CZ294136B6 - Substituované pyridinoarylpiperaziny použitelné při léčení benigního zbytnění prostaty - Google Patents
Substituované pyridinoarylpiperaziny použitelné při léčení benigního zbytnění prostaty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294136B6 CZ294136B6 CZ20003044A CZ20003044A CZ294136B6 CZ 294136 B6 CZ294136 B6 CZ 294136B6 CZ 20003044 A CZ20003044 A CZ 20003044A CZ 20003044 A CZ20003044 A CZ 20003044A CZ 294136 B6 CZ294136 B6 CZ 294136B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- hydrogen
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 alkyl hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 abstract description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 5
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- MXFVGHUXDRJDBK-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)OC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 MXFVGHUXDRJDBK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 4
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 3
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 3
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILBAQNFTHRLAEH-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1OC1=CC=CC=C1 ILBAQNFTHRLAEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQGAXJGXGLVFGJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1OC1=CC=CC=C1 CQGAXJGXGLVFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 208000003800 Urinary Bladder Neck Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GSOZMIFQWCNBHZ-UHFFFAOYSA-N (3-azido-2-hydroxypropyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC(O)CN=[N+]=[N-])C=C1 GSOZMIFQWCNBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- YWMIULIVTMJYHN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-azido-2-methoxypropyl)-4-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazine Chemical group C1CN(C(N=[N+]=[N-])C(C)OC)CCN1C1=CC=CC=C1OC(C)C YWMIULIVTMJYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- FPKVNUOJWZFDNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)sulfanylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 FPKVNUOJWZFDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGQBNLMZQVRGLL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenoxy)pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=NC=CC=C1C(Cl)=O CGQBNLMZQVRGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZJQDKRSBLZKEB-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)pyridine-3-carbonyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=CC=C1 AZJQDKRSBLZKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYNJKBCUZJEDNV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2C(=CC=CN=2)C(Cl)=O)=C1 HYNJKBCUZJEDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;3-chloropyridine;4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1.ClC1=CC=CN=C1.ClC1=CC=CC=N1 FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTEZJSXSARPZHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=CC=C1C(O)=O FTEZJSXSARPZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDETZLUVMQQRPN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylpyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1SC1=CC=CC=C1 GDETZLUVMQQRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine Chemical compound NCCCBr ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIYSSSTRHVOBW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine;hydron;bromide Chemical compound Br.NCCCBr PQIYSSSTRHVOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005053 Bladder neck obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010071445 Bladder outlet obstruction Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 206010038967 Retrograde ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000007984 Tris EDTA buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- IFLVGRRVGPXYON-UHFFFAOYSA-N adci Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(C(=O)N)C3=CC=CC=C3CC1N2 IFLVGRRVGPXYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000000608 laser ablation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008008 oral excipient Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Substituované pyridinoarylpiperaziny obecného vzorce IŹ jejich použití k terapeutickým účelům a farmaceutické kompoziceŹ které je obsahují@ Sloučeniny podle vynálezu selektivně inhibují vazbu na @alfa@�@sub@a@n@ adrenergický receptorŹ který byl implikován v benigní prostatické hyperplasiiŕ
Description
Substituované pyridinoarylpiperaziny použitelné při léčení benigního zbytnění prostaty
Oblast techniky
Tento vynález se týká řady pyridinoarylpiperazinových derivátů, farmaceutických prostředků, které je obsahují, stejně jako způsobů jejich použití. Sloučeniny podle vynálezu selektivně inhibují vazbu na ala adrenergický receptor, který byl implikován v benigní prostatické hyperplasii. Spolu s tím redukují sloučeniny podle vynálezu intrauretální tlak v in vivo modelu. Tyto sloučeniny jsou tedy potenciálně vhodné pro léčení této nemoci.
Dosavadní stav techniky
Benigní prostatická hyperplasie (BPH), nezhoubné zvětšení prostaty, je nejběžnějším benigním nádorem u mužů. Přibližně 50 % všech mužů starších než 65 let má určitý stupeň BPH a každý třetí z těchto mužů má klinické symptomy shodné s obstrukcí vývodu měchýře (Hieble a Caine, 1986). Ve Spojených státech jsou benigní a maligní onemocnění prostaty odpovědné za více chirurgických zákroků než onemocnění jakéhokoliv jiného orgánu u mužů nad padesát let xěku.
BPH má dvě složky, statickou a dynamickou složku. Statická složka je zaviněná zbytněním žlázy předstojné, prostaty, což může být příčinou stlačení močové trubice a obstrukce toku moči z močového měchýře. Dynamická složka je zaviněna zvýšením tonusu hladkého svalstva hrdla měchýře a prostaty samé (což odpovídá vyprazdňování měchýře) a je regulována alfa 1 adrenergickými receptory (al-ARS).
Medicinální ošetření určená na BPH směrují tyto složky v různých stupních a terapeutický výběr se rozšiřuje.
Výběr chirurgických ošetření je směrován ke statické složce BPH a zahrnuje transuretální resekci prostaty (TURP), transuretální incizi prostaty (TUIP), otevřenou prostatektomii, rozšíření vydutím, hypertermii, ablaci stenty a laserovou ablaci. TURP je preferovaným ošetřením u pacientů s BPH, a v roce 1990 se ve Spojených státech provedlo kolem 320 000 resekci TURP v ceně 2,2 bilionů dolarů (Weis a kol., 1993). I přes účinné léčení většiny mužů se symptomatickým BPH není u přibližně 20-25 % pacientů uspokojivě dlouhodobý výsledek. Komplikace zahrnují retrográdní ejakulaci (70-75 % pacientů), impotenci (5-10 %), postoperativní infekce močového traktu (5-10 %) a určitý stupeň inkontinence moči (2-4 %) (Mebust a kol., 1989). Navíc je vyhodnocen výskyt reoperace u mužů do 10 let nebo později jako přibližně 15-20% (Wennberg a kol., 1987).
Kromě chirurgických zásahů jsou určité terapie pomocí léků, směrovaných na statickou složku tohoto chorobného stavu. Finasterid (Proscar , Merc) je jedním z těchto léčiv, které je určeno pro léčení symptomatického BPH. Toto léčivo je kompetitivním inhibitorem enzymu 5a-reduktázy, který je zodpovědný za konverzi testosteronu na dihydrotestosteron v prostatě (Gormley a kol., 1992). Dihydrotestosteron se zdá být podstatným mitogenem pro růst prostaty, a látky, které inhibují 5oc-reduktázu, redukují velikost prostaty a zlepšují tok moči prostatickou močovou trubicí. Ačkoliv je finasterid potentním inhibitorem 5a-reduktázy a zajišťuje výrazný pokles koncentrací dihydrotestosteronu v séru a tkáni, je pouze mírně účinným při léčení symptomatického BPH (Oesterling, 1995). Trvá 6-12 měsíců než jsou účinky finasteridu evidentní, a u mnoha mužů je klinické zlepšení minimální (Barry, 1997).
Pro dynamickou složku BPH bylo stanoveno použití látek blokujících adrenergický receptor (alAR blokátory), které působí snížením tonosu hladkého svalstva s prostatickou žlázou samou. Pro léčení symptomatické obstrukce hrdla měchýře vzhledem kBPH byla zkoumána řada al
-1 CZ 294136 B6
AR blokátorů (terazosin, prazosin, a doxazosin), přičemž nejvíce byl studován terazosin (Hytrin, Abbott). Ačkoliv jsou al-AR blokátory dobře tolerovány, přibližně u 10-15% pacientů se vyvinou klinicky nepříznivé účinky (Lepor, 1995). Nežádoucí účinky jsou u všech členů této skupiny podobné, přičemž posturální hypertenze je nejběžněji stanoveným vedlejším účinkem (Lepor a kol. 1992). Ve srovnání s inhibitory αΐ-reduktázy mají al-AR blokátory mnohem rychlejší začátek působení (Steers, 1995). Nicméně jejich terapeutický účinek, který je měřen zlepšením symptomů a maximální rychlostí průtoku moči, je zmírněn (Oesterling, 1985).
Použití al-AR antagonistů při léčení BPH se týká jejich schopnosti snižovat tonus hladkého svalstva prostaty, vedoucí ke zmírnění obstruktivních symptomů. Bylo zjištěno, že adrenergické receptory v těle hrají dominantní úlohu při regulaci krevního tlaku, nazálního rozpoznávání, zhroucených funkcí a dalších postupů (Harrison a kol., 1991). Dále existuje řada klonovaných al-AR receptorových subtypů: al-ARa-y, alb-AR, a ald-AR (Bruno a kol., 1991; Forray a kol., 1994& Hirasawa a kol., 1993& Ramaro a kol-& Schwinn a kol. 1995& Weinberg a kol., 1994). Rada laboratoří charakterizována al-AR-y v lidské prostatě technikami týkajícími se funkce, radiovazebnými technikami a technikami molekulární biologie (Forray a kol., 1994& Hatano a kol., 1994; Marshall a kol., 1992; Yamada a kol., 1994). Tyto studie poskytují důkazy na podporu názoru, že ala-AR subtyp zahrnuje většinu z al-AR-ů v lidském prostatickém hladkém svalstvu a zmírňuje kontrakce této tkáně. Zato zjištění předpokládají, že rozvoj selektivního subtypu ala-AR antagonisty by mohl vést k terapeuticky účinnému činidlu se sníženými vedlejšími účinky pro léčení BPH.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu se selektivně vážou na ala-AR receptor. Antagonizují aktivitu tohoto receptorů a jsou selektivní pro tkáň prostaty oproti aortické tkáni. Jako takové tedy znamenají dostupné léčení BPH bez vedlejších účinků spojených se známými al-AR antagonisty.
Vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I
kde
Ri je vodík, halogen, Ci_5alkoxyskupina, hydroxyl nebo Ci_5 alkyl;
R2 je Ci_6alkyl, substituovaný C^alkyl, kde jsou substituenty alkylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z
Ci_5alkylu, Ci_5alkoxyskupiny, a trihalogen Ci_5alkylu, fenylC]_5alkyl, nebo substituovaný fenylCi_5alkyl,
-2CZ 294136 B6 kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci-salkylu, halogenu, Ci_5alkoxyskupiny, a trihalogen C]_5alkylu;
R3 je vodík, hydroxyskupina nebo Ci_salkoxyskupina, pokud je vazba obsahující přerušovanou čáru jednoduchou vazbou; nebo je kyslík, pokud je vazba obsahující přerušovanou čáru dvojnou vazbou;
R4 je vodík, Ci_5alkyl, fenylCi_5alkyl nebo substituovaný fenylCi_5alkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány zjednoho nebo více členů skupiny sestávající z
C]_5alkylu, Ci-5alkoxyskupiny, a trihalogen Ci_5alkylu;
Rs jeCMalkyl, substituovaný Ci^alkyl, kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány zjednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány zjednoho nebo více členů skupiny sestávající z
C]_salkylu, vodíku, halogenu, hydroxyskupiny, Ci_8alkylu, substituovaného C].8alkylu, kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů,
Ci_5alkoxyskupiny, aminoskupiny, Ci_5alkylaminoskupiny, diCi_5alkylaminoskupiny, Ci_5alkyl-karbonylu, C]_5alkoxykarbonylu, fenylkarbonylu, naftylkarbonylu, nitrilu, aminosulfonylu, C]_5alkylsulfonylu, fenyisulfonylu a substituovaného fenylsulfonylu, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány zjednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z C]_8alkyl vodíku, halogenu, hydroxyskupiny a nitroskupiny;
fenylCj-salkyl, substituovaný fenylCi_5alkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány zjednoho nebo více členů ze skupiny sestávající zCi_8alkyl vodíku, halogenu, hydroxyskupiny, Ci_8alkylu, substituovaného Cj.salkylu, kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány zjednoho nebo více halogenů, C]_5alkoxyskupiny, aminoskupiny, Ci_5alkylaminoskupiny, diCi_5alkylaminoskupiny, Ci_5alkylkarbonylu, C1-5 alkoxykarbonylu, a nitroskupiny;
X je kyslík, síra nebo NH;
jejich farmaceuticky přijatelné soli a stereoizomery, racemické směsi, stejně jako jejich enantiomery.
Předmětem vynálezu jsou dále substituované pyridinoarylpiperaziny vzorce I definované výše pro použití pro léčení benigní prostatické hyperplasie a obecně pro léčení nemocí spojených s a-la adrenergickým receptorem, jakož i použití těchto sloučenin pro výrobu příslušných léčiv. Konečně jsou předmětem vynálezu také farmaceutické kompozice či prostředky obsahující účinnou dávku sloučenin vzorce I.
Termíny užívané v popisu vynálezu jsou běžně používané a jsou známé odborníkovi v dané oblasti techniky. Termíny, které mají jiný význam než je uvedený, jsou definovány.
„HBSS“ označuje Hankův rovnovážný solný roztok.
„Nezávisle“ znamená, že pokud zde je více než jeden substituent, mohou být substituenty různé.
-3 CZ 294136 B6
Termín „alkyl“ označuje přímý a větvený řetězec alkylskupin a s ohledem na účelnost se pod tímto termínem rozumí i cyklický řetězec cykloalkylskupin v případě, že specifikovaný počet atomů uhlíku v těchto skupinách umožňuje existenci kruhu;
„alkoxy“ označuje O-alkyl, kde je alkyl definovaný zvlášť.
„Ac“ znamená acetyl, „Me“ znamená methyl, „Et“ znamená ethyl, „Boc“ znamená íerc-butoxykarbonyl, „Pd/C“ znamená palladium na uhlíkovém nosiči, „DMAP“ označuje dimethylaminopyridin, „HOBT“ označuje hydroxybenzotriazol hydrát, a „EDCI“ označuje l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid.
Termín „HATU“ označuje O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium hexafluorofosfát a symbol „Ph“ označuje fenyl, a „aryl“ zahrnuje mono- a kondenzované aromatické kruhy jako je fenyl a naftyl. Symbol „ES“ označuje elektrosprej a symbol „MS“ označuje hmotové spektrum.
Některé ze sloučenin vzorce I zahrnují chirální uhlíkový atom. Tyto sloučeniny tedy mohou být připraveny jako stereoizomemí, racemické směsi nebo čisté enantiomery. Všechny stereoizomery, čisté enantiomery a racemické směsi jsou považovány za spadající do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny podle následujících schémat, kde některá schémata dokládají více než jedno provedení vynálezu. V těchto případech je výběr schématu na volbě podle schopností chemika.
Sloučenina vzorce I, kde X je NH, Ri je vodík, R2 je fenyl, R3 je hydroxyskupina, R4 je vodík a Rs je 3-trifluormethylfenyl, může být připraveny za použití schématu 1. l-Azido-3-(p-toluensulfonyloxy)propan-2-ol la, je zahříván na asi 100 °C s vhodně substituovaným derivátem piperazinu, lb po asi 2-5 dní za získání azidu 1c. Tento azid se zpracovává s Pd/C a H2 (50 psi; 1 psi je asi 6,9 kPa) v inertním rozpouštědle po dobu 16 h za získání volného aminu Id. Tento amin se zpracovává s 3-acyl-2-substituovaným pyridinovým derivátem, jako je 2-[(3-trifluormethylfenyl)amino]-3-pyridinkarbonylchlorid, le, DMPA a N,N-diizopropylethylamin v methylenchloridu při asi teplotě okolí po 2-16 h za získání požadované sloučeniny vzorce I. Toto schéma může být použito pro přípravu řady sloučenin vzorceI. Například pro přípravu sloučenin, kde R] a R2 se mění, jednoduchou náhradou znázorněného lb jakýmikoliv známými substituovanými piperaziny. Ačkoliv byl znázorněný produkt připraven z racemického azidu la, čisté enantiomery tohoto azidu jsou známé a mohou být v tomto schématu použity. Pro přípravu sloučenin, kde R3 je jiné než substituovaný fenyl, nahradí se acylpyridinový derivát le jiným acylpyridinem. Například pro přípravu sloučeniny, kde R3 je fenylmethyl, nahradí se znázorněný le s 2-[(fenyl-methyl)amino]-3-pyridinkarbonylchloridem. Pro přípravu sloučenin, kde X je jiné než NH, aminem substituovaný acylpyridin se nahradí thio- nebo oxy-substituovaným, pyridinem. Například pro přípravu sloučeniny, kde X je síra, Ri je vodík, R2 je fenyl, R3 je hydroxyskupina, R4 je vodík, a R5 je fenyl, nahradí se znázorněný le s 2-(fenyl-thio)pyridin-3karboxylchloridem.
Pro přípravu sloučenin, kde R3 je Ci_5alkoxyskupina, nahradí se výchozí materiál lc s 1—[1— azido-2-methoxypropan-l-yl]-4-[2-izopropoxyfenyl]piperazinem a dále se provádí zbývající kroky schématu.
Sloučeniny, kde R3 je karbonyl, mohou být připraveny zpracováním produktů ze schématu 1 s oxidačním činidlem, jako je Swemovo činidlo (vzniklé z oxalylchloridu a DMSO) při -78 °C až teplotě místnosti po 30 minut až 1 hodinu.
-4CZ 294136 B6
Schéma 1
(lb)
HjN
CF3
(ld)
Schéma 2 může být použito pro přípravu sloučenin vzorce I, kde X je síra, Ri je fluor, R2 je ethyl, R3 je vodík, R4 je vodík a R5 je 4-chlorfenyl. Příslušně substituovaný piperazinový derivát 2a je zpracován s N-BOC chráněným 3-brompropylaminem a uhličitanem cezným v acetonitrilu pod 5 refluxem po 16 hodin za získání substituovaného derivátu piperazinu 2b. Tento derivát je konvertován na volný amin, 2c, zpracováním s TFA a methylenchloridem při teplotě místnosti po 2 až 6 hodin. Derivát 2C je kuplován se substituovaným acylpyridinovým derivátem 2d s použitím DMAP, a Ν,Ν-diizopropylethylaminu v methylenchloridu při asi teplotě místnosti po 2 až 6 hodin za získání požadované sloučeniny vzorce I. Jak je popsáno ve schématu 1, schéma 2 ío může být modifikováno za získání mnoha sloučenin vzorce I.
Schéma 2
(2a)
BOC-NH +
BOC-NH^x^/Br
Další způsob přípravy sloučenin podle vynálezu je znázorněn schématem 3. Zpracováním derivátu 2c a 2-chlornikotinové kyseliny s HOPT, DMAP, ADCI a N,N-diizopropylethylaminem v methylenchloridu při asi teplotě místnosti po 2 až 6 hodin se získá chlorpyridin
-6CZ 294136 B6
3a. Zpracování tohoto derivátu s aromatickým alkoholem jako je 3b poskytne sloučeninu podle vynálezu, kde X je kyslík, Rj je fluor, R2 je ethyl, Rje vodík, R4 je vodík, a R5 je 4-methylfenyl.
Schéma 3
Pro přípravu sloučenin podle vynálezu, kde R4 je jiné než vodík, může být použito schématu 4.
Aminoskupina meziproduktů 2c může být zpracována s aldehydem 4a, jako je např. benzaldehyd, a získání iminu 4b. Tento meziprodukt může být redukován s NaBH4 při teplotě místnosti za získání monoaminu 4c. Tento amin je kuplován se substituovaným acylpyridinovým derivátem za použití DMPA a Ν,Ν-diizo-propylethylaminu v methylenchloridu při přibližně teplotě místnosti po 2 až 6 hodin za získání požadované sloučeniny vzorce I. Jak je popsáno v předchozích schématech, může být schéma 4 modifikováno pro poskytnutí řady sloučenin vzorce I. Například pro přípravu sloučeniny, kde R3 je hydroxyskupina, nahradí se 2c meziproduktem ld a následují zbývající kroky ve schématu 4.
Schéma 4
-8CZ 294136 B6
Pro přípravu čistých enantiomerů sloučenin vzorce I, kde R3 je hydroxyskupina, může být použito schéma 5. (S)(+)epichlorhydrin (97%) může být zpracován s benzylaminem ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je hexan, při přibližně teplotě místnosti po asi 48-72 hodin za 5 získání hydroxysloučeniny 5a. Tento meziprodukt může být zpracován s BOC reakčním činidlem jako je di-íerc-butyldikarbonát, a organickou bází, jako je triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je THF, při asi 0 °C až přibližně teplotě místnosti po 10 až 24 hodiny za získání Nchráněného derivátu 5b. Tento meziprodukt může být zpracován s piperazinovým derivátem, 5c, bází, jako je hydroxid draselný, v alkoholickém rozpouštědle jako je methanol při asi 0 °C až ío přibližně teplotě místnosti po dobu asi 1 až asi 3 dny za získání sloučeného derivátu 5d. Z této sloučeniny může být odstraněna chránící skupina zpracováním s kyselinou, jako je TFA při přibližně teplotě místnosti po 18 až 24 hodiny za získání volného aminu 5e. Tento amin může být debenzylován použitím palladiového katalyzátoru a formiátu amonného v alkoholovém rozpouštědle, jako je EtOH při asi 45-60 °C po 20 hodin za získání primárního aminu 5f. Tento amin 15 může být kuplován na kyseliny typu 5g použitím peptidového kuplovacího činidla jako je HATU za získání sloučeniny vzorce I. Jak je popsáno ve schématu, může být schéma 5 modifikováno, aby se získala řada sloučenin vzorce I.
-9CZ 294136 B6
- 10CZ 294136 B6
Ačkoliv jsou nárokované sloučeniny vhodné jako antagonisty ala-AR, některé sloučeniny jsou účinnější než druhé a jsou buď preferovány, nebo zvláště preferovány. Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny, kde:
Ri je halogen nebo hydroxyskupina,
R2 je fenyl nebo vodík,
R3 je C ^alkoxyskupina,
R4 je Ci_5alkyl,
R5 je Ci_5alkyl, a
X je síra.
Zejména výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny, kde:
Ri je vodík,
R2jeCi_6alkyl,
R3 je hydroxyskupina nebo vodík
R4 je vodík,
R5 je fenyl a C]_5alkyl-substituovaný fenyl
X je kyslík.
Jak je indikováno biologickou aktivitou, sloučeniny vzorce I mohou být použity ve farmaceutických prostředcích pro léčení pacientů (lidí nebo jiných savců) s poruchami týkajícími se inhibice aktivity alaadrenergického receptoru. Preferovanou cestou je orální podávání. Rozmezí orálních dávek jsou od asi 0,01 do asi 100 mg/kg denně; přičemž optimální rozmezí dávdk je asi 0,1 až asi 25 mg/kg/denně. Infuzní dávky jsou v rozmezí od asi 0,001 - 1 mg/kg/min inhibitoru, smíšeného s farmaceutickým nosičem, po dobu trvající od několika minut do několika dní mohou být podávány intravenózní infuzí.
Farmaceutické prostředky mohou být připraveny s běžnými farmaceutickými excipienty a slučovacími technikami. Orálními dávkovými formami mohou být elixíry, sirupy, kapsle, tablety a podobné. Typickým pevným nosičem je inertní látka, jako je laktóza, škrob, glukóza, methylcelulóza, stearát hořečnatý, fosfát vápenatý, mannitol a podobné; a typické kapalné orální excipienty zahrnují ethanol, glycerol, vodu a podobné. Všechny excipienty mohou být dle potřeby smíseny s dezintegračními prostředky, ředidly, granulačními látkami, mazadly, pojivý a podobně s použitím běžných postupů známých odborníkům ze stavu techniky pro přípravu dávkových forem. Parenterální dávkové formy se připravují s použití vody nebo jiného sterilního nosiče.
Obvykle jsou sloučeniny vzorce I izolovány a používány jako volné báze, nicméně sloučeniny mohou být izolovány a použity jako své farmaceuticky přijatelné soli. Příklady těchto solí zahrnují sůl bromovodíkovou, jodovodíkovou, chlorovodíkovou, chloristou, sírovou, maleinovou, fumarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, benzoovou, mandlovou, methansulfonovou, hydroethansulfonovou, benzensulfonovou, oxalovou, pamoovou, 2-naftalensulfonovou, ptoluen-sulfonovou, cyklohexansulfamovou a glukarovou.
Pro ilustraci vynálezu jsou zařazeny následující příklady. Tyto příklady neomezují vynález. Jsou předkládány pouze pro doložení postupu provádění vynálezu. Ti, kteří znají léčení benigní prostatické hyperplasie, chemické syntézy, farmaceutické slučování reakce stejně jako další odbornosti, mohou nalézt jiné postupy vedoucí k uskutečnění vynálezu. Nicméně tyto postupy jsou předpokládány za spadající do rozsahu tohoto vynálezu.
- II CZ 294136 B6
Příklady provedení vynálezu:
Příklady přípravy
Příklad 1
OH
(Slouč.1)
Fumarátová sůl l-(2-izopropoxyfenyl)-piperazinu (3,91 g, 12 mmol) byla upravena 20% NaOH (vod.) (100 ml) a extrahována methylenchloridem. Spojené organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány za získání oleje (2,74 g). Směs oleje a l-azido-3-(ptoluensulfonyloxy)propan-2-olu (3,25 g, 12 mmol, Antonín Hol, Collect Czech. Chem. Comm. 1989, 54(2), 446) byla míchána při 100 °C po 36 h. Ochlazená směs byla zředěna vodou a extrahována etherem, sušena (Na2SO4) a koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) za získání výtěžku sloučeniny 1 (2,92 g, 76 %) jako světle hnědé pevné látky: MS (ES) m/z: 320 (MÍT); Anal. vypočt. Pro Ci6H25N5O2: C, 60,17; H, 7,89; N, 21 93. Nalezeno: C, 60,45; H, 7,83; N, 22,01.
Příklad 2
OH f^N
(Slouč. 2)
10% HC1 (6 ml) byla přidána do směsi sloučeniny 1 (2,43 g, 7,6 mmol) a 10% Pd/C (1,22 g) v MeOH (60 ml) a směs byla hydrogenována pod H2 (345,5 kPa) v Parrově třepačce o 16 h při 20 °C. Směs byla zfiltrována přes celit a filtrát byl koncentrován. Zbytek byl upraven zásadou, 20% NaOH, a extrahován methylenchloridem. Spojené organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány za získání sloučeniny 2 jako nažloutlého oleje. MS(ES) m/z: 294 (MH*’).
Příklad 3
OH
(Slouč. 3)
- 12CZ 294136 B6
Směs sloučeniny 2 (100 mg, 0,341 mmol), 2-fenoxypyridin-3-karbonylchloridu (81 mg, 0,341 mmol), DMPA (kat.) a N,N-diizopropylethylaminu (0,23 ml) v methylenchloridu (2 ml) byla míchána při 20 °C po 16 hodin. Směs byla koncentrována, zředěna vodou a extrahována EtOAc. Spojená organická vrstva byla sušena Na2SO4) a koncentrována. Produkt byl purifíkován chromatografií na koloně (silikagel) za získání 116 mg (69 %) sloučeniny 3, jako pěny:
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,59 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,32 (brs, 1 H), 8,20 (d, J % 3,1 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,21 (m, 4H), 6,87 (m, 4 H), 4,57 (m, 1 H), 3,98 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,5 (m, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,79 (m, 2H), 2,48 (m, 4 H), 1,33 (d, J = 5,9 Hz, 6 H); MS (ES) m/z: 491 (MH4).
Příklad 4
(Slouč.4)
3-Brompropylamin hydrobromid (5 g, 22,8 mmol) byl rozpuštěn v 10% NaOH (50 ml), extrahován methylenchloridem a koncentrován. Do volné báze methylenchloridu byl přidán (Boc)2O (5,23 g, 23,9 mmol) a tato směs byla míchána při 20 °C po 4 hodiny. Methylenchloridová vrstva byla míchána kyselinou citrónovou (6%) zředěnou vodou, NaHCO3 a nasyc. roztokem NaCl, sušena a koncentrována. Produkt byl purifíkován chromatografií na koloně (silikagel) za získání chráněného aminu (4,84 g, 89 %). Fumarátová sůl l-(2-izopropoxyfenyl)piperazinu (5,1 g, 15 mmol) byla upravena na bazickou pomocí 20% NaOH (vodn.) (100 ml), extrahována methylenchloridem, sušena (Na2SO4) a koncentrována za získání žlutého oleje (3,15 g). Směs oleje, chráněného aminu (3,42 g, 14,3 mmol) a Cs2CO3 (4,66 g, 14,3 mmol) v CH3CN (50 ml) byla přes noc zahřívána pod refluxem. Pevné látky byly odfiltrovány a filtrát byl odpařen. Produkt byl purifíkován chromatografií na koloně (silikagel) zazískání sloučeniny 4 (4,4 g, 81 %): MS (ES) m/z: 378 (Mtf).
Příklad 5
(Slouč.5)
Sloučenina 4 (0,185 g, 0,53 mmol) byla rozpuštěna ve 25% TFA/methylenchloridu (5 ml) a míchána po 1,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno a TFA sůl byla promyta toluenem (3 x) a potom upravena na bazickou pomocí 20% NaOH (vodn.), následovala extrakce methylenchloridem (3x), sušení (Na2SO4) a koncentrování za získání oleje. Tento olej byl rozpuštěn v methylenchloridu (4 ml), diizopropylethylaminu (0,34 g, 2,64 mmol), katalytickém množství DMAP a 2-fenoxypyridin-3-karbonylchloridu (0,12 g, 0,53 mmol). Reakční směs byla míchána při 20 °C pod dusíkem po 2 hodiny a koncentrována. Produkt byl purifíkován chromatografií na koloně (silikagel) za získání sloučeniny 5 (0,2 g, 80 %):
-13 CZ 294136 B6 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,61 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1 H), 8,05 (m, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,29 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,15 (m, 3 H), 6,88 (m, 4 H), 4,56 (m,
H), 3,59 (q, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,03 (m, 4 H), 2,56 (m, 4 H), 2,49 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,87 (m,
H), 1,32 (d, J = 6,1 Hz, 6 H); MS (ES) m/z: 475 (MFT).
Příklad 6
OH
(Slouč.6)
Fumarátová sůl l-(2-izopropoxyfenyl)-piperazinu (112,5 g, 345 mmol) byla upravena zásadou 20% NaOH (vodn.) (500 ml), extrahována methylenchloridem (3 x), sušena Na2SO4) a koncentrována za získání asi 70 g oleje. Směs oleje a (2S)-3-azido-2-hydroxypropyl ptoluensulfonátu (91 g, 335 mmol, Kristina Juřicova, Collect. Czech. Chem. Comm. 1995, 60,237) byla míchána při 100 °C vNMP s triethylaminem (70 g, 690 mmol) po 30 hodin. Směs byla ochlazena, zředěna vodou a extrahována etherem (3x 500 ml). Spojené extrakty byly opět promyty NaCl (nasyc.) (100 ml), sušeny (Na2SO4) a koncentrovány. Produkt byl purifikován chromatografíi na koloně (silikagel) a rekrystalizací (methylenchlorid/hexan) za získání 70,6 g (66 %) sloučeniny 6 (98,8 % testováno chiralcel AD kolonou), jako téměř bílé látky: [a]25 D-3,6° (c = 1,CH3OH);
’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,91 (m, 4 H), 4,59 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 Η), 3,67 (brs, 1 H), 3,42 (dd, J = 12,6, 3,8 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 12,6, 5,4 Hz, 1 H), 3,12 (m, 4 H), 2,83 (m, 2 H), 2,53 (m, 3 H), 2,42 (dd, J = 12,2, 3,8 Hz, 1 H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H); MS (ES) m/z: 320 (MH+).
Příklad 7
(Slouč. 7)
10% HC1 (6 ml) byl přidán do směsi sloučeniny 6 (15 g, 47 mmol) a 10% Pd/C (4 g) v MeOH (100 ml). Směs byla hydrogenována pod vodíkem (343,5 kPa) vParrově třepačce po 21 h při 20 °C. Směs byla zfíltrována přes celit a filtrát byl koncentrován. Zbytek byl upraven zásadou, 20% NaOH (vodn.) (75 ml), extrahován methylenchloridem (3x), sušen (Na2SO4) a koncentrován za získání sloučeniny 7 (14 g, asi 100 %) jako nažloutlého oleje:
[a]25 D + 23,6° (c= 1,CH3OH);
‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,91 (m, 4 H), 4,59 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,12 (m, 4 H), 2,83 (dd, J = 12,7, 3,7 Hz, 2H), 2,82 (m, 1 H), 2,25-2,68 (m, 8 H), 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H); MS (ES) m/z: 294 (Μ1Γ).
- 14CZ 294136 B6
Příklad 8
(Slouč. 8)
Piperazin 7 (8 g, 27,3 mmol) byl rozpuštěn ve směsi diizopropylethylaminu (14,1 g, 109,2 mmol) a methylenchloridu (100 ml). Získaný světlý nažloutlý roztok byl přidáván pomalu do roztoku methylenchloridu (50 ml), 2-fenoxynikotinové kyseliny (5,87 g, 27,3 mmol), EDCI (5,24 g, 27,3 mmol), HOBT (3,69 g, 27,3 mmol) a DMPA (50 mg, kat.) při 20 °C a míchán po 18 hodin. Byla přidána voda a získaná směs byla extrahována etherem (3 x). Spojené organické extrakty byly promyty NaCl (nasyc.) sušeny (Na2SO4) a koncentrovány. Produkt byl purifíkován chromatografii na koloně (SiO2, methylenchlorid/aceton) za získání sloučeniny 8 (8,4 g, 62 %) jako bílé pěny:
[a]25 D+14,8° (c = 1, CH3OH);
*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,60 (dd, J = 7,5, 2 Hz, 1 H), 8,31 (brs, 1H), 8,22 (dd, J = 4,7, 2 Hz, 1 H), 7,43 (brt, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,14 - 7,30 (m, 4H), 6,87 (m, 4 H), 4,58 (m, 1 H), 3,97 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,51 (m, 1 H), 3,06 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6H); MS (ES) m/z: 491 (ΜΗ*).
Příklad 9
Cl O
OH
(Slouč. 9)
Směs sloučeniny 2 (900 mg, 3,07 mmol), 2-chlornikotinové kyseliny (485 mg, 3,07 mmol), EDCI (589 mg, 3,07 mmol), HOBT (414 mg, 3,07 mmol), DMAP (kat.) a N,N-diizopropylethylaminu (2 ml) v methylenchloridu (20 ml) byla míchána při 20 °C po 20 hodin. Směs byla koncentrována, zředěna vodou a extrahována etherem. Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována. Produkt byl purifíkován chromatografii na koloně (silikagel) za získání 580 mg (44 %) sloučeniny 8 jako bílé pěny: MS (ES) m/z: 433 (MH+).
Příklad 10
(Slouč. 10)
-15 CZ 294136 B6
Směs sloučeniny 9 (43 mg, 0,1 mmol), 4-methoxyfenolu (124 mg, 1 mmol) a uhličitanu cezného (65 mg, 0,2 mmol) vNMP (1 ml) byla míchána při 110°C po 20 hodin. Získaná směs byla ochlazena, byla přidána voda a tato směs byla extrahována etherem. Extrakt byl sušen (Na2SO4) a koncentrován. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) za získání sloučeniny 10 (36 mg, 69 %) jako bílé pěny: MS (ES) m/z: 521 (MHj.
Příklad 11
(Slouč. 11)
Směs sloučeniny 2 (100 mg, 0,341 mmol), kyseliny niflumové (96 mg, 0,341 mmol), EDC1 (65 mg, 0,341 mmol), HOBT (46 mg, 0,34 mmol), DMPA (kat.) a N,N-diizopropylethylaminu (0,23 ml) v methylenchloridu (2 ml) byla míchána při 20 °C po 20 hodin.
Směs byla koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) za získání sloučeniny 11(101 mg, 53 %) jako pěny: MS(ES) m/z: 558 (MlT).
Příklad 12
(Slouč. 12)
Směs sloučeniny 2 (100 mg, 0,341 mmol), 2-(4-chlorfenylthio)pyridin-3-karboxylové kyseliny (91 mg, 0,341 mmol), EDC1 (65 mg, 0,341 mmol), HOBT (46 mg, 0,34 mmol), DMAP (kat.) a N,N-diizopropylethylaminu (0,23 ml) v methylenchloridu (2 ml) byla míchána při 20 °C po 20 hodin. Směs byla koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) za získání sloučeniny 12 (128 mg, 70 %) jako pěny: MS (ES) m/z: 541 (MlT).
Příklad 13
(Slouč. 13)
-16CZ 294136 B6
Směs sloučeniny 2 (100 mg, 0,341 mmol), 2-methoxynikotinové kyseliny (52 mg, 0,341 mmol), EDC1 (65 mg, 0,341 mmol), HOBT (46 mg, 0,34 mmol), DMAP (kat.) a N,N-diizopropylethylamiu (0,23 ml) v methylenchloridu (2 ml) byla míchána při 20 °C po 20 hodin. Směs byla koncentrována. Byl přidán 3% K2CO3 (vodn.) a směs byla extrahována etherem, sušena (Na2SO4) a koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografíí na koloně (silikagel) za získání sloučeniny 13 (32 mg, 22 %) jako pěny: MS (ES) m/z: 429 (Mřf).
Příklad 14
OCHaf^N
(Slouč. 14)
Sloučenina 1 (0,8 g, 2,5 mmol) byla rozpuštěna v 50 ml bezvodého THF. Roztok byl ochlazen na 0 °C a byly přidány 2 ekv. 60% NaH (0,2 g, 5,0 mmol). Roztok byl míchán po 10 minut a bylo přidáno 1,5 ekv. CH3I (0,53 g, 3,8 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C po 2 hodiny. Byl přidán NaH (0,1 g, 2,5 mmol) a 1 ekv. CH3I (0,15 ml) a směs byla míchána po další 2 hodiny. Reakce byla zmrazená nasyceným NH4C1, rozpouštědlo bylo odpařeno a vodná vrstva byla promyta methylenchloridem (3x), sušena (Na2SO4) a koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografíí na koloně (silikagel) za získání sloučeniny A (0,69 g, 83 %): MS (ES) m/z: 334 (MH*).
Příklad 15
OCHaf^N
(Slouč. 15)
10% HC1 (0,3 ml) byl přidán do směsi sloučeniny 14 (0,64 g, 1,9 mmol) a 10% Pd/C (0,13 g) v MeOH (ml) a směs byla hydrogenována pod vodíkem (3435 kPa) v Parrově třepačce přes noc. Směs byla zfíltrována přes celit a filtrát byl koncentrován. Zbytek byl upraven zásadou 20%NaOH a extrahován methylenchloridem (3 x). Spojené organické extrakty byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány za získání žlutého oleje v kvantitativním výtěžku. MS (ES) m/z: 308 (ΜΗ*).
Příklad 16
H
N
OCHaf^N
(Slouč.16)
-17CZ 294136 B6
Sloučenina 15 (0,15 g, 0,49 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (4 ml) a byl přidán diizopropylethylamin (0,25 g, 1,95 mmol). Do tohoto roztoku byla přidána směs HATU (0,185 g, 0,49 mmol) a 2-fenoxynikotinová kyselina (0,11 g, 0,49 mmol). Reakce byla míchána pod dusíkem přes noc při teplotě místnosti, rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn vEtOAc. Tento roztok byl promyt 3% K2CO3, organická vrstva byla sušena (Na2SC>4) a koncentrována. Produkt byl purifikován mžikovou chromatografií (SiO2, methylenchlorid/aceton = 10:1, 8:1, 6:1,4:1) za získání sloučeniny 16 (0,16 g, 64 %)jako oleje:
’HNMR (300 MHz, CDClj) δ 8,61 (dd, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,27 (brs, 1 H), 8,23 (m, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,26 (m, 1 H), 7,17 (m, 3 H), 6,87 (m, 4 H), 4,58 (m, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 3,55 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,03 (brs, 4 H), 2,54 (m, 6 H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz); MS (ES) m/z: 308 (MET).
Příklad 17
H o
(Slouč. 17)
Oxalylchlorid (0,03 g, 0,22 mmol) byl rozpuštěn v 0,3 ml methylenchloridu. Směs DMSO (0,035 ml, 0,49 mmol) v methylenchloridu (3,0 ml) byla přidána po kapkách do tohoto roztoku při -78 °C. Směs byla míchána při -78 °C 1 hodinu. Roztok sloučeniny 3 (68414, 0,1 g, 0,2 mmol) v methylenchloridu (0,4 ml) byl přidáván pomalu. Reakční směs byla míchána po 30 minut a pomalu byla přidána TEA (0,14 ml, 1,02 mmol). Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, byla přidána voda a získaná směs byla extrahována methylenchloridem. Spojené organické vrstvy byly sušeny (Na2SC>4) a koncentrovány za získání sloučeniny 17 (13,2 mg, 13 %).
*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,61 (dd, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 4,6 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,28 (m, 3 H), 7,15 (m, 1 H), 6,89 (m, 4 H), 4,57 (m, 3 H), 3,35 (s, 2 H), 3,15 (brs, 4 H), 2,70 (brs, 4 H), 1,33 (d, J = 5,97 Hz, 6 H); MS (ES) m/z: 489 (ΜΗ*).
Příklad 18
(Slouč. 18)
Piperazin 7 (150 mg, 0,51 mmol) byl rozpuštěn ve směsi diizopropylethylaminu (0,35 ml) a methylenchloridu (2 ml). 2-(4-Methylfenoxy)pyridin-3-karbonylchlorid (126 mg, 0,51 mmol) a DMAP (kat.) byly přidány do výše uvedeného methylenchloridového roztoku. Směs byla míchána při 20 °C po 16 hodin a koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) za získání sloučeniny 18 (146 mg, 57 %) jako pěny: MS (ES) m/z: 505 (MH*).
-18CZ 294136 B6
Příklad 19
(Slouč. 19)
Směs (S)-(+)-epichlorhydrinu (10 g, 108,1 mmol) v hexanu (40 ml) byla míchána při 20 °C po 62 hodin. Vysrážela se bílá pevná látka. Byl přidán další hexan (asi 350 ml), míchán po 20 min a vystaven ultrazvuku, aby se rozbily velké shluky bílé sraženiny. Bílá pevná látka byla spojena filtrací a promyta hexanem, sušena pod vakuem za získání 19,8 g (92 %) bílé pevné látky. Bílá pevná látka rekrystalizovala z EtOAc/hexanu za získání 17,76 g (82 %) sloučeniny 19 jako bílé krystalické látky;
‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,31 (m, 5 H), 3,88 (m, 1 H), 3,79 (m, 2 H), 3,53 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 2,81 (dd, J = 12,4, 4,1 Hz, 1 H), 2,69 (dd, J = 12,2, 7,9 Hz, 1 H), 2,69 (dd, J = 12,2, 7,9 Hz, 1 H); MS (ES): 200 (MH+); Anal. Vypočteno pro CI0Hi4NOCl: C, 60,15; H, 7,07; N, 7,01. Nalezeno: C, 60,10; H, 7,02; N, 6,92.
Příklad 20
Boc OH
Ph^N^A^CI (Slouč. 20)
Boc2O (lig, 50,1 mmol) a triethylamin (10,12 g, 100 ml) byly rozpuštěny vTHF (25 ml) a ochlazeny na 0 °C. Amin 19 (10 g, 50,1 mmol) byl přidán po částech a míchán po 20 hodin, přičemž teplota byla udržována do 20 °C přes noc. Rozpouštědlo bylo koncentrováno ve vakuu a byla přidána voda. Směs byla extrahována etherem (3x), sušena (Na2SO4) a koncentrována. Surový zbytek rekrystalizoval z EtOAc/hexanu za získání 9,9 g (66 %) sloučeniny 20 jako bílé krystalické pevné látky. Filtrát byl koncentrován (3,1 g oleje) a další produkt byl purifikován chromatograflí na koloně (krátká kolona, 8 cm výška SiO2, EtOAc/hexan jako rozpouštědlo). Olej rekrystalizoval z EtOAc/hexanu za získání dalších 2,78 g (18 %) látky 20 jako bílé krystalické pevné látky;
[a]25 D = -10,20 (c = 1, CHC13); Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,22 -7,36 (m, 5 H), 4,52 (m, 2 H), 4,30 (brs, 0,5 H), 3,96 (m, 1 H), 3,36-3,97 (m, 4 H), 1,47 (s, 9 H); MS (ES): 322 (M+Na); Anal. Vypočt. Pro C15H22NO3C1: C, 60,10; H, 7,40; N, 4,67. Nalezeno: C, 60,26, H, 7,42; N, 4,63.
Příklad 21
Ph
(Slouč.21)
KOH (11,23 g, 200,5 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (280 ml) a fumarátová sůl l-(2izopropoxyfenyl)piperazinu (10,9 g, 33,4 mmol) byla přidána a míchána při 20 °C po 20 minut, potom byla ochlazena na 0 °C. Boc-chráněný amin 20 (10 g, 33,4 mmol) byl přidán do methanolového roztoku při 0 °C a byl míchán po 20 hodin, při ohřívání přes noc na teplotu do 20 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno, byla přidána voda a směs byla extrahována etherem (3x),
-19CZ 294136 B6 sušena (Na2SO4) a koncentrována. Produkt byl purifíkován chromatografíí na koloně (krátká kolona, 8 cm výška SiO2, EtOAc/hexan jako rozpouštědlo) za získání 10,22 g (63 %) látky 3 (téměř 100%, Chiralpak OD 4,6 x 250 mm, 1 ml/min, 254 nm, mobilní fáze: 90/10/0,1 hexanu /IPA/0,1% diethylaminu) jako nažloutlého oleje;
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,26 - 7,35 (m, 5 H), 6,91 (m, 4 H), 4,68 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,59 (m, 3 H), 3,95 (m, 1 H), 3,35 (m, 2 H), 3,11 (m, 4 H), 2,75 (m, 2 H), 2,54 (m, 2 H), 2,38 (m, 2 H), 1,45 (m, 9 H), 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6 H); MS (ES): 484 (MH).
Příklad 22
(Slouč. 22)
Směs sloučeniny 21 (233 mg, 0,48 mmol) a 25% TFA/methylenchloridu (3 ml) byla míchána při 20 °C po 18 hodin. Rozpouštědlo bylo koncentrováno ve vakuu a zbytek byl upraven zásadou 20% NaOH (vodn.), extrahován methylenchloridem (3x), sušen (Na2SO4) a koncentrován za získání 174 mg (asi 95 %) látky 22 jako oleje. Použití přímo bez další purifikace; MS (ES): 384 (MHQ.
Příklad 23
(Slouč .23)
Do směsi látky 22 (asi 154 mg, 0,4 mmol) a 10% Pd/C (154 mg) vEtOH (3 ml) byl přidán mravenčan amonný (151 mg, 2,4 mmol) a směs byla míchána při 55-60 °C po 20 hodin. Směs byla zfiltrována přes celit a promyta methanolem. Filtrát byl koncentrován. Produkt byl purifikován na krátké koloně (5 cm výška SiO2) za získání 63 mg (54 %) látky 23 jako oleje;
[cc]25 d = +23,6° (c = 1, CHC13); ‘Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,91 (m, 4 H), 4,59 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,12 (m, 4 H), 2,83 (dd, J = 12,7, 3,7 Hz, 2 H), 2,82 (m, 1 H), 2,52 - 2,68 (m, 8 H), 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6 Hz); MS (ES): 294 (MlT).
Biologické příklady
Biologická aktivita a selektivita sloučenin podle vynálezu byla doložena následujícími zkouškami. První zkouška testovala schopnost sloučenin vzorce I vázat na membránu vazebné receptory ocla-AR, alb-AR, alj-AR.
Příklad 24
Byly zveřejněny DNA sekvence tří klonovaných lidských subtypů al-AR. Klonované cDNA byly exprimovány jednak přechodně v COS buňkách, jednak stabilně ve varietách savčích buněčných linií (HeLa, LM(tk-), CHO, krysí-1 fibroblast) a bylo předvedeno, že zachovávají
-20CZ 294136 B6 vazebnou aktivitu radioligandu a schopnost vázat hydrolýzu fosfoinositidu. Byla použita publikovaná informace o DNA sekvenci k určení primerů pro použití v RT-PCR amplifíkaci každého subtypu pro získání klonovaných cDNA. Lidská póly A+ RNA byla získána z komerčně dostupných zdrojů a zahrnovala vzorky hippocampu a prostaty, zdrojů, které byly citovány v literatuře. Pro primární zjištění byl použit radioligandový vazebný test, který využívá membránové přípravky z buněk exprimujících jednotlivé klonované receptorové cDNA. Radioznačené ligandy s vazebnou aktivitou na všechny tři subtypy (neselektivní) jsou komerčně dostupné ([1251]HEAT, [3H]-prazosin).
Každý subtyp al receptoru byl klonován zpoly A+ RNA standardní metodou reverzní transkripce-polymerázové reakce řetězce (RT-PCR). Následující zdroje polyA+ RNA byly použity pro klonování subtypů al receptorů: ala-AR, lidský hippocampus a prostata, ala-AR, lidský hippocampus, alj-AR, lidský hippocampus. Získané cDNA byly klonovány do pcDNA3 savčího vektoru exprese (Invitrogen Corp., San Diego CA). Každá DNA byla sekvenována pro verifikaci a pro detekci možných mutací zabudovaných v průběhu procesu amplifikace. Jakákoliv úchylka v sekvenci proti publikovanému konsenzu pro každý receptorový subtyp byla opravena místně řízenou mutagenezí.
Tři subtypy ala-AR (a, b, d) byly přeneseny do COS buněk použitím standardního DEAEdextranového postupu s chlorchinovým šokem. V tomto postupu byla každá nádobka (100 mm) s kultivační tkání inokulována 3,5 x 106 buněk a transfekována 10 pg DNA. Přibližně 72 hodiny po transfekci byly buňky odebrány a byly připraveny COS membrány. Transfekované COS buňky z 25 desek (lOOmm) byly seškrábnuty a suspendovány v 15 ml TE pufru (50 mM TrisHC1, 5mM EDTA, pH 7,4). Suspenze byla roztříštěna homogenizérem. Potom byla odstředěna 1000 x g po 10 minut při 40 °C. Supematant byl odstředěn při 34 500 x g po 20 minut při 4 °C. Peleta byla resuspendována v 5 ml TNE pufru (50 mM Tris-HCl, 5mM EDTA, 150mM NaCl, pH 7,4). Získaný membránový preparát byl rozdělen a uskladněn při -70 °C. Koncentrace proteinů byla stanovena následnou solubilizací membrány s Tritonem X-100.
Schopnost každé sloučeniny vázat se na každý ze subtypů ala-AR byla zkoumána ve zkoušce receptorové vazebnosti. [125I]-HEAT, neselektivní al-AR ligand, byl použit jako radioznačný ligand. Každá miska z 96-miskové desky obsahovala: 140 μΐ TNE, 25 μΐ [125I]-HEAT zředěného v TNE (50 000 cpm; finální koncentrace 50 pM), 10 μΐ testované sloučeniny zředěné vDMSO (finální koncentrace 1 pM-10 μΜ), 25 ml COS buněčného membránového preparátu exprimujícího jeden ze tří subtypů al-AR (0,05-0,2 mg membránového proteinu). Plotna byla inkubována po 1 hodinu při teplotě místnosti a reakční směsi byly filtrovány přes filtrační desku Packard GF/C Unifíltr. Filtrační deska byla sušena po 1 hodinu ve vakuové peci. Do každé misky byla přidána scintilační tekutina (25 ml) a filtrační deska byla počítána scintilačním čítačem Packard Topcount. Data byla analyzována softwarem GraphPad Prism.
Tabulka A uvádí soupis hodnot vyjádřených v nanomolámí koncentraci u vybraných sloučenin podle vynálezu ve všech receptorových subtypech.
H
K2
-21 CZ 294136 B6
Tabulka A
| Slouč. | X R2 ... | Ri | r5 | ala | al b | a1d |
| 3 | O i-propyl | OH | Ph | 1.5 | 909 | 211 |
| 5 | O j-propyl | H | Ph | 0.64 | 151 | 40 |
| 8 | O j-propyl* | OH | Ph | 0.76 | 668 | 81 |
| 35 | O i-propyl** | OH | Ph | 10.2 | 889 | 314 |
| 10 | O i-propyl | OH | 4-OCHa-Ph | 2.4 | 1910 | 131 |
| 36 | O i-propyl | OH | 4-F-Ph | 1.5 | 1182 | 148 |
| 37 | O j-propyl | OH | 3-CI-Ph | 0.91 | 952 | 180 |
| 38 | O i-propyl | OH | S-N(CH3)2-Ph | 2 | 972 | 56 |
| 39 | O j-propyl | OH | 2-CH3-Ph | 1.1 | 730 | 1.7 |
| 40 | O j-propyl | OH | 2-OCH3-Ph | 1.7 | 580 | 2.2 |
| 11 | NH j-propyl | OH | 3-CFyPh | 25 | 1020 | 79 |
| 12 | S j-propyl | OH | 4-CI-Ph | 2.6 | 806 | 299 |
| 41 | O i-propyl | OH | 4-CHy-Ph | 0.52 | 928 | 21 |
| 42 | O i-propyl | OH | 4-CI-Ph | 1 | 838 | 74 |
| 43 | S j-propyl | OH | Ph | 2 | 1220 | 70 |
| 18 | O j-propyl* | OH | 4-CH3-Ph | 0.51 | 290 | 50 |
| 27 | O i-propyl* | OH | 4-CI-Ph | 0.86 | 791 | 57 |
| 28 | O i-propyl** | OH | 4-CH3-Ph | 25 | 361 | 969 |
| 29 | O i-propyl | H | 4-CH3-Ph | 0.27 | >2000 | 43 |
| 30 | O i-propyl | OH | 3,4-di-CI-Ph | 2 | 2251 | 56 |
| 31 | NH i-propyl | OH | Ph | 25 | 736 | 25 |
| 32 | O čh3 | OH | Ph | 30 | 1570 | 147 |
| 13 | O i-propyl | OH | CH3 | 3.5 | >2,000 | 191 |
| 33 | O j-propyl | OH | 4-(CH3)3C-Ph | 3.3 | >2,000 | 78 |
| 34 | O CH3CH2 | OH | Ph | 9.1 | 132 | 206 |
| 16 | O j-propyl | och3 | Ph | 2.4 | 1356 | 21 |
| 17 | O i-propyl | O | 4-(CH3hC-Ph | 63 | 887 | 546 |
označuje S stereochemii označuje R stereochemii
Příklad 25
Antagonistická aktivita a selektivita sloučenin podle vynálezu pro prostatické tkáně oproti aortickým tkáním stejně jako jejich antagonistů byla demonstrována následně. Kontraktilní odezvy krysí prostatické tkáně a krysí aortické tkáně byly zkoumány za přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonistických sloučenin. Jako indikace selektivity antagonismu, účinky testované sloučeniny na kontraktilitu vaskulámího hladkého svalstva (a fy-AR a alj-AR) byly srovnávány s účinky na prostatické hladké svalstvo (ala-AR). Proužky prostatické tkáně a kroužky z aorty byly získány z myších samců z Long Evans, vážících 275 gramů a usmrcených cervikální dislokací. Prostatická tkáň byla vložena pod jednogramovou zátěž v 10 ml lázně obsahující fosfátový pufrový roztok pH 7,4 při 32 °C, a izometrické napětí bylo měřeno převodníky síly. Aortická tkáň byla vložena pod dvougramovou zátěž v 10 ml lázně obsahující fosfátový pufrový roztok o pH 7,4 při 37 °C. Byla stanovena schopnost testované sloučeniny redukovat norepinephrinem indukovanou kontraktilní odezvu v 50 % (IC50)- Sloučenina 3 inhibovala kontraktilní odezvu v aortické tkáni s IC5o 4,74 μΜ, a v prostatické tkáni s IC50 0,143 μΜ. Sloučenina 35 inhibovala kontraktilní odezvu v aortické tkáni s IC50 8,5 μΜ a v prostatické tkáni s IC50 0,18 μΜ.
-22CZ 294136 B6
Příklad 26
Vybrané sloučeniny z vynálezu byly testovány na svou schopnost antagonizovat fenylephrinem (PE) indukované zvýšení intrauretálního tlaku u psů. Selektivita těchto sloučenin byla demonstrována porovnáním jejich účinku na PE indukovaných zvýšeních středního arteriálního tlaku (MAP) u psů.
Samcům psů beagle byla podána anestezie a byli katetrizováno pro měření intrauretálního tlaku (IUP) v prostatické trubici. Střední arteriální tlak (MAP) byl měřen použitím katetru vloženého do femorální arterie. Nejprve bylo podáno psům šest i.v. bolusových dávek (1 až 32 mg/kg) fenylephrinu (PE) ke stanovení kontrolní křivky odezvy na dávku agonisty. Byly zaznamenávány IUP a MAP po sobě následujících dávek, až se IUP vrátila k základní linii. Potom byla psům podávána i.v. bolusová dávka antagonistické sloučeniny, následovaná i.v. PA čelendžemi vzestupného dávkování, jako u kontrolní křivky pro odezvu na dávku agonisty. Byla zaznamenávána měření IUP a MAP, následující vždy po PE čelendži. Antagonistické sloučeniny byly testovány v dávkovém rozmezí 3 až 300 pg/kg v polo-logaritmických přírůstcích. Interval mezi antagonistickými dávkami byl alespoň 45 min a pro každou testovanou sloučeninu se provedly tři experimenty. Graf na obr. 1 dokládá střední procentní snížení IUP a MAP u sloučeniny 8.
Odkazy
M. Barry & C. Roehbom, Management of Benign Prostatic Hyperplasia, 48 Annu. Rev. Med. 177-89(1997),
Bruno JF, Whittaker J, Song J, a Berelowitz M. (1991) Molecular cloning and sequencing of a cDNA encoding a human alA adrenergic receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 179: 1485-1490,
Forray C. Bard JA, Wetzel JM, Chiu G, Shapiro E, Tang R, Lepor H, Hartig PR, Weinshank RL, Branchek TA a Gluchowski C (1994): The al- adrenergic receptor that mediates smooth muscle contraction in human prostatě has the pharmacological properties of the cloned human ale subtype. Mol. Pharmacol. 45: 703-708,
Gormley G, Stoner E, Briskewitz RC a kol., (1992): The effect of fínasteride in men with benign prostatic hyperplasia. N. Engl. J. Med. 327: 1185-1191.
Hatano A, Takahashi H, Tamaki M, Koneyama T, Koizumi T a Takeda M (1994): Pharmacological evidence of distinct al- adrenoreceptor subtypes mediating the contraction of human prostatic urethra and peripheral artery. Br. J. Pharmacol. 113: 723-728.
Harrison JK, Pearson WR, a Lynch KR (1991): Molecular characterization of al- a a2adrenoreceptor. Trends Pharmacol. Sci. 12:62-67,
Hieble JP a Caine M (1986): Etiology of benign prostatic hyperplasia and approaches to pharmacological management. Fed. Proč. 45: 2601-2603.
Hirasawa A, Horie K, Tanakava T, Tagasaki K, Murai M, Yano J, a Tsujimoto G (1993): Cloning, functional expression and tissue distribution of human cDNA for the alc-adrenergic receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 195: 902-909.
Lepor H a Rigaud G (1990): The efficacy o tranurethral tesection of the prostatě in men with moderate symptoms of prostatism. J. Urol. 143: 533-537.
-23 CZ 294136 B6
Lepor H, Auerbach S, Puras-Baez A a kol. (1992): A randomized, placebo-controlled multicenter study of the effícacy of terazosin in the treatment f benign prostatic hyperplasia. J.Urol. 148: 1467-1474.
Lepor H (1995): α-Blockade for benign prostatic hyperplasia (BPH) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 750-753
Marshall I, Buřt RP, Anderson PO, Chapple CR, Greengrass PM, Johnson GI a Wyllie MG (1992): Human ale- adrenoreceptor: functional characterisation in prostatě. Br. J. Pharmacol. 10 107 (Proč. Suppl. Dec):327P,
Marshall I, Buřt RP, a Chapple CR (1995): Noradrenaline contractions of human prostatě mediated by alA- (ale-) adrenoreceptor subtype. Br. J. Pharmacol. 115: 781-786,
Mebust WK, Holtgrewe HL, Cockett ATK a Peters PC (1989): Transurethral prostatectomy: immediate and postoperative complications. A cooperative study of 13 participating institutions 3885 patients. J. Urol- 141: 243-247.
Oesterling JE (1995) Benign prostatic hyperplasia. Medical and minimally invasive treatment 20 options. N. Engl. J. Med. 332:99-109,
Ramarao CS, Kincade Denker JM, Perez DM, Gaivin RJ, Riek RP, a Graham RM (1992): Genomic organization and expression of the human αΙΒ-adrenergic receptor. J. Biol. Chem. 267:21936-21945.
Schwinn DA, Johnston GI, Page SO, Mosley MJ, Wilson KH, Worman NP, Campbell S, Fidock MD, Fumess LM, Parry-Smith DJ, Peter B a Bailey DS (1995): Cloning and pharmacological characterization of human alpha-1 adrenergic receptors: sequence corrections and direct comparison with other species homologues. JPET 272: 134-142.
William D. Steers & Burkhart Zom, Benign Prostatic Hyperplasia, in Disease-a-Month (M.Greenberger a kol., Eds., 1995).
Weinburg DH, Trivedi P, Tan CP, Mitra S, Perkins-Barrow A, Borkowski D, Strader CD, a 35 Bayne M (1994): Cloning, expression and characterization of human a adrenergic receptor alA, alB a alC. Biochem. Biophys. Res. Commun. 201: 1296-1304.
Weis KA, Epstein RS, Huse DM, Deverka PA a Oster G (1993): The costs of prostatectomy for benign prostatic hyperplasia. Prostatě 22: 325-334.
Wennberg JE, Roos N, Sóla L, Schori A, a Jaffe R. (1987): Use of claims data systems to evaluate health care outcomes: mortality and reoperation following prostatectomy. JAMA 257:933-936.
Yamada S, Tanaka C, Kimura R a Kawabe K (1994): Alpha 1-adrenoreceptor in human prostatě: characterization and binding characteristics of alpha 1-antagonists. Life Sci. 54: 1845-1854.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituovaný pyridinoarylpiperazin obecného vzorce I (i), kdeRi je vodík, halogen, Ci_5alkoxyskupina, hydroxyl nebo C^alkyl;R2 je Ci_6alkyl, substituovaný C]_6alkyl, kde jsou substituenty alkylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci-salkylu, C]_5alkoxyskupiny, a trihalogen Ci_5alkylu, fenylCi_5alkyl, nebo substituovaný fenylCj-salkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci-salkylu, halogenu, C]_5alkoxyskupiny, a trihalogen C]_5alkylu;R3 je vodík, hydroxyskupina nebo Ci_5alkoxyskupina, pokud je vazba obsahující přerušovanou čáru jednoduchou vazbou; nebo je kyslík, pokud je vazba obsahující přerušovanou čáru dvojnou vazbou;R} je vodík, Ci_5alkyl, fenylCi_5alkyl nebo substituovaný fenylCi_5alkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci-salkylu, Ci_5alkoxyskupiny, a trihalogen Ci_5alkylu;R5 je Ci-salkyl, substituovaný Ci_6alkyl, kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci_galkylu, vodíku, halogenu, hydroxyskupiny, Ci_salkylu, substituovaného C ^alkylu, kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, Cj^alkoxyskupiny, aminoskupiny, Ci_5alkylaminoskupiny, diC].5alkylaminoskupiny, Ci_5alkylkarbonylu, Ci_5alkoxykarbonylu, fenylkarbonylu, naftylkarbonylu, nitrilu, aminosulfonylu, C^alkylsulfonylu, fenylsulfonylu a substituovaného fenylsulfonylu,-25 CZ 294136 B6 kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z C]_8alkyl vodíku, halogenu, hydroxyskupiny a nitroskupiny;fenylCi_5alkyl, substituovaný fenylCi_5alkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z C]_8alkyl vodíku, halogenu, hydroxyskupiny,CTgalkylu, substituovaného C ^alkylu, kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, Ci.salkoxyskupiny, aminoskupiny, Ci_5alkylaminoskupiny, diCi.jalkylaminoskupiny, Ci-salkylkarbonylu, Ci_5 alkoxykarbonylu, a nitroskupiny;X je kyslík, síra nebo NH;přičemž pod pojmy „alkyl“ a „alkoxy“, ať již se vyskytují izolovaně nebo v podobě částí složitějších zbytků, se ve výše uvedených definicích kromě skupin s otevřeným řetězcem rozumějí i skupiny s cyklickým řetězcem, tedy cykloalkyl- a cykloalkoxyskupiny, v případě že specifikovaný počet atomů uhlíku v těchto skupinách umožňuje existenci kruhu;jeho farmaceuticky přijatelné soli;a stereoizomery, racemické směsi, jakož i jejich enantiomery.
- 2. Substituovaný pyridinoarylpiperazin podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R3 je kyslík.
- 3. Substituovaný pyridinoarylpiperazin podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R3 je vodík nebo hydroxyskupina.
- 4. Substituovaný pyridinoarylpiperazin podle nároku 3, obecného vzorce I, kde Rt je vodík, halogen nebo hydroxyskupina, R2 je fenyl, vodík nebo C^alkyl, R4 je Ci_5alkyl nebo vodík, a R5 je C]_5alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl a X je síra nebo kyslík.
- 5. Substituovaný pyridinoarylpiperazin podle nároku 4, obecného vzorce I, kde Ri je vodík, R2 je C]_5alkyl, R3 je hydroxyskupina, R4 je vodík, R5 je substituovaný fenyl a X je kyslík.
- 6. Substituován pyridinoarylpiperazin podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Ri je vodík, R2 je i-propyl, R3 je hydroxyskupina nebo vodík, R4 je vodík, R5 je fenyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány zjednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci_5alkoxyskupiny, halogenu, diCi_5alkylaminoCi_5alkylu, a halogenem substituovaného C].5alkylu, a X je kyslík.
- 7. Substituovaný pyridinoarylpiperazin podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Rj je vodík, R2 je i-propyl, R3 je hydroxyskupina, R4 je vodík, R5 je fenyl, X je kyslík a stereochemie chirálního uhlíku je S.
- 8. Substituovaný pyridinoarylpiperazin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 pro použití pro léčení benigní prostatické hyperplasie.
- 9. Použití substituovaného pyridinoarylpiperazinu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až Ί pro výrobu léčiva pro léčení benigní prostatické hyperplasie.
- 10. Substituovaný pyridinoarylpiperazin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 pro použití pro léčení nemocí spojených s oc-la adrenergickým receptorem.-26CZ 294136 B6
- 11. Použití substituovaného pyridinoarylpiperazinu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva pro léčení nemocí spojených s a-la adrenergickým receptorem.5
- 12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou dávku substituovaného pyridinoarylpiperazinu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7.
- 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že účinná dávka substituovaného pyridinoarylpiperazinu vzorce I je asi 0,1 až asi 25,0mg/kg.o
- 14. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že účinná dávka substituovaného pyridinoarylpiperazinu vzorce I je asi 0,01 až asi l,0mg/kg.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7532198P | 1998-02-20 | 1998-02-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003044A3 CZ20003044A3 (cs) | 2001-04-11 |
| CZ294136B6 true CZ294136B6 (cs) | 2004-10-13 |
Family
ID=22124955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003044A CZ294136B6 (cs) | 1998-02-20 | 1999-02-19 | Substituované pyridinoarylpiperaziny použitelné při léčení benigního zbytnění prostaty |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6218396B1 (cs) |
| EP (1) | EP1054868B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002503724A (cs) |
| KR (1) | KR100591028B1 (cs) |
| CN (1) | CN1121390C (cs) |
| AR (1) | AR014626A1 (cs) |
| AT (1) | ATE250580T1 (cs) |
| AU (1) | AU766398B2 (cs) |
| BR (1) | BR9909647A (cs) |
| CZ (1) | CZ294136B6 (cs) |
| DE (1) | DE69911582T2 (cs) |
| DK (1) | DK1054868T3 (cs) |
| ES (1) | ES2209468T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0100781A3 (cs) |
| IL (2) | IL137954A0 (cs) |
| NO (1) | NO317103B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ506462A (cs) |
| PL (1) | PL342339A1 (cs) |
| PT (1) | PT1054868E (cs) |
| TR (1) | TR200003220T2 (cs) |
| TW (1) | TW565555B (cs) |
| WO (1) | WO1999042448A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA991315B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4189867B2 (ja) * | 1997-05-12 | 2008-12-03 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 良性前立腺肥大症の治療で有用なアリール置換ピペラジン類 |
| ATE354568T1 (de) | 2000-08-08 | 2007-03-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Nicht-imidazol aryloxypiperidine als h3 rezeptor liganden |
| EP1466625A4 (en) * | 2001-12-28 | 2007-07-18 | Takeda Pharmaceutical | PREVENTIVE / HEALING MEDICINE FOR BLADDER DISORDER |
| USD545208S1 (en) | 2006-09-27 | 2007-06-26 | 001 Corporation | Perfume bottle and cap |
| EP2535330A3 (en) * | 2006-10-23 | 2012-12-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Iminopyridine derivative and use thereof |
| US8481569B2 (en) * | 2008-04-23 | 2013-07-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Iminopyridine derivatives and use thereof |
| US20110039892A1 (en) * | 2008-04-23 | 2011-02-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Iminopyridine derivative and use thereof |
| AR071392A1 (es) * | 2008-04-23 | 2010-06-16 | Takeda Pharmaceutical | Derivados de iminopiridina y su uso |
| CN103980195A (zh) * | 2014-04-28 | 2014-08-13 | 广州医科大学 | 酰胺类苯基哌嗪衍生物及其盐与在制备治疗良性前列腺增生症药物中的应用 |
| CN108530391B (zh) * | 2018-05-17 | 2022-05-17 | 袁牧 | 一种酰胺类芳基哌嗪衍生物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2027898A6 (es) * | 1991-01-24 | 1992-06-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la 2-metoxifenilpiperacina. |
| US5403847A (en) | 1992-11-13 | 1995-04-04 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia |
| IT1266582B1 (it) * | 1993-07-30 | 1997-01-09 | Recordati Chem Pharm | Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici |
| DE4425146A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung heterocyclischer Verbindungen |
| US5688795A (en) | 1994-11-08 | 1997-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists |
| AU8130298A (en) * | 1997-07-15 | 1999-02-10 | Sankyo Company Limited | Piperazine derivatives |
-
1999
- 1999-02-18 US US09/252,313 patent/US6218396B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-18 ZA ZA9901315A patent/ZA991315B/xx unknown
- 1999-02-19 PL PL99342339A patent/PL342339A1/xx unknown
- 1999-02-19 IL IL13795499A patent/IL137954A0/xx active IP Right Grant
- 1999-02-19 ES ES99934281T patent/ES2209468T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 BR BR9909647-1A patent/BR9909647A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-19 AU AU33025/99A patent/AU766398B2/en not_active Ceased
- 1999-02-19 DK DK99934281T patent/DK1054868T3/da active
- 1999-02-19 NZ NZ506462A patent/NZ506462A/en unknown
- 1999-02-19 WO PCT/US1999/003608 patent/WO1999042448A1/en not_active Ceased
- 1999-02-19 CZ CZ20003044A patent/CZ294136B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 HU HU0100781A patent/HUP0100781A3/hu unknown
- 1999-02-19 PT PT99934281T patent/PT1054868E/pt unknown
- 1999-02-19 AT AT99934281T patent/ATE250580T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 KR KR1020007009156A patent/KR100591028B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 TR TR2000/03220T patent/TR200003220T2/xx unknown
- 1999-02-19 EP EP99934281A patent/EP1054868B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 DE DE69911582T patent/DE69911582T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 CN CN99803027A patent/CN1121390C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 JP JP2000532400A patent/JP2002503724A/ja active Pending
- 1999-02-23 AR ARP990100675A patent/AR014626A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-02 TW TW088102511A patent/TW565555B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-18 NO NO20004141A patent/NO317103B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-08-18 IL IL137954A patent/IL137954A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW565555B (en) | 2003-12-11 |
| EP1054868B1 (en) | 2003-09-24 |
| DE69911582T2 (de) | 2005-09-15 |
| WO1999042448A1 (en) | 1999-08-26 |
| NO20004141D0 (no) | 2000-08-18 |
| KR20010041115A (ko) | 2001-05-15 |
| CZ20003044A3 (cs) | 2001-04-11 |
| IL137954A (en) | 2007-06-03 |
| CN1121390C (zh) | 2003-09-17 |
| NZ506462A (en) | 2003-07-25 |
| AU3302599A (en) | 1999-09-06 |
| ZA991315B (en) | 2000-11-20 |
| DK1054868T3 (da) | 2003-12-22 |
| TR200003220T2 (tr) | 2001-04-20 |
| IL137954A0 (en) | 2001-10-31 |
| NO20004141L (no) | 2000-10-19 |
| AU766398B2 (en) | 2003-10-16 |
| KR100591028B1 (ko) | 2006-06-22 |
| PL342339A1 (en) | 2001-06-04 |
| AR014626A1 (es) | 2001-03-28 |
| PT1054868E (pt) | 2004-01-30 |
| ES2209468T3 (es) | 2004-06-16 |
| HK1030776A1 (en) | 2001-05-18 |
| HUP0100781A2 (hu) | 2001-08-28 |
| BR9909647A (pt) | 2000-11-21 |
| HUP0100781A3 (en) | 2002-12-28 |
| ATE250580T1 (de) | 2003-10-15 |
| JP2002503724A (ja) | 2002-02-05 |
| DE69911582D1 (de) | 2003-10-30 |
| CN1291188A (zh) | 2001-04-11 |
| NO317103B1 (no) | 2004-08-09 |
| EP1054868A1 (en) | 2000-11-29 |
| US6218396B1 (en) | 2001-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294136B6 (cs) | Substituované pyridinoarylpiperaziny použitelné při léčení benigního zbytnění prostaty | |
| EP1056720B1 (en) | Phtalimido arylpiperazines as alpha 1a receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
| US6063785A (en) | Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
| US6362338B1 (en) | Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
| HK1030776B (en) | Substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
| CZ20003045A3 (cs) | Ftalimidoarylpiperaziny jako antagonisty alfa IA receptorů použitelné při léčení benigního zbytnění prostaty | |
| EP1346983A2 (en) | Phthalimido arylpiperazines as alpha 1A receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
| MXPA00008220A (en) | Novel substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
| HK1031872B (en) | Phtalimido arylpiperazines as alpha 1a receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
| MXPA00008219A (en) | Phtalimido arylpiperazines as alpha 1a receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
| HK1026701A1 (en) | Heterocycles useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia and intermediates thereof | |
| HK1026701B (en) | Heterocycles useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia and intermediates thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100219 |