CZ294333B6 - Farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním clarithromycinu - Google Patents
Farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním clarithromycinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294333B6 CZ294333B6 CZ19993471A CZ347199A CZ294333B6 CZ 294333 B6 CZ294333 B6 CZ 294333B6 CZ 19993471 A CZ19993471 A CZ 19993471A CZ 347199 A CZ347199 A CZ 347199A CZ 294333 B6 CZ294333 B6 CZ 294333B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- clarithromycin
- pharmaceutical composition
- sustained release
- plasma concentration
- composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 title claims description 61
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 title claims description 55
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 100
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 30
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 22
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 22
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 22
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical class C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 abstract description 32
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 abstract description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 54
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 43
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 7
- 229940087430 biaxin Drugs 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 3
- -1 alginic acid salt Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000012728 immediate-release (IR) tablet Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000001521 two-tailed test Methods 0.000 description 3
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920003093 Methocel™ K100 LV Polymers 0.000 description 2
- 208000025371 Taste disease Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 235000019656 metallic taste Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000031361 Hiccup Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-IONNQARKSA-N cathine Chemical compound C[C@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-IONNQARKSA-N 0.000 description 1
- 229960003609 cathine Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940045164 clarithromycin 1000 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940084436 clarithromycin 500 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000005808 skin problem Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000026843 stiff neck Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Je popisována farmaceutická kompozice pro prodloužené uvolňování erythromycinového derivátu v gastrointestinálním prostředí. Kompozice obsahuje erythromycinový derivát a farmaceuticky přijatelný polymer tak, že po orálním podání a polknutí vyvolává kompozice statisticky významně nižší C.sub.max.n. v plazmě než kompozice erythromycinového derivátu s bezprostředním uvolněním, zatímco biovyužitelnost a minimální koncentrace zůstává po vícenásobném dávkování v podstatě ekvivalentní s kompozicí erythromycinového derivátu s bezprostředním uvolněním. Kompozice podle vynálezu má zlepšený chuťový profil a snížené gastrointestinální vedlejší účinky ve srovnání s kompozicí s bezprostředním uvolňováním.ŕ
Description
Farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním clarithromycinu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceutických kompozic derivátů erythromycinu s prodlouženým uvolňováním aktivní sloučeniny v gastrointestinálním prostředí. Zvláště pak se týká farmaceutických kompozic clarithromycinu, které jsou denně polykány jako jednotlivé orální aplikace.
Dosavadní stav techniky
Erythromycin a jeho deriváty jsou známy pro svoji antibakteriální aktivitu proti řadě organismů nebo aktivitu při řadě indikací a typicky jsou podávány jako kompozice s bezprostředním uvolňováním (IR), dvakrát až třikrát za den v režimu od 10 do 14 dní. Tyto sloučeniny mají hořkou chuť. Zejména 6-O-methoxyerythromycin A (claritromycin) má hořkou kovovou chuť, která může vyústit ve špatné vyhovování režimu podávání nebo ve výběr jiného, možná méně účinného, terapeutického činidla.
Jeden z přístupů zlepšit nevyhovění režimu podávání bylo vyvinout tuhé preparáty s kontrolovaným uvolňováním, které mají tyto erythromycinové deriváty v alginátové matrici, obsahující ve vodě rozpustný alginát a komplexní sůl alginové kyseliny mající jeden katin, který poskytuje rozpustnou alginátovou sůl a jiný kation, který sám poskytuje nerozpustnou alginátovousůl. Tyto formulace jsou popsány v US patentu 4 842 866 vydaném 27. června 1989. Avšak in vivo studie na zvířatech ukázaly, že reprodukovátelně biovyužitelné formulace s kontrolovaným uvolňováním nejsou možné za použití alginátů nebo jakýchkoliv jiných monolitických hydrogelových tablet.
K. překonání některých problémů spojených s formulacemi popsanými v US patentu 4 842 866 byly pro špatně rozpustná bazická léčiva, jako jsou erythromycinové deriváty včetně clarithromycinu, vyvinuty zlepšené formulace s kontrolovaným uvolňováním a popsány v US patentu 5 705 190, vydaném 6. ledna 1998. Formulace popisované v tomto patentu zahrnují rozpustné bazické léčivo a citrónovou kyselinu a alginátové matrici. Formulace se podávají jedenkrát za den a jsou zaměřeny na vzrůst biovyužitelnosti aktivní ingredience tak, že je bioekvivalentní dvakrát za den podávaným kompozicím s běžným bezprostředním uvolňováním. Avšak tyto kompozice s kontrolovaným uvolňováním nemají za cíl minimalizovat nepříznivé účinky spojené s gastrointestinálními (GI) potížemi včetně nausey a zvracení a fenoménů popisovaných jako zkažení chuti.
Jedním přístupem zaměřeným na špatnou chuť bylo vyvinout přijatelné, chutné, kapalné orální formy dávkování těchto léčiv, jak je popsáno v US patentu 4 808 411, vydaném 28. února 1989. Tyto formulace se však podávají dvakrát za den v údobí od 10 do 14 dnů a nejsou zaměřeny na frekvenci s trvání režimu podávání nebo nepříznivé účinky spojené s GI potížemi. Proto stále ještě trvá potřeba vyvinout farmaceutickou kompozici, která minimalizuje nepříznivé účinky popsané nahoře a zajišťuje takový stupeň kontroly koncentrace léčiva v plazmě, který je ekvivalentní nebo lepší než (IR) tablety nebo kapalné formulace běžně používané.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že formulace s prodlouženým uvolňováním (ER) podle tohoto vynálezu, které obsahují farmaceuticky přijatelný polymer, poskytují prodloužené uvolňování clarithromycinu in vivo, když jsou podávány jednou za den. Maximální koncentrace (Cmax) clarithromycinu v plazmě jsou statisticky významně nižší než u IR formulace, podávané dvakrát za den a plocha pod časovou křivkou závislosti koncentrace na čase v plazmě (AUC) a minimum koncentrace
- 1 CZ 294333 B6 v plazmě přetrvává přes 24 hodin. Na rozdíl od formulací pro kontrolované uvolňování, popsaných v US patentu 5 705 190, vydaném 6. ledna 1998, nejsou Craax hodnoty statisticky významně odlišné od hodnot pro IR formulace. A poněvadž je AUC0-24 uchováno, Cmin je pro formulace s kontrolovaným uvolňováním vzhledem k IR formulacím statisticky významně nižší. Kompozice podle vynálezu mají překvapivě dvojnásobné až trojnásobné snížení v počtu výskytu zkažení chutí ve srovnání s IR formulací.
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním clarithromycinu v gastrointestinálním traktu pro orální podání, jejíž podstata spočívá v tom, že zahrnuje clarithromycin a farmaceuticky přijatelný hydrofílní ve vodě rozpustný polymer, kterážto kompozice uvolňuje clarithromycin ta, že po režimu jednorázové 1000 mg dávky v den 1 a vícedávkovém režimu 1000 mg ve dny 3,4 a 5 se dosáhne maximální koncentrace v plazmě po 6,9 ± 3,3 h a plocha pod křivkou plazmová koncentrace - čas 0 - 24 h je 40,2 ± 13,8 pg h/ml, nebo kterážto kompozice uvolňuje clarithromycin tak, že po jednorázovém dávce 500 mg je plocha pod křivkou plazmová koncentrace - čas O-00 15,0 ± 6,5 pg.h/ml.
Výhodně kompozice uvolňuje clarithromycin tak, že po jednorázové dávce 500 mg se dosáhne maximální koncentrace v plazmě 5,5 ± 2,4 h po dávce a maximální plazmová koncentrace je 1,33 ± 0,70 pg/ml.
Přednostně kompozice uvolňuje clarithromycin tak, že po režimu jednorázové dávky 1000 mg v den 1 a vícedávkovém režimu 1000 mg ve dny 3, 4 a 5 je maximální koncentrace v plazmě 2,66 ± 0,87 pg/ml a fluktuační index je 1,24 ± 0,37.
Polymer je výhodně vybrán ze skupiny, kterou tvoří polyvinylpyrrolidin, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza, kopolymery vinylacetát/kyselina krotonová, kopolymer kyseliny methakrylové, kopolymery maleinanhydrid/methylvinylether a jejich deriváty a směsi.
Výhodně je polymer přítomen v množství 5 až 50 % hmotnostních.
Clarithromycin je výhodně přítomen v množství 45 až 60 % hmotnostních. Přednostním polymerem je v takovém případě hydroxypropylmethylcelulóza. Její množství je výhodně 5 až 45 % hmotnostních a množství clarithromycinu je výhodně 50% hmotnostních.
Přednostní množství polymeruje pak 10 až 30% hmotnostních.
Předmětem vynálezu je dále použití clarithromycinu a farmaceuticky přijatelného hydrofílního ve vodě rozpustného polymeru pro výrobu farmaceutické kompozice s prodlouženým uvolňováním v gastrointestinálním prostředí pro léčbu bakteriálních infekcí u savců, kde kompozice je určena k orálnímu podávání a kde kompozice uvolňuje clarithromycin tak, že po režimu jednorázové 1000 mg dávky a den 1 a vícedávkovém režimu 1000 mg ve dny 3, 4 a 5 se dosáhne maximální koncentrace v plazmě po 6,9 ± 3,3 h a plocha pod křivkou plazmová koncentrace - čas 0 - 24 je 40,2 ± 13,8 pg.h/ml, nebo kompozice uvolňuje clarithromycin tak, že po jednorázové dávce 500 mg je plocha pod křivkou plazmová koncentrace - čas O-00 15,0 ± 6,5 pg.h/ml.
-21_J\J
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 osvětluje profily závislosti střední koncentrace na čase v plazmě in vivo po jednotlivé dávce tří 500 mg ER tablet, obsahujících clarithromycin a 10 hmotn. %, 20 hmotn. %, respektive 30 hmotn. % hydroxypropylcelulózy K. 100LV ve srovnání s 500 mg tabletou IR clarithromycinu.
Obrázek 2 objasňuje profily závislosti střední koncentrace na čase v plazmě in vivo po násobných dávkách každé ze dvou ET tablet obsahujících 10% respektive 20% hydroxypropylcelulózy K 100 LV ve srovnání s referenční tabletou. Dávkové formy zahrnovaly dvě 500 mg ER tablety, podávané jednou denně nebo respektive jednu IR 500 mg clarithromycinu, podávanou každých 12 hodin, aplikované po tři dny s jídlem.
Obrázek 3 ilustruje profily závislosti střední koncentrace na čase v plazmě in vivo po násobných dávkách 1000 mg clarithromycinu jednou za den (není příklad vynálezu) a IR dávkách 500 mg dvakrát za den.
Podrobný popis vynálezu „500 mg nebo 1000 mg“, jak se zde používá, znamená vydatnost směsi v tabletě, která obsahuje 500 mg clarithromycinu nebo respektive dávku podávanou jako 2 x 500 mg clarithromycinu.
„Cmax“, jak se zde používá, znamená maximální koncentrace derivátu erythromycinu v plazmě, způsobenou polknutím sloučeniny podle vynálezu nebo srovnáním sIR.
„Cmin“, jak se zde používá, znamená minimální koncentraci derivátu erythromycinu v plazmě, způsobenou polknutím sloučeniny podle vynálezu nebo srovnávací IR formulace.
„Cavg“, jak se zde používá, znamená průměrnou koncentraci v intervalu 24 hodin.
„Tmax‘\ jak se zde používá, znamená čas do maximální pozorované koncentrace v plazmě.
„AUC“, jak se zde používá, znamená plochu pod křivkou závislosti koncentrace na čase v plazmě, jak byla vypočítána metodou lichoběžníků v celém 24-hodinovém intervalu pro všechny formulace.
„Stupeň fluktuace (DFL)“, jak se zde používá, je vyjadřováno jako DFL = (<Aax-Cmin)/CaVg.
„Derivát erythromycinu“, jak se zde používá, znamená erythromycin, který nemá skupinu substituentů, nebo má v organické syntéze obvyklé skupiny substituentů na místě vodíkového atomu hydroxyskupinu a/nebo methylskupinu ve skupině 3'-dimethylamino, který byl připraven konvenčním způsobem.
„Farmaceuticky přijatelný“, jak se zde používá, znamená sloučeniny, které jsou v rámci úsudku lékaře vhodné k použití ve styku s tkáněmi člověka a nižších živočichů, aniž by vyvolaly toxicitu, podráždění, alergickou odezvu a podobné, s přiměřeným poměrem prospěch/riziko, a účinné pro zamýšlené použití v chemoterapii a profylaxi antimikrobiálních infekcí.
„Nepříznivé účinky“, jak se zde používá, znamenají ty fyziologické účinky na různé systémy v těle, jako jsou kardiovaskulární systémy, nervový systém, trávicí systém a tělo jako celek, které individuálnímu subjektu způsobují bolest a potíže.
-3CZ 294333 B6 „Zkažená chuť“, jak se zde používá, znamená vnímání hořké kovové chuti, obvykle spojené s deriváty erythromycinu, zejména s clarithromycinem.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu zahrnuje farmaceuticky účinnou složku a farmaceuticky přijatelný polymer. Farmaceuticky účinnou složkou je derivát erythromycinu. Preferovaným derivátem erythromycinu je O-methoxyerythromycin A, známý jako clarithromycin. Množství derivátu erythromycinu v kompozici kolísá od 45 hm.% do 60 hmotn. %. Výhodnější je, když kompozice obsahuje kolem 50 hmotn. % erythromycinového derivátu.
Farmaceuticky přijatelný polymer je ve vodě rozpustný hydrofílní polymer, vybraný ze skupiny, kterou tvoří polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza, kopolymery vinyl acetát/kyselina krotonová, kopolymery kyseliny methakrylové, kopolymery maleinanhydrid/methylvinylether a jejich deriváty a jejich směsi. Výhodné je polymer vybrat mezi hydroxypropylcelulózou, hydroxypropylmethylcelulózou a methylcelulózou. Výhodnějším polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza. Nejvhodnějším polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza o nízké viskozitě, s viskozitou v rozsahu od kolem 50 mPas do asi 200 mPas. Nejvíce preferovaným polymerem o nízké viskozitě je hydroxypropyhiethylcelulóza s viskozitou kolem lOOmPas, obchodně dostupná pod obchodním názvem Methocel™ K 100 LV od The Dow Chemical Company.
Množství polymeru v kompozici se obvykle různí od 5 hm.% do 30 hm. % kompozice. Výhodné množství polymeru bývá různé od 10 hm. % do 35 hm. % kompozice. Nejvýhodnější množství polymeru kolísá od 10 hm.% do 30 hm. % polymeru.
Kompozice podle vynálezu zahrnuje dále farmaceuticky přijatelné excipienty a/nebo plniva a nastavovadla, jako laktózu, škroby, glukózu, sacharózu, mannitol a křemičitou kyselinu, Iubrikanty jako mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, tuhé polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný a jejich směsi.
Množství lubrikantů se obvykle různí od 0,5 hmotn. % do 10 hmotn. % kompozice. Vhodnými používanými lubrikanty jsou stearát hořečnatý a mastek v celkovém množství v rozmezí od 1,0 % do 4,0 % hmotnosti kompozice.
Množství plniv a nastavovadel je různé od 10 % do 40 % hmotnosti kompozice.
Zvlášť preferovaná kompozice pro prodloužené uvolňování účinné sloučeniny zní obsahuje:
kolem 500 mg clarithromycinu a od 100 do 300 mg Methocelu K 100 LV.
Formulace se obvykle připravují míšením polymeru, plniva, erythromycinového derivátu a dalších excipientů za sucha a následujícím granulováním směsi za použití vody, dokud se nedosáhne správné granulace. Granulace se provádí metodami v oboru běžnými. Vlhké granule se suší v sušičce s fluidním ložem, prosejí a upraví na vhodnou velikost. Aby se získala finální formulace, smísí se se suchým granulátem lubrikační činidla.
Kompozice podle vynálezu mohou být podávány orálně ve formě tablet, pilulek nebo suspenzí. Tablety mohou být připravovány v oboru známými technikami a obsahují terapeuticky užitečné množství erythromycinového derivátu a takové excipienty, jež jsou nezbytné pro vytvoření tablety takovými technikami. Tablety a pilulky mohou být navíc připravovány s enterosolventními povlaky a jinými uvolňování kontrolujícími povlaky za účelem ochrany proti světlu a polykatelnosti. Potah může být zbarven farmaceuticky akceptovanými barvivém. Množství barviva a dalších excipientů v potahovací kapalině se může různit a nebude ovlivňovat chování tablet s prodlouženým účinkem. Potahovací kapalina obvykle obsahuje filmotvorné polymery jako hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, estery nebo ethery celulózy, akrylový
-4CZ 294333 B6 polymer nebo směs polymerů. Potahovací roztok je zpravidla vodný roztok obsahující dále propylenglykol, sorbitan monooleát, kyselinu sorbovou, plniva jako oxid titaničitý, farmaceuticky přijatelné barvivo.
Kapalné formy dávek pro orální podávání mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury, obsahující inertní, v oboru obecně používaná ředidla, jako je voda. Takové kompozice mohou také obsahovat adjuvanty jako zvlhčovadla, emulzifikační a suspendační činidla a sladidla, ochucovací a parfémační činidla.
Denní dávka kompozice podle tohoto vynálezu, podávaná pacientovi v jednotlivé dávce, může být v množství od 500 mg do 1000 mg jednou za den po pět až čtrnáct dní.
Farmakokinetická studie
Studie biovyužitelnosti pro formulaci podle vynálezu může být provedena podáváním ER formulace ve formě tablet zdravým subjektům a měřením úrovně erythromycinového derivátu v plazmě v různých časových intervalech během dvacetičtyřhodinové periody.
Vzorky plazmy byly analyzovány na erythromycinový derivát u BAS Analytics (West Lafayette, Indiana) za použití ověřené, vysoce výkonné metody kapalinové chromatografie podobně té, která je popsána v literatuře. Viz na příklad Chu S-Y a spol., „Simultaneous determination of clarithromycin and 14(J?)-hydroxyclarithromycin in plazma and urine uring high-performance liquid chromatography with electrochemical detection“, J. Chromatog. 571, 199-208 (1991).
Nepříznivé účinky a chuťový profil
Nepříznivé účinky včetně oněch, které se vztahují k trávicímu systému, nervového systému, dýchacímu ústrojí a zvláštním smyslům včetně špatné chuti byly stanovovány u subjektů po vícenásobných dávkách 100 mg ER a respektive IR tablet za den. Nepříznivé účinky byly monitorovány, subjekty je spontánně vylíčily a byly zaznamenávány ve formě zápisu jednotlivých případů pro databázi studie.
Vynález bude jasněji pochopen z následujících příkladů provedení vynálezu, které jsou uvedeny pouze pro ilustraci a slouží k poskytnutí jasného pochopení vynálezu a osvětlení jeho různých provedení, právě tak jako jeho různých výhod.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava formulace
Methodel™ (K 100 LV) dostupný od The Dow Chemical Company byl vložen do mixéru a za sucha smísen s clarithromycinem. Za použití vody byla směs granulována, dokud se nedosáhlo vlastní granulace. Granulát byl pak vysušen, prosát a upraven na vhodnou velikost.
Mastek a stearát hořečnatý byly prosáty a smíchány se suchým granulátem. Potom byl granulát vložen do násypky a stlačen do tablet. Potom byly tablety potaženy vodným potahem.
Byly připraveny různé formulace A, B a C podle nahoře popsané obecné metody. Kompozice tří různých formulací tablet jsou udány níže v tabulce 1
-5CZ 294333 B6
Tabulka 1
| Ingredience | A mg/tableta | B mg/tableta | C mg/tableta |
| Voda (USP, čištěná) | Q.S. | Q.S. | Q.S. |
| Clarithromycin | 500,0 | 500,0 | 500,0 |
| Methocel K 100 LV Prémium CR Grade* | 200,0 | 100,0 | 300,0 |
| Laktóza, monohydrát | 260,0 | 360,0 | 160,0 |
| Mastek, USP | 30,0 | 30,0 | 30,0 |
| Stearát hořečnatý | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
* Dostupný od The Dow Chemical Company
Příklad 2
Farmakokinetická studie formulace s prodlouženým uvolňováním
Studie biovyužitelnosti pro určení časového koncentračního profilu v plazmě byla provedena na zdravých subjektech. Studie byla vedena jako fáze I, jednodávková, otevřená, namátková, čtyřdobá, vyvážená křížová studie popsaná níže.
Jednodávková studie
Bylo zaregistrováno dvacet čtyři (24) zdravých dospělých subjektů a 23 splnilo všechny fáze studie. U 23 subjektů, které dokončily fáze studie (12 mužů, 11 žen), byl průměrný věk 29 let (rozmezí: 19 až 49 let), průměrná hmotnost byl 69,0 kg (rozmezí: 51,5 až 85kg) a průměrná výška byla 172 cm (157 až 192 cm).
500 mg tablety clarithromycinu s prodlouženým uvolňováním odpovídající formulacím A, B a C z příkladu 1 a 500 mg IR tableta clarithromycinu (referenční formulace), kterou běžně prodávají Abbott Laboratorie pod obchodní značkou BIAXIN™, byly podávány 23 zdravým subjektům.
Studie byla vedena podle jednodávkového, otevřeného, namátkového, čtyřdobého, křížového projektu, ve kterém každý subjekt obdržel jednotlivou 500mg dávku clarithromycinu v údobí každých 30 minut po začátku snídaně. Dávky oddělovaly vymývací periody v délce jednoho týdne.
Byly sbírány sedmi (7) ml vzorky krve před dávkováním (0 hodin) a po 0,5, 1,0, 2,0, 3,0,4,0, 6,0, 8,0, 12,0, 16,0, 24,0, 36,0 a 48 hodinách po každé dávce. Vzorky plazmy byly analyzovány na clarithromycin u BAS Analytics (West Lafayette, Indiana) za použití ověřené, vysoce výkonné metody kapalinové chromatografíe.
Farmakokinetické analýzy
Hodnoty pro farmakokinetické parametry clarithromycinu, včetně zjištěných Cmax, Tmax a AUCo_«> byly vypočteny pomocí standardních nekompartmentálních metod.
Průměrné časové profily koncentrace v plazmě pro jednodávkovou studii jsou uvedeny na obr. 1.
Obr. 1 ukazuje, že všechny tři formulace podle vynálezu jsou v podstatě ekvivalentní při prodlouženém uvolňování clarithromycinu ve 24 hodinové periodě.
-6CZ 294333 B6
Tabulka II shrnuje farmakokinetické výsledky získané po jednodávkové aplikaci v hořejší studii.
Tabulka II
| Formulace | Cmax (pg/ml) | Tmax (h) | AUCo^o (pg.h/ml) |
| A | 1,19 ±0,60* | 5,0 ± 1,7* | 15,0 ±6,5* |
| B | 1,33 ±0,70*# | 5,5 ±2,4* | 15,1 ±6,5* |
| C | 1,01 ±0,48* | 5,5 ±2,2* | 14,8 ±7,5* |
| Referenční tableta | 2,57 ±0,70 | 2,2 ± 0,5 | 17,7 ±5,6 |
* Statisticky významně rozdílné od IR referenční tablety # Statisticky významně rozdílné od formulací A a C v analýze logaritmů
Statistické analýzy
Pro Cmax, AUCo^, Tmax a logaritmy Cmax a AUC0.« byla provedena analýza čtverců směrodatné odchylky (ANOVA) s posloupností, subjekt umístěný v posloupnosti, časový úsek a formulace jako zdroje variace. Účinky pro subjekty byly náhodné a všechny ostatní účinky byly ustálené. V rámci ANOVA byly formulace srovnávány v páru, u každého testu při úrovni významnosti 0,05. V rámci ANOVA byla pro logaritmus AUCo^ stanovena také bioekvivalence ER formulace k referenční IR formulaci za použití postupu dvou jednostranných testů s intervaly 90 %-ní spolehlivostí. Intervaly spolehlivosti byly získány exponenciací konečných výsledků intervalů spolehlivosti pro rozdíl logaritmických hodnot.
Odhady výsledků relativní biovyužitelnosti a 90% intervalů spolehlivosti pro postup dvou jednostranných testů z analýzy logaritmicky transformovaného AUCo^, jsou uvedeny níže v tabulce III.
Tabulka III
| Srovnávání formulace | Relativní biovyužitelnost | |
| Odhad výsledku | Interval 90% spolehlivosti | |
| A versus reference | 0,815 | 0,737 - 0,902 |
| B versus reference | 0,835 | 0,755-0,925 |
| C versus reference | 0,787 | 0,711-0,871 |
Střední hodnoty AUCo_OT byly pro tři ER formulace nižší než pro IR referenční tablety. Nižší hodnoty Cmax a zpožděnější hodnoty Tmax naznačují, že všechny ER formulace s různými hmotnostními procenty polymeru poskytují prodloužené uvolňování clarithromycinuín vivo.
Nižší hodnoty v AUCo^ pro ER formulace mohou naznačovat, že u jednotlivé 500 mg dávky podávané za podmínek bez půstu, byl snížen rozsah absorpce clarithromycinu proti tomu, který měla referenční IR tableta.
Vícedávková studie
Bylo zaregistrováno dvacet čtyři (24) zdravých dospělých subjektů a 23 splnilo všechny fáze studie. U 23 subjektů, které dokončily všechny fáze studie (19 mužů, 4 ženy), byl průměrný věk 30 let (rozmezí: 20 až 47 let), průměrná hmotnost byla 72 kg (rozmezí: 51 až 87 kg) a průměrná výška byla 176 cm (rozmezí: 159 až 189,5 cm).
Dávkové formy clarithromycinu představovaly 500 mg ER tablety z příkladu 1, obsahující 10 hmotn. % nebo respektive 20 hmotn. % K 100 LV a referenční 500 mg IR tablety (BIAXIN).
Studie byla vedena podle jednodávkového a vícedávkového otevřeného randomizovaného třídobého zkříženého projektu.
Režim A
Ráno 1. dne byla podána jednotlivá 1000 mg dávka tablet ER formulace A (dvě 500 mg tablety). Počínaje 3. dnem byl každé ráno po tři dny (3.-5. den) aplikován vícedávkový režim 1000 mg clarithromycinu (dvě 500 mg tablety).
Režim B
Ráno 1. dne byla podána jednotlivá 1000 mg dávka tablet ER formulace B (dvě 500 mg tablety). Počínaje 3. dnem, byl každé ráno po tři dny (3. - 5. den) aplikován vícedávkový režim 1000 mg clarithromycinu (dvě 500 mg tablety).
Režim C
Ráno 1. dne byla podána jednotlivá 500 mg dávka IR tablet (BAIXIN). Počínaje 3. dnem byl každých dvanáct hodin po tři dny aplikován vícedávkový režim 500 mg referenčních tablet BIAXINu.
Nejméně jednotýdenní vymývací periody oddělovaly poslední dávku v jedné periodě od první dávky v následující periodě.
Byly sbírány sedmi (7) ml vzorky krve před dávkováním 1. den (0 hodin) a po 0,5, 1,0, 2,09, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0, 16,0, 24,0, 36,0 a 48 hodin po každé dávce. Pro režim C byl 5. dne vorek po 12 hodinách sebrán v 5 minutách před večerní dávkou. Plazma získaná z každého vzorku krve byla rozdělena na dvě části: přibližně 5 ml pro bioesej a zbytek vzorku pro analýzu kapalinovou chromatografií (HPLC) o vysoké účinnosti. Vzorky plazmy byly analyzovány na clarithromycin u BAS Analytics (West Lafayette, Indiana) za použití ověřené, vysoce výkonné metody kapalinové chromatografie.
Farmakokinetické analýzy
Odhady farmakokinetických parametrů byly vypočteny nekompartmentálními metodami. Pro data 1. dne odhadnuté parametry zahrnující Cmax, Tmax, AUC^ nebo AUCcms ti/2- Pro data 5. dne zahrnují odhadnuté parametry Cmax, Tmax, Cmn, AUC0.24 a DFL.
Statistické analýzy
U dat bioeseji nebyly statistické analýzy provedeny. Analýzy čtverců směrodatné odchylky (ANOVA) byly provedeny pro farmakokinetické proměnné 1. dne a 5. dne s účinky pro režim, časový úsek, posloupnost a subjekt umístěný v posloupnosti. Hodnoty Cmax a AUC0^ pro režim byly normalizovány na 1000 mg dávku. Pro hodnoty AUC a Cmax 1. dne a 5. dne a pro hodnoty DFL 5. dne byla u obou analyzovaných vzorků použita logaritmická transformace. Každý z režimů A a B byl srovnáván s referenčním režimem C s úrovní významnosti 0,05. V rámci ANOVA pro AUC hodnoty 5. dne byla stanovována ekvivalence ER formulace k referenční IR tabletě za použití postupu dvou jednostranných testů s intervaly 90% spolehlivosti.
Profily závislosti střední koncentrace v plazmě na čase pro studii vícenásobné dávky jsou ukázány na obr. 2.
-8CZ 294333 B6
Tabulka IV sumarizuje (průměr + SD) odhady farmakokinetických parametrů 5. dne pro clarithromycin v ER a IR formulacích.
Tabulka IV
| Formulace | Cmax (Pg/ml) | Cmi„ (pg/ml) | Tmax (h) | AUCo-24 (pg.h/ml) | Index fluktuace |
| A | 2,45 ± 0,69* | 0,70 ± 0,37 | 8,6 ± 4,4* | 39,6 ± 12,8 | 1,11 ±0,31*t |
| B | 2,66 ± 0,87* | 0,67 ± 0,39 | 6,9 ±3,3* | 40,2 ± 13,8 | 1,24 ±0,37* |
| IR reference | 3,21 ±0,78 | 0,78 ± 0,29 | 1,9 ±0,6 | 40,8 ± 11,8 | 1,47 ±0,26 |
* Statisticky významně rozdílné od referenční formulace t Statisticky významně rozdílné od režimu B
Odhady výsledků relativní biovyužitelnosti a 90% intervalů spolehlivosti pro postup dvou jednostranných testů zAUCo_24 5. dne jsou uvedeny níže v tabulce V. Uvedené výsledky jsou logaritmicky transformované hodnoty AUC0.24.
Tabulka V
| Srovnávání formulace | Relativní biovyužitelnost | |
| Odhad výsledků | Interval 90% spolehlivosti | |
| A versus reference | 0,964 | 0,893- 1,039 |
| B versus reference | 0,970 | 0,899- 1,046 |
Pro tuto vícedávkovou studii za podmínek nehladovění byly vzhledem AUCo_24 obě ER formulace, s 10 % polymeru i 20 % polymeru, bioekvivalentní referenční IR tabletě. Významně nižší střední hodnoty Cmax a zpožděnější hodnoty Tmax naznačují, že obě formulace poskytují prodloužené uvolňování clarithromycinu in vivo. Významně nižší DFL naznačují, že koncentrace plazmy fluktuují méně pro režimy s ER tabletami než pro režim s IR tabletou. Navíc významně nižší DFL u režimu A ve srovnání s režimem B indikuje, že koncentrace plazmy z tablet s 20 % polymeru fluktuují méně než u tablet s 10 % polymeru.
Nepříznivé účinky
U vícedávkových režimů popisovaných nahoře byly studovány nepříznivé účinky včetně špatné chuti (chuťový profil).
Vícedávková studie
Formulace A a B z příkladu 1 (500 mg tablety) a IR BAIXIN (reference) 500 mg tableta byly podávány zdravým subjektům ve vícedávkovém režimu jak je nahoře popsáno.
Formulace podle vynálezu
Jednotlivá dávka (2 x 500 mg) formulací A a B z příkladu 1 byla podávána subjektům a následována vymývací periodou 48 hodin. Vícenásobné dávkování ráno při režimu 2 x 500 mg jednou za den, bylo následováno vymýváním pro tři dny.
Reference
Jednotlivá dávka 500 mg IR BAlXINu byla podána subjektům a následovala 48 hodinová vymývací perioda. Vícenásobné dávkování 500mg tabletami dvakrát za den byla následována vymýváním potři dny.
-9CZ 294333 B6
Nepříznivé účinky na tělo jako celek, kardiovaskulární systém, trávicí systém, nervový systém, dýchací ústrojí, kůži a příslušenství a speciální smysly byly zjišťovány monitorováním subjektů v pravidelných časových intervalech. Subjekty, které hlásily tytéž COSTART termíny více než 5 jedenkrát byly pro tyto COSTART termíny započítávány jen jednou.
Výsledky nepříznivých efektů jsou vedeny v tabulce VI níže.
Tabulka VI
| REŽIM DÁVKOVÁNÍ | |||
| TĚLOVÝ SYSTÉM | A | B | Reference |
| TERMÍNY COSTART | (Nm 24) | (Nm 23) | (Nm 23) |
| Procenta za všech subjektů | |||
| Celkem | 9 (37,5 %) | 10(43,5%) | 11 (47,8 %) |
| Tělo jako celek | 6 (25,0 %) | 3(13,0%) | 1 (4,3 %) |
| Asthenie | 2 (8,3 %) | 1 (4,3 %) | 0 (0,0 %) |
| Mrazení | 0 (0,0 %) | 1 (4,3 %) | 0 (0,0 %) |
| Bolest hlavy | 2 (8,3 %) | 2 (8,7 %) | 0 (0,0 %) |
| Strnulá šíje | 1 (4,2 %) | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) |
| Bolest | 2 (8,3 %) | 0 (0,0 %) | 1 (4,3 %) |
| Kardiovaskulární systém | 1 (4,2 %) | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) |
| Hypertenze | 1 (4,2 %) | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) |
| Trávicí systém | 4(16,7%) | 4(17,4%) | 4(17,4%) |
| Bolest břicha | 1 (4,2 %) | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) |
| Zácpa | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) | 2 (8,7 %) |
| Průjem | 2 (8,3 %) | 3(13,0%) | 1 (4,3 %) |
| Dyspepsie | 2 (8,3 %) | 2 (8,7 %) | 1 (4,3 %) |
| Nadýmání | 0 (0,0 %) | 1 (4,3 %) | 0 (0,0 %) |
| Nausea | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) | 1 (4,3 %) |
| Nervový systém | 0 (0,0 %) | 1 (4,3 %) | 2 (8,7 %) |
| Odosobnění | 0 (0,0 %) | 1 (4,3 %) | 0 (0,0 %) |
| Hyperthesie | 0 (0,0 %) | 1 (4,3 %) | 1 (4,3 %) |
| Nespavost | 0 (0,0 %) | 1 (4,3 %) | 0 (0,0 %) |
| Spavost | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) | 1 (4,3 %) |
| Dýchací ústrojí | 1 (4,2 %) | 1 (4,3 %) | 3(13,0%) |
| Zvětšený kaše | 1(4,2%) | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) |
| Škytavka | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) | 1 (4,3 %) |
| Farengitida | 0 (0,0 %) | 1 (4,3 %) | 2 (8,7 %) |
| Rýma | 1 (4,2 %) | 1 (4,3 %) | 0 (0,0 %) |
| Kůže a příslušenství | 0 (0,0 %) | 2 (8,7 %) | 2 (8,7 %) |
| Vyrážka | 0 (0,0 %) | 1 (4,3 %) | 1 (4,3 %) |
| Kožní potíže | 0 (0,0 %) | 1 (4,3 %) | 2 (8,7 %) |
| Speciální smysly | 3(12,5%) | 3 (13,0%) | 6(26,1 %) |
| Oční potíže | 0 (0,0 %) | 1 (4,3 %) | 0 (0,0 %) |
| Špatná chuť | 3(12,5%) | 2 (8,7 %) | 6(26,1 %) |
-10CZ 294333 B6
Z hořejší tabulky VI je zřejmé, že nepříznivé účinky na trávicí, nervový a dýchací systém, spojené normálně s BIAXINem, jsou sníženy u ER tablet. Formulacemi podle vynálezu je významně snižována špatná chuť. Je logické věřit, že snížení nepříznivých účinků, zejména špatné chuti, by mohlo vést k lepšímu dodržování a vyššímu výskytu vyplnění předepsaného režimu ošetřování.
Komparativní příklad 3
Výsledky komparativní farmakokinetické studie formulace A s kontrolovaným uvolňováním spoluvlasněným, projednávaným US patentem 6 010 718 podaným 19. prosince 1995, ve srovnání s IR (BIAXIN) jsou uvedeny dále v tabulce VII níže.
Tabulka VII
| PK-parametr | Clarithromycin 1000 mgjednou denně | Clarithromycin 500 mg BID reference (BIAXIN) | Odhad výsledku0 | Interval 90 %-ní spolehlivosti | |||
| (formu | ace A) | ||||||
| Jednotka | Střed 2 3 | S.D.b | Střed3 | S.D.b | |||
| AUCo-24 | (gg.h/ml) | 27,298 | 10,086 | 28,256 | 10,770 | 97,4 | 86,9-109,2 |
| c '-max | (pg/ml) | 2,432 | 0,905 | 2,701 | 0,785 | 89,0 | 78,2-101,3 |
| T 1 max | (h) | 5,217 | 1,858 | 2,043 | 0,706 | ||
| c ^-min | (pg/ml) | 0,469 | 0,295 | 0,597 | 0,241 | 71,7 | 60,0-85,7 |
| DFL | 1,800 | 0,572 | 1,900 | 0,616 |
3 aritmetický průměr b standardní odchylka c definováno jako poměr geometrického průměru testu versus referenční formulace
Střední DFL hodnoty pro formulaci s kontrolovaným uvolňováním a pro IR formulaci mají v podstatě stejnou hodnotu, jak lze vidět v hořejší tabulce.
Průměrný DFL pro kompozici podle vynálezu je v profilu in vivo statisticky nižší pro IR. Nižší DFL naznačuje, že ER formulace podle vynálezu poskytují během dne méně se různící koncentrace clarithromycinu než IR formulace a než kompozice sudržováním uvolňováním.
Claims (10)
1. Farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním clarithromycinu v gastrointestinálním traktu pro orální podání, vyznačující se tím, že zahrnuje clarithromycin a farmaceuticky přijatelný hydrofilní ve vodě rozpustný polymer, kterážto kompozice uvolňuje clarithromycin tak, že po režimu jednorázové 1000 mg dávky v den 1 a vícedávkovém režimu 1000 mg ve dny 3, 4 a 5 se dosáhne maximální koncentrace v plazmě po 6,9 ± 3,3 h a plocha pod křivkou plazmová koncentrace - čas 0 - 24 h je 40,2 ± 13,8 pg.h/ml, nebo kterážto kompozice uvolňuje clarithromycin tak, že po jednorázové dávce 500 mg je plocha pod křivkou plazmová koncentrace - čas 0-oo 15,0 ± 6,5 gg.h/ml.
2. Farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvolňuje clarithromycin tak, že po jednorázové dávce 500 mg se dosáhne
- 11 CZ 294333 B6 maximální koncentrace v plazmě 5,5 ± 2,4 h po dávce a maximální plazmová koncentrace je
I, 33 ± 0,70 pg/ml.
3. Farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvolňuje clarithromycin tak, že po režimu jednorázové dávky 1000 mg v den 1 a vícedávkovém režimu 1000 mg ve dny 3, 4 a 5 je maximální koncentrace v plazmě 2,66 ± 0,87 pg/ml a fluktuační index je 1,24 ± 0,37.
4. Farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymer je vybrán ze skupiny, kterou tvoří polyvinylpyrrolidin, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza, kopolymery vinylacetát/kyselina krotonová, kopolymery kyselina methakrylová, kopolymery maleinanhydrid/methylvinylether a jejich deriváty a směsi.
5. Farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymer je přítomen v množství 5 až 50 % hmotnostních.
6. Farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující setím, že claritromycin je přítomen v množství 45 až 60 % hmotnostních.
7. Farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním podle nároku 4, vyznačující se tím, že polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza.
8. Farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním podle nároku 5, vyznačující se tím, že zahrnuje 5 až45 % hmotnostních polymeru.
9. Farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním podle nároku 8, vyznačující se tím, že zahrnuje 50 % hmotnostních clarithromycinu.
10. Farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním podle nároku 9, vyznačující se tím, že zahrnuje 10 až 30 % hmotnostních polymeru.
II. Použití clarithromycinu a farmaceuticky přijatelného hydrofilního ve vodě rozpustného polymeru pro výrobu farmaceutické kompozice s prodlouženým uvolňováním v gastrointestinálním prostředí pro léčbu bakteriálních infekcí u savců, kde kompozice je určena k orálnímu podávání a kde kompozice uvolňuje clarithromycin tak, že po režimu jednorázové 1000 mg dávky v den 1 a vícedávkovém režimu 1000 mg ve dny 3, 4 a 5 se dosáhne maximální koncentrace v plazmě po 6,9 ± 3,3 h a plocha pod křivkou plazmová koncentrace - čas 0 - 24 je 40,2 ± 13,8 pg-h/ml, nebo kompozice uvolňuje claritromycin tak, že po jednorázové dávce 500 mg je plocha pod křivkou plazmová koncentrace - čas 0 - ao 15,0 ± 6,5 pg/ml.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/838,900 US6010718A (en) | 1997-04-11 | 1997-04-11 | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ347199A3 CZ347199A3 (cs) | 2000-01-12 |
| CZ294333B6 true CZ294333B6 (cs) | 2004-12-15 |
Family
ID=25278344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993471A CZ294333B6 (cs) | 1997-04-11 | 1998-03-06 | Farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním clarithromycinu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6010718A (cs) |
| EP (2) | EP1340495B1 (cs) |
| JP (2) | JP4394754B2 (cs) |
| KR (1) | KR100484559B1 (cs) |
| CN (1) | CN100408044C (cs) |
| AR (1) | AR012358A1 (cs) |
| AT (1) | ATE253371T1 (cs) |
| AU (1) | AU737324B2 (cs) |
| BG (1) | BG65188B1 (cs) |
| BR (1) | BR9807974A (cs) |
| CA (1) | CA2285266C (cs) |
| CO (1) | CO4940403A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294333B6 (cs) |
| DE (1) | DE69819481T2 (cs) |
| DK (1) | DK0973527T3 (cs) |
| ES (1) | ES2205454T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0001382A3 (cs) |
| IL (3) | IL131616A0 (cs) |
| NO (1) | NO994946D0 (cs) |
| NZ (3) | NZ537410A (cs) |
| PL (2) | PL402949A1 (cs) |
| PT (1) | PT973527E (cs) |
| SA (1) | SA98190065B1 (cs) |
| SK (2) | SK288109B6 (cs) |
| TR (2) | TR199902149T2 (cs) |
| TW (1) | TW576743B (cs) |
| WO (1) | WO1998046239A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA982916B (cs) |
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU773863B2 (en) * | 1997-04-11 | 2004-06-10 | Bgp Products Operations Gmbh | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
| US6551616B1 (en) * | 1997-04-11 | 2003-04-22 | Abbott Laboratories | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
| US6099859A (en) * | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| TR200000054A2 (tr) * | 2000-01-05 | 2001-08-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Klaritromisin içeren sürekli salım sağlayan tablet formülasyonları. |
| US6544555B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| HUP0302466A2 (hu) * | 2000-02-29 | 2003-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Eljárások clarithromycin, clarithromycin intermedier, gyakorlatilag oximmentes clarithromycin és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására |
| BR0109544A (pt) * | 2000-03-28 | 2003-06-10 | Biochemie Gmbh | Partìculas granuladas com sabor ocultado |
| IN192748B (cs) * | 2000-08-29 | 2004-05-15 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| MXPA03003146A (es) * | 2000-10-13 | 2004-12-06 | Advancis Pharmaceuticals | Derivados de eritromicina de liberacion prolongada. |
| US6790459B1 (en) | 2000-11-03 | 2004-09-14 | Andrx Labs, Llc | Methods for treating diabetes via administration of controlled release metformin |
| US20060034922A1 (en) * | 2000-11-03 | 2006-02-16 | Andrx Labs, Llc | Controlled release metformin compositions |
| US6866866B1 (en) * | 2000-11-03 | 2005-03-15 | Andrx Labs, Llc | Controlled release metformin compositions |
| US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| CN1575164A (zh) * | 2001-08-29 | 2005-02-02 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 克拉霉素或替硝唑的控释制剂 |
| US6673369B2 (en) | 2001-08-29 | 2004-01-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release formulation |
| US20050249786A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-11-10 | Solubest Ltd. | Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of amorphous compounds |
| US20050233003A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-10-20 | Solubest Ltd. | Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid |
| US20050191359A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-09-01 | Solubest Ltd. | Water soluble nanoparticles and method for their production |
| US20050227911A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-10-13 | Solubest Ltd. | Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules |
| US6878693B2 (en) * | 2001-09-28 | 2005-04-12 | Solubest Ltd. | Hydrophilic complexes of lipophilic materials and an apparatus and method for their production |
| CA2465405A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-05-08 | Wockhardt Limited | Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents |
| US7700851B2 (en) * | 2001-11-13 | 2010-04-20 | U.S. Smokeless Tobacco Company | Tobacco nicotine demethylase genomic clone and uses thereof |
| JP2005526079A (ja) * | 2002-03-15 | 2005-09-02 | サイプレス バイオサイエンス， インコーポレイテッド | 内蔵痛症候群を処置するためのｎｅおよび５−ｈｔ再取り込み阻害剤 |
| AU2003241537A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-12 | Andrx Corporation | Biguanide formulations |
| US20040043073A1 (en) * | 2002-06-14 | 2004-03-04 | Chih-Ming Chen | Pharmaceutical compositions for drugs having pH-dependent solubility |
| US20060003004A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| US20040132826A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-07-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
| US8999372B2 (en) * | 2002-11-14 | 2015-04-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use |
| US9561182B2 (en) * | 2003-08-22 | 2017-02-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Edible films for administration of medicaments to animals, methods for their manufacture and methods for their use for the treatment of animals |
| US20040131662A1 (en) | 2003-11-12 | 2004-07-08 | Davidson Robert S. | Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films |
| US20040191302A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-09-30 | Davidson Robert S. | Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films |
| EP1592453A1 (en) * | 2003-01-28 | 2005-11-09 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration |
| US20040185097A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-09-23 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof |
| US8507000B2 (en) * | 2003-05-06 | 2013-08-13 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation of erythromycin derivatives |
| US7063862B2 (en) * | 2003-06-03 | 2006-06-20 | Biokey, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating |
| US7476403B2 (en) * | 2003-06-16 | 2009-01-13 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Oral extended-release composition |
| US20050053658A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-10 | Venkatesh Gopi M. | Extended release systems for macrolide antibiotics |
| WO2005009365A2 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2533358C (en) * | 2003-07-21 | 2014-03-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004258953B2 (en) * | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US8758820B2 (en) * | 2003-08-11 | 2014-06-24 | Shionogi Inc. | Robust pellet |
| JP2007502294A (ja) * | 2003-08-12 | 2007-02-08 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| US8246996B2 (en) * | 2003-08-29 | 2012-08-21 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005023221A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Clarithromycin formulations having improved biovailability |
| JP2007513869A (ja) * | 2003-09-15 | 2007-05-31 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| US20050084540A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-21 | Indranil Nandi | Taste masking antibiotic composition |
| US8168228B2 (en) * | 2003-10-17 | 2012-05-01 | Sandoz Ag | Antibiotic clarithromycin micropellet compositions |
| TW200517106A (en) | 2003-10-29 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US20050101547A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Sadatrezaei Mohsen | Stabilized azithromycin composition |
| US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| EP1694304A2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-08-30 | Pfizer Products Inc. | Azithromycin multiparticulate dosage forms by liquid-based processes |
| CA2549225A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride |
| CN1889931A (zh) * | 2003-12-04 | 2007-01-03 | 辉瑞产品公司 | 利用挤压器制备优选含泊洛沙姆和甘油酯的多重粒子阿奇霉素组合物的喷雾－冻凝方法 |
| BRPI0416534A (pt) * | 2003-12-04 | 2007-01-09 | Pfizer Prod Inc | composições multiparticuladas com estabilidade melhorada |
| WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
| ATE399536T1 (de) * | 2003-12-04 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen multiteilchenförmigen produkten |
| WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
| US7943585B2 (en) | 2003-12-22 | 2011-05-17 | Sandoz, Inc. | Extended release antibiotic composition |
| JP2007517039A (ja) * | 2003-12-24 | 2007-06-28 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 変性放出製剤の吸収増強 |
| BRPI0508743A (pt) * | 2004-03-24 | 2008-01-22 | Lupin Ltd | composição farmacêutica com uma liberação estendida de eritromicina ou um derivado da mesma, método para o uso de uma composição farmacêutica e processo para a preparação de uma composição farmacêutica |
| US20050260263A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-11-24 | Panion & Bf Biotech Inc. | Sustained release formulation for sparingly soluble main drugs |
| KR101122096B1 (ko) * | 2004-05-20 | 2012-03-15 | 주식회사종근당 | 쓴맛을 차폐하면서 우수한 용출률을 보이는클라리스로마이신의 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법 |
| KR100621342B1 (ko) * | 2004-06-22 | 2006-09-18 | (주)다산메디켐 | 클래리스로마이신-함유 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 |
| US8715727B2 (en) * | 2004-07-02 | 2014-05-06 | Shionogi Inc. | Tablet for pulsed delivery |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| JPWO2007126039A1 (ja) * | 2006-04-28 | 2009-09-10 | 塩野義製薬株式会社 | マクロライド系抗生物質の被覆製剤 |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| WO2007143507A2 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of substituted erythromycin analogs |
| EP2283824B1 (en) | 2009-07-30 | 2017-04-19 | Special Products Line S.p.A. | Compositions and formulations based on swellable matrices for sustained release of poorly soluble drugs such as clarithromycin |
| EP2671571A1 (en) | 2012-06-05 | 2013-12-11 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Controlled-release formulations of clarithromycin |
| BR112020021812A2 (pt) * | 2018-04-25 | 2021-02-23 | Neurocentria, Inc. | forma de dosagem, método para tratar uma doença, distúrbio, síndrome e/ou afecção em um paciente com necessidade do mesmo, e método para produzir uma forma de dosagem |
| JP7764378B2 (ja) * | 2020-07-13 | 2025-11-05 | キリンホールディングス株式会社 | フィルムコーティング錠剤 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
| US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| DE3583799D1 (de) * | 1985-01-11 | 1991-09-19 | Abbott Lab Ltd | Feste zubereitung mit langsamer freisetzung. |
| FR2585948B1 (fr) * | 1985-08-06 | 1988-12-16 | Pf Medicament | Procede de fabrication de comprimes d'indometacine |
| US4808411A (en) * | 1987-06-05 | 1989-02-28 | Abbott Laboratories | Antibiotic-polymer compositions |
| US4925675A (en) | 1988-08-19 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Erythromycin microencapsulated granules |
| JP3265680B2 (ja) * | 1992-03-12 | 2002-03-11 | 大正製薬株式会社 | 経口製剤用組成物 |
| US5393765A (en) * | 1993-12-13 | 1995-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions with constant erosion volume for zero order controlled release |
| EP0758244B2 (en) * | 1994-05-06 | 2008-02-13 | Pfizer Inc. | Controlled-release dosage forms of azithromycin |
| JPH0995440A (ja) * | 1995-09-29 | 1997-04-08 | Roussel Morishita Kk | 徐放性製剤およびその製造方法 |
| US5919489A (en) * | 1995-11-01 | 1999-07-06 | Abbott Laboratories | Process for aqueous granulation of clarithromycin |
| US5705190A (en) * | 1995-12-19 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs |
| US5972389A (en) * | 1996-09-19 | 1999-10-26 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter |
-
1997
- 1997-04-11 US US08/838,900 patent/US6010718A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-06 HU HU0001382A patent/HUP0001382A3/hu unknown
- 1998-03-06 PL PL402949A patent/PL402949A1/pl not_active Application Discontinuation
- 1998-03-06 PL PL98336142A patent/PL336142A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-06 NZ NZ537410A patent/NZ537410A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-06 NZ NZ596215A patent/NZ596215A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-06 ES ES98907722T patent/ES2205454T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-06 AT AT98907722T patent/ATE253371T1/de active
- 1998-03-06 SK SK1380-99A patent/SK288109B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-06 WO PCT/US1998/004373 patent/WO1998046239A1/en not_active Ceased
- 1998-03-06 SK SK5021-2010A patent/SK288127B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-06 KR KR10-1999-7009335A patent/KR100484559B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-06 TR TR1999/02149T patent/TR199902149T2/xx unknown
- 1998-03-06 PT PT98907722T patent/PT973527E/pt unknown
- 1998-03-06 DE DE69819481T patent/DE69819481T2/de not_active Revoked
- 1998-03-06 CA CA002285266A patent/CA2285266C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-06 IL IL13161698A patent/IL131616A0/xx unknown
- 1998-03-06 NZ NZ337120A patent/NZ337120A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-06 EP EP03008281.2A patent/EP1340495B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-06 BR BR9807974-3A patent/BR9807974A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-06 AU AU63463/98A patent/AU737324B2/en not_active Expired
- 1998-03-06 CN CNB03157906XA patent/CN100408044C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-06 CZ CZ19993471A patent/CZ294333B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-06 DK DK98907722T patent/DK0973527T3/da active
- 1998-03-06 EP EP98907722A patent/EP0973527B1/en not_active Revoked
- 1998-03-06 TR TR2007/07263T patent/TR200707263T2/xx unknown
- 1998-03-06 JP JP54388298A patent/JP4394754B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 TW TW087103954A patent/TW576743B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-06 ZA ZA982916A patent/ZA982916B/xx unknown
- 1998-04-07 AR ARP980101591A patent/AR012358A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-08 CO CO98019851A patent/CO4940403A1/es unknown
- 1998-05-16 SA SA98190065A patent/SA98190065B1/ar unknown
-
1999
- 1999-08-26 IL IL131616A patent/IL131616A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 NO NO994946A patent/NO994946D0/no unknown
- 1999-11-05 BG BG103862A patent/BG65188B1/bg unknown
-
2009
- 2009-01-07 JP JP2009001631A patent/JP5188994B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-11-14 IL IL223035A patent/IL223035A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294333B6 (cs) | Farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním clarithromycinu | |
| US6551616B1 (en) | Extended release formulations of erythromycin derivatives | |
| US20050064033A1 (en) | Extended release formulations of erythromycin derivatives | |
| CA2325541C (en) | Extended release formulations of erythromycin derivatives | |
| CA2358395C (en) | Extended release formulations of erythromycin derivatives | |
| AU773863B2 (en) | Extended release formulations of erythromycin derivatives | |
| AU2007201031B2 (en) | Extended release formulations of erythromycin derivatives | |
| AU2003270948B2 (en) | Extended Release Formulations of Erythromycin Derivatives | |
| CA2465698A1 (en) | Extended release formulations of erythromycin derivatives | |
| HK1027023B (en) | Extended release formulations of clarithromycin | |
| AU2006201001A1 (en) | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180306 |