−メチルモルホ
リンのような有機塩基の存在下、冷却下から室温または
加温下にて行われる。

【００１６】また、化合物（ＩＩ）がカルボン酸の反応
性誘導体（酸ハロゲン化物、チオールエステル、酸無水
物、混合酸無水物、エステル、酸アジド、酸アミドな
ど）である場合、反応は通常、不活性溶媒下、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど
の３級塩基の存在下、冷却下から室温で行われる。縮合
反応で使用される不活性溶媒としてはメチレンクロライ
ド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、エ
ーテル、ジオキサン、トルエン、アセトン、メタノー
ル、エタノールなどまたはこれらの混合溶媒を適宜選択
して用いることができる。

【００１７】また、Ｒ¹，Ｒ⁸の置換基を除去する方法
としては、通常の酸あるいはアルカリによる加水分解ま
たは水素添加により、容易に行うことができる。

【００１８】原料となる一般式（ＩＩ）の合成中間体
は、以下の合成法により製造することができる。

【００１９】（１）一般式（ＩＩ）のＡがＲ³−Ｓ−で
ある化合物の製法一般式（ＩＩ）のＡがＲ³−Ｓ−で、Ｒ⁴，Ｒ⁵がメチ
ルの化合物は公知化合物であって、たとえばJ.L.Greene
ら(J.Am.Chem.Soc.,第７７巻、３０１６頁、１９５５
年）、P.Blondeanら(Can.J.Chem., 第４９巻、３８６６
頁、１９７１年）の方法によって容易に合成できる。

【００２０】また、一般式（ＩＩ）の化合物でＡがＲ³
−Ｓ−でＲ⁴，Ｒ⁵がメチル以外の化合物は新規化合物
であり、以下の新規合成方法によっても製造することが
できる。

【００２１】まず、一般式

【化８】（式中、Ｒは低級アルキル、アラルキルを示し、他の記
号は前記と同義である。）により表わされる化合物(J.C
asonら、J.Org.Chem.,第１４巻、１０３６頁、１９４９
年）を当モルの水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
の水酸化アルカリで加水分解することによって一般式

【化９】（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るハーフエステル化合物が得られる。

【００２２】次いで、一般式（Ｖ）のハーフエステル化
合物をテトラヒドロフラン中、ジボランにて選択的に還
元すると一般式

【化１０】（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るアルコール化合物が得られ、また、化合物（Ｖ）のハ
ーフエステル化合物を第３級ブチルアルコール中、メタ
ノールを還元下滴下し、過剰の水素化ホウ素ナトリウム
にて還元すると、一般式

【化１１】（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るアルコール化合物が得られる。

【００２３】また、アルコール化合物（ＶＩＩ）につい
ては、公知の合成法(E.Testaら、J.Org.Chem.,第２４
巻、１９２８頁、１９５９年）によっても製造できる。

【００２４】このようにして得られたアルコール化合物
（ＶＩ）および（ＶＩＩ）は、前述のJ.L.Greeneらおよ
びP.Blondeanらの方法に従って、化合物（ＩＩ）に導く
ことができる。

【００２５】すなわち、アルコール化合物（ＶＩ）およ
び（ＶＩＩ）（ここで、Ｒ⁴，Ｒ⁵は前記と同義であ
り、カルボン酸は、また低級アルキル、ベンジルで置換
されていてもよい。）のヒドロキシメチルカルボン酸を
４７％臭化水素酸水、沃化カリウム−ポリリン酸、五塩
化リン、トリフェニルホスフィン−沃素、トリフェニル
ホスフィン−臭素、トリフェニルホスフィン−Ｎ−ブロ
ムコハク酸イミド、トリフェニルホスフィン−四塩化炭
素、トシルクロライド−ピリジン、メシルクロライド−
トリエチルアミン、三臭化リン、トリメチルシリルクロ
ライド−リチウムブロマイド等にて活性化すると一般式

【化１２】（式中、Ｘ²は臭素、塩素、沃素などのハロゲン、トシ
ルオキシ、メシルオキシなどの活性エステルを示し、Ｒ
¹は水素、低級アルキル、アラルキルを示し、他の各記
号は前記と同義である。）により表わされるカルボン酸
誘導体が得られる。次いで、化合物（ＶＩＩＩ）をチオ
尿素と反応させ、Ｓ−アルキルイソチウロニウム塩と
し、これを水酸化アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなど）あるいはアンモニア水にて加水分解する
と、一般式

【化１３】（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るチオール化合物が得られる。

【００２６】また、一般式（ＩＩ）のＡがＨＳ−である
化合物は新実験化学講座第１４巻、「有機化合物の合成
と反応ＩＩＩ」、第８章に記載のａ）Bunte 塩を経由す
る方法、ｂ）ジチオカルバミン酸エステルを経由する方
法、ｃ）ジチオ炭酸エステルを経由する方法、ｄ）チオ
エーテルの開裂による方法、ｅ）チオ酢酸との反応によ
る方法などによっても合成することができる。

【００２７】こうして得られた一般式（ＩＩ）のうち、
Ｒ³が低級アルカノイル、置換低級アルカノイル、ベン
ゾイル、置換ベンゾイルの化合物は、塩基の存在下、対
応する酸クロライド、酸無水物などによりアシル化する
ことができる。

【００２８】また、一般式（ＩＩ）のＲ³がニトロソの
化合物は、化合物（ＸＩ）を希塩酸あるいは酢酸中、低
温にて亜硝酸ナトリウムと反応させることにより得るこ
とができる。

【００２９】さらに、一般式（ＩＩ）のＲ³が低級アル
キル、置換低級アルキル、アラルキル、置換アラルキル
である化合物は対応するハロゲン化アルキル、ハロゲン
化ベンジル等と反応させることによって得ることができ
る。

【００３０】（２）一般式（ＩＩ）のＡが式Ｒ¹−Ｏ−
Ｎ（Ｒ²）−ＣＯ−である化合物の製法一般式（ＩＩ）のＡが式Ｒ¹−Ｏ−Ｎ（Ｒ²）−ＣＯ−
である化合物は新規化合物であり、一般式

【化１４】（式中、各記号は前記と同義であり、一般式（Ｘ）の化
合物はE.Rothstein ら、J.Chem.Soc.,２０１１頁、１９
２６年に記載の方法により合成できる。）により表わさ
れる化合物と一般式Ｒ¹−Ｏ−Ｎ（Ｒ²）−Ｈ（ＸＩ）（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とをテトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロ
ホルム、塩化メチレンなどの溶媒中、塩基触媒（炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在
下または非存在下に、室温または冷却下、数時間反応す
ることによって得ることができる。

【００３１】このようにして得られた一般式（Ｉ）の化
合物は再結晶、カラムクロマトグラフィーなどのそれ自
体公知の方法により、反応混合物から分離、精製するこ
とができる。Ｒ⁸が水素である一般式（Ｉ）の化合物は
常法により無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化マグネ
シウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウムなど）、有機
塩基（トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン、ピリジンなど）またはアミノ酸
（リジン、ヒスチジン、オルニチン、アルギニンな
ど）、アンモニアと処理することにより塩とすることが
できる。

【００３２】本発明化合物（Ｉ）において、キラルな炭
素原子を有する場合には、通常ラセミ体またはジアステ
レオ異性体の混合物として得られる。ラセミ体は常法に
より光学異性体に分割することができる。そのような光
学異性体は光学活性な出発物質を使用することによって
も製造することができる。また、ジアステレオ異性体は
分別結晶またはクロマトグラフィーによって精製でき
る。さらにエナンチオ異性体も常法により合成・分離で
きる。また、立体異性体もそれ自体公知の方法に準じて
製造することができる。本発明の好ましい化合物を以下
の表１〜１２に例示する。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【表２】

【００３５】

【表３】

【００３６】

【表４】

【００３７】

【表５】

【００３８】

【表６】

【００３９】

【表７】

【００４０】

【表８】

【００４１】

【表９】

【００４２】

【表１０】

【００４３】

【表１１】

【００４４】

【表１２】

【００４５】一般式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許
容し得る塩を医薬として用いる場合、それ自体または製
薬上許容され得る担体、賦形剤、稀釈剤などと混合し、
粉末、顆粒、散剤、錠剤（フィルムコート錠、糖衣錠を
含む）、カプセル剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ
剤、経皮吸収剤、点鼻剤、点眼剤などの医薬組成物の形
態で経口または非経口的に治療を要する患者に投与する
ことができる。投与量は対象疾患、その症状、患者の年
齢または投与方法によって変わり得るが、経口投与の場
合、通常成人１日当たり１〜１０００ｍｇを１回または
数回に分けて投与される。

【００４６】

【実施例】以下、参考例および実施例により本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定され
るものではない。

【００４７】参考例１１−エトキシカルボニル−１−
シクロペンタンカルボン酸１，１−シクロペンタンジカルボン酸ジエチルエステル
７９ｇをエタノール２５０ｍｌに溶解し、水冷下、８５
％水酸化カリウム２４ｇをエタノール２５０ｍｌに溶解
した溶液を徐々に加え、室温にて８時間攪拌する。溶媒
留去後、析出する結晶を濾取し、これを水に溶解させ、
希塩酸にて酸性とする。酢酸エチルエステルにて抽出
し、常法処理することによって標記化合物の粗油４４ｇ
を得る。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.27(3H,t), 1.72(4H,br), 2.22
(4H,br), 4.22(2H,q),5.30(1H,brs)

【００４８】参考例２１−ヒドロキシメチル−１−シ
クロペンタンカルボン酸１−エトキシカルボニル−１−シクロペンタンカルボン
酸３３ｇを第３級ブチルアルコール５００ｍｌに溶解
し、水素化ホウ素ナトリウム２０ｇを徐々に加える。反
応物を還流し、メタノール３０ｍｌを徐々に滴下する。
５時間還流後、溶媒留去し、水を加え、酢酸エチルエス
テルにて抽出し、１，１−シクロペンタンジメタノール
を除去する。水層を希塩酸にて酸性とし、酢酸エチルエ
ステルにて抽出し、常法処理後、得られた油をシリカゲ
ルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）にて精製することによって標記化合物６ｇを得
る。融点９２〜９５℃¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.68(6H,brs), 2.08(2H,brs),
3.60(2H,s), 6.18(2H,br)

【００４９】参考例３１−アセチルチオメチル−１−
シクロペンタンカルボン酸１−ヒドロキシメチル−１−シクロペンタンカルボン酸
６ｇを４７％臭化水素酸水７０ｍｌに溶解し、２０時間
攪拌還流する。冷後エーテルにて不溶油を抽出し、炭酸
水素ナトリウム水にて２〜３回洗浄する。炭酸水素ナト
リウム水を希塩酸にて酸性とし、エーテルにて抽出する
と１−ブロモメチル−１−シクロペンタンカルボン酸の
粗油５ｇを得る。次いで、これをエタノール２０ｍｌに
溶解し、チオ尿素２ｇを加え、２０時間攪拌還流する。
これに窒素気流中、水酸化ナトリウム４ｇを水１６ｍｌ
に溶解した溶液を加え、３時間攪拌還流する。冷後硫化
ナトリウム９水和物２．８ｇを加え、エタノールを減圧
にて留去し、水層を希釈剤塩酸にて酸性とする。酢酸エ
チルエステルにて抽出し、常法にて処理後、得られた油
約３ｇを窒素気流中、５％炭酸水素ナトリウム水２０ｍ
ｌ、エーテル１０ｍｌに溶解し、無水酢酸３ｍｌを徐々
に加え、室温にて５時間攪拌する。エーテル層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒留去後、得
られた油をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、ヘキサン−酢
酸エチルから再結晶すると、融点６８〜７０℃の標記化
合物２．５ｇを得る。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.60-1.85(6H,br), 2.00-2.20(2
H,br), 2.32(3H,s), 3.22(2H,s)

【００５０】参考例４１−ヒドロキシメチル−１−シ
クロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボアルデヒド２８ｇ、３５％ホルム
アルデヒド水６８ｇ、エーテル５０ｍｌの混合物を室温
にて攪拌下、１０％炭酸カリウム水溶液５０ｍｌを徐々
に加え、室温にて１６時間攪拌する。反応物をエーテル
にて抽出し、溶媒留去し、減圧蒸留すると沸点４０〜６
０℃／５ｍｍＨｇの１−ヒドロキシメチル−１−シクロ
ヘキサンカルボアルデヒド１７ｇを得る。次いで、これ
に１０％水酸化ナトリウム水２５ｍｌを加え、４０〜５
０℃にて３時間加熱して不溶油を完全に溶かす。反応物
を酢酸エチルエステルにて抽出すると、１，１−シクロ
ヘキサンジメタノール５ｇが得られる。アルカリ層を希
塩酸にて酸性とし、酢酸エチルエステルにて抽出し、水
洗する。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒留去す
ることにより、融点９６〜９８℃の標記化合物３．５ｇ
を得る。

【００５１】参考例５１−アセチルチオメチル−１−
シクロヘキサンカルボン酸１−ヒドロキシメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸
３ｇを出発原料として、参考例４と同様に反応処理する
ことにより標記化合物１．２ｇを得る。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.25-1.70(8H,br), 1.70-2.10(2
H,br), 2.33(3H,s), 3.15(2H,s)

【００５２】実施例１３−（２，２−ジメチル−３−
メルカプトプロピオンアミド）安息香酸（化合物No.1）ａ）３−アミノ安息香酸エチルエステルメタンスルホン
酸塩２．６ｇをメチレンクロライド５０ｍｌに溶解し、
トリエチルアミン３．３ｍｌを加え、氷冷する。これに
３−アセチルチオ−２，２−ジメチルプロピオニルクロ
ライド１．９４ｇを滴下し、室温にて２時間攪拌する。
反応液を氷冷中に注ぎ、クロロホルムにて抽出する。無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒留去し、得られた
残油をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１）にて精製すると３−（３−アセ
チルチオ−２，２−ジメチルプロピオンアミド）安息香
酸エチルエステル３．１８ｇを油状物質として得る。ｂ）上記エチルエステル３．１８ｇをメタノール５０ｍ
ｌに溶解し、窒素気流下、０℃にて１規定水酸化カリウ
ム水溶液３０ｍｌを徐々に滴下し、徐々に加温し、室温
にて３時間攪拌する。氷水にて冷却し、希塩酸にて弱酸
性にすると、結晶が析出する。結晶を濾取し、エタノー
ル−エーテルより再結晶すると標記化合物１．３８ｇを
得る。融点１６５〜１６６℃

【００５３】実施例２シス−４−（３−アセチルチオ
−２，２−ジメチルプロピオンアミド）シクロヘキサン
カルボン酸ベンジルエステル（化合物No.2）シス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸ベンジルエ
ステルトシル酸塩３．７５ｇをメチレンクロライド７５
ｍｌに懸濁し、これにトリエチルアミン２．５ｍｌを加
え溶解し、氷冷する。これに３−アセチルチオ−２，２
−ジメチルプロピオニルクロライド１．５ｇを徐々に滴
下し、室温にて２時間攪拌する。氷水に注ぎ、クロロホ
ルムにて抽出する。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
溶媒留去すると固化する。酢酸エチル−ヘキサンの混合
溶媒より再結晶すると、標記化合物２．４ｇを得る。融
点９０〜９２℃

【００５４】実施例３シス−４−（２，２−ジメチル
−３−メルカプトプロピオンアミド）シクロヘキサンカ
ルボン酸（化合物No.3）実施例２で得られたシス−４−（３−アセチルチオ−
２，２−ジメチルプロピオンアミド）シクロヘキサンカ
ルボン酸ベンジルエステル１．６５ｇをメタノール２０
ｍｌに溶解し、窒素気流下、氷冷する。１規定の水酸化
カリウム水溶液１５ｍｌを徐々に加え、５〜１０℃で１
時間攪拌する。次いで、希塩酸にて弱酸性にすると結晶
が析出する。結晶を濾取し、メタノール−アセトンの混
合溶媒より再結晶すると、標記化合物６１３ｍｇを得
る。融点１８４〜１８８℃

【００５５】実施例４３−（２，２−ジメチル−３−
メルカプトプロピオンアミド）プロピオン酸（化合物N
o.4）ａ）３−アミノプロピオン酸ベンジルエステルトシル酸
塩３．５ｇをメチレンクロライド５０ｍｌに懸濁し、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．２ｇ、３−アセチ
ルチオ−２，２−ジメチルプロピオン酸１．８ｇ、トリ
エチルアミン２ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．８ｇをそれ
ぞれ氷冷下に加え、室温にて１６時間攪拌する。反応物
を水中に注ぎ、クロロホルムにて抽出し、常法処理後、
得られた残油をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；
ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると３−
（３−アセチルチオ−２，２−ジメチルプロピオンアミ
ド）プロピオン酸ベンジルエステル３．０１ｇを油状物
質として得る。ｂ）上記ａ）により得られた化合物３ｇ
をメタノール１０ｍｌに溶解し、窒素通気下、氷冷下に
て１規定水酸化カリウム水溶液３０ｍｌを徐々に滴下す
る。室温にて３時間攪拌後、希塩酸にて酸性とし、クロ
ロホルムにて抽出し、常法処理することにより固化物を
得る。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すると、融点９
７〜９９℃の標記化合物１．５ｇを得る。

【００５６】実施例５Ｎ−（１−アセチルチオメチル
−１−シクロヘキサンカルボニル）グリシンベンジルエ
ステル（化合物No.5）グリシンベンジルエステルトシル酸塩３．３ｇ、１−ア
セチルチオメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸１．
８ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１ｇ、トリエ
チルアミン２ｇ、１−（３−ジチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド２．４ｇをメチレンクロライ
ド５０ｍｌに溶解し、室温にて１６時間攪拌する。反応
物をクロロホルムにて抽出し、常法処理後、得られた残
油をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、融点６
３〜６５℃の標記化合物２．５ｇを得る。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.25-1.70(8H,br), 1.75-2.10(2
H,br), 2.30(3H,s), 3.13(2H,s), 4.06(2H,d,J=6Hz),
5.18(2H,s), 6.30(1H,brs), 7,35(5H,s)

【００５７】上記実施例１〜５と同様に反応処理するこ
とによって、以下の化合物を製造することができる。

【００５８】実施例６Ｎ−（２，２−ジメチル−３−メルカプトプロピオニ
ル）グリシン（化合物No．６）、融点６７〜７０℃ 実施例７Ｎ−（３−アセチルチオ−２，２−ジメチルプロピオニ
ル）グリシンエチルエステル（化合物No.7）¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.23(6H,s), 1.26(3H,t), 2.31
(3H,s), 3.14(2H,s), 3.97(2H,d,J=5Hz), 4.20(2H,q,J=
6H), 6.23(1H,brs) 実施例８１−（３−アセチルチオ−２，２−ジメチルプロピオン
アミド）−１−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエス
テル（化合物No.8）¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.19(6H,s), 1.65-2.10(8H,m),
2.26(3H,s), 3.08(2H,s), 5.13(2H,s), 6.20(1H,brs),
7.32(5H,s) 実施例９１−（２，２−ジメチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド）−１−シクロペンタンカルボン酸（化合物No.
9）、融点１６２〜１６４℃ 実施例１０Ｎ−（３−アセチルチオ−２，２−ジメチルプロピオニ
ル）バリンメチルエステル（化合物No.10 ）¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:0.93(6H,d), 1.24(6H,s), 1.61
(3H,br), 2.33(3H,s),3.16(2H,s), 3.73(3H,s), 4.62(1
H,br), 6.10(1H,br)

【００５９】実施例１１２−（３−アセチルチオ−２，２−ジメチルプロピオン
アミド）−３−ベンジルオキシプロピオン酸メチルエス
テル（化合物No.11 ）¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.23(6H,s), 2.29(3H,s), 3.13
(2H,s), 3.72(3H,s), 3.78(2H,oct), 4.50(2H,s), 4.70
(1H,m), 6.50(1H,br), 7.29(5H,s) 実施例１２２−（２，２−ジメチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド）−３−ベンジルオキシプロピオン酸（化合物No.1
2 ）¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.20(6H,s), 1.50(1H,t), 2.63
(2H,d), 3.80(2H,m), 4.50(2H,s), 4.75(1H,br), 6.15
(1H,br), 6.80(1H,br), 7.28(5H,s) 実施例１３４−（３−アセチルチオ−２，２−ジメチルプロピオン
アミド）酪酸ベンジルエステル（化合物No.13 ）¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.23(6H,s), 1.92(2H,q), 2.33
(3H,s), 2.45(2H,t),3.15(2H,s), 3.30(2H,q), 5.16(2
H,s), 6.10(1H,br), 7.33(5H,s) 実施例１４４−（２，２−ジメチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド）酪酸（化合物No.14 ）¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.24(6H,s), 1.41(1H,t), 1.85
(2H,m), 2.43(2H,t), 2.69(2H,d), 3.33(2H,q), 6.40(1
H,br), 9.71(1H,br) 実施例１５Ｎ−（１−アセチルチオメチル−１−シクロペンタンカ
ルボニル）グリシンベンジルエステル（化合物No.15 ）¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.50-1.90(6H,br), 1.90-2.20(2
H,br), 2.30(3H,s), 3.20(2H,s), 4.03(2H,d,J=6Hz),
5.16(2H,s), 6.23(1H,brs), 7.35(5H,s)

【００６０】実施例１６Ｎ−（１−メルカプトメチル−１−シクロヘキサンカル
ボニル）グリシン（化合物No.16 ）¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃CD,ppm) δ:1.40-2.20(10H,br), 3.70
(2H,brs), 3.90(2H,brs), 7.3(1H,br) 実施例１７Ｎ−（４−ピリジル）−３−アセチルチオ−２，２−ジ
メチルプロピオン酸アミド（化合物No.17 ）、融点１２
３〜１２４℃ 実施例１８Ｎ−（４−ピリジル）−３−メルカプト−２，２−ジメ
チルプロピオン酸アミド（化合物No.18 ）、融点１３７
〜１３９℃

【００６１】実施例１９Ｎ−〔１−（Ｎ−ヒドロキシ
カルバモイルメチル）−１−シクロヘキサンカルボニ
ル〕グリシン（化合物No.60 ）ａ）ベンジルオキシアミン６．７７ｇをテトラヒドロフ
ラン３００ｍｌに溶解し、−２０℃冷却攪拌下、２−オ
キサスピロ〔４．５〕デカン−１，３−ジオンを加え、
約４５分かけて室温まで上昇させる。反応液を氷水にあ
け、稀塩酸を加えて酸性にした後、テトラヒドロフラン
を留去すると結晶が析出する。これをクロロホルムに溶
解し水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、ヘキサン−酢酸エチルより結晶を濾取すると、１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）−１−シク
ロヘキサンカルボン酸（融点１１７〜１２０℃）８．４
７ｇを得る。母液を再びヘキサン−酢酸エチルより結晶
化して２番晶２．４５ｇを得る。ｂ）１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）−
１−シクロヘキサンカルボン酸５．８３ｇをテトラヒド
ロフラン１４０ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却攪拌下、
グリシンベンジルエステルトシル酸塩７．０９ｇ、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩４．０３ｇ、ジイソプロピルエチルアミン
１１．５ｍｌを順次加え、徐々に０℃まで上昇させ約３
時間攪拌する。さらに室温で２０分攪拌した後、氷水に
あけ、稀塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出
し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、ヘキサン−酢酸エチルより結晶を濾取し、Ｎ−〔１
−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）−１−シ
クロヘキサンカルボニル〕グリシンベンジルエステル
（融点１２１〜１２２℃）６．７６ｇを得る。ｃ）Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチ
ル）−１−シクロヘキサンカルボニル〕グリシンベンジ
ルエステル６．７６ｇをエタノール１００ｍｌ、酢酸エ
チル５０ｍｌの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭
素を触媒として加え、水素雰囲気下、常温常圧で約６時
間激しく攪拌する。反応終了後、触媒を濾過し、濾液を
濃縮し、エタノールより結晶を濾取して１番晶３．６４
ｇ、２番晶０．３９ｇを得る。１番晶をさらにメタノー
ル−酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、Ｎ−〔１−（Ｎ
−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１−シクロヘキサ
ンカルボニル〕グリシン（融点１６３〜１６７℃）２．
７１ｇを得る。

【００６２】実施例２０Ｎ−〔３−（Ｎ−ヒドロキシ
カルバモイル）−２，２−ジエチルプロピオニル〕グリ
シン（化合物No.61 ）ａ）実施例１と同様にして得られる３−（Ｎ−ベンジル
オキシカルバモイル）−２，２−ジエチルプロピオン酸
１．３６ｇをテトラヒドロフラン１２ｍｌに溶解し、−
１０℃に冷却攪拌下、グリシンベンジルエステルトシル
酸塩１．６４ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．９３ｇ、ジイソ
プロピルエチルアミン２．７ｍｌを順次加え、徐々に０
℃まで上昇させ、約３時間攪拌する。反応液を氷水にあ
け、稀塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出
し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
（ヘキサン−酢酸エチルで流出させる）してＮ−〔１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル）−２，２−ジエチ
ルプロピオニル〕グリシンベンジルエステル（融点１０
０〜１０２℃）１．２６ｇを得る。ｂ）Ｎ−〔３−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル）−
２，２−ジエチルプロピオニル〕グリシンベンジルエス
テル１．２０ｇをエタノール９０ｍｌに溶解し、１０％
パラジウム炭素０．６ｇを加え、水素雰囲気下、常温常
圧で約６時間激しく攪拌する。反応終了後、触媒を濾過
し、濾液を濃縮し残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製（酢酸エチル−メタノールで溶出させ
る）、酢酸エチルより結晶化して、Ｎ−〔３−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバモイル）−２，２−ジエチルプロピオニ
ル〕グリシン（融点１７４〜１７９℃）０．７１ｇを得
る。

【００６３】上記実施例１９〜２０と同様に反応処理す
ることによって、以下の化合物を製造することができ
る。

【００６４】実施例２１Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）
−１−シクロペンタンカルボニル〕グリシンベンジルエ
ステル（化合物No.62 ）、融点５８〜５９℃¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.52-2.22(8H,m), 2.45(2H,br
s), 3.97(2H,m), 4.88(2H,s), 5.18(2H,s), 7.37(10H,
s) 実施例２２Ｎ−〔１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１
−シクロペンタンカルボニル〕グリシン（化合物No.63
）、油状物¹ H-NMR(DMSO-d,ppm)δ:1.40-1.80(6H,brs), 2.00(2H,
s), 2.35(2H,s), 3.72(2H,d-like), 8.05(1H,br) 実施例２３Ｎ−〔１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシカルバ
モイルメチル）−１−シクロヘキサンカルボニル〕グリ
シンベンジルエステル（化合物No.64 ）、油状物¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.30-2.00(8H,m), 2.32(3H,s),
3.04(2H,s), 4.09(1H,d,J=6Hz), 4.94(2H,s), 5.19(2H,
s), 6.48,(1H,t-like,J=6Hz), 7.35(5H,s), 7.40(5H,s) 実施例２４３−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）
−１−シクロヘキサンカルボキサミド〕プロピオン酸ベ
ンジルエステル（化合物No.65 ）、融点１０３℃¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.20-1.80(10H,m), 2.35(2H,s),
2.56(2H,t,J=6Hz),3.50(2H,q,J=6Hz), 4.86(2H,s), 5.
14(2H,s), 6.62(1H,m), 7.36(10H,s), 8.80(1H,m) 実施例２５３−〔１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１
−シクロヘキサンカルボキサミド〕プロピオン酸（化合
物No.66 ）、油状物¹ H-NMR(CD₃OD,ppm) δ:1.20-2.10(10H,m), 2.26(2H,s),
2.53(2H,t-like), 3.46(2H,m)

【００６５】実施例２６Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルバモイルメチル）−１−シクロペンタンカルボ
ニル〕−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（化合
物No.67 ）１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）−１−
シクロペンタンカルボン酸３．００ｇをテトラヒドロフ
ラン５０ｍｌに溶解し、氷冷下、Ｌ−フェニルアラニン
トシル酸塩５．０９ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．２８ｇ、
ジイソプロピルエチルアミン４．１ｍｌを順次加え、徐
々に室温まで上昇させ約３時間攪拌する。反応液を氷水
にあけ、希塩酸を加えて酢性にした後、酢酸エチルで抽
出し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
する。得られた残査０．６０ｇをシリカゲルカラムクロ
マトで精製（ヘキサン−酢酸エチルで溶出）し、ヘキサ
ン−酢酸エチルより結晶化して、Ｎ−〔１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルバモイルメチル）−１−シクロペンタン
カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル
（融点１０７〜１０８℃）０．４３ｇを得る。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.40-2.00(6H,m), 2.40(2H,s),
3.12(2H,d,J=7Hz), 4.70-4.90(1H,m), 4.87(2H,s), 5.1
7(2H,s), 6.40(1H,m), 6.95-7.45(15H,m),8.85(1H,m)、
〔α〕_D ²⁵＝−２５．２°（ｃ＝０．６３、メタノー
ル）実施例２７Ｎ−〔１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル
メチル）−１−シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニン（化合物No.68 ）Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）
−１−シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−フェニルアラ
ニンベンジルエステル０．４１ｇをエタノール２５ｍｌ
に溶解し、１０％パラジウム炭素を触媒として加え、水
素雰囲気下、常温常圧で約２．５時間激しく攪拌する。
反応終了後、触媒を濾過し濾液を濃縮して、油状物のＮ
−〔１−（Ｎ−ヒドロキシルカルバモイルメチル）−１
−シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
０．３２ｇを得る。¹ H-NMR(CD₃OD,ppm) δ:1.30-2.10(8H,m), 2.38(2H,s),
3.05-3.30(2H,m), 4.70(1H,m), 7.10-7.55(5H,m) 実施例２８Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモ
イルメチル）−１−シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−
イソロイシンベンジルエステル（化合物No.69 ）ａ）ベンジルオキシアミン１２．１ｇをテトラヒドロフ
ラン３００ｍｌに溶解し、−２０℃冷却攪拌下、２−オ
キサスピロ〔４．４〕ノナン−１，３−ジオン１５．４
ｇを加え、徐々に室温（１０℃）まで上昇させる。反応
液を低温で濃縮後、ヘキサンを加えて析出する結晶を濾
取する。これをもう一度クロロホルムに懸濁させ濾取し
て、１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）−
１−シクロぺンタンカルボン酸（融点１０５〜１１２
℃）２１．６ｇを得る。ｂ）１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）−
１−シクロペンタンカルボン酸３．００ｇをテトラヒド
ロフラン５０ｍｌに溶解し、氷冷下、Ｌ−イソロイシン
トシル酸塩４．２５ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．２８ｇ、
ジイソプロピルエチルアミン４．１ｍｌを順次加え、徐
々に室温まで上昇させ約３時間攪拌する。反応液を氷水
にあけ、希塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽
出し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、ヘキサン−酢酸エチルより結晶を濾取して、Ｎ−
〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）−１
−シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−イソロイシンベン
ジルエステル（融点６７〜６８℃）０．２９ｇを得る。実施例２９Ｎ−〔１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル
メチル）−１−シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−イソ
ロイシン（化合物No.70 ）Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）
−１−シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−イソロイシン
ベンジルエステル０．２８ｇをエタノール１５ｍｌに溶
解し、１０％パラジウム炭素を触媒として加え、水素雰
囲気下、常温常圧で約５時間激しく攪拌する。反応終了
後、触媒を濾過し濾液を濃縮して、Ｎ−〔１−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバモイルメチル）−１−シクロペンタンカ
ルボニル〕−Ｌ−イソロイシン０．１５ｇを得る。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:0.92(3H,t,J=7Hz), 0.96(3H,d,J
=7Hz), 1.30-2.30(9H,m), 2.46(2H,s), 4.38(1H,d,J=6H
z) 実施例３０Ｎ−〔１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル
メチル）−１−シクロヘキサンカルボニル〕グリシン
（化合物No.111）、油状物¹ H-NMR(CD₃OD,ppm) δ:1.30-1.80(8H,br), 1.80-2.20(2
H,m), 2.78(2H,s), 3.20(3H,s), 3.93(2H,s)

【００６６】実施例３１Ｎ−〔１−（Ｎ−メトキシカルバモイルメチル）−１−
シクロぺンタンカルボニル〕グリシンベンジルエステル
（化合物No.112）、融点７３〜７７℃ 実施例３２Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）
−１−シクロぺンタンカルボニル〕−Ｌ−ロイシンメチ
ルエステル（化合物No.113）、融点１２１〜１２４℃、
〔α〕_D ²⁵＝−２４．９°（ｃ＝０．７０、メタノー
ル）実施例３３Ｎ−〔１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１
−シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−ロイシンメチルエ
ステル（化合物No.114）、融点１１９〜１２２℃、
〔α〕_D ²⁵＝−３４．７°（ｃ＝０．５１、メタノー
ル）実施例３４Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）
−１−シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−ロイシン（化
合物No.115）、融点１２２〜１２３℃、〔α〕_D ²⁵＝−
１４．６°（ｃ＝０．５７、メタノール）

【００６７】実施例３５シス−４−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメ
チル）−１−シクロヘキサンカルボキサミド〕シクロヘ
キサンカルボン酸メチルエステル（化合物No.116) 、融
点９８〜１０１℃ 実施例３６Ｎ−〔１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１
−シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−ロイシン（化合物
No.117) 、融点１３６〜１３８℃ 実施例３７Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）
−１−シクロヘキサンカルボニル〕グリシンＮ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルメチルエステル（化合物No.118) 、
油状物¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.25-2.10(10H,m), 2.25-2.50(2
H,m), 2.93(6H,s), 4.09(2H,d,J=5Hz), 4.72(2H,s), 4.
96(2H,s), 6.92(1H,t-like,J=5Hz), 7.36(5H,s), 9.60
(1H,m) 実施例３８Ｎ−〔１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１
−シクロヘキサンカルボニル〕グリシンＮ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルメチルエステル（化合物No.119) 、油状
物¹ H-NMR(DMSO-d6,ppm) δ:1.10-1.70(8H,br), 1.92(2H,
m), 2.16(2H,m), 2.85(3H,s), 2.95(3H,s), 3.91(2H,d,
J=5Hz), 4.79(2H,s), 8.12(1H,t-like,J=5Hz),8.68(1H,
m) 実施例３９Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）
−１−シクロヘプタンカルボニル〕グリシンベンジルエ
ステル（化合物No.120) 、融点９０〜９２℃

【００６８】実施例４０Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）
−１−シクロヘプタンカルボニル〕−Ｌ−ロイシンメチ
ルエステル（化合物No.121) 、融点１０３〜１０５℃、
〔α〕_D ²⁵＝−２２．９°（ｃ＝０．４７、メタノー
ル）実施例４１Ｎ−〔１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１
−シクロヘプタンカルボニル〕グリシン（化合物No.12
2) 、融点１４０〜１４５℃ 実施例４２Ｎ−〔１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１
−シクロヘプタンカルボニル〕−Ｌ−ロイシンメチルエ
ステル（化合物No.123) 、油状物¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:0.93(6H,d,J=7Hz), 1.24(2H,t,J
=7Hz), 1.43(1H,m), 1.46-1.63(12H,m), 2.43(2H,s),
3.73(3H,s), 4.40-4.63(1H,br), 6.17-6.40(1H,br) 実施例４３Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）
−１−シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−バリンエチル
エステル（化合物No.124) 、油状物、融点６０〜６３℃ 実施例４４Ｎ−〔１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１
−シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−バリンエチルエス
テル（化合物No.125) 、油状物¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:0.94(3H,d,J=7.5Hz), 0.95(3H,
d,J=7.5Hz), 1.30(3H,t,J=7.5Hz), 1.60-2.30(9H,m),
2.50(2H,s), 4.18(2H,q,J=7.5Hz), 4.45(1H,m),6.96(1
H,d,J=8Hz)

【００６９】実施例４５Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）
−１−シクロヘキサンカルボニル〕−Ｌ−トリプトファ
ンベンジルエステル（化合物No.126) 、油状物¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.10-1.80(10H,m), 2.22(2H,s),
3.27(2H,d-like,J=6Hz),4.76(2H,s), 4.83(1H,t,J=6H
z), 5.05(2H,s), 6.40-6.60(1H,br), 6.80-7.40(16H,
m), 8.40-8.50(1H,br) 実施例４６Ｎ−〔１−（Ｎ−メトキシカルバモイルメチル）−１−
シクロヘキサンカルボニル〕グリシンベンジルエステル
（化合物No.127) 、融点１１３℃ 実施例４７Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）
−１−シクロヘキサンカルボニル〕グリシン−ｔ−ブチ
ルエステル（化合物No.128) 、融点１２０〜１２５℃ 実施例４８Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）
−１−シクロヘキサンカルボニル〕グリシン（化合物N
o.129) 、融点１２０℃ 実施例４９Ｎ−〔１−（Ｎ−メトキシカルバモイルメチル）−１−
シクロヘキサンカルボニル〕グリシン（化合物No.130)
、融点１５３〜１５５℃

【００７０】実施例５０Ｎ−〔１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１
−シクロヘキサンカルボニル〕−Ｌ−ロイシンメチルエ
ステル（化合物No.131) 、油状物¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:0.96(6H,d,J=4.5Hz), 1.10-2.20
(13H,m), 2.44(2H,s),3.77(3H,s), 4.40-4.70(1H,br),
6.20-6.50(1H,br) 実施例５１Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（２，４−ジメ
トキシベンジル）カルバモイルメチル）−１−シクロヘ
キサンカルボニル〕グリシンベンジルエステル（化合物
No.132) 、油状物¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.30-1.70(10H,m), 1.80-2.10(2
H,m), 2.71(2H,s), 3.80(6H,s), 4.06(2H,d,J=6Hz), 4.
73(2H,s), 4.81(2H,s), 5.18(2H,s), 6.48(2H,m), 7.10
-7.40(12H,m) 実施例５２Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（２，４−ジメ
トキシベンジル）カルバモイルメチル）−１−シクロヘ
キサンカルボニル〕−Ｌ−プロリンベンジルエステル
（化合物No.133) 、油状物¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.25-2.35(16H,m), 2.70(2H,s),
3.78(3H,s), 3.80(3H,s), 4.5-4.8(1H,m), 4.74(2H,
s), 4.83(2H,s), 5.12(1H,d,J=12Hz), 5.15(1H,d,J=12H
z), 6.46(2H,m), 7.15-7.45(12H,m) 実施例５３Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）
−１−シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−ロイシンベン
ジルエステル（化合物No.134) 、融点８７〜８９℃、
〔α〕_D ²⁴＝−２７．２°（ｃ＝０．７５、メタノー
ル）実施例５４Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）
−１−シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−バリンベンジ
ルエステル（化合物No.135) 、油状物¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:0.88(3H,d,J=7.5Hz), 0.92(3H,
d,J=7.5Hz), 1.20-1.90(9H,m), 2.45(2H,s), 4.50(1H,
m), 4.85(2H,s), 5.10(1H,d,J=12Hz), 5.20(1H,d,J=12H
z), 6.70(1H,br), 7.35(10H,s), 8.90(1H,br)

【００７１】実施例５５Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ベンジルカルバ
モイルメチル）−１−シクロペンタンカルボニル〕グリ
シンベンジルエステル（化合物No.136)¹ H-NMR(CDCl₃,ppm) δ:1.35-1.78(8H,m), 2.20(2H,m),
2.82(2H,s), 4.03(2H,d,J=5Hz), 4.73(2H,s), 4.76(2H,
s), 5.15(2H,s), 7.32(15H,m) 実施例５６Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−ベンジルカルバ
モイルメチル）−１−シクロペンタンカルボニル〕プロ
リンベンジルエステル（化合物No.137)、融点８０〜８
２℃、〔α〕_D＝−５２．１°（ｃ＝０．４７、メタノ
ール）実施例５７Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシカルバモイ
ルメチル）−１−シクロペンタンカルボニル〕グリシン
（化合物No.138) 、融点９４〜９５℃ 実施例５８Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシカルバモイ
ルメチル）−１−シクロペンタンカルボニル〕プロリン
（化合物No.139)¹ H-NMR(CD₃OD,ppm) δ:1.50-2.38(12H,m), 2.86(1H,d,J
=14Hz), 3.03(1H,d,J=14Hz), 3.72(2H,m), 4.43(1H,m),
4.66(1H,d,J=16Hz), 4.85(1H,d,J=16Hz), 7.32(5H,s) 実施例５９Ｎ−〔１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１
−シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−バリン、油状物
（化合物No.144)¹ H-NMR(CD₃OD,ppm) δ:1.00(6H,d,J=8Hz), 1.50-1.80(9
H,m), 2.45(2H,s), 4.30(1H,d,J=6Hz)

【００７２】実施例６０Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）
−１−シクロヘキサンカルボニル〕グリシンエチルエス
テル（化合物No.145) 、融点８０〜８２℃ 実施例６１Ｎ−〔１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１
−シクロヘキサンカルボニル〕グリシンエチルエステル
（化合物No.146) 、融点１０６〜１０８℃ 実施例６２Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）
−１−シクロヘキサンカルボニル〕グリシンフェネチル
エステル（化合物No.159) 、融点１１１〜１１４℃ 実施例６３Ｎ−〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルメチル）
−１−シクロヘキサンカルボニル〕グリシンｎ−オクチ
ルエステル（化合物No.160) 、融点５４〜５６℃ 実施例６４Ｎ−〔１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２，４−ジメトキ
シフェニル）メチルカルバモイルメチル）−１−シクロ
ヘキサンカルボニル〕グリシン（化合物No.161）、油状
物¹ H-NMR(CD₃OD,ppm) δ:1.25-2.20(12H,m), 2.83(2H,s),
3.77(3H,s), 3.80(3H,s), 3.90(2H,s), 4.71(2H,s),
6.47(1H,d,J=9Hz), 6.52(1H,s), 7.12(1H,d,J=9Hz) 実施例６５Ｎ−〔１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１
−シクロヘキサンカルボニル〕グリシンフェネチルエス
テル（化合物No.157) 、融点１２０〜１２１．５℃

【００７３】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびそ
の塩の中性エンドぺプチダーゼ阻害活性は、以下の試験
方法により確認される。

【００７４】試験例１中性エンドぺプチダーゼ阻害活
性試験方法は被検化合物のエタノールあるいは１０％エタ
ノール溶液（２または２０μｌ）、ラット中性エンドペ
プチダーゼ（ＮＥＰ）（蛋白量として１．１μｇ）およ
びロイシンアミノペプチダーゼをトリス緩衝液（５０ｍ
Ｍ、ｐＨ８．２）に混合する（総量１５０μｌ）。これ
に基質液（５ｍＭ、サクシニル−アラニル−アラニル−
アラニル−パラニトロアニリド）５０μｌを添加し、室
温で１５〜２０分間酵素反応を行い、次いで０．３規定
塩酸含有２０％エタノール５０μｌを加えて反応を停止
させる。遊離してくるパラニトロアニリン由来の４０５
ｎｍの吸光度（Ａ）を測定し、次式により阻害率を求め
た。阻害率＝〔１−（Ａ−Ｂ）／（Ｔ−Ｂ）〕×１００（Ｔ：被検液を添加しない場合の４０５ｎｍでの吸光
度、Ｂ：ＮＥＰを添加しない場合の４０５ｎｍでの吸光
度）その結果を表１３に示す。

【００７５】

【表１３】 ─────────────────────────── 化合物No. ＮＥＰ阻害率（ＩＣ₅₀ ,ｎＭ） ─────────────────────────── ６０２．７６３５．６６６２．６６８１．８７０１．９ ───────────────────────────

【００７６】これらの試験およびその他の実験から、本
発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその塩は、中性エン
ドぺプチダーゼ活性阻害作用を有し、強力なナトリウム
排泄性、利尿性、血圧降下性のホルモンである心房性ナ
トリウム利尿ペプチドの生物学的効果を強化することが
できる。したがって、本化合物は、高血圧、心不全、ア
ンギナ、腎不全、月経前症候群、周期性浮腫、メニエー
ル病、高アルドステロン症（一次および二次）肺水腫、
腹水および高カルシウム尿症を含む多くの循環器系疾患
の治療に有用である。また、本発明の化合物は緑内障の
治療や喘息、炎症、疼痛、てんかん、感情障害、痴呆お
よび老人性錯乱、肥満症および胃腸障害（特に下痢およ
び過敏性腸症候群）の治療、胃酸分泌の調節および高レ
ニン血症および白血病の治療を含む他の治療領域におい
ても有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＣＸ 8413−4Ｃ 31/255 ＡＣＶ 8413−4Ｃ 31/40 7252−4Ｃ 31/44 ＡＢＮ 7252−4ＣＣ０７Ｃ 323/52 7419−4Ｈ 323/59 7419−4Ｈ 323/60 7419−4Ｈ 327/32 8619−4ＨＣ０７Ｄ 207/16 7019−4Ｃ 213/75 6701−4Ｃ 233/64 １０５ 7252−4Ｃ (72)発明者和田幸雄埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号吉富製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者細谷真弘埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号吉富製薬株式会社東京研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、Ａは式Ｒ¹−Ｏ−Ｎ（Ｒ²）−ＣＯ−（ここ
で、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なって水素、低級アルキ
ル、置換低級アルキル、アルカノイル、置換アルカノイ
ル、アラルキル、置換アラルキル、ベンゾイル、置換ベ
ンゾイルを示す。）または式Ｒ³−Ｓ−（ここで、Ｒ³
は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルカノイ
ル、置換アルカノイル、アラルキル、置換アラルキル、
ベンゾイル、置換ベンゾイル、ニトロソを示す。）を示
し、Ｒ⁴，Ｒ⁵は同一または異なって低級アルキル、置換低
級アルキル、アラルキル、置換アラルキルまたはＲ⁴，
Ｒ⁵が一緒になって置換基を有していてもよい炭素数２
〜７個のアルキレン、置換基を有していてもよい少なく
とも１個の炭素−炭素不飽和結合を有している炭素数２
〜７個のアルケニレンを示し、Ｒ⁶は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アラル
キル、置換アラルキルを示し、Ｒ⁷はフェニル、置換フェニル、アラルキル、置換アラ
ルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、式−Ｘ
−ＣＯＯＲ⁸（ここで、Ｘは炭素数１〜１０個の直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキレン、シクロアルキレン、低級ア
ルキル置換シクロアルキレン、フェニレン、置換フェニ
レン、式−ＣＨ（Ｒ⁹）−（ここでＲ⁹はアラルキル、
置換アラルキル、ヘテロアリール低級アルキル、式−Ｑ
−Ｚ−Ｒ¹⁰（ここでＱは低級アルキレンを示し、Ｚは−
Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ¹¹）−を示し、Ｒ¹⁰は水素、ア
ルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、
アルキニル、置換アルキニル、アルカノイル、置換アル
カノイル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換
アラルキルを示し、Ｒ¹¹は水素、低級アルキル、置換低
級アルキル、アラルキル、置換アラルキルを示す。）を
示すか、Ｒ⁹はＲ⁶と一緒になってヘテロ環を形成する
基を示す。）を示し、Ｒ⁸は水素、エステル形成残基、
アミド形成残基を示す。）を示す。但し、Ｒ⁴，Ｒ⁵が
共に低級アルキルで、Ｒ⁷がその定義中、式【化２】（式中、Ｒ^10'はＲ¹⁰の定義中、水素、低級アルキル、
アルカノイル、アラルキル、置換アラルキルであり、他
の記号は前記と同義である。）である場合を除く。〕に
より表わされるプロピオン酸アミド誘導体およびその
塩。
【請求項２】一般式【化３】〔式中、Ａは式Ｒ¹−Ｏ−Ｎ（Ｒ²）−ＣＯ−（ここ
で、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なって水素、低級アルキ
ル、置換低級アルキル、アルカノイル、置換アルカノイ
ル、アラルキル、置換アラルキル、ベンゾイル、置換ベ
ンゾイルを示す。）または式Ｒ³−Ｓ−（ここで、Ｒ³
は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルカノイ
ル、置換アルカノイル、アラルキル、置換アラルキル、
ベンゾイル、置換ベンゾイル、ニトロソを示す。）を示
し、Ｒ⁴，Ｒ⁵は同一または異なって低級アルキル、置換低
級アルキル、アラルキル、置換アラルキルまたはＲ⁴，
Ｒ⁵が一緒になって置換基を有していてもよい炭素数２
〜７個のアルキレン、置換基を有していてもよい少なく
とも１個の炭素−炭素不飽和結合を有している炭素数２
〜７個のアルケニレンを示し、Ｒ⁶は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アラル
キル、置換アラルキルを示し、Ｒ⁷はフェニル、置換フェニル、アラルキル、置換アラ
ルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、式−Ｘ
−ＣＯＯＲ⁸（ここで、Ｘは炭素数１〜１０個の直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキレン、シクロアルキレン、低級ア
ルキルシクロアルキレン、フェニレン、置換フェニレ
ン、式−ＣＨ（Ｒ⁹）−（ここでＲ⁹はアラルキル、置
換アラルキル、ヘテロアリール低級アルキル、式−Ｑ−
Ｚ−Ｒ¹⁰（ここでＱは低級アルキレンを示し、Ｚは−Ｏ
−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ¹¹）−を示し、Ｒ¹⁰は水素、アル
キル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
ルキニル、置換アルキニル、アルカノイル、置換アルカ
ノイル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換ア
ラルキルを示し、Ｒ¹¹は水素、低級アルキル、置換低級
アルキル、アラルキル、置換アラルキルを示す。）を示
すか、Ｒ⁹はＲ⁶と一緒になってヘテロ環を形成する基
を示す。）を示し、Ｒ⁸は水素、エステル形成残基、ア
ミド形成残基を示す。）を示す。〕により表わされるプ
ロピオン酸アミド誘導体を含有することを特徴とする中
性エンドぺプチダーゼ阻害剤。