CZ294433B6 - Způsob přípravy prostředku s prodlouženým uvolňováním - Google Patents

Způsob přípravy prostředku s prodlouženým uvolňováním Download PDF

Info

Publication number
CZ294433B6
CZ294433B6 CZ2002266A CZ2002266A CZ294433B6 CZ 294433 B6 CZ294433 B6 CZ 294433B6 CZ 2002266 A CZ2002266 A CZ 2002266A CZ 2002266 A CZ2002266 A CZ 2002266A CZ 294433 B6 CZ294433 B6 CZ 294433B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
polymer
units
conjugate
range
Prior art date
Application number
CZ2002266A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2002266A3 (cs
Inventor
Thomas Ciarán Loughman
Original Assignee
Ipsen Manufacturing Ireland Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Manufacturing Ireland Limited filed Critical Ipsen Manufacturing Ireland Limited
Publication of CZ2002266A3 publication Critical patent/CZ2002266A3/cs
Publication of CZ294433B6 publication Critical patent/CZ294433B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Řešení se týká způsobu přípravy iontového konjugátu polymeru s prodlouženým uvolňováním a sloučeniny A. Polymer obsahuje poly-(1)-mléčnou-glykolovou-vinnou kyselinu (P(1)LGT), ve které je aminoskupina sloučeniny A iontově vázána ke karboxylové skupině P(1)LGT s prodlouženým uvolňováním.ŕ

Description

Způsob přípravy prostředku s prodlouženým uvolňováním
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu přípravy iontového konjugátu polymeru s prodlouženým uvolňováním a sloučeniny A, mající vzorec
HOÍCHjÍj-N N-(CH2)-CO-D-Phe-c[Cy5-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cysj-Thr-NH2 kde polymer obsahuje kyselinu poly-(l)-mléčnou-glykolovou-vinnou (P(l)LGT), ve kterém je amino skupina sloučeniny (A) iontově vázána ke karboxylové skupině P(1)LGT.
Dosavadní stav techniky
Pro farmaceutické prostředky s in vivo regulovaným uvolňováním bylo vyvinuto, odzkoušeno a využito mnoho doručovacích systémů léčiv. Například se k uvolňování biologicky aktivních molekul, jako je progesteron, využívající polyestery, jako jsou poly(DL-mléčná kyselina), poly(glykolová kyselina), poly(e-kaprolakton) a různé jiné kopolymery, které jsou ve formě mikrokapslí, filmů nebo tyčinek (Dekker, Biodegradable Plymers as Drug Delivery Systems, vydavatelé M. Chasin a R. Langer, NY (1990). Po implantaci prostředku tvořeného polymerem/léčivem, například podkožně nebo nitrosvalově, je léčivo uvolňováno po určitý časový úsek. Takoví biologicky slučitelné biologicky degradovatelné systému polymerů jsou projektovány tak, že umožňují uzavřenému léčivu difundovat ze sítě polymeru. Po uvolnění léčiva je nosič degradován in vivo, což umožňuje vyhnout se chirurgickému odstranění implantátu. Ačkoliv faktory, které přispívají k degradaci nosiče, nejsou dobře známy, věří se, že taková degradace může být, pokud jde o polyestery, regulována pomocí přístupnosti esterových spojů neenzymatické autokatalytické hydrolýze složek polymeru.
Několik EPO publikací s US patentů se věnuje otázkám konstrukce polymemí sítě a její úlohy při regulaci rychlosti a rozsahu uvolňování léčiva in vivo.
Například Deluka (EP 0 467 389 A2) popisuje fyzikální interakci mezi hydrofobním biologicky degradovatelným polymerem, a proteinem nebo polypeptidem. Vytvořený prostředek byl směsí léčiva a hydrofobního polymeru, který po zavedení do pacienta prodlužoval uvolňování léčiva difúzí ze sítě.
Hutchinson (US patentu 4 767 628) reguluje uvolňování léčiva pomocí rovnoměrné disperze v polymerním přípravku. Zjistilo se, že tento přípravek poskytuje regulované kontinuální uvolňování pomocí přesahování dvou fází: první, na difúzi závislého vymývání léčiva z povrchu přípravku; a druhé, uvolňování pomocí vodných kanálků vytvořených degradací polymeru.
Publikace PCT WO 93/24 150 popisuje prostředek s prodlouženým uvolňováním který obsahuje peptid s bazickými skupinami a karboxylovou skupinou, zakončený polyester.
US patent 5 612 052 popisuje mikročástice měničů kationtů, připravené obvykle z polyesterových řetězců nesoucích karboxylové skupiny, ve kterých jsou bazická biologicky aktivní činidla imobilizována, čímž poskytují v rámci absorbovatelného gel tvořícího kapalného polyesteru systém s regulovaným uvolňováním.
Sloučenina A je popsána a chráněná patentovými nároky v US patentu č. 5 552 520.
PCT publikace přihlašovatelů, WO 97/40 085, popisuje biologicky degradovatelné polyestery obsahující jednotky kyseliny mléčné, jednotky kyseliny glykolové a jednotky hydroxylované polykarboxylové kyseliny, jako je kyselina vinná nebo kyselina palmová a způsob přípravy uvedených polyesterů. Podrobněji popisuje polymery poly-mléčné-glykolové-vinné kyseliny v poměru 65/33/2 jednotlivých složek.
PCT publikace přihlašovatelů, WO 94/15 587, popisuje iontové konjugáty polyesterů, které obsahují volné skupiny COOH, s biologicky aktivním peptidem, který obsahuje nejméně jeden aktivní ionizovatelný amin. Podrobněji uvádí, že polymery jsou učiněny polykarboxylovými pomocí reakce kopolymerů s kyselinou jablečnou nebo citrónovou. US patent 5 672 659 je pokračováním národní US části přihlášky patentu WO 94/15587. US patentu 5 863 985 je pokračováním US patentu 5 672 659. US patentu 6 221 958 je pokračováním části US patentu 5 863 985, který navíc popisuje polyester, který musí obsahovat kyselinu citrónovou, ε-kaprolakton a glykolid; prostředky obsahující bezprostředně předním uvedené polyestery a polypeptid; polyester, který musí, jako jednu ze svých složek, obsahovat kyselinu vinnou; prostředky obsahující bezprostředně předtím uvedené polyestery a polypeptid; a bezprostředně předtím uvedené prostředky, které jsou popřípadě potažené biologicky degradovatelným polymerem.
PCT publikace přihlašovatelů, WO 97/39 738, uvádí způsob přípravy mikročástic z iontového konjugátu s prodlouženým uvolňováním, tak jak je popsán ve WO 94/15 587.
Obsah bezprostředně předtím uvedených patentů, patentových přihlášek a publikací je zde zahrnut v jejich celistvosti.
Podstata vynálezu
Předložený vynález je zaměřen na způsob přípravy iontového konjugátu polymeru s prodlouženým uvolňováním a sloučenina A, který je charakterizován pomocí výsledné překvapující a nikoliv samozřejmé vlastnosti řádově nulového uvolňování sloučeniny A z konjugátu. Další výhodou způsobu podle předkládaného vynálezu je to, že použitá rozpouštědla vylučují vedlejší reakce a je, pokud jde o použití, levnější než způsoby dříve popsané.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy iontového konjugátu polymeru s prodlouženým uvolňováním a sloučeniny A
HOfCHj^-N N-(CH2)-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-AbLJ-Cys}-Thr-NH2
Polymer obsahuje laktidové jednotky, glykolové jednotky a jednotky kyseliny vinné, kde podíl laktivových jednotek v polymeruje v rozsahu od 71 do 73 %, včetně těchto hodnot, podíl glykolových jednotek je v rozsahu od 26 do 28 %, včetně těchto hodnot, a podíl jednotek kyseliny vinné je v rozsahu od 1 až 3 %, včetně těchto hodnot, a kde je aminoskupina sloučeniny A iontově vázána ke karboxylové skupině jednotek kyseliny v polymeru. Podstata vynálezu spočívá v tom, že vodný roztok sloučeniny A nebo její soli se uvede do reakce s polymerem ve směsi acetonitrilu a vody, ve které je hmotnostní poměr acetonitrilu k vodě v rozsahu 3 : 1 ± 5 %, a to při teplotě v rozsahu od 0 do 5 °C ± 5 %, až do fáze dokončení tvorby iontového konjugátu polymeru s prodlouženým uvolňováním a sloučeniny A.
Je výhodné, jestliže teplota reakční směsi je v okolí hodnoty 2,5 °C, a po dokončení tvorby iontového konjugátu polymeru s prodlouženým uvolňováním a sloučeniny A se takto vytvořený komplex izoluje.
-2CZ 294433 B6
V jiném aspektu zahrnuje předložený vynález způsob přípravy mikročástic iontového konjugátu polymeru s prodlouženým uvolňováním a sloučeniny A mající vzorec
Polymer obsahuje laktidové jednotky, glykolové jednotky a jednotky kyseliny vinné, kde podíl laktidových jednotek z polymeru je v rozsahu od 71 do 73 %, včetně těchto hodnot, podíl glykolových jednotek, je v rozsahu od 26 do 28 %, včetně těchto hodnot, a podíl jednotek kyseliny vinné jev rozsahu od 1 do 3 %, včetně těchto hodnot, a kde je aminoskupina sloučenina A iontově vázána ke karboxylové skupině jednotek kyseliny v polymeru. Ethylacetátový roztok iontového konjugátu uvedeného polymeru a sloučeniny A se rozprašuje do izopropylalkoholu, čímž se získá disperze mikročástic iontového konjugátu, kde koncentrace tohoto iontového konjugátu v ethylacetátovém roztoku je v rozsahu od 8 do 12 % hmotnostních ± 5 % těchto hodnot, a rychlost rozstřiku roztoku iontového konjugátu z rozprašovače do isopropylalkoholu je od 4,9 ml/min do 5,1 ml/min ± 5 % těchto hodnot. Přitom rozprašováním se nastaví na takovou četnost rozstřiku, že nedochází k prskání ethylacetátového roztoku iontového konjugátu. Objem isopropylalkoholu ve srovnání s objemem ethylacetátu vykazuje přibližně 20 až 30-násobný objemový přebytek a teplota isopropylalkoholu je v rozsahu od -60 °C do -78 °C ± 5 % uvedených hodnot, čímž se isopropylalkohol zahřívá na teplotu v rozsahu od 0 °C do 22 °C ± 5 % uvedených hodnot a tak se izolují uvedené mikročástice z isopropylalkoholu.
Rychlost rozstřikuje ve výhodném provedení způsobu 5 ml/min a objem isopropylalkoholu přeď stavuje 20-násobný objemový přebytek ± 5 % ve srovnání s objemem ethylacetátu.
Ve výhodném provedení vynálezu polymer obsahuje 72 % laktidových jednotek, 27 % glykolových jednotek a 1 % jednotek kyseliny vinné s rozptylem jednotlivých hodnot ± 5 % z jejich velikosti.
Mikročástice mohou mít s výhodou střední průměr v rozsahu od 10 mikronů do 100 mikronů ± 5 % těchto hodnot. V jiném výhodném provedení mohou mít mikročástice střední průměr v rozsahu od 40 mikronů do 70 mikronů ± 5 % těchto hodnot.
Výraz „přibližně“ nebo „asi“ v popisu provedení předloženého vynálezu, jak je používán ve srovnání s parametry nebo množstvími údaji, znamená, že parametr nebo množství se pohybuje v rozmezí +5 % od uvedeného parametru nebo množství.
Výraz „mikročástice“, jak je zde používán, se týká částic iontového konjugátu, které obsahují sloučeninu (A) a polymer poly-mléčné-ko-glykolové-ko-L-(+)-vinné kyseliny o velikosti řádově v mikronech, které jsou s výhodou hlavně ve sférickém tvaru.
Tato přihláška vynálezu označuje aminokyseliny použitím standardní zkratky ze tří písmen známé v oboru, například Phe = fenylalanin, Alu = α-aminobutyrová kyselina.
Obecné postupy:
Tvorba kopolymerů:
Kopolymer, sestávající z L-laktidu, glykolidu a kyseliny L(+)-vmné, může být připraven podle způsobů dobře známých osobám kvalifikovaným v oboru a jak je to možné i v tomto případě.
Do reaktoru jsou vloženy monomery glykolidu, L-laktidu a L(+)-vinné kyseliny a 2-ethylhexanoát cínatý v toluenovém roztoku. Výhodně jsou molární procenta L-laktidu, glykolidu a L(+)vinné kyseliny v poměru jednotlivých složek asi 72/27/1.
-3 CZ 294433 B6
Kyselina L(+)-vinná je předtím sušena, výhodně silikagelem, v Abderheldenově sušičce po dobu asi 10 hodin. V reaktoru se pak za míchání vytvoří podtlak, aby se odstranil toluen. Reaktor s kyslíkovou-bezdusíkovou atmosférou je pak zahříván, výhodně ponořen do olejové lázně o teplotě asi 180 až 190 °C a rychlost míchání je zvýšena na asi 125 otáček za minutu. Před ponořením je na víko reaktoru umístěna ohřívací páska (např. typ Thermolyne 45500, nastavení regulace přívodu tepla = 4). Čas potřebný k úplnému roztavení obsahu reaktoru se zaznamená, obvykle činí asi 15 minut pro náplň asi 300 g při teplotě asi 180 °C. Vzorky jsou během syntézy odebírány každou hodinu a analyzovány pomocí gelové chromatografie (GPC) pro stanovení procentního obsahu zbytkového monomeru a pro získání hodnot střední molekulové hmotnosti (Mn) podle čísel a střední molekulové hmotnosti (Mw) podle rozdělení hmotnosti. Obvyklé reakční časy jsou řádově od asi 9 do 15 hodin. Finální polymer je také pro stanovení čísla kyselosti v miliekvivalentech/g analyzován pomocí titrace a pomocí plynové chromatografie je analyzován pro stanovení obsahu zbytkového nezreagovaného monomeru. Další analýzy zahrnují infračervenou spektroskopii (zjištění charakteristických veličin vrcholů C=O), nukleárně magnetickou spektroskopii (stanovení obsahu laktidu a glykolidu v polymeru) a stanovení zbytkového cínu (stanovení zbytkového cínu pocházejícího z použití 2-ethylhexanoátu cínatého jako katalyzátoru).
Čištění/tvorba sodné soli výše uvedeného kopolymeru:
Zbytkový monomer (obvykle < 5% (hmotnost/hmotnost) je odstraněn a kopolymer je v jednom kroku převeden na formu své sodné soli (čímž je podpořena tvorba iontové soli). Kopolymer L-mléčné-ko-glykolové-ko-L(+)-vinné kyseliny (PLGTA) se rozpustí v acetonu pomocí působení ultrazvuku v sonikační lázni, čímž se získá roztok s koncentrací v rozmezí od 19 do 21 % hmotnostních PLGTA.
K tomuto roztoku je přidán slabý roztok anorganické báze, jako je NaOH nebo Na2CO3, výhodně je použit 0,2M uhličitan sodný - Na2CO3, v takovém množství, že výsledná koncentrace sodíku představuje 1 až 2-násobný molární přebytek, výhodně 1,2-násobný molární přebytek proti karboxylovým skupinám polymeru. Aby se napomohlo tvorbě sodné soli, nechá se roztok promíchávat po asi 15 až 60 minut, výhodně 30 minut, při teplotě místnosti. Roztok je pak přiveden rychlostí asi 50 až 300 ml/min, výhodně asi 100 ml/mim, do oplášťovaného reaktoru obsahujícího deionizovanou vodu, ochlazen s využitím cirkulační lázně na asi 1 až 4 °C, výhodně 2,5 °C; množství vody představuje asi 20-ti až 30-ti násobný objemový přebytek proti acetonu, výhodně objemový přebytek 20 : 1 proti acetonu. Voda je míchána rychlostí dostatečnou pro tvorbu povrchové turbulence s použitím lopatky připojené k motoru míchadla, čímž je vyloučena aglomerace polymeru během srážení.
Když je vysrážení dokončeno, nechá se disperze promíchat po dalších 30 až 60 minut, čímž se pomůže odstranění monomeru před umístěním do lahví odstředivky a odstředěním. Kapalina nad sedlinou je odstraněna a koláč je resuspendován v další deionizované vodě, znovu odstředěn a sušen, výhodně lyofilizaci.
Přípravy polymerního iontového koagulátu sloučeniny A:
Syntéza znamená vázání sloučeniny A k sodné soli kopolymeru v prostředí, v kterém jsou obě rozpustné, výhodně 3:1 (hmotnost/hmotnost) acetonitril : voda, po kterém následuje vysrážení výsledného iontového konjugátu v deionizované vodě a odstranění vodou nerozpustného konjugátu vytvořené sraženiny.
Roztok acetátové soli sloučeniny A v deionizované vodě je přidán k roztoku, který se skládá zpromyté sodné soli PLGTA o Mw 12 000, s poměrem od 71/28/1 do 73/26/1, v acetonitrilu (rozmezí 24 až 26 % (hmotnost/hmotnost) roztoku), do kterého byla přidána slabá báze, výhodně
0,5m Na2CO3, takže je výsledkem asi 1,05 násobný molární přebytek Na proti obsahu acetátu
-4CZ 294433 B6 v acetátové soli sloučeniny a, a nechá se promíchávat po asi 5 minut, aby se získalo alkalické prostředí, výhodně o pH 8, pro neutralizaci acetátové skupiny sloučeniny A. Přibližný hmotnostní poměr acetonitril : voda = 3:1. Potřebné množství sloučeniny A je stanoveno ve vztahu na cílovou požadovanou náplň (obvykle asi od 8 do 12 %). Z toho se stanoví objem vodného uhličitanu sodného potřebné pro neutralizaci acetátu za sloučeniny A a nakonec je objem vody pro rozpuštění sloučeniny A vypočítán na základě potřebného konečného objemového poměru acetonitril : voda (včetně přidaného uhličitanu sodného), který je asi 3 : 1.
Roztok sloučeniny A-kopolymeru se nechá promíchat po asi 10 až 15 minut při teplotě od asi 0 do 5 °C, výhodně 2,5 °C, čímž se zajistí iontová vazba a zabrání se kovalentnímu vázání (pomocí použití nízké teploty) mezi dvěma složkami. Roztok se pak přivádí rychlostí asi 50 až 300 ml/min do asi 20 až 30-ti násobného objemového přebytku deionizované vody proti objemu acetonitrilu v předcházejícím 3 : 1 roztoku acetonitril-voda, míchá se rychlostí dostatečnou k vytvoření promíchávání povrchu a vyloučení aglomerace a ochladí se na asi 1 až 4 °C, výhodně 1,7 °C, v reaktoru s topným pláštěm napojeným na cirkulační lázeň.
Když je dokončeno vysrážení, nechá se disperze promíchat po dalších 30 až 60 minut, čímž se pomohou odstranit vodou rozpustné oligomerní sloučeniny A - (oligomery jsou ty frakce PLGTA o nižší molekulové hmotnosti, které jsou nežádoucí, jelikož jsou rozpustné ve vodě), dříve než se umístí do lahví odstředivky a odstředí se při asi 5000 otáčkách za minutu po asi 15 minutách v odstředivce. Výsledné odstředivkové koláče jsou znovu suspendovány v deionizované vodě a znovu odstředěny. Poté jsou zmrazený a sušeny po dva dny lyofilizací a potom se získá sloučenina I (sloučenina A iontově vázaná k PLGTA). Obsah je stanoven pomocí vysoce výkonné chromatografické analýzy v kapalné fázi (HPLC) sraženiny na nevázanou sloučeninu A a dusíkovou analýzou (obsah dusíku ve sloučenině A je znám a polymer neobsahuje vůbec žádný dusík). Extrakce sloučeniny A ze sloučeniny I, následovaná vysoce výkonnou chromatografickou analýzou v kapalné fázi (HPLC), také dovoluje stanovení obsahu.
Rozprášení sloučeniny I:
K získání prostředku dobře se hodícího pro injekci do pacienta, je sloučenina I utvářená do mikrokuliček pomocí rozpouštění v ethylacetátu a použití atomizace ultrazvukem (a.k.a. rozprašování) k nástřiku roztoku do ethanolu, isopropanolu nebo směsi hexanu a isopropanolu o nízké teplotě, asi -60 do -78 °C, což vede k tvorbě mikročástic sloučeniny I po kontaktu roztoku sloučeniny I s chladným isopropanolem. Roztok sloučenina I/ethylacetát může být sterilizován pomocí průchodu přes 0,2 pm filtr.
Sloučenina I je rozpuštěna v ethylacetátu výhodně pomocí působení ultrazvuku/míchání, čímž se získá asi 8% až asi 12% (hmotnost/hmotnost) roztok, výhodně 12%, v závislosti na molekulové hmotnosti a obsahu sloučeniny A, z nichž obě mohou měnit viskozitu roztoku. Tento roztok je přiváděn při asi 4,90 ml/min do5,10 ml/min, výhodně 5,00 ml/min, do průmyslového atomizéru nebo rozprašovače (příkon-asi 70% amplituda-asi 80%, frekvence asi od 34 do 35 kHz, výhodně 34,5 kHz, obecně by měl být rozprašovač dostatečně výkonný pro vytváření frekvence, která může rovnoměrně rozprášit (bez „prskání“) roztoky sloučenina I/ethylacetát od asi 8% do asi 12% koncentrace (hmotnost/hmotnost), přičemž taková koncentrace vede ke tvorbě pevných mikrosférických částic a frekvence by měla být taková, že je získána střední velikost částic mezi 40 a 70 mikronů, která umožňuje snadnou injektáž jehlou o kalibru 21 nebo 19, a je rozprášen do objemu isopropanolu (IPA), kterýje do 20-ti do 30-ti násobku, výhodně 20-ti násobek, objemového přebytku ve srovnání s objemem ethylacetátu, ochlazen na asi -60 až -78 °C, (ochlazení může být dosaženo například prostřednictvím pláště reaktoru, přidáním suchého ledu nebo vložením chladicího šneku) a míchán při nejméně 200 otáčkách za minutu (pro zamezení aglomerace mikrosférických částic). K vyloučení jakýchkoliv lokálních účinků zahřívání, které mohou způsobit selhání trysky nebulizéru z důvodu odpařování ethylacetátu, se do pláště rozprašovače přivede deionizované voda o teplotě asi 6 °C výhodně rychlostí 1,5 1/min. Roztok je rozprašován pravidelně a je pozorováno tvoření disperze bělavých částic v IPA. Té je umožněno tát od asi 0 do
-5 CZ 294433 B6 °C po dobu od asi 30 minut do 2 hodin, předtím než prochází 125pm sítem (pro odstranění jakýchkoliv velkých injektáže neschopných kapek/částic) a Whatmanovým filtračním papírem
č. 1, kde se vakuově filtruje. Filtrační koláč je promyt dalším IPA a pak sušen ve vakuu. Předložený vynález je vysvětlován pomocí následujících příkladů, ale není omezen detaily v nich uvedenými.
Přehled obrázku na výkrese
Obrázek 1 ukazuje in vivo profil uvolňování sloučeniny A ze vzorku sloučeniny I (která je iontovým konjugátem polymeru a sloučeniny A) u psa, ve kterém se vzorek sloučeniny I skládá z asi 11,25 % sloučeniny A, polymerem je l-laktid:glykolid:vinná kyselina (72:27:1) a kde sloučenina I je podávána nitrosvalově jako mikročástice. Označení ozářený vzorek se týká vzorku sloučeniny I, který byl ozářen γ-paprsky z kobaltového zdroje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Iontový konjugát P(1)LGTA (72/27/1) a sloučeniny A
Krok A: Syntéza 300 g kopolymeru P(l)LG/vinná kyselina (l-laktid:glykolid:vinná kyselina = 72:27: 1)
Reaktor se naplní monomery glykolidu (od společnosti Purac Biochem, Holandsko, 68,71 g), laktidu (Purac Biochem, Holandsko, 227, 53 g) a L(+)-vinné kyseliny (od společnosti Riedel-deHaen, Seelze, Německo, počet částic 33801, 3,75 g) a 2-ethylbenzoátem cínatým (společnost Sigma, St. Louis, Missouri,USA, počet částic S-3252) v toluenu (společnost Riedel-de Haen, Seelze, Německo) roztok (0,098M, 4,47 ml). To odpovídá obsahu v molámích procentech 71,8%, 26,82 % a 1,36 % po řadě L-laktidu, glykolidu a L(+)-vinné kyseliny.
L(+)-vinná kyselina se před použitím suší silikagelem (od společnosti Riedel-de Haen, Seelze, Německo) v Abderhaldnově sušičce po asi 10 hodin. Reaktor (připojený k vývěvě přes odlučovač kapalného dusíku) se pak pro odstranění toluenu uvede do stavu vakua (4 Pa) s mícháním po dobu asi 50 minut. Reaktor s kyslíkovou atmosférou bez dusíku (společnost BOC gases, Dublin, Irsko, obsah vlhkosti 8 VPM), se pak ponoří do olejové lázně (teplota = +180 °C) a míchání se zvýší na 125 otáček za minut. Před ponořením se na víko reaktoru umístí vyhřívací páska (Thermolyne typ 45 500, stupeň regulace přívodu tepla = 4). Čas, který trvá úplné roztavení obsahu reaktoru je významný, obvykle asi 15 minut pro obsah 300 g při asi 180 °C. Vzorky se během syntézy odebírají každou hodinu a analyzují se, pro stanovení procentního obsahu zbytkového monomeru a získání hodnot číselného průměru molekulové hmotnosti (Mn) a distribuce hmotností (Mw), pomocí plynové chromatografíe. Obvyklé reakční časy jsou řádově okolo 15 hodin. Finální polymer se také analyzuje pro stanovení čísla kyselosti v miliekvivalentech/g pomocí titrace a plynovou chromatografíí k stanovení obsahu zbytkového nezreagovaného polymeru. Další analýzou zahrnují infračervenou spektroskopii (zjištění charakteristických veličin vrcholů C=O), nukleárně magnetickou spektroskopii (NMR) (stanovení obsahu laktidu a glykolidu v polymeru) a zbytkového cínu (stanovení obsahu reziduálního cínu způsobeného použitím 2ethylhexanoátu jako katalyzátoru).
Krok B: Čištění/tvorba sodné soli výše uvedeného polymeru Zbytkový monomer (obvykle <5 % (hmotnost/hmotnost)) se odstraní a kopolymer se převede na formu své sodné soli (za čelem podpory tvorby iontové soli) v jednom kroku. 81,05 g 12 000 g/mol kopolymeru poly-Lmléčné-ko-glykolové-ko-L(+)-vinné kyseliny s poměrem 72/27/1 (číslo kyselosti zjištěné po-6CZ 294433 B6 mocí titrace = 0,231 miliekvivalentu/g) se rozpustí v 324,24 g acetonu (společnost Riedel-de
Haen, Seelze, Německo) pomocí působení ultrazvuku v sonifikační lázni (společnost Branson,
Danbury, Connecticut, USA), čímž se získá roztok s koncentrací 20,00 % hmotnostních PLGTA.
K tomuto roztoku se přidá 56,17 ml 0,2M Na2CO3 (společnost Aldrich, Gillingham, Dorset, UK), čímž se vytvoří 1,2-násobný molární přebytek sodíku proti karboxylovým skupinám kopolymeru. Aby se pomohlo tvorbě sodné soli, promíchává se roztok při teplotě místnosti po asi 30 minut. Roztok se pak plní při rychlosti asi 100 ml/min dolO-ti litrového oplášťovaného reaktoru obsahujícího 8,2 litru deionizované vody (přibližně objemový přebytek proti acetonu 20:1, ochladí se na asi 2,5 °C). Tato voda se míchá rychlostí dostatečnou pro vytvoření povrchové turbulence a vyloučení aglomerace polymeru během vysrážení za použití lopatky připojené k motoru míchadla.
Jakmile je srážení dokončeno, nechá se disperze promíchávat po dalších 30 minut, čímž se pomůže odstranění monomeru před umístěním do lahví odstředivky a odstředění při 5 000 otáčkách za minut po asi 15 minut v Solvellově odstředivce (společnost DuPont Sorvall Products, Wilmington, Delaware, USA). Kapalina na sedlinou se slije a koláč se resuspenduje v další deionizované vodě, znovu odstředí a zmrazí v mrazáku (-13 °C) přes noc, před sušením v maloprovozním lyofilizéru (společnost Edwards, Crawley, West Sussex, UK) příští den. Tento lyofilizér neobsahuje žádný chladicí systém. Po 5 dnech lyofilizace se získá 65,37 g promytého kopolymeru, což představuje výtěžek 80,65 %.
Krok C: příprava sloučeniny I
Roztok 1,27 g acetátové soli sloučeniny A (šarže 97K-8501 od společnosti Kinerton ltd., Dublin, Irsko, síla = 85,8 % (síla se vztahuje k procentu bezbázového peptidu přítomného v acetátové soli peptidu), obsah acetátu = 10,87%) v 5,87 g deionizované vody se přidá k roztoku, který se skládá z 8,01 g promyté sodné soli PLGTA o Mw 12 000 s poměrem 72/27/1 v 24,84 g acetonitrilu (společnost Riedel-de Haen) (24,38% roztok (hmotnost/hmotnost), ke kterému se přidá 2,41 ml 0,5M Na2CO3 (to odpovídá 1,05-násobnému přebytku proti obsahu acetátu v acetátové soli sloučeniny A) a nechá se promíchávat po asi 5 minut, čímž se vytvoří alkalické prostředí (pH 8) pro neutralizaci acetátových skupin sloučenin A. Přibližný hmotnostní poměr acetonitril: voda = 3:1. Obsah nevázané sloučeniny A se stanoví pomocí vysokovýkonné chromatografické analýzy v kapalné fázi (HPLC) kapaliny nad usazeninou dusíkové analýzy (obsah dusíku v sloučenině A je známý a polymer neobsahuje vůbec žádný dusík). Extrakce sloučeniny a ze sloučeniny I, která následuje po HPLC analýze, také dovoluje stanovení obsahu, který je například pro tento příklad 11,25 %.
Krok D: rozprašování sloučeniny I
Sloučenina I, 8,27 g z kroku C, se rozpustí v 60,77 g ethylacetátu pomocí působení ultrazvuku/míchání (teplota místnosti), čímž se získá 12,00% (hmotnost/hmotnost) roztok. Ten se přivádí rychlostí 5 ml/min do průmyslového atomizéru/rozprašovače (přístroj společnosti Martin Walter Powersonic model MW400GSIP, získaný od společnosti Sodeva, Francie) nastavení příkonu = 70 %, amplituda = 80 %, frekvence = 34,50 kHz a rozpráší se do 1,35 litru isopropylalkoholu (IPA) (20-násobný objemový přebytek ve srovnání s objemem ethylacetátu), ochladí na asi -74 ± 4 °C (ochlazení se dosáhne přes plášť reaktoru) a míchá se při 200 otáčkách za minutu (aby se vyloučila aglomerace mikrosférických částic) v reaktoru s topným pláštěm. K vyloučení jakýchkoliv lokálních účinků zahříváním, které mohou způsobit selhání trysky rozprašovače z důvodu odpařováním ethylacetátu, se do pláště rozprašovače přivede deionizované voda o teplotě asi 6 °C výhodně rychlostí 1,5 1/min. Roztok se stejnoměrně rozprašuje a pozoruje se vytvoření disperze bělavých částic v IPA. Těm se umožní roztát při teplotě od asi 0 do 4 °C po dobu od asi 30 minut do 2 hodin, předtím než prochází 125μιη sítem (pro odstranění jakýchkoliv velkých injektáže neschopných kapek/částic) a Whatmanovým filtračním papírem č. 1, kde se vakuově filtruje. Filtrační koláč se promyje dalším IPA a pak se suší ve vakuu. Získá se 6,88 g injektáže
-7CZ 294433 B6 schopné látky, což představuje výtěže, 83,19 %. Mikročástice sloučeniny I mají střední průměr kolem 54 mikronů.
In vivo uvolňování sloučeniny A z mikročástic sloučeniny I se může a zkouší se podle následujícího předpisu. In vivo studie se projektuje tak, že hodnotí profil in vivo uvolňování sloučeniny A, které následuje po nitrosvalovém podávání mikročástic sloučeniny I psům bíglům, samcům, pomocí průměrných hodnot farmakokinetického profilu sloučeniny A, který nastává po jejím podávání.
Farmaceutické prostředky tvořené mikročásticemi sloučeniny I se podávají nitrosvalově do svalů zadní nohy. Po jednorázovém nitrosvalovém podání farmaceutických prostředků, připravených s ozářením nebo bez ozáření, obsahujících mikročástice sloučeniny I (množství injektovaných mikročástic odpovídá 5 mg sloučeniny A, založených na stanovení, že obsah sloučeniny A ve sloučenině I je 11,23 %) skupině šesti psů pro každou farmaceutickou formu se stanovení množství sloučeniny a ve vzorcích séra a farmakokinetická analýza provádí následovně.
Odběr krve psům se provádí před injekcí (čas 0) a 5, 15 a 30 minut, 1, 2, 4, 8 a 12 hodin, 1, 2, 3 a 4 dny, pak dvakrát za týden během prvního měsíce (například každé pondělí a čtvrtek) a nakonec jedenkrát za týden od druhého měsíce do dokončení pokusu, kdy se hladila sloučenina A v séru již více nezjistí. Avšak při farmakokinetické analýze se zaznamenávají a používají skutečné časy odběru krve. Vzorky krve (5 ml) s časem 0 (před nitrosvalovým podáváním) a v 7, 21, 35, 56 a 84 dnech po nitrosvalové injekci a vzorky krve (4 ml) pokud jde o zbytek časů odběru vzorků, odebírají se před hrdelní nebo hlavové žíly v předepsané časy.
Vzorky se rozdělí na dvě frakce: vzorek asi 2,5 ml nebo 3,5 ml, odebraný v určitý pevný čas odběru vzorků, ve zkumavkách, které obsahují 50 až 80 μΐ, respektive, roztoku aprotininu (10 ml TrasyloluR 500 000 KJU Lyofílizováného a opakovaně zředěného ve 2 ml pyrofosfátové vody) a druhý vzorek asi 1,5 ml se nechá stát ve zkumavkách.
Po vysrážení červených buněk se všechny zkumavky odstředí po 20 minut při 30 000 otáček za minutu při +4 °C. Odstraní se sérum s aprotininem a skladuje se ve dvou frakcích při -20 °C dokud se vzorky analyzují na sloučeninu A.
Koncentrace sloučeniny A ve vzorcích séra se analyzují pomocí metody radioimunoanalýzy. Standardní křivky s plazmou neléčeného psa a standardním roztokem sloučeniny A se připravují denně. Při této metodě je limit stanovení obsahu sloučeniny a ve vzorcích psího séra asi 0,050 nanogramů (ng)/ml. Oblasti pod křivkou (AUC) a maximální koncentrace v séru (Cmax) se normují pomocí podané dávky (dávky podané každému ze zvířat vyjádřené v pg/kg). Počítá se také index rychlosti absorpce (Cmax/AUC).
Výsledky dříve uvedených pokusů jsou zobrazeny na obr. 1.
Sloučenina A nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, sloučenina I nebo mikročástice sloučeniny I se mohou podávat orálním, parenterálním (např. nitrosvalovou, nitropobřišnicovou, nitrožilní nebo podkožní injekcí nebo implantátem), nasální, vaginálním, rektálním, pod jazyk nebo lokálním způsobem podávání a mohou se pro zajištění dávkových forem vhodných pro každý způsob podávání formovat s farmaceuticky přijatelnými nosiči.
Formy pevných dávek pro orální podávání zahrnují kapsle tablety, pilulky, prášky a granule.
V takových formách dávek, se aktivní sloučenina smíchá s nejméně jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Takové formy dávek mohou také zahrnovat, jako je běžná praxe, pomocné látky jiné než jsou inertní ředidla, např. lubrikační činidla, jako je magnézium stearát. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou formy dávek také obsahovat pufrovací činidla. Tablety a pilulky se mohou navíc připravit s enterickým povlakem.
-8CZ 294433 B6
Formy kapalných dávek pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy, elixíry obsahující inertní ředidla běžně používaná v oboru, jako je voda. Kromě takových inertních ředidel může prostředek také obsahovat adjuvans, jako jsou bobtnací činidla, emulgační a suspenzní činidla a sladidla, příchuti a vonné látky.
Přípravky pro parenterální podávání zahrnují sterilní vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Příklady nevodných rozpouštědel nebo vehikul jsou propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, jako je olivový olej a kukuřičný olej, želatina a injektovatelné organické estery, jako je ethyloleát. Takové formy dávek mohou také obsahovat adjuvans jako jsou konzervační, bobtnací, emulgační a dispergační činidla. Mohou se také sterilizovat pomocí například před bakterie zadržující filtr, pomocí zabudování sterilizačního činidla do prostředků, pomocí ozáření prostředků nebo tepelným zpracováním prostředků. Mohou se také vyrábět ve formě sterilních pevných prostředků, které se mohou rozpustit v sterilní vodě nebo nějakém jiném injektovatelném prostředí bezprostředně před použitím.
Prostředky pro rektální nebo vaginální podávání jsou výhodně čípky, které mohou obsahovat, navíc k aktivní látce, vehikula, jako jsou kakaové máslo nebo čípkový vosk.
Prostředky pro nasální podávání nebo podávání pod jazyk se také připravují se standardními vehikuly dobře známými v oboru.
Výhodné je, že mikročástice sloučeniny I se mohou podávat parenterálním nebo orálním způsobem podávání.
Účinnou dávku mikročástic sloučeniny I, které se má podat pacientovu, může stanovit ošetřující lékař nebo veterinář a závisí na správném zamýšleném dávkování sloučeniny A s obsahu sloučeniny A v mikročásticích sloučeniny I. Takové dávkování je buď známé nebo ho může stanovit osoba běžně znalá oboru. Výhodná dávka má mít za následek hladinu nejméně 200 pikogramů/ml sloučeniny A v plazmě pacienta.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy iontového konjugátu polymeru s prodlouženým uvolňováním a sloučeniny A
    HO(CH2)z-N N-(CHz)-GO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D~Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (A) kde polymer obsahuje laktidové jednotky, glykolové jednotky a jednotky kyseliny vinné, kde podíl laktidových jednotek v polymeru je v rozsahu od 71 do 73 %, včetně těchto hodnot, podíl glykolových jednotek je v rozsahu od 26 do 28 %, včetně těchto hodnot, a podíl jednotek kyseiontově vázána ke karboxylové skupině jednotek kyseliny v polymeru, vyznačující se tím, že vodný roztok sloučeniny A nebo její soli se uvede do reakce s polymerem ve směsi acetonitrilu a vody, ve které je hmotnostní poměr acetonitrilu k vodě v rozsahu 3 : 1 ± 5 %, a to při teplotě v rozsahu od 0 do 5 °C ± 5 %, až do fáze dokončení tvorby iontového konjugátu polymeru s prodlouženým uvolňováním a sloučeniny A.
  2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že teplota je v okolí hodnoty 2,5 °C, a po dokončení tvorby iontového konjugátu polymeru s prodlouženým uvolňováním a sloučeniny
    A se takto vytvořený komplex izoluje.
    -9CZ 294433 B6
  3. 3. Způsob přípravy mikročástic iontového konjugátu polymeru s prodlouženým uvolňováním a sloučeniny A
    HO(CH2)z-N N-(CH2)-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (A) kde polymer obsahuje laktidové jednotky, glykolové jednotky a jednotky kyseliny vinné, kde podíl laktidových jednotek v polymeru je v rozsahu od 71 do 73 %, včetně těchto hodnot, podíl glykolových jednotek je v rozsahu od 26 do 28 %, včetně těchto hodnot, a podíl jednotek kyseliny vinné je v rozsahu od 1 do 3 %, včetně těchto hodnot, a kde je aminoskupina sloučeniny A iontově vázána ke karboxylové skupině jednotek kyseliny v polymeru, vyznačující se tím, že ethylacetátový roztok iontového konjugátu uvedeného polymeru a sloučeniny A se rozprašuje do isopropylalkoholu, čímž se získá disperze mikročástic iontového konjugátu, kde koncentrace tohoto iontového konjugátu v ethylacetátovém roztoku je v rozsahu do 8 do 12 % hmotnostních ± 5 % těchto hodnot, a rychlost rozstřiku roztoku iontového konjugátu z rozprašovače do isopropylalkoholu je od 4,9 ml/min do 5,1 ml/min ± 5 % těchto hodnot, přitom rozprašování se nastaví na takovou četnost rozstřiku, že nedochází k praskání ethylacetátového roztoku iontového konjugátu, kdy objem isopropylalkoholu ve srovnání s objemem ethylacetátu vykazuje přibližně 20 až 30-násobný objemový přebytek a kdy teplota isopropylalkoholu je v rozsahu od -60 °C do -78 °C ± 5 % uvedených hodnot, čímž se isopropylalkohol zahřívá na teplotu v rozsahu od 0 °C do 22 °C ± 5 % uvedených hodnot a tak se izolují uvedené mikročástice z isopropylalkoholu.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že rychlost rozstřiku je 5 ml/min a objem isopropylalkoholu představuje 20-násobný objemový přebytek ± 5 % ve srovnání s objemem ethylacetátu.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že polymer obsahuje 72 % laktidových jednotek, 27 % glykolových jednotek a 1 % jednotek kyseliny vinné s rozptylem jednotlivých hodnot ± 5 % z jejich velikosti.
  6. 6. Způsob podle nároku 5,vyznačující se tím, že mikročástice mají střední průměr v rozsahu od 10 mikronů do 100 mikronů ± 5 % těchto hodnot.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že mikročástice mají střední průměr v rozsahu od 40 mikronů do 70 mikronů ± 5 % těchto hodnot.
CZ2002266A 1999-08-18 2000-08-14 Způsob přípravy prostředku s prodlouženým uvolňováním CZ294433B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IE19990700A IES990700A2 (en) 1999-08-18 1999-08-18 Process to make a sustained release formulation
PCT/IE2000/000099 WO2001012232A2 (en) 1999-08-18 2000-08-14 Process to make a sustained release formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002266A3 CZ2002266A3 (cs) 2002-05-15
CZ294433B6 true CZ294433B6 (cs) 2005-01-12

Family

ID=11042112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002266A CZ294433B6 (cs) 1999-08-18 2000-08-14 Způsob přípravy prostředku s prodlouženým uvolňováním

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6893645B1 (cs)
EP (1) EP1212095B1 (cs)
JP (1) JP3730917B2 (cs)
CN (2) CN1823736A (cs)
AR (1) AR022647A1 (cs)
AT (1) ATE243044T1 (cs)
AU (1) AU755229B2 (cs)
BR (1) BR0013349A (cs)
CA (1) CA2380902C (cs)
CZ (1) CZ294433B6 (cs)
DE (1) DE60003438T2 (cs)
DK (1) DK1212095T3 (cs)
ES (1) ES2195925T3 (cs)
HU (1) HUP0202895A3 (cs)
IE (1) IES990700A2 (cs)
IL (1) IL148044A0 (cs)
MX (1) MXPA02001415A (cs)
NO (1) NO20020762L (cs)
NZ (1) NZ517251A (cs)
PL (1) PL199862B1 (cs)
PT (1) PT1212095E (cs)
RU (1) RU2211694C1 (cs)
TW (1) TWI230069B (cs)
WO (1) WO2001012232A2 (cs)
ZA (1) ZA200202027B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU767837B2 (en) * 1999-08-18 2003-11-27 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulation of a peptide
EP1348444B1 (en) * 1999-08-18 2006-04-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer
US7109166B1 (en) 1999-08-18 2006-09-19 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Sustained release formulation of a peptide
EP1697035B1 (en) * 2003-12-22 2017-11-15 Warren H. Finlay Powder formation by atmospheric spray-freeze drying
MX2007004676A (es) 2004-10-27 2007-11-14 Univ Denver Analogos de la hormona adrenocorticotropica y metodos relacionados.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5213810A (en) * 1990-03-30 1993-05-25 American Cyanamid Company Stable compositions for parenteral administration and method of making same
DK0678018T3 (da) 1993-01-06 2003-04-28 Kinerton Ltd Ion molekylærkonjugater af bionedbrydelige polyestere og bioaktive polypeptider
US6221958B1 (en) * 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US5863985A (en) * 1995-06-29 1999-01-26 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
RO117259B1 (ro) * 1993-08-09 2001-12-28 Biomeasure Inc. Derivaţi peptidici, terapeutici
IE960308A1 (en) * 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
WO1998008528A1 (en) * 1996-08-30 1998-03-05 Biomeasure Incorporated Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist
US5972893A (en) * 1997-05-06 1999-10-26 Cedars-Sinai Medical Center Method of treating hyperprolactinemia and prolactinomas
DE69907870T2 (de) 1998-01-29 2004-03-04 Kinerton Ltd., Blanchardstown Verfahren zur herstellung von absorbierbaren mikropartikeln
CN1278195A (zh) 1998-08-28 2000-12-27 三丰株式会社 被测定工件的自动清洗装置及设有该装置的自动生产系统
AU767837B2 (en) * 1999-08-18 2003-11-27 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulation of a peptide

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200202027B (en) 2002-12-24
WO2001012232A3 (en) 2002-04-04
DK1212095T3 (da) 2003-10-06
WO2001012232A2 (en) 2001-02-22
EP1212095B1 (en) 2003-06-18
CA2380902C (en) 2008-08-05
IL148044A0 (en) 2002-09-12
BR0013349A (pt) 2002-04-23
CN1246040C (zh) 2006-03-22
AR022647A1 (es) 2002-09-04
WO2001012232A8 (en) 2002-06-06
HK1044285A1 (en) 2002-10-18
PL354263A1 (en) 2003-12-29
NO20020762L (no) 2002-04-16
EP1212095A2 (en) 2002-06-12
PT1212095E (pt) 2003-10-31
NZ517251A (en) 2003-08-29
US6893645B1 (en) 2005-05-17
ES2195925T3 (es) 2003-12-16
AU6464700A (en) 2001-03-13
ATE243044T1 (de) 2003-07-15
CA2380902A1 (en) 2001-02-22
AU755229B2 (en) 2002-12-05
HUP0202895A2 (hu) 2003-02-28
CZ2002266A3 (cs) 2002-05-15
JP2003507346A (ja) 2003-02-25
MXPA02001415A (es) 2002-08-12
RU2211694C1 (ru) 2003-09-10
RU2002106809A (ru) 2004-01-20
DE60003438D1 (de) 2003-07-24
HUP0202895A3 (en) 2003-11-28
DE60003438T2 (de) 2004-05-06
PL199862B1 (pl) 2008-11-28
TWI230069B (en) 2005-04-01
JP3730917B2 (ja) 2006-01-05
CN1823736A (zh) 2006-08-30
CN1377283A (zh) 2002-10-30
IES990700A2 (en) 2001-08-22
NO20020762D0 (no) 2002-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU740493B2 (en) Process for making absorbable microparticles
EP1053020B1 (en) Absorbable microparticles
EP1204429B1 (en) Sustained release formulation of a peptide
US20080161233A1 (en) Sustained Release Formulation of a Peptide
CZ294433B6 (cs) Způsob přípravy prostředku s prodlouženým uvolňováním
HK1044285B (en) Process to make a sustained release formulation
EP1348444B1 (en) Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer
KR100497256B1 (ko) 서방출형 제제의 제조 방법
AU2004200688B2 (en) Sustained release formulation of a peptide
CZ20002654A3 (cs) Absorbovatelné mikročástice
HK1058308A (en) Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer
CZ20002640A3 (cs) Způsob výroby absorbovatelných mikročástic

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090814