ES2600577T3 - Procedimiento de pulverización-solidificación que usa un extrusor para preparar composiciones en multipartículas de fármacos cristalinos - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la formación de multipartículas químicamente estables que contienen un fármaco, que comprende: (a) formar en un extrusor una mezcla fundida que comprende un fármaco lábil y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde dicho vehículo se selecciona del grupo que consiste en ceras, alcoholes de cadena larga, ésteres de ácidos grasos de cadena larga y sus mezclas, y en donde dicho fármaco en dicha mezcla fundida es cristalino en al menos 70% en peso; (b) suministrar dicha mezcla fundida a un medio atomizador para formar gotitas de dicha mezcla fundida; y (c) solidificar dichas gotitas para formar multipartículas.

Description

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DESCRIPCION

Procedimiento de pulverizacion-solidificacion que usa un extrusor para preparar composiciones en multipartfculas de farmacos cristalinos

Antecedentes de la invencion

Las multipartfculas son formas farmaceuticas muy conocidas que comprenden una multiplicidad de partfculas cuya totalidad representa la dosis terapeuticamente util deseada de un farmaco. Cuando se toman por via oral, las multipartfculas se dispersan por lo general libremente en el tracto gastrointestinal, maximizan la absorcion y minimizan los efectos secundarios. Vease, por ejemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery (Marcel Dekker, 1994) y Pharmaceutical Pellezitation Technology (Marcel Dekker, 1989).

Una formulacion tfpica en multipartfculas consiste en un farmaco distribuido sustancialmente de manera uniforme en un vehuculo. Un procedimiento convencional para producir dichas multipartfculas es anadir el farmaco y el vehuculo a un deposito calentado para producir una mezcla fundida que se atomiza luego en gotitas y las gotitas se solidifican para formar las multipartfculas. Sin embargo, los procedimientos de fabricacion de productos farmaceuticos comerciales requieren tfpicamente un tiempo medio de permanencia del farmaco en la mezcla fundida de varias horas o mas para la produccion economica de las multipartfculas. Dichos tiempos medios de permanencia largos pueden conducir a una rapida degradacion del farmaco o a reacciones indeseables del farmaco con el vehuculo. Debido a esto, los procedimientos farmaceuticos de fusion-solidificacion convencionales no se consideran utiles para preparar multipartfculas de farmacos termolabiles.

Las patentes de EE.UU. N° 6.261.599 y 6.335.033 describen una forma farmaceutica de liberacion controlada que comprende un analgesico opiaceo y un vehfculo. El analgesico y el vehuculo se mezclan y se calientan despues a una temperatura suficientemente alta para extruir la mezcla en un cordon que tenga un diametro de 0,1 a 3 mm. El cordon se enfna luego y se divide formando multipartfculas. No hay ninguna descripcion del uso de un atomizador para formar las multipartfculas a partir de material extruido, ni hay reconocimiento de una mejor estabilidad qrnmica obtenida por el uso de un extrusor para formar la mezcla fundida.

La patente de EE.UU. N° 6.248.363 describe un procedimiento de pulverizacion-solidificacion para formar polvos fluentes que contienen farmaco a partir de masas fundidas. El farmaco se deja fundir, dispersar o disolver en una masa fundida caliente de un vehuculo y se atomiza luego en una camara de aire en donde la temperatura es inferior al punto de fusion de los componentes, proporcionando con ello pelets solidificados esfericos. Se indica que el procedimiento es adecuado para sustancias termolabiles puesto que se utiliza la temperatura ambiente para secar los pelets. Sin embargo, no hay descripcion del uso de un extrusor para producir una mezcla fundida que haya de ser atomizada, ni la necesidad de minimizar el tiempo medio de permanencia del farmaco en la mezcla fundida para mejorar su estabilidad qrnmica.

La patente de EE.UU. N° 5.824.342 describe coloides que consisten en una suspension solida de un sustrato no graso solido que tiene asociado un ingrediente activo, estando el sustrato no graso y el ingrediente activo no uniformemente dispersados en un vehuculo graso solido. Los coloides se pueden preparar por un procedimiento de "cizallamiento subito" en el que la temperatura de un material de alimentacion se eleva hasta un punto en el que el vehuculo experimenta un flujo intrapartfculas. El procedimiento de cizallamiento subito se dice que es un procedimiento de "flujo en fno" que no tiene largos tiempos de permanencia en el vehuculo y evita por tanto los problemas asociados con un historial de calor creado por los tiempos de permanencia largos.

La patente de EE.UU. N° 6.139.872 describe un procedimiento de extrusion para producir un polvo de suplemento nutricional que consiste en formar un material de alimentacion en una masa plastica que no esta completamente fundida y a continuacion dar forma, enfriar y triturar la masa plastica para obtener el polvo.

La patente de EE.UU. N° 5.100.592 describe un procedimiento para formar partfculas a partir de un material pulverulento en el que el material pulverulento se descarga en un esparcidor giratorio calentado. Una porcion del material pulverulento se funde en el esparcidor giratorio, recubriendo las partfculas no fundidas, que luego se descargan como partfculas mayores desde la periferia del esparcidor giratorio.

La patente de EE.UU. N° 4.086.346 describe un metodo para pulverizar la masa fundida del farmaco termicamente sensible, fenacetina, solo por medio de un extrusor de multiples tornillos que tiene espacios libres extremadamente estrechos entre los ejes de los tornillos y entre los tornillos y la carcasa, fundiendo el extrusor el farmaco, suministrando el farmaco fundido a un atomizador para atomizarlo y enfriando y solidificando el farmaco pulverizado en estado fundido.

La patente de EE.UU. N° 5.766.521 describe un procedimiento para solidificar la masa fundida perlas cristalizadas del farmaco guayacolato de glicerilo, por el que el farmaco se funde, se atomiza y se enfna a continuacion hasta por debajo de la temperatura de transicion vttrea del farmaco para formar perlas, poniendo las perlas asf formadas en contacto con semillas de cristalizacion y cristalizando luego las perlas por calentamiento.

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La solicitud de patente de EE.UU. publicada N° 2001/0006650 describe bolitas de farmaco en solucion solida, un acido graso o ester y un agente tensioactivo formado por pulverizacion-solidificacion, que consiste en mezclar partfculas de farmaco en el acido graso o ester fundido, pulverizar a continuacion la mezcla resultante en una torre de pulverizacion-solidificacion que tiene aire fno que fluye a traves la torre para solidificar las bolitas. Sin embargo, no hay descripcion del uso de un extrusor para formar una mezcla fundida de farmaco/vehnculo, ni ninguna sugerencia de una solucion al problema de la degradacion de los farmacos termolabiles utilizados en el procedimiento.

La solicitud de patente internacional publicada N°WO 02/064121 A describe una formulacion de multipartfculas en dispersion solida de liberacion modificada, que comprende un principio activo que tiene una solubilidad en agua de 8 mg/mL, o inferior, a temperatura ambiente; un formador de matriz hidrofobo que es un lfpido anfffilo no hinchable insoluble en agua; y un formador de matriz hidrofilo que es un excipiente fundible y soluble en agua; en donde la relacion en peso formador de matriz hidrofobo/formador de matriz hidrofilo es > 1; y el tamano de partfculas es inferior a 300 pm. Tambien se reivindican una dosis unitaria de la misma, asf como el procedimiento para su preparacion y el uso de la formulacion y la dosificacion unitaria...

La Solicitud de patente publicada US 2003/180352 A1 describe composiciones farmaceuticas solidas para mejorar la administracion de una amplia variedad de ingredientes activos contenidos en ellas o administrados separadamente. En una realizacion, la composicion farmaceutica solida incluye un vehnculo solido, incluyendo el vehnculo solido un sustrato y una capa de encapsulacion sobre el sustrato. La capa de encapsulacion puede incluir diferentes combinaciones de ingredientes activos, agente tensioactivo hidrofilo, tensioactivos lipofilos y trigliceridos y solubilizantes. En otra realizacion, la composicion farmaceutica solida incluye un vehnculo solido, estando formado el vehnculo solido de diferentes combinaciones de ingredientes activos, tensioactivos hidrofilos, tensioactivos lipofilos y trigliceridos y solubilizantes. Las composiciones de dicha invencion se pueden utilizar para mejorar la administracion de ingredientes activos.

La solicitud de patente internacional publicada N° WO 03/063833 A describe una composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida amorfa que comprende un farmaco de baja solubilidad y un polfmero potenciador de la concentracion y un material lipofilo formador de microfase. Alternativamente, una dispersion solida amorfa que comprende un farmaco de baja solubilidad y un polfmero potenciador de la concentracion se administra conjuntamente con un material lipofilo formador de microfase para uso en un entorno in vivo.

El objetivo del estudio de Savolainen Marja et al., "Evaluation of polar lipid-hydrophilic polymer microparticles", en International Journal of Pharmaceutics. 27 Aug 2003, vol. 262, N° 1-2, 27 Aug 2003, pp 47-62, XP002325412, ISSN: 0378-5173, fue preparar comprimidos de liberacion controlada del farmaco poco soluble, felodipino. Se uso enfriamiento con pulverizacion para formular el farmaco, los lfpidos polares y los polfmeros hidrofilos en multipartfculas en dispersion solida, que a continuacion se comprimieron. Las multipartfculas se caracterizaron por espectroscopfas infrarroja con transformada de Fourier y Raman, difraccion de rayos X sobre polvo, microscopfa en platina caliente, microscopfa electronica de barrido y analisis de imagen. La cristalinidad del felodipino habfa disminuido en todas las muestras, y la cantidad de felodipino cristalino variaba dependiendo de la composicion de la dispersion solida. Las partfculas eran esfericas variando el diametro medio de partfculas entre 20 y 35 pm. La adicion de polfmero hidrofilo a la matriz amplio la distribucion del tamano de partfculas y aumento de la cantidad de aglomerados. La mayona de los patrones de disolucion prometedores se obtuvieron a partir de comprimidos que conteman gliceridos.

La patente de EE.UU. publicada N° 6068859 A describe una forma farmaceutica de liberacion controlada de azitromicina que tiene un perfil de efectos secundarios mejorado; un procedimiento para preparar la forma farmaceutica; y un metodo para tratar una infeccion microbiana, que comprende administrar azitromicina en dicha forma farmaceutica de liberacion controlada a un mairnfero, incluyendo un paciente humano, que necesite dicho tratamiento.

La solicitud de patente internacional publicada N° WO 03/063832 A describe una composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida amorfa de un inhibidor de la protema de transferencia de ester de colesterilo y un polfmero potenciador de la concentracion.

La solicitud de patente internacional publicada N° WO 94/27557 A describe un procedimiento para preparar formulaciones de liberacion controlada de medicamentos para administracion oral y formas farmaceuticas solidas de liberacion controlada de medicamentos preparados con ellas. Preferiblemente las formas farmaceuticas solidas de liberacion controlada de amoxicilina y acido clavulanico se preparan de acuerdo con el procedimiento de dicha invencion. Tambien son metodos de dicha invencion el transporte de clavulanato y composiciones que contienen clavulanato.

Por tanto, existe la necesidad en la tecnica de un procedimiento eficiente de fusion-solidificacion para formar multipartfculas que contengan farmacos termolabiles, en el que la degradacion del farmaco se mantenga en un nivel aceptablemente bajo. Esta necesidad y otras que seran evidentes para un experto en la tecnica se cumplen por la presente invencion, que se resume y describe detalladamente a continuacion.

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Breve sumario de la invencion

La invencion se refiere a un procedimiento para la formacion de multipartfculas qmmicamente estables que contienen farmacos como se define en la reivindicacion 1.

Los inventores han descubierto que los inconvenientes de los procedimientos de fusion-solidificacion de la tecnica anterior se pueden superar por el uso de un extrusor en combinacion con un atomizador, tal como un atomizador de disco giratorio. En este procedimiento, se forma una mezcla fundida, que comprende un farmaco termolabil y al menos un vehnculo usando un extrusor, tal como un extrusor de doble tornillo. La mezcla fundida se dirige a un atomizador para producir gotitas de la alimentacion fundida. Las gotitas se solidifican para formar multipartfculas. En este procedimiento, el tiempo entre la formacion de la mezcla fundida y la solidificacion de las multipartfculas es suficientemente corto, de manera que el farmaco en las multipartfculas tenga una mejora medible de la estabilidad qmmica, respecto a un control que consiste esencialmente en la misma composicion, preparada por esencialmente el mismo procedimiento pero en la que el farmaco tiene un tiempo medio de permanencia en la mezcla fundida de aproximadamente 60 minutos.

Las multipartfculas formadas por el procedimiento de la presente invencion pueden ser para liberacion inmediata, prolongada, retardada o controlada del farmaco despues de la introduccion en un entorno de uso. Como se usa en la presente memoria, un "entorno de uso" puede ser o bien el entorno in vivo del tracto gastrointestinal (Gl) de un animal tal como un mairnfero o un ser humano, o el entorno in vitro de una solucion de ensayo, tal como una solucion simulada de tampon de jugo gastrico o una solucion simulada de tampon intestinal. Las soluciones simuladas ilustrativas de tampones gastricos incluyen soluciones acuosas que comprenden HCl 0,01 N y HCl 0,1 N a 37°C. Las soluciones simuladas ilustrativas de tampones intestinales incluyen soluciones acuosas a 37°C que comprenden: (1) KH2PO4 50 mM, ajustado a pH 6,8 usando KOH; (2) Na3PO4 50 mM, ajustado a pH 6,8 usando NaOH; y (3) Na2HPO4100Mm ajustado a pH 6,0 usando NaOH.

Las directrices detalladas sobre la seleccion de las condiciones de procesamiento, los vehfculos y sus interrelaciones se exponen en la descripcion detallada de las realizaciones preferidas siguientes...

Descripcion detallada de las realizaciones preferidas

Las composiciones formadas por el procedimiento de la presente invencion comprenden una pluralidad de "multipartfculas" que contienen farmacos .El termino "multipartfculas" pretende abarcar una forma farmaceutica que comprende una multiplicidad de partfculas cuya totalidad representa la dosis terapeuticamente util deseada del farmaco en cuestion. Las partfculas tienen generalmente un diametro medio de aproximadamente 10 a aproximadamente 3.000 pm, preferiblemente de 50 a 1000 p, y mas preferiblemente de 100 a 300 pm. Las multipartfculas son formas farmaceuticas ventajosas debido a que se pueden utilizar en formas farmaceuticas ajustables de acuerdo con el peso de un animal individual que necesite tratamiento, simplemente ajustando la masa de las partfculas en la forma farmaceutica para adaptarse al peso del animal. Son mas ventajosas puesto que permiten la incorporacion de una gran cantidad de farmaco en una forma farmaceutica sencilla, tal como un sobre que puede ser formulado en una suspension que puede ser facilmente consumida por via oral. Los multipartfculas tambien tienen numerosas ventajas terapeuticas sobre otras formas farmaceuticas, especialmente cuando se toman por via oral, incluyendo: (1) la mejor dispersion en el tracto gastrointestinal (Gl), (2) el paso relativamente rapido y reproducible desde el estomago, (3) tiempo de transito por el tracto GI mas uniforme, (4) mmimos efectos secundarios y (5) reduccion de la variabilidad inter- e intra-pacientes.

Aunque las multipartfculas pueden tener cualquier forma y textura, se prefiere que sean esfericas, con una textura superficial lisa. Estas caractensticas ffsicas conducen a excelentes propiedades de flujo, mejor "sensacion gustativa", facilidad de deglucion y facilidad de recubrimiento uniforme, si es necesario.

Procedimiento de fusion-solidificacion

El procedimiento basico de la presente invencion comprende las etapas de:

(a) formar en un extrusor una mezcla fundida que comprende un farmaco termolabil y al menos un vehnculo farmaceuticamente aceptable, en donde dicho vehnculo se selecciona del grupo que consiste en ceras, alcoholes de cadena larga, esteres de acidos grasos de cadena larga y sus mezclas, y en donde dicho farmaco en dicha mezcla fundida es al menos 70% en peso cristalino;

(b) suministrar la mezcla fundida de la etapa (a) a un medio atomizador para formar gotitas de la mezcla fundida, y

(c) solidificar las gotitas de la etapa (b) para formar multipartfculas.

La mezcla fundida comprende un farmaco termolabil y al menos un vehfculo farmaceuticamente aceptable, definido con detalle mas adelante. Por "mezcla fundida" se quiere decir que la mezcla de farmaco y vehfculo ha sido calentada por extrusion lo suficiente para fluidificar dicha mezcla suficientemente para atomizarla o transformarla en gotitas. La atomizacion de la mezcla fundida se puede llevar a cabo utilizando cualquiera de los metodos de atomizacion descritos mas adelante. Generalmente, la mezcla se funde en el sentido de que fluira cuando se someta

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a una o mas fuerzas, tales como presion, cizallamiento y fuerza centnfuga, tal como la ejercida por un atomizador centnfugo o de disco giratorio. Por lo tanto, la mezcla farmaco/vehnculo se puede considerar "fundida" cuando cualquier porcion del vehnculo y/o del farmaco llegue a ser suficientemente fluida de modo que la mezcla, como un todo, pueda ser atomizada. En general, una mezcla es lo suficientemente fluida para atomizacion cuando la viscosidad de la mezcla fundida es menor que aproximadamente 20.000 cp, preferiblemente menor que aproximadamente 15.000 cp, mas preferiblemente menor que aproximadamente 10.000 cp. Frecuentemente, la mezcla llega a estar fundida cuando dicha mezcla se calienta por extrusion por encima del punto de fusion del farmaco o de uno o mas de los componentes del vehnculo, en los casos en que el vehnculo sea suficientemente cristalino para que tenga un punto de fusion relativamente definido. Cuando los componentes del vehnculo son amorfos, la mezcla llega a fundirse cuando su temperatura se eleva por encima del punto de reblandecimiento de uno o mas de los componentes del vehnculo.

Por lo tanto, la mezcla fundida puede comprender: (1) farmaco disuelto en el vehnculo fundido, (2) farmaco en suspension en el vehnculo fundido, (3) vehnculo en suspension en el farmaco fundido, (4) farmaco fundido en suspension en el vehnculo fundido o ( 5) cualquier combinacion de tales estados o los estados que se encuentran entre ellos. En una realizacion preferida, la mezcla fundida comprende parrtculas de farmaco sustancialmente cristalino en suspension en un vehnculo que es sustancialmente fluido. En tales casos, una porcion del farmaco puede estar disuelta en el vehnculo fluido y una porcion del vehnculo puede permanecer solida. Preferiblemente, menos de aproximadamente 30% en peso del farmaco total se funde o disuelve en el vehnculo fundido.

La mezcla fundida se forma en un extrusor. Por "extrusor" se entiende un dispositivo o conjunto de dispositivos que crean un material extruido fundido por calor y/o fuerzas de cizallamiento y/o produce un material extruido mezclado uniformemente mezclado a partir de una alimentacion solida y/o lfquida (por ejemplo, fundida). Dichos dispositivos incluyen, aunque sin limitacion, extrusores de un solo tornillo; extrusores de doble tornillo, incluyendo extrusores de co-rotacion, de contra-rotacion, y extrusores con engranajes y sin engranajes; extrusores de multiples tornillos; extrusores de piston , que consisten en un cilindro calentado y un piston para extruir la alimentacion fundida; extrusores con bomba de engranajes, que consisten en una bomba de engranajes calentada, generalmente contra- rotatoria, que calienta y bombea simultaneamente la alimentacion fundida; y extrusores transportadores. Los extrusores transportadores comprenden un medio de transporte para transportar alimentaciones solidas y/o pulverizadas, tal como un transportador de tornillo o transportador neumatico, y una bomba. Al menos una porcion del medio de transporte se calienta a una temperatura suficientemente alta para producir la mezcla fundida. La mezcla fundida puede ser dirigida opcionalmente hasta un deposito de acumulacion, antes de ser dirigida a una bomba, que dirige la mezcla fundida a un atomizador. Opcionalmente se puede utilizar un mezclador en lmea antes o despues de la bomba para asegurar que la mezcla fundida sea sustancialmente homogenea. En cada uno de estos extrusores, la mezcla fundida se mezcla para formar un material extruido mezclado uniformemente. Dicho mezclamiento se puede conseguir por diversos medios mecanicos y de procesamiento, incluyendo elementos de mezclamiento, elementos de amasado y mezclamiento con cizallamiento por reflujo. Por lo tanto, en tales dispositivos, la composicion se alimenta al extrusor, que produce una mezcla fundida que puede ser dirigida al atomizador.

En una realizacion, la mezcla farmaco/vehnculo se alimenta al extrusor en forma de un polvo solido. La alimentacion pulverizada se puede preparar utilizando metodos bien conocidos en la tecnica para la obtencion de mezclas pulverizadas con alta uniformidad de contenido (por ejemplo, como se describe en el texto Remington Pharmaceutical Sciences, 16th ed. 1980). En general, es deseable que los tamanos de parrtculas del farmaco y del vehnculo sean similares para obtener una mezcla uniforme. Sin embargo, esto no es esencial para la practica satisfactoria de la invencion.

Un ejemplo de un procedimiento para preparar una alimentacion en polvo solido es como sigue: primeramente, se muele el vetnculo de manera que su tamano de parrtculas sea aproximadamente el mismo que el del farmaco; a continuacion, se mezclan el farmaco y el vehnculo en un mezclador de forma de V durante 20 minutos; luego se muele la mezcla resultante o se hace pasar a traves de un tamiz para retirar las partfculas grandes; finalmente se vuelve a mezclar la mezcla molida o tamizada durante 4 minutos. En algunos casos es dirtcil moler el vehnculo hasta el tamano de partfculas deseado, puesto que muchos de estos materiales tienden a ser sustancias cereas y el calor generado durante el proceso de molienda puede atascar el equipo de molienda. En tales casos, las partfculas pequenas del vehnculo solo se pueden formar empleando un procedimiento de fusion-solidificacion, como se describe mas adelante. Las partfculas solidificadas resultantes del vehnculo se pueden mezclar luego con el farmaco para producir la alimentacion para el extrusor.

Se puede utilizar tambien un sistema extrusor de doble alimentacion para producir la mezcla fundida. En este sistema el vehnculo y el farmaco se alimentan al extrusor a traves de las mismas o diferentes aberturas de alimentacion. De esta manera, se elimina la necesidad de mezclar los componentes.

Alternativamente, el vehnculo en forma solida puede ser alimentado al extrusor en un punto, permitiendo que el extrusor funda el vehnculo. Se anade luego el farmaco al vehnculo fundido a traves de una segunda abertura de suministro de alimentacion en una parte de la trayectoria a lo largo de la longitud del extrusor, reduciendo asf el tiempo de permanencia del farmaco en el vehnculo fundido. Cuanto mas proxima este la segunda abertura de

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suministro de alimentacion a la descarga del extrusor, menor es el tiempo de permanencia del farmaco en la mezcla fundida. Cuando el vefnculo comprende mas de un excipiente se pueden usar extrusores de alimentacion multiple.

En otro metodo, el vefnculo se puede fundir primeramente en, por ejemplo, un deposito, y ser alimentado al extrusor en forma fundida. El farmaco, tfpicamente en forma solida, puede ser introducido luego en el extrusor a traves de la misma o diferente abertura de suministro utilizada para alimentar el vefnculo al extrusor. Este sistema tiene la ventaja de separar la etapa de fusion del vefnculo de la etapa de mezclamiento.

En cada uno de los metodos anteriores, el extrusor debe ser disenado de modo que produzca una mezcla fundida, preferiblemente con cristales del farmaco distribuidos de manera sustancialmente uniforme en el vefnculo. Generalmente, la temperatura del material extruido debe ser aproximadamente 10°C o mas por encima de la temperatura a la que la mezcla de farmaco y vefnculo llega a ser fluida. En los casos en que el vefnculo sea un solo material cristalino, esta temperatura es tfpicamente aproximadamente 10°C o mas por encima del punto de fusion del vefnculo. Las distintas zonas del extrusor deben ser calentadas hasta temperaturas apropiadas para obtener la temperatura del material extruido deseada, asf como el grado deseado de mezclamiento o cizallamiento, usando procedimientos muy conocidos en la tecnica.

Cuando el farmaco esta en forma de un hidrato o solvato o cuando el farmaco comprende una co-especie que es volatil (por ejemplo, una forma de hidrocloruro), el farmaco se puede mantener en esta forma asegurando que la actividad de la co-especie volatil en la mezcla fundida sea suficientemente alta para que la co-especie volatil no se separe del farmaco por disolucion en la mezcla fundida. Para mantener alta la actividad de la co-especie volatil en el vefnculo, es deseable mantener la atmosfera en fase gaseosa por encima de la mezcla fundida a una alta actividad de la co-especie volatil. Esto se puede conseguir anadiendo la co-especie volatil a la mezcla de alimentacion pulverizada, inyectando directamente la co-especie volatil (tfpicamente en forma lfquida) en el extrusor a traves de una abertura de suministro separada, o por ambas. En cualquier caso, se anade suficiente co-especie volatil para asegurar que la actividad sea lo suficientemente alta para mantener la forma cristalina deseada del farmaco. Esto se

describe mas completamente en la solicitud de patente de EE.UU. comunmente cedida. n° de serie .......titulada

("Method for Making Pharmaceutical Multiparticulates", Expediente del agente N° PC25021), presentada

simultaneamente con la presente, cuya descripcion se incorpora en la presente memoria como referencia.

Una vez que se ha formado la mezcla fundida, se suministra a un atomizador que rompe la mezcla fundida en pequenas gotitas. Practicamente se puede usar cualquier metodo para suministrar la mezcla fundida al atomizador, incluyendo el uso de bombas y varios tipos de dispositivos neumaticos, tales como recipientes presurizados o con piston. El extrusor por sf mismo puede ser utilizado para suministrar la mezcla fundida al atomizador. Tfpicamente, la mezcla fundida se mantiene a una temperatura elevada durante el suministro al atomizador para evitar su solidificacion y para mantenerla fluyente.

En general, la atomizacion se produce de una de varias maneras, que incluyen: (1) por "presion" o boquillas de un solo fluido; (2) por boquillas de dos fluidos; (3) por atomizadores centnfugos o de disco giratorio, (4) por boquillas ultrasonicas; y (5) por boquillas vibratorias mecanicas. Se pueden encontrar descripciones detalladas de procedimientos de atomizacion en la obra de Lefebvre, Atomization and Sprays (1989) o en el texto Perry's Chemical Engineer's Hanbook (7th Ed. 1997), Ambos de los cuales se incorporan en la presente memoria por referencia.

Hay muchos tipos y disenos de boquillas de presion, que generalmente suministran la mezcla fundida a alta presion a un orificio. La mezcla fundida sale del orificio en forma de un filamento o como una lamina delgada que se rompe en filamentos, que posteriormente se rompen a su vez en gotitas. La cafda de la presion de funcionamiento a traves de la boquilla de presion vana desde 1 bar a 70 bares manometricos, dependiendo de la viscosidad de la mezcla fundida, el tamano del orificio y el tamano deseado de las multipartfculas.

En boquillas de dos fluidos, la mezcla fundida se pone en contacto con una corriente de gas, tfpicamente aire o nitrogeno, que fluye a una velocidad suficiente para atomizar la mezcla fundida. En configuraciones de mezclamiento interno, la mezcla fundida y el gas se mezclan en el interior de la boquilla antes de su descarga a traves del orificio de la boquilla. En configuraciones de mezclamiento externo, gas a alta velocidad fuera de la boquilla entra en contacto con la mezcla fundida. La cafda de presion de gas a traves de tales boquillas de dos fluidos vana tfpicamente desde 0,5 bar a 10 bares manometricos.

En atomizadores centnfugos, tambien conocidos como atomizadores giratorios o atomizadores de disco giratorio, la mezcla fundida se alimenta sobre una superficie giratoria, en donde se provoca que se extienda por la fuerza centnfuga. La superficie giratoria puede tener varias formas, ejemplos de los cuales incluyen un disco plano, una copa, un disco con paletas, y una rueda ranurada. La superficie del disco tambien puede ser calentada para ayudar a la formacion de las multipartfculas. Con los atomizadores de disco plano y centnfugos de copa se observan varios mecanismos de atomizacion, dependiendo del flujo de la mezcla fundida al disco, la velocidad de rotacion del disco, el diametro del disco, la viscosidad de la alimentacion, y la tension superficial y densidad de la alimentacion. A bajos caudales, la mezcla fundida se extiende a traves de la superficie del disco y cuando alcanza el borde del disco, forma una gotita individual, que es lanzada luego desde el disco. A medida que aumenta el flujo de la mezcla fundida hacia el disco, la mezcla tiende a dejar el disco en forma de un filamento, en lugar de como una gota individual. El

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filamento se rompe posteriormente en gotitas de tamano bastante uniforme. Incluso a mayores caudales la mezcla fundida sale del borde del disco en forma de una lamina delgada y continua, que se disgrega posteriormente en filamentos y gotitas de tamanos irregulares. El diametro de la superficie giratoria vana generalmente desde 2 cm a 50 cm, y las velocidades de rotacion vanan desde 500 rpm a lOo.OOO rpm o superiores, dependiendo del tamano deseado de las multipartfculas, las propiedades de la mezcla fundida y el caudal que llega al atomizador.

En boquillas ultrasonicas, la mezcla fundida se alimenta a traves o sobre un transductor y trompa, que vibra a frecuencias ultrasonicas, atomizando la mezcla fundida en pequenas gotitas. En boquillas vibratorias mecanicas, la mezcla fundida se alimenta a traves de una aguja que vibra a una frecuencia controlada, atomizando la mezcla fundida en pequenas gotitas. En ambos casos, el tamano de partfculas producido esta determinado por el caudal de lfquido, la frecuencia de los ultrasonidos o vibracion y el diametro del orificio.

El farmaco y el vefnculo se suministran a la etapa de atomizacion del procedimiento en forma de una mezcla fundida. Preferiblemente, el tiempo medio de permanencia para el farmaco en la mezcla fundida antes de la solidificacion es al menos 5 segundos, mas preferiblemente al menos 10 segundos, y lo mas preferiblemente al menos 15 segundos, con el fin de garantizar que el farmaco este distribuido de manera sustancialmente uniforme en la mezcla fundida . Tambien se prefiere que el tiempo medio de permanencia del farmaco en la mezcla fundida sea no mas de aproximadamente 20 minutos para limitar las reacciones de degradacion de farmacos, tales como oxidacion, reduccion, esterificacion, transesterificacion, hidrolisis, lactonizacion o ciclacion de anillos. Dependiendo de la reactividad del farmaco, puede ser preferible reducir aun mas el tiempo que el farmaco esta en la mezcla fundida a muy por debajo de 20 minutos con el fin de mantener la degradacion del farmaco en un nivel aceptable. En tales casos, puede ser preferible que tales mezclas sean fundidas durante menos de 15 minutos, y en algunos casos, incluso menos de 10 minutos.

El tiempo medio de permanencia del material en un extrusor se puede determinar por metodos muy conocidos en la tecnica. En un metodo ilustrativo, se anade a la alimentacion una pequena cantidad de colorante u otro compuesto similar, mientras que el extrusor esta funcionando en condiciones nominales. El material extruido se analiza a continuacion en el tiempo para evaluar el colorante, a partir del cual se determina el tiempo medio de permanencia del colorante en el extrusor.

Una vez que la mezcla fundida ha sido atomizada, las gotitas se solidifican, tipicamente por contacto con un gas o lfquido a una temperatura por debajo de la temperatura de solidificacion de las gotitas. Tfpicamente, es deseable que las gotitas se solidifiquen en menos de aproximadamente 60 segundos, preferiblemente en menos de aproximadamente 10 segundos, mas preferiblemente en menos de aproximadamente 1 segundo. Frecuentemente, la solidificacion a temperatura ambiente da como resultado una solidificacion suficientemente rapida de las gotitas. Sin embargo, la etapa de solidificacion se produce frecuentemente en un espacio cerrado para simplificar la recogida de las multipartfculas. En tales casos, la temperatura del medio de solidificacion (ya sea gas o lfquido) aumentara con el tiempo a medida que las gotitas se introducen en el espacio cerrado, lo que conduce a las posibles reacciones de degradacion del farmaco. Por lo tanto, se hace circular frecuentemente un gas o lfquido de enfriamiento a traves del espacio cerrado para mantener una temperatura de solidificacion constante.

Farmacos

Las multipartfculas formadas por el procedimiento de la presente invencion comprenden un farmaco y un vefnculo. Preferiblemente, el farmaco constituye al menos 5% en peso del peso total de las multipartfculas, mas preferiblemente al menos 10% en peso, incluso mas preferiblemente al menos 20% en peso y mas preferiblemente al menos 40% en peso. El termino "farmaco", como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que se acompanan, incluye, a modo de ejemplo y no de limitacion, cualquier sustancia fisiologica o farmacologicamente activa que produzca un efecto localizado o sistemico en animales. El termino "animales" incluye mairnferos, particularmente seres humanos, asf como otros animales.

El farmaco presente en las multipartfculas formadas por la presente invencion puede ser amorfo o cristalino. Preferiblemente, el farmaco es cristalino, incluyendo cualquier forma polimorfa cristalina. Una "porcion principal" del farmaco en las multipartfculas puede ser cristalina, lo que significa que al menos 70% del farmaco es cristalino. El grado de cristalinidad de los farmacos en las multipartfculas puede ser "sustancialmente cristalino", lo que significa que la cantidad de farmaco cristalino en las multipartfculas es al menos aproximadamente 80%, "casi completamente cristalino", lo que significa que la cantidad de farmaco cristalino es al menos aproximadamente 90%, o "esencialmente cristalino," lo que significa que la cantidad de farmaco cristalino en las multipartfculas es al menos 95%.

La cristalinidad del farmaco en las multipartfculas se puede determinar realizando un analisis por difraccion de rayos X sobre polvo (abreviadamente PXRD, por la expresion inglesa "Powder X Ray Diffraction’’). En un procedimiento ilustrativo, el analisis por PXRD se puede realizar en un difractometro Bruker AXS D8 Advance. En este analisis, muestras de aproximadamente 500 mg se introducen en copas para muestras Lucite y la superficie de las muestras se alisa utilizando un portaobjetos de microscopio de vidrio para proporcionar una superficie de las muestras consistentemente lisa que este a nivel con la parte superior de la copa para muestras. Las muestras se hacen girar en el plano 9 a una velocidad de 30 rpm para minimizar los efectos de orientacion de los cristales. La fuente de

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rayos X (S/B KCua, A = 1,54 A) se hace funcionar a un voltaje de 45 kV y a una corriente de 40 mA. Los datos de cada muestra se recogen durante un penodo de aproximadamente 20 a aproximadamente 60 minutos en un modo de barrido detector continuo a una velocidad de barrido de aproximadamente 1,8 segundos/paso a aproximadamente 12 segundos/paso y un tamano de paso de 0,02°/paso. Se recogen difractogramas en el intervalo 20 de aproximadamente 4° a 30°.

La cristalinidad de la muestra de ensayo se determina por comparacion con dos o mas patrones de calibracion que consisten en mezclas ffsicas de farmaco cristalino y veldculo. Cada mezcla ffsica se mezcla aproximadamente 15 minutos en un mezclador Turbula. Usando el programa informatico del instrumento, el area bajo la curva del difractograma se integra en el intervalo 20 usando una lmea base lineal. Este intervalo de integracion incluye tantos picos espedficos del farmaco como sea posible aunque excluyendo los picos relacionadas con el veldculo. A partir de los patrones de calibracion se genera una curva de calibracion lineal del porcentaje de farmaco cristalino frente al area bajo la curva del difractograma. La cristalinidad de la muestra de ensayo se determina entonces usando estos resultados de calibracion y el area bajo la curva para la muestra de ensayo. Los resultados se presentan como un porcentaje medio de la cristalinidad del farmaco (por masa de cristales).

Generalmente se prefiere la forma cristalina de un farmaco puesto que es qmmicamente mas estable que la forma amorfa. Esta estabilidad qrnmica surge del hecho de que en forma cristalina las moleculas de farmaco estan encerradas en una estructura tridimensional ngida que es un estado de baja energfa termodinamica. La eliminacion de una molecula de farmaco de esta estructura, por ejemplo, para que reaccione con un vehfculo, consumira por tanto una cantidad considerable de energfa. Ademas, las fuerzas de los cristales reducen la movilidad de las moleculas del farmaco en la estructura cristalina. El resultado es que la velocidad de degradacion del farmaco cristalino se reduce significativamente en comparacion con las formulaciones que contienen farmaco amorfo.

El procedimiento de la presente invencion es particularmente ventajoso para farmacos que son "termolabiles", es decir farmacos que se degradan qmmicamente al menos 0,01% en peso cuando se mantienen en la mezcla fundida durante 60 minutos. Los tipos de reacciones de degradacion qrnmica que pueden ocurrir incluyen, aunque sin limitacion, hidrolisis, lactonizacion, esterificacion, oxidacion, reduccion, ciclacion de anillos y transesterificacion.

Los farmacos termolabiles se pueden identificar experimentalmente determinando de si el farmaco reacciona qmmicamente o se degrada cuando se mantiene en la mezcla fundida durante 60 minutos. En general, la degradacion del farmaco se puede medir usando cualquier metodo convencional para medir la pureza o potencia de un farmaco en una composicion farmaceutica. Por ejemplo, la pureza o potencia del principio activo antes de la formacion de la mezcla fundida se puede medir utilizando cromatograffa de lfquidos de alta resolucion (HPLC) u otros metodos analfticos muy conocidos en la tecnica. A continuacion, se forma la mezcla fundida que comprende el farmaco y el vehfculo y se mantiene el farmaco en la mezcla fundida durante 60 minutos. Entonces se determina la pureza o potencia del farmaco despues de estar en la mezcla fundida durante 60 minutos. Una disminucion significativa de la potencia o pureza indica que se ha producido una reaccion qrnmica y es una indicacion de mala estabilidad qrnmica.

Un metodo alternativo utilizado para determinar si un farmaco es termolabil es determinar la concentracion de un(unos) producto(s) de degradacion del farmaco en las multipartfculas despues de ser mantenido en la mezcla fundida durante 60 minutos. Un aumento de la concentracion de un(unos) producto(s) de degradacion del farmaco en comparacion con la concentracion presente en el principio activo a granel indicana una reaccion del farmaco. Se puede usar una HPLC u otra tecnica analttica para determinar la concentracion del (de los) producto(s) de degradacion del farmaco.

Estas tecnicas se pueden utilizar para determinar el "grado de degradacion" de un farmaco despues de ser mantenido en la mezcla fundida durante 60 minutos restando el porcentaje final de pureza del farmaco (determinado midiendo la disminucion de farmaco presente o el aumento de las impurezas del farmaco presentes) del porcentaje inicial de pureza del farmaco. Por ejemplo, una muestra que contiene inicialmente 100 mg de farmaco y que no tiene impurezas medibles tendna un porcentaje inicial de pureza del farmaco de 100% en peso. Si, despues de ser mantenido en la mezcla fundida durante 60 minutos, la cantidad de farmaco en la muestra disminuye hasta 95 mg, el porcentaje final de pureza del farmaco sena 95% en peso y el grado de degradacion sena 100% en peso menos 95% en peso, o sea 5% en peso. Alternativamente, si se encontro que 100 mg del principio activo tema inicialmente 2 mg de impurezas presentes, tendna un porcentaje inicial de pureza del farmaco de 98% en peso. Si, despues de ser mantenido en la mezcla fundida durante 60 minutos, las impurezas totales presentes hubieran aumentado hasta 6% en peso, el porcentaje final de pureza del farmaco sena 94% en peso y el grado de degradacion sena 98% en peso menos 94% en peso, o sea 4% en peso.

Alternativamente, el grado de degradacion se puede determinar restando la cantidad de uno o mas productos de degradacion espedficos de farmacos inicialmente presentes de la cantidad del (de los) producto(s) de degradacion espedfico(s) presente(s) despues de mantener el farmaco en la mezcla fundida durante 60 minutos. Esta medida es util cuando hay varios productos de degradacion de farmacos, de los cuales solo interesan uno o unos pocos. Por ejemplo, si un farmaco contema inicialmente un producto de degradacion espedfico a una concentracion de 3% en peso y despues de ser mantenido en la mezcla fundida durante 60 minutos la concentracion de dicho producto de degradacion era 6% en peso, el grado de degradacion sena 6% en peso menos 3% en peso, o sea 3% en peso.

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La necesidad de la presente invencion sera generalmente mayor cuando aumente la reactividad del farmaco con la mezcla fundida o la sensibilidad a ella. El procedimiento de la presente invencion se prefiere para farmacos termolabiles que tengan un grado de degradacion que sea mayor que 0,01% en peso despues de ser mantenido en la mezcla fundida durante 60 minutos. Por tanto, se prefiere el procedimiento de la presente invencion para farmacos termolabiles que tengan un grado de degradacion de al menos 0,05% en peso, mas preferiblemente al menos 0,1% en peso y mas preferiblemente al menos 0,5% en peso.

El grado de degradacion de un farmaco dependera de varios factores, incluyendo: (1) la composicion qmmica del farmaco, (2) la composicion qmmica del vehmulo, (3) otros excipientes usados en la mezcla fundida y (4) la temperatura de la mezcla fundida. Un farmaco puede ser termolabil cuando se utiliza en una formulacion en multipartmulas, pero no en otra formulacion. Por ejemplo, la forma dihidrato cristalina del farmaco azitromicina es termolabil, como se ha definido anteriormente, cuando se mantiene en una mezcla fundida que comprende 50% en peso de dihidrato de azitromicina, 47% en peso de COMPRITOL 888 (una mezcla de behenatos de mono-, di- y tri- glicerilo comercializada por Gattefosse, Francia) y 3% en peso de PLURONIC F127 (un copolfmero de bloques de oxidos de etileno y propileno comercializado por BASF Plc. de Cheshire, Inglaterra) a 90°C durante 60 minutos. Por el contrario, la misma forma de azitromicina no es termolabil cuando se mantiene durante 60 minutos en una mezcla fundida que comprende 50% en peso de dihidrato de azitromicina, 48% en peso de cera microcristalina y 2% en peso de PLURONIC F127.

Ejemplos de farmacos empleados en las multipartmulas preparadas por el procedimiento de la invencion incluyen, sin limitacion, compuestos inorganicos y organicos que actuan sobre los nervios perifericos, receptores adrenergicos, receptores colinergicos, sistema nervioso, musculos del esqueleto, musculos lisos cardiovasculares, sistema circulatorio de la sangre, sitios sinapticos, sitios de union neuroefectores, sistemas endocrino y hormonal, sistema inmunologico, sistema reproductor, sistemas autocoides, sistemas alimentario y excretor, inhibidores de autocoides y sistemas de histamina. Las clases preferidas de farmacos incluyen, aunque sin limitacion, antihipertensores, agentes antiansiedad, agentes anticoagulantes, anticonvulsivos, agentes reductores de la glucosa en sangre, descongestionantes, antihistammicos, antitusivos, antineoplasicos, bloqueadores beta, antiinflamatorios, agentes antipsicoticos, potenciadores cognitivos, agentes anti-ateroescleroticos, agentes reductores del colesterol, agentes antiobesidad, agentes de trastornos autoinmunitarios, agentes anti-impotencia, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes hipnoticos, agentes anti-Parkinsonismo, agentes anti-enfermedad de Alzheimer, antibioticos, antidepresivos, agentes antivirales, inhibidores de la glicogeno-fosforilasa e inhibidores de la protema de transferencia de esteres de colesterol.

Se debe entender que cada farmaco citado incluye la forma neutra del farmaco y sus formas farmaceuticamente aceptables. Por sus "formas farmaceuticamente aceptables" se entiende cualquier derivado o variacion farmaceuticamente aceptable, incluyendo estereoisomeros, mezclas de estereoisomeros, enantiomeros, solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos, formas de sal y profarmacos. Los ejemplos espedficos de antihipertensores incluyen prazosina, nifedipino, besilato de amlodipino, trimazosina y doxazosina; ejemplos espedficos de un agente reductor de la glucosa en sangre son glipizida y clorpropamida; un ejemplo espedfico de un agente anti-impotencia es sildenafilo y citrato de sildenafilo; ejemplos espedficos de antineoplasicos incluyen clorambucilo, lomustina y equinomicina; un ejemplo espedfico de un antineoplasico de tipo imidazol es tubulazol; un ejemplo espedfico de un anti-hipercolesterolemico es atorvastatina calcica; ejemplos espedficos de ansiolfticos incluyen hidrocloruro de hidroxicina e hidrocloruro de doxepina; ejemplos espedficos de agentes antiinflamatorios incluyen betametasona, prednisolona, aspirina, piroxicam, valdecoxib, carprofeno, celecoxib, flurbiprofeno y (+)-N-{4-[3-(4- fluorofenoxi)fenoxi]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea; un ejemplo espedfico de un barbiturato es fenobarbital; ejemplos espedficos de antivirales incluyen aciclovir, nelfinavir y virazol; ejemplos espedficos de vitaminas/agentes nutricionales incluyen retinol y vitamina E; ejemplos espedficos de bloqueadores beta incluyen timolol y nadolol; un ejemplo espedfico de un emetico es apomorfina; ejemplos espedficos de un diuretico incluyen clortalidona y espironolactona; un ejemplo espedfico de un anticoagulante es dicumarol; ejemplos espedficos de cardiotonicos incluyen digoxina y digitoxina; ejemplos espedficos de androgenos incluyen l7-metiltestosterona y testosterona; un ejemplo espedfico de un corticoide mineral es desoxicorticosterona; un ejemplo espedfico de un hipnotico/anestesico esteroide es alfaxalona; ejemplos espedficos de agentes anabolicos incluyen fluoximesterona y metanstenolona; ejemplos espedficos de agentes antidepresivos incluyen sulpirida, [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil- fenoxi)-piridin-4-il]-(1-etilpropil)-amina, 3,5-dimetil-4-(3'-pentoxi)-2-(2',4',6'-trimetilfenoxi)piridina, piroxidina, fluoxetina, paroxetina, venlafaxina y sertralina; ejemplos espedficos de antibioticos incluyen carbenicilina indanilsodica, hidrocloruro de bacampicilina, troleandomicina, hiclato de doxiciclina, ampicilina, amoxicilina y penicilina G; ejemplos espedficos de antiinfecciosos incluyen cloruro de benzalconio y clorhexidina; ejemplos espedficos de vasodilatadores coronarios incluyen nitroglicerina y mioflazina; un ejemplo espedfico de un hipnotico es etomidato; ejemplos espedficos de inhibidores de la anhidrasa carbonica incluyen acetazolamida y clorzolamida; ejemplos espedficos de antifungicos incluyen econazol, terconazol, fluconazol, voriconazol y griseofulvina; un ejemplo espedfico de un antiprotozoario es metronidazol; ejemplos espedficos de agentes antihelmmticos incluyen tiabendazol y oxfendazol y morantel; ejemplos espedficos de antihistammicos incluyen astemizol, levocabastina, cetirizina, descarboetoxiloratadina y cinarizina; ejemplos espedficos de antipsicoticos incluyen ziprasidona, olanzepina, hidrocloruro de tiotixeno, fluspirileno, risperidona y penfluridol; ejemplos espedficos de agentes gastrointestinales incluyen loperamida y cisaprida; ejemplos espedficos de antagonistas de la serotonina incluyen ketanserina y mianserina; un ejemplo espedfico de un anestesico es lidocama; un ejemplo espedfico de un agente

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hipoglicemico es acetohexamida; un ejemplo espedfico de un antiemetico es dimenhidrinato; un ejemplo espedfico de un antibacteriano es cotrimoxazol; un ejemplo espedfico de un agente dopaminergico es L-DOPA; ejemplos espedficos de agentes anti-enfermedad de Alzheimer son THA y donepezilo; un ejemplo espedfico de un agente antiulceroso/antagonista H2 es famotidina; ejemplos espedficos de agentes sedantes/hipnoticos incluyen clordiazepoxido y triazolam; un ejemplo espedfico de un vasodilatador es alprostadil; un ejemplo espedfico de un inhibidor plaquetario es prostaciclina; ejemplos espedficos de agentes inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)/antihipertensores incluyen acido enalapnlico, quinapril y lisinopril; ejemplos espedficos de antibioticos de tetraciclina incluyen oxitetraciclina y minociclina; ejemplos espedficos de antibioticos macrolidos incluyen eritromicina, claritromicina y espiramicina; un ejemplo espedfico de un antibiotico de azalida es azitromicina; ejemplos espedficos de inhibidores de la glicogeno-fosforilasa incluyen [R-(R*S*)]-5-cloro-N-[2-hidroxi- 3-{metoximetilamino}-3-oxo-1-(fenilmetil)propil-1H-indol-2-carboxamida y [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R,4S)- dihidroxipirrolidin-1-il)-3-oxipropil]amida del acido 5-cloro-1H-indol-2-carboxflico; y ejemplos espedficos de inhibidores de la protema de transferencia de esteres de colesterol incluyen ester isopropflico del acido [2R,4S]-4- [acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxflico, ester etilico del acido [2R,4S]-4-[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina- 1-carbox^lico y ester isopropflico del acido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6- trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxflico.

Un farmaco preferido para uso con la presente invencion es azitromicina. La azitromicina es el nombre generico del farmaco 9a-aza-9a-metil-9-desoxo-9a-homoeritromicina A, un compuesto antimicrobiano de amplio espectro derivado de la eritromicina A. Por consiguiente, la azitromicina y ciertos de sus derivados son utiles como antibioticos. La azitromicina puede estar en forma de base libre, una sal farmaceuticamente aceptable o un profarmaco. La azitromicina puede estar tambien en sus formas anhidra, hidratada o solvatada. Se pretende que la invencion abarque todas estas formas. La azitromicina presente en las multipartfculas de la presente invencion es preferiblemente cristalina, incluyendo cualesquiera polimorfos cristalinos. Los diversos polimorfos de la azitromicina

cristalina estan descritos en la solicitud de patente de EE.UU. pendiente cedida comunmente n° de serie ......

(“Crystal Forms of Azithromycin", Expediente del agente N° PC11724), cuya descripcion se incorpora tambien aqrn como referencia. Preferiblemente, la azitromicina esta en forma del dihidrato cristalino, descrito en la patente de EE.UU. N° 6.268.489, cuya descripcion tambien se incorpora aqrn como referencia.

Estabilidad mejorada

El farmaco en las multipartfculas preparadas por el procedimiento de la invencion tiene mejor estabilidad qrnmica en comparacion con el mismo farmaco en multipartfculas de control. Las multipartfculas de control son las mismas que las preparadas por el procedimiento de la invencion con la excepcion de que el tiempo que el farmaco esta en la mezcla fundida es de 60 minutos. El penodo de tiempo de 60 minutos se eligio como un control apropiado, ya que generalmente representa el tiempo mas corto que un farmaco esta en presencia de una mezcla fundida en un proceso de fusion-solidificacion convencional economico para formar multipartfculas del farmaco.

Un "grado relativo de mejora en la estabilidad qrnmica" se puede usar para medir la mejora de la estabilidad qrnmica obtenida usando el procedimiento de la invencion. Esta medida se determina dividiendo (i) el grado de degradacion del farmaco en las multipartfculas de control por (ii) el grado de degradacion del farmaco en multipartfculas preparado por el procedimiento de la invencion. Por ejemplo, cuando el grado de degradacion de un farmaco en las multipartfculas de control es 50% en peso y el grado de degradacion de las multipartfculas preparadas por el procedimiento de la invencion es 1% en peso, el grado relativo de mejora es 50% en peso 1% en peso, o sea 50.

Las multipartfculas preparadas por el procedimiento de la presente invencion proporcionan una mejora medible de la estabilidad qrnmica del farmaco con relacion a las multipartfculas que contienen farmaco de control. Por "mejora medible" de la estabilidad qrnmica se entiende que el grado relativo de mejora de la estabilidad qrnmica es al menos 1,05. Cuando el farmaco es particularmente inestable, pueden ser necesarios mayores grados relativos de mejora para que sea farmaceuticamente aceptable la estabilidad qrnmica de las multipartfculas. En dichos casos, el procedimiento de la invencion proporciona mayor estabilidad qrnmica cuando el grado relativo de mejora es al menos aproximadamente 1,10, preferiblemente al menos aproximadamente 1,25, mas preferiblemente al menos aproximadamente 2, incluso mas preferiblemente al menos aproximadamente 5, y lo mas preferiblemente al menos 10. De hecho, algunas multipartfculas preparadas por el procedimiento de la invencion pueden lograr un grado relativo de mejora de la estabilidad qrnmica mayor que 100.

Vehculos y excipientes

Las multipartfculas formadas por el procedimiento de la presente invencion incluyen un vehfculo farmaceuticamente aceptable, que en general se refiere a todas las especies o excipientes que no son farmacos presentes en las multipartfculas. Por "farmaceuticamente aceptable" se entiende que el vehfculo debe ser compatible con los otros ingredientes de la composicion y no debe ser perjudicial para el paciente. El vehfculo actua como matriz para las multipartfculas o para controlar la velocidad de liberacion del farmaco desde las multipartfculas, o ambas funciones.

Los vehfculos utilizados en el procedimiento de la presente invencion comprenderan generalmente de 20% en peso a 95% en peso de las multipartfculas, basado en la masa total de las multipartfculas. Los vehfculos son

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preferiblemente solidos a temperatures de aproximadamente 40°C o menos. Los inventores han encontrado que si el vehuculo no es solido a 40°C o menos, no puede haber cambios en las caractensticas ffsicas de la composicion con el tiempo, especialmente cuando se conserva a temperatures elevadas, tales como a 40°C. Por tanto, se prefiere que el vehuculo sea un solido a temperaturas de aproximadamente 50°C o menos, mas preferiblemente alrededor de 60°C o menos.

Una clase ilustrativa de vehuculos es materiales de matriz. Materiales de matriz ilustrativos incluyen ceras, tales como cera sintetica, cera microcristalina, cera parafmica, cera de carnauba y cera de abejas blanca y amarilla; alcoholes de cadena larga, tales como alcohol esteanlico, alcohol cetflico y polietilenglicol; poloxameros (copolfmeros de bloques de oxido de etileno y oxido de propileno); eteres, tales como polioxietileno-alquil-eteres; esteres de acidos grasos de cadena larga, tambien conocidos como grasas, tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polietoxilado, aceites vegetales hidrogenados, dibehenato de glicerilo, mezclas de mono-, di- y tri-alquil-gliceridos y tri-alquil-gliceridos, incluyendo triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo y tribehenato de glicerilo; esteres de acidos grasos de cadena corta a media, tales como palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, citrato de trietilo, lecitina, triacetina y sebacato de dibutilo; esteres de acidos grasos glicolizados, tales como estearato de polietilenglicol, diestearato de polietilenglicol; polisorbatos; y acidos carboxflicos, tales como acido estearico, acido benzoico, acido cftrico, acido fumarico, acido lactico y acido maleico; y sus mezclas.

Otra clase de vehfculos es los potenciadores de la disolucion. Los potenciadores de la disolucion aumentan la velocidad de disolucion del farmaco en el vehuculo. En general, los potenciadores de la disolucion son compuestos anfifflicos y en general son mas hidrofilos que los materiales de matriz. Los potenciadores de la disolucion ilustrativos incluyen alcoholes, tales como alcohol esteanlico, alcohol cetflico y polietilenglicol; agentes dispersantes o emulsionantes, tales como poloxameros, sales de docusato, polioxietileno-alquil-eteres, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, polisorbatos, polioxietileno-alquil-esteres, laurilsulfato de sodio y monoesteres de sorbitan; azucares, tales como glucosa, sacarosa, xilitol, sorbitol y maltitol; sales, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfato de magnesio y fosfato de potasio; aminoacidos, tales como alanina y glicina; y sus mezclas.

Otra clase util de vehfculos incluye materiales utilizados para ajustar la viscosidad de la mezcla fundida utilizada para formar las multipartfculas. La viscosidad de la mezcla fundida es una variable clave en la obtencion de multipartfculas con una distribucion estrecha de tamano de partfculas. Los excipientes de ajuste de la viscosidad comprenderan generalmente 0 a 25% en peso de las multipartfculas, basado en la masa total de las multipartfculas. Generalmente, cuando se emplea un procedimiento de fusion-solidificacion de disco giratorio, se prefiere que la viscosidad de la mezcla fundida sea al menos aproximadamente 1 cp y menor que aproximadamente IO.0O0 cp, mas preferiblemente al menos 50 cp y menor que aproximadamente 1000 cp. Si la mezcla fundida tiene una viscosidad fuera de estos intervalos preferidos, se puede anadir un excipiente de ajuste de la viscosidad para obtener una mezcla fundida dentro del intervalo de viscosidad preferido. Ejemplos de excipientes reductores de la viscosidad incluyen alcohol esteanlico, alcohol cetflico, polietilenglicol de bajo peso molecular (menor que aproximadamente 1000 daltones), alcohol isopropflico y agua. Ejemplos de excipientes que aumentan la viscosidad incluyen cera microcristalina, cera paraffnica, cera sintetica, polietilenglicoles de alto peso molecular (mayor que aproximadamente 5000 daltones), dioxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, azucares y sales.

Se pueden anadir otros excipientes para ajustar las caractensticas de liberacion de las multipartfculas o para mejorar el procesamiento y constituiran tfpicamente de 0 a 50% en peso de las multipartfculas, basado en la masa total de las multipartfculas. Por ejemplo, se pueden usar acidos o bases para ralentizar o acelerar la liberacion del farmaco, dependiendo de la naturaleza del farmaco y de los otros excipientes. Ejemplos de bases que se pueden incluir en la composicion incluyen fosfato di- y tri-basico de sodio, fosfato di- y tri-basico de calcio, mono-, di- y tri-etanolamina, hidrogenocarbonato de sodio, dihidrato de citrato de sodio, polfmeros y copolfmeros de metacrilato funcionalizados con amina, tales como EUDRAGIT E100 de Rohm GmbH, asf como otro oxido, hidroxido, sales fosfato, carbonato, hidrogenocarbonato y citrato, incluyendo diversas formas hidratadas y anhidras conocidas en la tecnica.

Incluso se pueden anadir otros excipientes para reducir la carga estatica de las multipartfculas; ejemplos de dichos agentes anti-estaticos incluyen talco y dioxido de silicio coloidal.

Tambien se pueden anadir aromatizantes, colorantes y otros excipientes en sus cantidades usuales para sus fines habituales.

Cuando el vehfculo comprende dos o mas excipientes pueden formar una sola fase termodinamicamente estable. En dichos casos, se pueden utilizar excipientes que no sean solidos a una temperatura inferior a aproximadamente 40°C, siempre que el vehfculo sea solido a una temperatura de hasta aproximadamente 40°C. Esto dependera del punto de fusion de los excipientes utilizados y de la cantidad relativa de vehfculo incluido en la composicion. En general, cuanto mayor sea el punto de fusion de un excipiente, mayor sera la cantidad de un excipiente de bajo punto de fusion que se puede anadir a la composicion siempre que continue manteniendo un vehfculo en una fase solida a 40°C o menos.

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Alternativamente, los excipientes utilizados para formar el veldculo pueden formar dos o mas fases termodinamicamente estables. En dichos casos, el veldculo comprendera una fase enriquecida en un excipiente y una segunda fase enriquecida en el otro u otros excipientes. Dichos veldculos en dos o mas fases se puede fundir completamente a las temperaturas del procedimiento formando multipardculas o una fase pueden ser solida mientras que la otra u otras se funden, lo que da como resultado una suspension de una fase del veldculo en la otra u otras fases del veldculo.

Cuando los excipientes utilizados para formar el veldculo forman dos o mas fases termodinamicamente estables pero se desea una sola fase, por ejemplo, para obtener un perfil espedfico de liberacion controlada, se puede incluir en la composicion un tercer excipiente que actua como modificador de fases, dando como resultado una sola fase termodinamicamente estable que comprende los tres excipientes. Por ejemplo, puede ser deseable usar un veldculo que comprenda cera microcristalina y un poloxamero para obtener multipardculas con el perfil de liberacion deseado. La naturaleza hidrofoba de la cera microcristalina y la naturaleza hidrofila del poloxamero dan como resultado la formacion de un veldculo de dos fases. Incluyendo una pequena cantidad de un tercer componente, tal como alcohol esteanlico, en la formulacion, se puede obtener un veldculo de una sola fase lo que da como resultado multipardculas con el perfil de liberacion deseado.

Se prefiere que el farmaco tenga una baja solubilidad en el veldculo, donde la solubilidad se define como la masa de farmaco disuelto en el veldculo dividida por la masa total de veldculo y farmaco disuelto en las condiciones del procedimiento en las que se forma la mezcla fundida. La baja solubilidad limitara la formacion de farmaco amorfo durante el proceso de formacion de multipardculas. Preferiblemente, la solubilidad del farmaco en el veldculo es menor que aproximadamente 20% en peso, mas preferiblemente menor que aproximadamente 10% en peso e incluso mas preferiblemente menor que aproximadamente 5% en peso. La solubilidad del farmaco en un veldculo se puede medir anadiendo lentamente farmaco cristalino a una muestra fundido del veldculo y determinando el punto en el que el farmaco ya no se disolvera en la muestra fundida, ya sea visualmente o por tecnicas de analisis cuantitativo, tal como dispersion de luz. Alternativamente, se puede anadir a una muestra del veldculo fundido un exceso de farmaco cristalino para formar una suspension. Esta suspension puede entonces ser filtrada o centrifugada para eliminar cualquier farmaco cristalino no disuelto y se puede medir la cantidad de farmaco disuelto en la fase lfquida utilizando tecnicas cuantitativas estandares, tal como por HPLC. Al realizar estos ensayos, la actividad de cualquiera de las especies volatiles en el veldculo, atmosfera o gas al que se exponga el farmaco se debe mantener suficientemente alta de modo que la forma cristalina del farmaco no cambie durante el ensayo, como se menciono anteriormente.

En una realizacion, las multipardculas comprenden 20 a 75% en peso de farmaco y 25 a 80% en peso de un veldculo, comprendiendo el veldculo dos o mas excipientes, siendo uno de los excipientes 0,1 a 30% en peso de un excipiente potenciador de la disolucion basado en la masa total de las multipardculas.

En una realizacion preferida, las multipardculas comprenden 35 a 55% en peso de farmaco; 40 a 65% en peso de un excipiente seleccionado de ceras, tales como cera sintetica, cera microcristalina, cera parafmica, cera de carnauba y cera de abejas; gliceridos, tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polietoxilado, aceites vegetales hidrogenados, mono-, di- o tri-behenatos de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo; y sus mezclas; y 0,1 a 15% en peso de un excipiente potenciador de la disolucion seleccionado de agentes emulsionantes o dispersantes, tales como poloxameros, polioxietileno-alquil-eteres, polisorbatos, polioxietileno-alquil-esteres, laurilsulfato de sodio y monoesteres de sorbitan; alcoholes, tales como alcohol esteanlico, alcohol cedlico y polietilenglicol; azucares, tales como glucosa, sacarosa, xilitol, sorbitol y maltitol; sales, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfato de magnesio y fosfato de potasio; aminoacidos, tales como alanina y glicina; y sus mezclas.

En otra realizacion preferida ilustrativa, las multipardculas preparadas por el procedimiento de la presente invencion comprenden: (a) un farmaco cristalino; (b) un veldculo glicerido que tiene al menos un sustituyente alquilato de al menos 16 atomos de carbono; y (c) un copolfmero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno (poloxamero). Al menos 70% en peso del farmaco en las multipardculas es cristalino. La eleccion de estos excipientes veldculos particulares permite el control preciso de la velocidad de liberacion del farmaco en un amplio intervalo de velocidades de liberacion. Pequenos cambios en las cantidades relativas del veldculo glicerido y el poloxamero dan como resultado grandes cambios en la velocidad de liberacion del farmaco. Esto permite que la velocidad de liberacion del farmaco de las multipardculas sea controlada con precision seleccionando la relacion adecuada del farmaco, del veldculo glicerido y del poloxamero. Estos materiales de matriz tienen la ventaja adicional de liberar casi todo el farmaco de las multipardculas. Dichas multipardculas han sido descritas mas completamente en la solicitud de patente de EE.UU. cedida comunmente n° de serie .... ("Multiparticulate Crystalline Drug Compositions Having Controlled Release Profiles", Expediente del Agente N° PC25020), presentada simultaneamente con la presente invencion, cuya descripcion se incorpora aqrn como referencia.

Formas farmaceuticas

Las multipardculas se pueden utilizar en formas farmaceuticas ajustables de acuerdo con el peso de un animal individual que necesita tratamiento ajustando simplemente la masa de las pardculas en la forma farmaceutica

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

adecuada al peso del animal. Las multipartfculas se pueden administrar usando cualquier forma farmaceutica conocida, incluyendo: polvos o granulos que se pueden tomar por via oral, ya sea en seco o reconstituidos por adicion de agua u otros lfquidos para formar una pasta, suspension espesa, suspension o solucion; comprimidos; capsulas; un envase de dosis unitarias, denominado algunas veces en la tecnica un "sobre" o un "polvo reconstituible para via oral" (abreviadamente OPC, por su expresion en ingles Oral Powder For Constitution); y pfldoras. Diversos aditivos se pueden mezclar, moler o granular con las composiciones de esta invencion para formar un material adecuado para las formas farmaceuticas anteriores.

Las multipartfculas preparadas por el procedimiento de la invencion estan disenadas para liberacion inmediata, liberacion controlada, liberacion retardada o liberacion prolongada del farmaco despues de introduccion en un entorno de uso. Como se usa en la presente memoria, un "entorno de uso" puede ser bien el entorno in vivo del tracto gastrointestinal, subdermico, intranasal, bucal, intratecal, ocular, intraaural, subcutaneo, vaginal, vasos sangumeos arteriales y venosos, tracto pulmonar o tejido intramuscular de un animal, tal como un mairnfero y particularmente un ser humano; o el entorno in vitro de una solucion de ensayo, tal como un tampon gastrico (abreviadamente GB, por su expresion en ingles Gastric Buffer) simulado, un tampon intestinal (abreviadamente IB, por su expresion en ingles Intestinal Buffer) simulado, una solucion salina tamponada con fosfato (abreviadamente PBS, por su expresion en ingles Phosphate Buffered Saline) o una solucion duodenal modelo en ayunas (abreviadamente MFD, por su expresion en ingles Model Fasted Duodenal).

Las multipartfculas tambien se pueden dosificar con un vetuculo dosificador para ayudar a reducir la gravedad o incidencia de efectos secundarios. Esto esta descrito mas completamente para multipartfculas que contienen azitromicina en la solicitud de patente de EE.UU. cedida comunmente n° de serie ... ("Dosing Vehicles for Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms," Expediente del Agente N° PC25240), presentada simultaneamente con la presente invencion, cuya descripcion se incorpora en la presente memoria como referencia.

Las multipartfculas tambien se pueden recubrir con uno o mas recubrimientos para liberacion controlada del farmaco, para liberacion retardada del farmaco, para mejorar la estabilidad, para enmascarar el sabor y para otros usos conocidos en la tecnica. Los excipientes y metodos de recubrimiento adecuados para formar dichos recubrimientos sobre nucleos que contienen azitromicina estan descritos mas completamente en la solicitud de patente de EE.UU. cedida comunmente n° de serie ... ("Coated Azithromycin Multiparticulates with Improved Chemical Stability', Expediente del Agente N° PC11069), presentada simultaneamente con la presente invencion, cuya descripcion se incorpora en la presente memoria como referencia.

Las multipartfculas tambien se pueden tratar posteriormente para mejorar la cristalinidad y/o la estabilidad del farmaco en multipartfculas. En una realizacion, las multipartfculas comprenden un farmaco y al menos un vetuculo, teniendo el vetuculo un punto de fusion Tm °C; las multipartfculas se tratan por lo menos uno de: (i) calentamiento de las multipartfculas hasta una temperatura de al menos 35°C y menos de (Tm °C - 10°C) y (ii) exposicion de las multipartfculas a un agente potenciador de la movilidad. Esta etapa de tratamiento posterior da como resultado un aumento de la cristalinidad del farmaco en las multipartfculas y tfpicamente una mejora en al menos una de la estabilidad qmmica, estabilidad ffsica y estabilidad de disolucion de las multipartfculas. Los procesos del tratamiento posterior estan descritos mas completamente en la solicitud de patente de Ee.UU. cedida comunmente n° de serie ... ("Multiparticulate Compositions with Improved Stability", Expediente del Agente N° PC11900), presentada simultaneamente con la presente invencion, cuya descripcion se incorpora en la presente memoria como referencia.

Sin mas elaboracion, se cree que un experto en la tecnica puede, usando la descripcion anterior, utilizar la presente invencion en su extension mas completa. Por tanto, las siguientes realizaciones espedficas deben interpretarse como meramente ilustrativas y no restrictivas del alcance de la invencion. Los expertos en la tecnica entenderan que se pueden utilizar variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Control C1

Los inventores han encontrado que la azitromicina puede formar esteres de azitromicina por esterificacion directa y por transesterificacion cuando se mantiene en una masa fundida que contiene un vetuculo que tiene sustituyentes acidos y/o esteres. En estas condiciones, la azitromicina es termolabil.

Para el Control C1, se prepararon multipartfculas que comprendfan 50% en peso de dihidrato de azitromicina, 45% en peso de COMPRITOl 888 y 5% en peso de PLURONlC F127 anadiendo en primer lugar los componentes a un recipiente y calentando el contenido hasta 90°C con agitacion para formar la mezcla fundida. Esta mezcla fundida se mantuvo a 90°C durante 60 minutos. Despues, la mezcla fundida se suministro a un atomizador de disco giratorio a una velocidad de 140 g/min para formar multipartfculas. La superficie del atomizador de disco giratorio se mantuvo a 90°C mientras se preparaban las multipartfculas, y el disco se hizo girar a 5500 rpm. Las multipartfculas asf formadas fueron luego tratadas posteriormente colocandolas en una bandeja poco profunda de una profundidad menor que aproximadamente 2 cm. A continuacion, esta bandeja se coloco en un horno de atmosfera controlada a 40°C y 75% de humedad relativa (HR) durante 5 dfas. La Tabla 1 resume las condiciones utilizadas para formar las multipartfculas de Control C1.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Se analizaron muestras de las multipartfculas para determinar los esteres de azitromicina por una primera extraccion de la muestra con metanol a una concentracion de 1,25 mg de azitromicina/mL y tratamiento con ultrasonidos durante 15 minutos. Las soluciones de muestra se filtraron despues con un filtro de jeringa de nilon de 0,45 pm. Las soluciones de muestra se analizaron entonces por HPLC usando una columna de HPLC Hypersil BDS C18 de 4,6 mm x 250 mm (5 pm) en un cromatografo de lfquidos Hewlett Packard HP1100. La fase movil empleada para la elucion de la muestra fue un gradiente de alcohol isopropflico y tampon de acetato de amonio 25 mM (pH aproximadamente 7) como sigue: condiciones iniciales de 50/50 (v/v) de alcohol isopropflico/acetato de amonio; a continuacion se aumento el porcentaje de alcohol isopropflico hasta 100% durante 30 minutos y se mantuvo al 100% durante 15 minutos mas. El caudal fue 0,80 mL/min. El metodo uso un volumen de inyeccion de 75 pL y una temperatura de la columna de 43°C.

Para la deteccion se uso un espectrometro de masas Finnigan LCQ Classic. Se utilizo la fuente de ionizacion qmmica a presion atmosferica (abreviadamente APCI, por su expresion en ingles Atmospheric Pressure Chemical Ionization) en un modo de ion positivo con un metodo selectivo de monitorizacion de iones. Los valores de esteres de azitromicina se calcularon a partir de las areas de los picos del espectro de masas (EM) en base a un patron de azitromicina externo. Los valores de esteres de azitromicina se expresaron en porcentaje de la azitromicina total en la muestra. Los resultados de este analisis se recogen en la Tabla 2 y muestran que las multipartfculas del Control C1 conteman 0,52% en peso de esteres de azitromicina, correspondiente a un grado de degradacion de 0,52% en peso. Estos datos verifican que la azitromicina, cuando se utiliza en la formulacion de Control C1, es termolabil.

Ejemplo 1

Se prepararon multipartfculas que comprendfan 50% en peso de azitromicina, 45% en peso de COMPRITOL 888 y 5% en peso de PLURONIC F127 usando el procedimiento de la presente invencion. En primer lugar, se mezclaron 4,75 kg de dihidrato de azitromicina, 4,275 kg de COMPRITOL y 0,475 kg de PLURoNlC en un mezclador en V durante 20 minutos. A continuacion, esta mezcla se molio usando un molino Fitzpatrick L1A a 3000 rpm, con cuchillas delanteras usando un tamiz de 1,651 mm. La mezcla se mezclo de nuevo en un mezclador en V durante 20 minutos, formando una alimentacion de la premezcla.

La alimentacion de la premezcla se introdujo en un extrusor Leistritz de 27 mm de doble husillo a un caudal de 140 g/min, produciendo una mezcla fundida que comprendfa una suspension de la azitromicina en el COMPRITOL/PLURONIC a una temperatura de aproximadamente 90°C. A continuacion, la suspension de alimentacion se introdujo en un atomizador de disco giratorio para formar multipartfculas; la superficie del disco se mantuvo a 90°C mientras se hacfa girar a 5500 rpm. El tiempo de permanencia medio de la azitromicina en el extrusor de doble husillo fue menor que aproximadamente 3 minutos, y el tiempo total que la azitromicina se mantuvo en la mezcla fundida fue menor que aproximadamente 5 minutos. Las partfculas formadas por el atomizador se solidificaron en el aire ambiente y se recogieron un total de 9,5 kg de multipartfculas. Las condiciones para la formacion de las multipartfculas del Ejemplo 1 se resumen en la Tabla 1.

Las multipartfculas asf formadas se trataron posteriormente como sigue. Muestras de las multipartfculas se colocaron en una bandeja poco profunda de una profundidad de aproximadamente 2 cm. A continuacion, esta bandeja se coloco en un horno de atmosfera controlada a 40°C y 75% de HR durante 5 dfas.

Se analizaron muestras de las multipartfculas del Ejemplo 1 para determinar los esteres de azitromicina como en el Control C1. Los resultados de este analisis se presentan en la Tabla 2 y muestran que las multipartfculas formadas por el procedimiento de la presente invencion conteman 0,04% en peso de esteres de azitromicina, correspondiente a un grado de degradacion de 0,04% en peso. Por tanto, el procedimiento de la presente invencion dio como resultado un grado relativo de mejora en la estabilidad qmmica de 13 (0,52% en peso 0,04% en peso) con relacion al Control C1.

Controles C2 y C3

Para los Controles C2 y C3, se prepararon multipartfculas como en el Control C1 con las excepciones indicadas en la Tabla 1. Las concentraciones de esteres de azitromicina se determinaron como en el Control 1 y se recogen en la Tabla 2. Estos resultados confirman que la azitromicina en las formulaciones de C2 y C3 es termolabil.

Ejemplos 2-3

Se prepararon multipartfculas como en el Ejemplo 1, que comprendfan azitromicina, COMPRITOL 888 y PLURONIC F127 en diversas relaciones con las variables indicadas en la Tabla 1.

La concentracion de esteres de azitromicina en las multipartfculas de los Ejemplos 2 y 3 se determino como en el Control C1. Los resultados de estos ensayos se recogen en la Tabla 2 y muestran bajas concentraciones de esteres de azitromicina. Estos datos muestran que las multipartfculas de los Ejemplos 2 y 3 preparadas por el procedimiento de la presente invencion proporcionan un grado relativo de mejora en la estabilidad qmmica de 25 y 27 respecto a los Controles C2 y C3, respectivamente.

Tabla 1

Ej. N°

Formulacion de Azitromicina/ COMPRITOL/PLURONIC (% en peso) Caudal (g/min) Velocidad del disco (rpm) Temperatura del disco (°C) Tamano del lote (g) Tratamiento posterior (°C/% de HR; dfas)

C1

50/45/5 140 5500 90 20 40/75; 5

1

50/45/5 140 5500 90 9500 40/75; 5

C2

50/46/4 140 5500 90 20 40/75; 5

2

50,53/45,47/4 140 5500 89 9700 40/75; 5

C3

50/47/3 140 5500 90 20 40/75; 5

3

50/47/3* 180 5500 86 1015 40/75; 5

* 3,45% en peso de agua anadida a la alimentacion de la premezcla

Tabla 2

Ej. N°

Contenido de ester Grado de degradacion Grado relativo de mejora en la estabilidad qrnmica

(% en peso) (% en peso)

C1

0,52 0,52 --

1

0,04 0,04 13

C2

0,50 0,50 --

2

0,02 0,02 25

C3

0,54 0,54 --

3

0,02 0,02 27

5 Velocidades de liberacion de azitromicina de los Ejemplos 1-3

Las velocidades de liberacion de azitromicina desde las multipartfculas de los Ejemplos 1-3 se determinaron usando el procedimiento siguiente. Para los Ejemplos 1-2, una muestra de 750 mg de las multipartfculas se coloco en un matraz Dissoette Tipo 2 de USP equipado con palas revestidas de teflon que giraban a 50 rpm. El matraz contema 900 mL de tampon de Na3PO4 50 mM ajustado a pH 6,8 con NaOH, mantenido a 37,0 ± 0,5°C. Las multipartfculas se 10 humedecieron previamente con 10 mL del tampon antes de ser anadidas al matraz. A continuacion, se recogio una muestra de 3 mL del fluido en el matraz 5, 15, 30, 60, 120 y 180 minutos despues de la adicion de las multipartfculas al matraz. Las muestras se filtraron usando un filtro de jeringa de 0,45 pm antes de su analisis por HPLC (Hewlett Packard 1100, columna Waters Symmetry C8, acetonitrilo:metanol: tampon de KH2PO4 25 mM 45:30:25 a 1,0 mL/min, absorbancia medida a 210 nm con un espectrofotometro con conjunto de diodos). El mismo procedimiento 15 se utilizo para evaluar las multipartfculas del Ejemplo 3, excepto que se utilizo una muestra de 1048 mg de las multipartfculas y el medio de disolucion fue KH2PO4 50 mM ajustado a pH 6,8 utilizando KOH.

Los resultados de estos ensayos de disolucion se recogen en la Tabla 3 y muestran que las multipartfculas de los Ejemplos 1-3 presentaban una liberacion controlada de la azitromicina.

Tabla 3

Ej. N°

Tiempo (min) Azitromicina liberada (%)

1

0 0

5

11

15 30

30 52

60 77

120 95

180 96

2

0 0

5

9

15 25

30 44

60 68

120 88

180 95

3

0 0

15

14

30 27

60 44

120 81

180 68

Los terminos y expresiones que se han empleado en la memoria descriptiva anterior se utilizan en ella como 5 terminos de descripcion y no de limitacion, y no hay intencion en el uso de dichos terminos y expresiones de excluir equivalentes de las caractensticas mostradas y descritas o sus partes, reconociendose que el alcance de la invencion esta definido y limitado solo por las reivindicaciones que siguen.

Claims (13)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   REIVINDICACIONES

   1. Un procedimiento para la formacion de multipartfculas qmmicamente estables que contienen un farmaco, que comprende:

   (a) formar en un extrusor una mezcla fundida que comprende un farmaco labil y un vehfculo farmaceuticamente aceptable, en donde dicho vehnculo se selecciona del grupo que consiste en ceras, alcoholes de cadena larga, esteres de acidos grasos de cadena larga y sus mezclas, y en donde dicho farmaco en dicha mezcla fundida es cristalino en al menos 70% en peso;

   (b) suministrar dicha mezcla fundida a un medio atomizador para formar gotitas de dicha mezcla fundida; y

   (c) solidificar dichas gotitas para formar multipartfculas.
2. 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde el tiempo medio en que dicho farmaco esta presente en dicha mezcla fundida es mayor de 5 segundos pero menor o igual a 20 minutos.
3. 3. El procedimiento de la reivindicacion 2, en donde el tiempo medio en que dicho farmaco esta presente en dicha mezcla fundida es mayor que 10 segundos pero menor o igual a 10 minutos.
4. 4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dicho extrusor se selecciona del grupo que consiste en extrusores de un solo tornillo, extrusores de dos tornillos, extrusores de multiples tornillos, extrusores de piston, extrusores de bomba y engranaje y extrusores de cinta transportadora.
5. 5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dicho medio atomizador se selecciona del grupo que consiste en atomizadores de disco giratorio, boquillas de presion, boquillas de un solo fluido, boquillas de dos fluidos, boquillas ultrasonicas y boquillas vibradoras mecanicas.
6. 6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dicha mezcla fundida es al menos una de: (i) una mezcla homogenea de dicho farmaco y dicho vehfculo, y (ii) una suspension homogenea de dicho farmaco en dicho vehfculo.
7. 7. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde dicho vehfculo se selecciona del grupo que consiste en cera sintetica, cera microcristalina, cera parafrnica, cera de carnauba, cera de abejas blanca y amarilla, alcohol esteanlico, alcohol cetflico, polietilenglicol, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, mono-, di-y tri-alquil-gliceridos, monobehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, tribehenato de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo y sus mezclas.
8. 8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dicha mezcla fundida incluye ademas un potenciador de la disolucion.
9. 9. El procedimiento de la reivindicacion 8, en donde dicho potenciador de la disolucion se selecciona del grupo que consiste en alcoholes, tensioactivos, azucares, sales, aminoacidos y sus mezclas.
10. 10. El procedimiento de la reivindicacion 9, en donde dicho potenciador de la disolucion se selecciona del grupo que consiste en alcohol esteanlico, alcohol cetflico, polietilenglicol, poloxameros, sales docusato, polioxietilen-alquil- eteres, derivados de aceite de ricino polioxietilenados, polisorbatos, polioxietilen-alquil-esteres, laurilsulfate de sodio, monoesteres de sorbitan, glucosa, sacarosa, xilitol, sorbitol, maltitol, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfato de magnesio, fosfato de potasio, alanina, glicina y sus mezclas.
11. 11. El procedimiento de la reivindicacion 10, en donde dicho vehfculo es una mezcla de mono-, di- y tri- behenatos de glicerilo y dicho potenciador de la disolucion en un poloxamero.
12. 12. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dichas multipartfculas exhiben un grado relativo de mejora de la degradacion del farmaco de al menos 1,05.
13. 13. El procedimiento de la reivindicacion 12, en donde dicho grado relativo de mejora de la degradacion del farmaco es al menos 10.