PL199862B1 - Sposób wytwarzania kompleksu o przedłużonym uwalnianiu i sposób wytwarzania mikrocząstek tego kompleksu - Google Patents

Sposób wytwarzania kompleksu o przedłużonym uwalnianiu i sposób wytwarzania mikrocząstek tego kompleksu

Info

Publication number
PL199862B1
PL199862B1 PL354263A PL35426300A PL199862B1 PL 199862 B1 PL199862 B1 PL 199862B1 PL 354263 A PL354263 A PL 354263A PL 35426300 A PL35426300 A PL 35426300A PL 199862 B1 PL199862 B1 PL 199862B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
units
complex
compound
solution
polymer
Prior art date
Application number
PL354263A
Other languages
English (en)
Other versions
PL354263A1 (pl
Inventor
Thomas Ciaran Loughman
Original Assignee
Ipsen Mfg Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Mfg Ireland Ltd filed Critical Ipsen Mfg Ireland Ltd
Publication of PL354263A1 publication Critical patent/PL354263A1/pl
Publication of PL199862B1 publication Critical patent/PL199862B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kompleksu o przed lu zonym uwalnianiu, zawieraj acego zwi azek o wzo- rze oraz polimer zawieraj acy mery laktydu, mery glikolidu i mery kwasu winowego, przy czym ten polimer zawiera 71- -73% merów laktydu, 26-28% merów glikolidu i 1-3% me- rów kwasu winowego, a grupa aminowa tego zwi azku jest jonowo zwi azana z grup a karboksylow a merów kwasowych polimeru, który to sposób polega na tym, ze wodny roztwór tego zwi azku poddaje si e reakcji z polimerem lub jego sol a, w mieszaninie acetonitrylu i wody, przy czym stosunek wagowy acetonitrylu do wody wynosi odpowiednio oko lo 3:1, w temperaturze oko lo 0-5°C, do czasu gdy tworzenie si e kompleksu zasadniczo zostanie zako nczone. Wynala- zek dotyczy równie z sposobu wytwarzania mikrocz astek tego kompleksu, polegaj acego na tym, ze rozpyla si e roz- twór tego kompleksu w octanie etylu do alkoholu izopropy- lowego z wytworzeniem dyspersji mikrocz astek kompleksu; pozostawia si e alkohol izopropylowy do ogrzania si e do oko lo 0-22°C; oraz wyodr ebnia si e mikrocz astki z alkoholu izopropylowego. PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są sposób wytwarzania kompleksu o przedłużonym uwalnianiu i sposób wytwarzania mikrocząstek tego kompleksu zawierającego związek wzorze
oraz kopolimer poli(kwas (1)-mlekowy-glikolowy-winowy) (P(l)LGT), przy czym grupa aminowa tego związku jest jonowo związana z grupą karboksylową P(l)LGT.
Opracowano, zbadano i zastosowano wiele układów dostarczających leki do kontrolowanego uwalniania in vivo kompozycji farmaceutycznych. Przykładowo zastosowano poliestry, takie jak poli(kwas DL-mlekowy), poli(kwas glikolowy), poli(s-kaprolakton) i różne inne kopolimery, do uwalniania cząsteczek biologicznie czynnych, takich jak progesteron; są one w postaci mikrokapsułek, błon lub pałeczek (M. Chasin i R. Langer, red., Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, Dekker, NY 1990). Po wszczepieniu kompozycji polimer/substancja terapeutyczna, np. podskórnie lub domięśniowo, substancja terapeutyczna uwalnia się w określonym okresie czasu. Wytwarza się takie biozgodne, biodegradowalne układy polimerowe, aby umożliwić dyfuzję zawartej w nich substancji terapeutycznej z matrycy polimerowej. Po uwolnieniu substancji terapeutycznej pozostałość ulega degradacji in vivo, co zapobiega chirurgicznemu usuwaniu implantu. Czynniki sprzyjające degradacji tej pozostałości nie są dobrze znane, jednak uważa się, że taka degradacja poliestrów może być regulowana poprzez dostępność wiązań estrowych do nie enzymatycznej autokatalitycznej hydrolizy składników polimerowych.
Szereg publikacji EPO i opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki dotyczy różnych matryc polimerowych i ich roli w regulowaniu szybkości uwalniania i ilości uwalnianych substancji terapeutycznych in vivo.
Przykładowo w publikacji EPO 0467389 A2 opisano fizyczne oddziaływania pomiędzy hydrofobowym biodegradowalnym polimerem i białkiem lub polipeptydem. Wytworzona kompozycja stanowiła mieszaninę substancji terapeutycznej i hydrofobowego polimeru, który spowalniał jej uwalnianie na drodze dyfuzji z matrycy po wprowadzeniu do organizmu pacjenta.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 767 628 dotyczy kontrolowanego uwalniania substancji terapeutycznej przez jednorodne jej rozproszenie w elemencie polimerowym. Ujawniono, że ten preparat umożliwia kontrolowane ciągłe uwalnianie w dwóch zachodzących na siebie fazach: pierwszej, w której lek jest uwalniany w zależny od dyfuzji sposób z powierzchni preparatu, oraz drugiej, w której jest uwalniany przez kanały wodne powstałe w wyniku degradacji polimeru.
W publikacji PCT WO 93/24150 ujawniono preparat o przedłużonym uwalnianiu, zawierający peptyd mający grupę zasadową i poliester zakończony grupą karboksylową.
W opisie patentowym US nr 5 612 052 opisano kationowymienne mikrocząstki, zwykle składające się z łańcuchów poliestrowych zawierających grupy karboksylowe, na których unieruchomione są zasadowe substancje biologicznie czynne, co tworzy układ do kontrolowania uwalniania we wchłanialnym ciekłym poliestrze tworzącym żel.
Związek o wzorze przedstawionym powyżej opisano i zastrzeżono w opisie patentowym US nr 5 552 520.
W publikacji PCT WO 97/40085 ujawniono biodegradowalne poliestry zawierają ce mery kwasu mlekowego, mery kwasu glikolowego i mery polikwasu hydroksykarboksylowego, takiego jak kwas winowy lub kwas embonowy oraz sposoby wytwarzania takich poliestrów. W szczególności ujawniono polimery poli(laktyd-glikolid-kwas winowy) w stosunku, odpowiednio, 65:33:2.
W publikacji PCT WO 94/15587 ujawniono jonowe koniugaty poliestrów mających wolne grupy COOH z bioaktywnym peptydem mającym co najmniej jedno ugrupowanie skutecznej jonotwórczej aminy. W szczególności ujawniono, że polimery wytwarza się jako związki polikarboksylowe w reakcji kopolimerów z kwasem jabłkowym lub kwasem cytrynowym.
Opis patentowy US nr 5 672 659 stanowi kontynuację w fazie krajowej zgłoszenia opublikowanego jako WO 94/15587. Opis patentowy US nr 5 863 985 stanowi kontynuację opisu patentowego
US nr 5 672 659. Opis patentowy US nr 6 221 958 stanowi kontynuację w części opisu patentowego
US nr 5 863 985, w którym dodatkowo ujawniono poliester, który musi zawierać kwas cytrynowy, ε-kaPL 199 862 B1 prolakton i glikolid; kompozycje zawierające ostatnio wymienione poliestry i polipeptyd; poliester, który musi zawierać kwas winowy jako jeden ze składników; kompozycje zawierające ostatnio wymieniony poliester i polipeptyd; oraz powyższe kompozycje w kształcie pałeczek, które dodatkowo mogą być powleczone polimerem biodegradowalnym.
W publikacji PCT WO 97/39738 ujawniono sposób wytwarzania mikroczą stek jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu opisanego w WO 94/15587.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kompleksu o przedłużonym uwalnianiu, zawierającego związek o wzorze
oraz polimer zawierający mery laktydu, mery glikolidu i mery kwasu winowego, przy czym ten polimer zawiera 71-73% merów laktydu, 26-28% merów glikolidu i 1-3% merów kwasu winowego, a grupa aminowa tego związku jest jonowo związana z grupą karboksylową merów kwasowych polimeru, który to sposób polega na tym, że wodny roztwór tego związku poddaje się reakcji z polimerem lub jego solą, w mieszaninie acetonitrylu i wody, przy czym stosunek wagowy acetonitrylu do wody wynosi odpowiednio około 3:1, w temperaturze około 0-5°C, do czasu gdy tworzenie się kompleksu zasadniczo zostanie zakończone.
Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze około 2,5°C; przy czym dodatkowo wyodrębnia się kompleks.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania mikrocząstek kompleksu zawierającego związek o wzorze
oraz polimer zawierający mery laktydu, mery glikolidu i mery kwasu winowego, przy czym ten polimer zawiera 71-73% merów laktydu, 26-28% merów glikolidu i 1-3% merów kwasu winowego, a grupa aminowa tego związku jest jonowo związana z grupą karboksylową merów kwasowych polimeru, który to sposób polega na tym, że rozpyla się roztwór tego kompleksu w octanie etylu do alkoholu izopropylowego z wytworzeniem dyspersji mikrocząstek kompleksu, przy czym stężenie kompleksu w roztworze octanu etylu wynosi około 8-12% (wag.); szybkość rozpylania roztworu kompleksu z rozpylacza do alkoholu izopropylowego wynosi około 4,9-5,1 ml/minutę; nastawiona częstotliwość rozpylacza jest taka, że rozpylacz nie wypluwa roztworu kompleksu w octanie etylu; alkohol izopropylowy stosuje się w około 20-30-krotnym nadmiarze objętościowym w stosunku do octanu etylu; a temperatura alkoholu izopropylowego wynosi od około -60°C do około -78°C; pozostawia się alkohol izopropylowy do ogrzania się do około 0-22°C; oraz wyodrębnia się mikrocząstki z alkoholu izopropylowego.
Korzystnie roztwór rozpyla się z szybkością około 5 ml/minutę, a alkohol izopropylowy stosuje się w około 20-krotnym nadmiarze objętościowym w stosunku do octanu etylu.
Korzystnie polimer zawiera około 72% merów laktydu, około 27% merów glikolidu i około 1% merów kwasu winowego.
Korzystnie średnia wielość mikrocząstek wynosi około 10-100 μm, a zwłaszcza około 40-70 μm.
Sposobem według wynalazku wytwarza się korzystne postacie kompleksu, jonowego koniugatu polimeru i związku (A), o przedłużonym uwalnianiu, cechującego się zaskakującą i nieoczywistą właściwością uwalniania zerowego rzędu związku (A) z koniugatu. Kolejną zaletą sposobu według wynalazku jest to, że stosowane rozpuszczalniki zapobiegają reakcjom ubocznym oraz to, że jest on tańszy w realizacji niż sposób ujawniony poprzednio.
Określenie „około” użyte w opisie w połączeniu z parametrami lub ilościami oznacza, że parametr lub ilość mieści się w granicach ± 5% danego parametru lub danej ilości. Podane zakresy ilościowe obejmują wartości graniczne.
Określenie „mikrocząstka(ki)” stosowane w opisie oznacza cząstki, o wielkości mikronowej, jonowego koniugatu zawierającego związek o wzorze przedstawionym powyżej, określany w opisie
PL 199 862 B1 także jako związek (A) i polimer, poli(kwas mlekowy-co-glikolowy-co-L-(+)-winowy), które korzystnie są zasadniczo w postaci kulistej.
W opisie aminokwasy oznaczono standardowymi, znanymi skrótami trój literowymi, np. Phe = fenyloalanina; Abu = kwas α-aminomasłowy.
Ogólne procedury
Wytwarzanie kopolimeru: kopolimer zawierający mery L-laktydu, glikolidu i kwasu L(+)-winowego można wytwarzać sposobami dobrze znanymi fachowcom oraz sposobem podanym w opisie. Tak więc, monomery, glikolid, L-laktyd i kwas L(+)-winowy oraz 2-etyloheksanian cynawy w roztworze toluenu umieszcza się w reaktorze. Korzystnie udziały w procentach molowych L-laktydu, glikolidu i kwasu L(+)-winowego wynoszą odpowiednio około 72:27:1.
Korzystnie kwas L(+)-winowy uprzednio suszy się nad żelem krzemionkowym w aparacie suszącym Abderhaldena przez około 10 godzin. Następnie reaktor umieszcza się pod próżnią i prowadzi się mieszanie dla usunięcia toluenu. Reaktor, w atmosferze azotu bez tlenu, następnie ogrzewa się, korzystnie w łaźni olejowej, w temperaturze = około 180-190°C i szybkość mieszania zwiększa do około 125 obrotów/minutę. Przed zanurzeniem na pokrywie reaktora umieszcza się taśmę grzejną (np. Thermolyne typ 45500, wejściowe ustawienie regulacji = 4). Zapisuje się czas, który upłynął do całkowitego stopienia się zawartości reaktora, zazwyczaj wynoszący około 15 minut w przypadku masy około 300 g w około 180°C.
W trakcie syntezy co godzinę pobiera się próbki i analizuje metodą GPC dla ustalenia procentowej zawartości resztkowych monomerów oraz uzyskania wartości liczbowo (Mn) i wagowo (Mw) średniej masy cząsteczkowej. Zazwyczaj reakcję prowadzi się w ciągu około 9-15 godzin. Końcowy polimer także analizuje się drogą miareczkowania, aby ustalić liczbę kwasową w milirównoważnikach/g, oraz metodą GC, aby oznaczyć zawartość resztkowych nieprzereagowanych monomerów. Ponadto prowadzi się analizę metodą IR (detekcja charakterystycznego piku C = O); NMR (oznaczenie zawartości laktydu i glikolidu w polimerze) oraz analizę resztek cyny (oznaczenie ilości cyny pozostałej wskutek użycia 2-etyloheksanianu cynawego jako katalizatora).
Oczyszczanie/wytwarzanie soli sodowej powyższego kopolimeru: resztkowy monomer (zazwyczaj < 5% (wag.)) usuwa się i kopolimer przeprowadza się w postać soli sodowej (aby umożliwić wytworzenie soli jonowej) w jednym etapie. Kopolimer, po-li(kwas L-mlekowy-co-glikolowy-co-L(+)-winowy) (PLGTA) rozpuszcza się w acetonie przez obróbkę w łaźni ultradźwiękowej, z wytworzeniem roztworu o stężeniu PLGTA 19-21% wagowych.
Do tego roztworu dodaje się słabego roztworu zasady nieorganicznej, takiej jak NaOH lub Na2CO3, przy czym korzystnie stosuje się 0,2M węglan sodu - Na2CO3 w takiej ilości, że uzyskane stężenie sodu stanowi 1-2-krotny nadmiar molowy, korzystnie 1,2 krotny nadmiar molowy w stosunku do grup karboksylowych kopolimeru. Roztwór miesza się przez około 15-60 minut, korzystnie 30 minut, w temperaturze pokojowej, dla ułatwienia wytworzenia soli sodowej. Następnie roztwór wprowadza się, z szybkością około 50-300 ml/min, korzystnie około 100 ml/min, do reaktora z płaszczem, zawierającego dejonizowaną wodę ochłodzoną do około 1-4°C, korzystnie 2,5°C, za pomocą łaźni cyrkulacyjnej; przy czym ilość wody stanowi około 20-30-krotny nadmiar objętościowy w stosunku do acetonu, korzystnie nadmiar objętościowy 20:1 w stosunku do acetonu. Wodę miesza się z szybkością wystarczającą, aby za pomocą mieszadła łopatkowego połączonego z silnikiem mieszalnika, spowodować turbulencje powierzchniowe, dla uniknięcia zbrylania się polimeru podczas wytrącania.
Gdy wytrącanie zostanie zakończone, dyspersję miesza się jeszcze przez 30-60 minut, aby umożliwić usunięcie monomeru przed umieszczeniem w butelkach do wirowania i odwirowaniem osadu. Supernatant odrzuca się, a osad powtórnie dysperguje się w wodzie dejonizowanej, ponownie odwirowuje i suszy, korzystnie drogą liofilizacji.
Wytwarzanie koniugatu związku (A) i jonowego polimeru
Synteza polega na wiązaniu związku (A) z solą sodową kopolimeru w ośrodku, w którym obydwa związki są rozpuszczalne, korzystnie w roztworze 3:1 (wag.) acetonitryl:woda, po czym wytrąca się powstały koniugat jonowy w wodzie dejonizowanej i odzyskuje się powstały nierozpuszczalny w wodzie osad koniugatu.
Roztwór octanu związku (A) w wodzie dejonizowanej dodaje się do roztworu zawierającego przemytą sól Na PLGTA 71/28/1 do 73/26/1 o masie cząsteczkowej 12000, w acetonitrylu (w stężeniu 24-26% (wag.)), do którego dodano słabego roztworu zasady, korzystnie 0,5M Na2CO3 tak, aby osiągnąć 1,05 krotny nadmiar molowy Na w stosunku do zawartości octanu w octanie związku (A) i całość poddaje się mieszaniu przez około 5 minut, aby zapewnić środowisko alkaliczne, korzystnie pH 8, dla
PL 199 862 B1 zobojętnienia ugrupowania octanu w związku (A). Stosunek wagowy acetonitryl:woda wynosi około 3:1. W oparciu o wymagane docelowe obciążenie (zazwyczaj około 8-12%) ustala się wymaganą ilość związku (A). Na tej podstawie określa się objętość wodnego roztworu węglanu sodu potrzebną do zobojętnienia octanu związku (A) i ostatecznie oblicza się objętość wody do rozcieńczenia związku (A) w oparciu o wymagany końcowy stosunek objętościowy acetonitryl:woda (włącznie z dodanym węglanem sodu) wynoszący około 3:1.
Roztwór związku (A)-kopolimeru miesza się przez około 10-15 minut w temperaturze około 0-5°C, korzystnie w 2,5°C, aby umożliwić jonowe wiązanie i przeciwdziałać wiązaniu kowalencyjnemu (przez mieszanie w niskiej temperaturze) pomiędzy dwoma składnikami. Następnie roztwór dodaje się z szybkoś cią okoł o 50-300 ml/min do okoł o 20-30 krotnego obję toś ciowo nadmiaru wody dejonizowanej względem acetonitrylu w poprzednim roztworze acetonitryl:woda 3:1, miesza się z szybkością wystarczającą by umożliwić mieszanie na powierzchni i przeciwdziałanie zbrylaniu oraz chłodzi się do około 1-4°C, korzystnie 1,7°C, w reaktorze z płaszczem, połączonym z łaźnią cyrkulacyjną.
Gdy wytrącanie zostanie zakończone, dyspersję miesza się jeszcze przez 30-60 minut, aby umożliwić usunięcie rozpuszczalnych w wodzie związków związek (A)-oligomer (oligomery stanowią frakcje PLGTA o niższej masie cząsteczkowej, które są niepożądane, gdyż są rozpuszczalne w wodzie) przed umieszczeniem w butelkach do wirowania i odwirowaniem przy około 5000 obrotach/minutę przez około 15 minut. Otrzymany po odwirowaniu osad powtórnie dysperguje się w wodzie dejonizowanej i odwirowuje. Następnie osad zamraża się i suszy drogą liofilizacji przez 2 dni, w wyniku czego otrzymuje się kompleks (związek (A) jonowo związany z PLGTA). Obciążenie ustala się drogą analizy supernatantu metodą HPLC dla określenia nie związanego związku (A) i oznaczenia azotu (zawartość azotu w związku (A) jest znana, a polimer w ogóle nie zawiera azotu). Ekstrakcja związku (A) z kompleksu, a następnie analiza HPLC, także umożliwia ustalenie obciążenia.
Rozpylanie kompleksu
Aby otrzymać preparat nadający się do wstrzykiwania pacjentowi, kompleks wytwarza się w postaci mikrokulek przez rozpuszczenie w octanie etylu i zastosowanie ultradźwiękowej atomizacji (rozpylania a.k.a.) do rozpylania roztworu w zimnym, o temperaturze od około -60°C do -78°C, etanolu, izopropanolu lub mieszaninie heksanu i izopropanolu, korzystnie w izopropanolu, co powoduje utworzenie mikrokulek kompleksu w zetknięciu roztworu kompleksu z zimnym izopropanolem. Roztwór kompleksu w octanie etylu można wyjałowić przepuszczając przez filtr 0,2 μm.
Kompleks rozpuszcza się w octanie etylu, korzystnie poddając działaniu ultradźwięków/mieszaniu, z wytworzeniem roztworu około 8-12% (wag.), korzystnie 12%, w zależności od masy cząsteczkowej polimeru i obciążenia związkiem (A), przy czym oba parametry mogą zmienić lepkość roztworu. Roztwór ten wprowadza się z szybkością około 4,90-5,10 ml/min, korzystnie 5,00 ml/min, do dostępnego w handlu atomizera lub rozpylacza (moc - około 70%, amplituda - około 80%, częstotliwość - około 34-35 kHz, korzystnie 34,50 kHz; zazwyczaj rozpylacz powinien mieć moc wystarczającą do generowania częstotliwości, która umożliwi równomierne rozpylanie (bez „rozpryskiwania”) roztworów kompleksu w octanie etylu o stężeniu około 8-12% (wag.), przy czym takie stężenie prowadzi do powstania stałych mikrokulek, a częstotliwość powinna być taka, że otrzymuje się cząstki o średniej wielkości 40-70 μm, co umożliwi łatwe wstrzykiwanie przez igłę nr 21 lub nr 19) i rozpyla do izopropanolu (IPA) o objętości stanowiącej 20-30-krotny, korzystnie 20-krotny nadmiar objętościowy w porównaniu z objętością octanu etylu, ochłodzonego do temperatury około -60°C do -78°C, przy czym takie ochłodzenie można osiągnąć (np. w reaktorze z płaszczem, przez dodanie suchego lodu lub wstawienie wężownicy chłodzącej) i miesza przy co najmniej 200 obrotach/minutę (aby zapobiec zbrylaniu mikrokulek). Do płaszcza rozpylacza wprowadza się wodę dejonizowaną o temperaturze około 6°C, z szybkością korzystnie 1,5 litra/minutę, aby zapobiec jakimkolwiek miejscowym efektom przegrzewania, które mogą spowodować zatkanie końcówki rozpylacza wskutek parowania octanu etylu. Roztwór rozpyla się równomiernie i widoczne jest tworzenie się białawej dyspersji cząstek w IPA. Następnie dyspersję pozostawia się do ogrzania do około 0-22 °C w ciągu 30 minut - 2 godzin, przed przepuszczeniem jej przez sito o otworach 125 m (dla usunięcia większych, nie nadających się do wstrzykiwania kropel/cząstek) i sączy się próżniowo przez bibułę filtracyjną Whatman nr 1. Następnie placek filtracyjny przemywa się IPA i suszy pod próżnią.
Kompleks zawierający związek (A) lub mikrocząstki kompleksu można podawać doustnie, pozajelitowo (np. domięśniowo, dootrzewnowo, dożylnie lub podskórnie, lub w postaci implantów), donosowo, dopochwowo, doodbytniczo, podjęzykowo lub miejscowo i można formułować z farmaceutycz6
PL 199 862 B1 nie dopuszczalnymi nośnikami dla zapewnienia postaci dawkowanych odpowiednich dla każdej drogi podawania.
Do stałych postaci dawkowanych do podawania doustnego należą kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulaty. W takich stałych postaciach dawkowanych, związek czynny jest zmieszany z co najmniej jednym obojętnym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, takim jak sacharoza, laktoza lub skrobia. Takie postacie dawkowane mogą również zawierać, tak jak w normalnej praktyce, dodatkowe substancje inne niż takie obojętne rozcieńczalniki, np. środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, postacie dawkowane mogą także zawierać środki buforujące. Tabletki i pigułki można ponadto wytwarzać z powłoczkami jelitowymi.
Do ciekłych postaci dawkowanych do podawania doustnego należą farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy, eliksiry zawierające obojętne rozcieńczalniki zwykle stosowane w farmacji, takie jak woda. Oprócz takich obojętnych rozcieńczalników, kompozycje mogą także zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki zwilżające, środki emulgujące i suspendujące, środki słodzące, smakowo-zapachowe i aromatyzujące.
Do preparatów do podawania pozajelitowego należą jałowe wodne lub niewodne roztwory, zawiesiny lub emulsje. Przykładami niewodnych rozpuszczalników lub zaróbek są glikol propylenowy, glikol polietylenowy, tłuszcze roślinne, takie jak oliwa i olej kukurydziany, żelatyna oraz estry organiczne do iniekcji, takie jak oleinian etylu. Takie postacie dawkowane mogą także zawierać środki pomocnicze, takie jak środki konserwujące, zwilżające, emulgujące i dyspergujące. Można je wyjałowić np. drogą filtracji przez filtry zatrzymujące bakterie, przez wprowadzenie do roztworu środków wyjaławiających, przez naświetlanie kompozycji lub przez ogrzewanie kompozycji. Można je także wytwarzać w postaci jałowych stałych kompozycji, które można rozpuszczać bezpośrednio przez użyciem w jał owej wodzie lub niektórych innych ja ł owych noś nikach do iniekcji.
Środki do podawania doodbytniczego lub dopochwowego korzystnie mają postać czopków, które oprócz substancji czynnej mogą zawierać zarobki, takie jak masło kakaowe lub wosk do czopków.
Środki do podawania do nosa lub pod język także formułuje się z użyciem standardowych zaróbek znanych w farmacji.
Korzystnie mikrocząstki kompleksu podaje się pozajelitowe lub doustnie.
Skuteczną dawkę mikrocząstek kompleksu, która ma być podana pacjentowi, może określić lekarz lub weterynarz i zależy ona od odpowiednich dawek przewidzianych dla związku (A) i obciążenia związkiem (A) mikrocząstek kompleksu. Takie dawki są znane lub może je określić przeciętny fachowiec. Korzystnie dawkowanie powinno zapewnić poziom co najmniej 200 pg/ml związku (A) w organizmie pacjenta.
Poniżej opisano figurę rysunku dla dokładniejszego zilustrowania wynalazku.
Figura 1 przedstawia profil uwalniania in vivo związku (A) z próbki kompleksu u psa, przy czym próbka kompleksu zawiera około 11,25% związku (A), polimer to 1-laktyd:glikolid: kwas winowy (72:27:1), a kompleks podaje się domięśniowo w postaci mikrocząstek. Naświetlana próbka oznacza próbkę kompleksu, która była naświetlana promieniami γ ze źródła kobaltowego.
Wynalazek jest zilustrowany poniższym przykładem.
P r z y k ł a d
Jonowy koniugat P(l)LGTA (72/27/1) i związku A
Etap A.
Synteza 300 g kopolimeru P(l)LG/kwas winowy (1-laktyd:glikolid:kwas winowy = 72:27:1)
Do reaktora wprowadzono monomery: glikolid (Purac Biochem, Holandia, 68,71 g), laktyd (Purac Biochem, Holandia, 227,53 g) i kwas L(+)-winowy (Riede-lde Haen, Seelze, Niemcy, nr katalogowy 33801, 3,75 g) oraz 2-etyloheksanian cynawy (Sigma, St. Louis, Missouri, USA, nr katalogowy S-3252) w roztworze toluenu (Riedel-de Haen, Seelze, Niemcy) (0,0982 M, 4,47 ml). Odpowiadało to molowym udziałom procentowym 71,81%, 26,82% i 1,36% odpowiednio L-laktydu, glikolidu i kwasu L(+)-winowego.
Kwas L(+)-winowy uprzednio wysuszono nad żelem krzemionkowym (Riedel-de Haen, Seelze, Niemcy) w aparacie do suszenia Abderhaldena przez około 10 godzin. Następnie reaktor (połączony z pompą przez łapacz kropel z ciekłym azotem) umieszczono pod próżnią (0,04 mbara) i mieszano przez około 50 minut dla usunięcia toluenu. Reaktor, w atmosferze azotu bez tlenu (BOC gases, Dublin, Irlandia, zawartość wilgoci 8 części objętościowych na milion) zanurzono w łaźni olejowej (temperatura = około 180°C) i szybkość mieszania zwiększono do 125 obrotów/minutę. Przed zanurzeniem, na pokrywie reaktora umieszczono taśmę grzejną (Thermolyne typ 45500, wejściowe ustawienie reguPL 199 862 B1 lacji = 4). Zapisano czas, który upłynął do całkowitego stopienia zawartości reaktora, zazwyczaj wynoszący około 15 minut w przypadku masy 300 g w około 180°C. Próbki pobierano co godzinę podczas syntezy i analizowano metodą analizy GPC, aby ustalić zawartość procentową resztkowych monomerów, aby uzyskać wartości liczbowo (Mn) i wagowo (Mw) średniej masy cząsteczkowej. Zazwyczaj reakcję prowadzono przez około 15 godzin. Końcowy polimer analizowano także drogą miareczkowania, aby ustalić liczbę kwasową w milirównoważnikach/g i analizy metodą GC, aby określić zawartość resztkowych nie przereagowanych monomerów. Dalsza analiza obejmowała IR (detekcja charakterystycznego piku C = O); NMR (oznaczenie zawartości laktydu i glikolidu w polimerze) i analizę resztek cyny (oznaczenie ilości cyny pozostałej wskutek użycia 2-etyloheksanianu cynawego jako katalizatora).
Etap B.
Oczyszczanie/wytwarzanie soli sodowej z powyższym kopolimerem
Resztkowy monomer (zazwyczaj < 5% (wag.)) usunięto, a kopolimer przeprowadzono w sól sodową (aby umożliwić wytworzenie soli jonowej) w jednym etapie. Porcję 81,05 g kopolimeru poli(kwasL-mlekowy-co-glikolowy-co-L(+)-winowy) 12/21/1 o masie cząsteczkowej 12000 g/mol (liczba kwasowa określona drogą miareczkowania = 0,231 milirównoważnika/g) rozpuszczono w 324,24 g acetonu (Riedel-de Haen, Seelze, Niemcy) przez obróbkę w łaźni ultradźwiękowej (Branson, Danbury, Connecticut, USA), do otrzymania roztworu o stężeniu 20% wag. PLGTA.
Do tego roztworu dodano 56,17 ml 0,2 M Na2CO3 (Aldrich, Gillingham, Dorset, UK), do osiągnięcia stężenia stanowiącego 1,2 krotny nadmiar molowy sodu w stosunku do grup karboksylowych kopolimeru. Roztwór mieszano przez około 30 minut w temperaturze pokojowej dla ułatwienia wytworzenia soli sodowej. Następnie roztwór wprowadzono z szybkością około 100 ml/min do 10 litrowego reaktora z płaszczem, zawierającego 8,2 litra wody dejonizowanej (nadmiar objętościowy około 20:1 w stosunku do acetonu, ochłodzona do około 2,5°C). Wodę mieszano za pomocą mieszadła łopatkowego połączonego z silnikiem mieszalnika, z szybkością wystarczającą, aby spowodować turbulencje powierzchniowe, tak by uniknąć zbrylania polimeru podczas wytrącania.
Gdy wytrącanie zostało zakończone, dyspersję mieszano przez dalsze 30 minut, aby umożliwić usunięcie monomeru przed umieszczeniem w butelkach do wirowania i odwirowano przy 500 obrotach/minutę w ciągu około 15 minut w wirówce Sorvall (Du-Pont Sorvall Products, Wilmington, Delaware, USA). Supernatant odrzucono, a osad powtórnie zdyspergowano w wodzie dejonizowanej, ponownie odwirowano i zamrożono w zamrażarce (-13°C) przez noc przed wysuszeniem następnego dnia w liofilizatorze do prób w małej skali (Edwards, Crawley, West Sussex, UK). Liofilizator nie był wyposażony w układ chłodzący. Po 5 dniach liofilizacji odzyskano 65,37 g przemytego kopolimeru, do odpowiadało wydajności 80,65%.
Etap C.
Wytwarzanie kompleksu
Roztwór 1,27 g octanu związku (A) (partia 97K-8501 z Kinerton Ltd., Dublin, Irlandia, stężenie = 85,8% (stężenie oznacza procentowy udział peptydu w postaci wolnej zasady obecnego w octanie peptydu); octan = 10,87%) w 5,87 g wody dejonizowanej dodano do roztworu zawierającego 8,01 g przemytej soli Na PLGTA 72/27/1 o masie cząsteczkowej 12000 w 24,84 g acetonitrylu (Riedel de-Haen) (24,38% (wag.), do którego dodano 2,41 ml 0,5 M Na2CO3 (co odpowiadało 1,05 nadmiarowi Na względem zawartości octanu w soli związek (A)-octan) i całość mieszano przez około 5 minut, aby zapewnić środowisko alkaliczne (pH 8) dla zobojętnienia ugrupowań octanu w związku (A). Przybliżony stosunek wagowy acetonitryl:woda wynosił 3:1. W oparciu o wymagane docelowe obciążenie określono wymaganą ilość związku (A). Na tej podstawie określono objętość wodnego węglanu sodu potrzebną do zobojętnienia octanu związku (A) i na koniec obliczono objętość wody do rozcieńczenia związku (A) w oparciu o wymagany końcowy stosunek objętościowy acetonitryl:woda (z uwzględnieniem dodanego roztworu węglanu sodu) wynoszący 3:1.
Roztwór związku (A)-kopolimeru mieszano przez około 15 minut w około 2,5°C, aby umożliwić jonowe wiązanie i przeciwdziałać wiązaniu kowalencyjnemu pomiędzy dwoma składnikami. Następnie roztwór dodano z szybkością około 100 ml/min do 630 ml (nadmiar objętościowy około 20:1 w stosunku do acetonitrylu) wody dejonizowanej, mieszano przy 350 obrotach/minutę (aby zapewnić wystarczające mieszanie powierzchniowe i przeciwdziałać zbrylaniu się połączenia związek (A)/kopolimer) i ochł odzono do oko ł o 1,7°C, w 6 litrowym reaktorze z pł aszczem, połączonym z ł a ź nią cyrkulacyjną .
Po zakończeniu wytrącania dyspersję mieszano przez dalsze 30 minut, aby umożliwić usunięcie rozpuszczalnych w wodzie związków związek (A)-oligomer, przed umieszczeniem w butelkach do wirowania i odwirowaniem przy 5000 obrotach/minutę przez około 15 minut w wirówce Sorvall (Du8
PL 199 862 B1
-Pont Sorvall Products, Wilmington, Delaware, USA). Powstały osad powtórnie zdyspergowano w wodzie dejonizowanej i odwirowano. Następnie osad zamrożono i wysuszono przez liofilizację w ciągu 2 dni. Odzyskano 8,30 g tytułowego produktu, co odpowiadało 91,38% wydajności. Obciążenie określono drogą analizy supernatantu metodą HPLC dla określenia niezwiązanego związku (A) i oznaczenia azotu (zawartość azotu w związku (A) jest znana, a polimer w ogóle nie zawiera azotu). Ekstrakcja związku (A) z kompleksu, a następnie analiza HPLC, także umożliwia ustalenie obciążenia, które w tym przykł adzie wynosił o 11,25%.
Etap D.
Rozpylanie kompleksu
Kompleks 8,27 g z etapu C rozpuszczono w 60,77 g octanu etylu poddając działaniu ultradźwięków/mieszaniu (temperatura pokojowa) i otrzymano roztwór o stężeniu 12,00% (wag.). Roztwór wprowadzono z szybkością około 5 ml/min do dostępnego w handlu atomizera/rozpylacza (Martin Walter Powersonic Model MW400GSIP, dostępnego z Sodeva, Francja ustawionego na moc = 70%, amplitudę = 80%, częstotliwość = 34,50 kHz i rozpylono do 1,35 litra alkoholu izopropylowego (IPA) (20-krotny nadmiar objętościowy w stosunku do objętości octanu etylu) ochłodzonego do około -74 ± 4°C (ochłodzenie osiągnięto dzięki płaszczowi reaktora) i mieszano przy 200 obrotach/minutę (aby zapobiec zbrylaniu mikrokulek) w reaktorze z płaszczem.
Do płaszcza rozpylacza wprowadzano wodę dejonizowaną o temperaturze około 6°C z szybkością 1,5 litra/min, aby zapobiec jakimkolwiek miejscowym efektom przegrzewania, które mogłyby spowodować zatkanie końcówki rozpylacza wskutek wyparowania octanu etylu. Roztwór rozpylono równomiernie i zaobserwowano białawą dyspersję cząstek utworzoną w IPA. Następnie dyspersję pozostawiono do ogrzania się do około 0-4°C przez około 30 minut - 2 godziny, przed przepuszczeniem jej przez sito o otworach 125 μm (dla usunięcia jakichkolwiek większych, nie nadających się do wstrzykiwania kropel/cząstek) i przesączono pod próżnią przez bibułę filtracyjną Whatman nr 1. Następnie placek filtracyjny przemyto IPA i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 6,88 materiału do iniekcji, co odpowiadało wydajności 83,19%. Mikrocząstki kompleksu stanowiły cząstki o średniej wielkości około 54 μm.
Uwalnianie in vivo związku (A) z mikrocząstek kompleksu można przebadać i przebadano je zgodnie z poniższym opisem. Badanie in vivo zaplanowano tak, aby ocenić profil uwalniania in vivo związku (A) po domięśniowym podaniu mikrocząstek kompleksu samcom psów Beagle na podstawie farmakokinetycznego profilu związku (A) po jego podaniu.
Preparaty farmaceutyczne mikrocząstek kompleksu podawano domięśniowo do mięśni tylnej łapy. Grupom po sześć psów dla każdej postaci farmaceutycznej w pojedynczych dawkach domięśniowych podano naświetlane lub nie naświetlane przygotowane postacie farmaceutyczne zawierające mikrocząstki kompleksu (ilość wstrzykiwanych mikrocząstek odpowiadająca 5 mg związku (A) w oparciu o określone obciążenie kompleksu związkiem (A) wynosiła 11,23%). Następnie przeprowadzono ilościową ocenę związku (A) w próbkach surowicy i przeprowadzono analizę farmakokinetyczną w następujący sposób.
Od zwierząt pobrano krew przed wstrzyknięciem (czas 0) i po 5, 15 i 30 minutach; 1, 2, 4, 8 i 12 godzinach; 1, 2, 3 i 4 dniach; a następnie dwa razy na tydzień przez pierwszy miesiąc (np. w poniedziałki i czwartki), a ostatecznie raz na tydzień od drugiego miesiąca do czasu zakończenia doświadczenia, gdy obecność związku (A) w surowicy nie była dalej wykrywalna. Jednakże rzeczywiste czasy pobierania krwi notowano i stosowano je w analizie farmakokinetycznej. Próbki krwi (5 ml) w czasie 0 (przed podaniem domięśniowym) oraz po 7, 21, 35, 56 i 84 dniach po iniekcji domięśniowej, oraz próbki krwi (4 ml) przez resztę czasu, pobierano z żyły szyjnej lub odpromieniowej w określonych punktach czasowych.
Próbki podzielono na dwie frakcje: jedną około 2,5 ml lub 3,5 ml w pewnych ustalonych punktach czasowych pobierania, w probówkach zawierających odpowiednio 50 i 80 pl, roztworu aprotyniny (10 ml Trasylol® 500000 KJU liofilizowanej i rozcieńczonej w 2 ml wody p.p.i.) i drugą około 1,5 ml w probówkach, które odstawiono. Po wytworzeniu skrzepu czerwonych ciałek krwi probówki odwirowano w ciągu 20 minut przy 30000 obrotów/minutę w + 4°C. Surowicę z aprotyniną usunięto i przechowywano w dwóch frakcjach w - 20°C do czasu analizy próbki na obecność związku (A).
Stężenie związku (A) w próbkach surowicy oznaczono metodą testu radioimmunologicznego. Krzywe wzorcowe ze ślepymi próbkami osocza psów i wzorcowe roztwory związku (A) przygotowywano codziennie. W tej metodzie granica ilościowego oznaczenia związku (A) w próbkach surowicy psa wynosi około 0,050 nanogramów (ng)/ml. Powierzchnie pod krzywą (AUC) i maksymalne stężenie
PL 199 862 B1 w surowicy (Cmax) znormalizowano pod względem dostarczonej dawki (dawka podana każdemu zwierzęciu wyrażona w μg/kg). Obliczono także współczynnik absorbcji (Cmax/AUC).
Wyniki powyższego doświadczenia przedstawiono na fig. 1.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania kompleksu o przedłużonym uwalnianiu, zawierającego związek o wzorze oraz polimer zawierający mery laktydu, mery glikolidu i mery kwasu winowego, przy czym ten polimer zawiera 71-73% merów laktydu, 26-28% merów glikolidu i 1-3% merów kwasu winowego, a grupa aminowa tego związku jest jonowo związana z grupą karboksylową merów kwasowych polimeru, znamienny tym, że wodny roztwór tego związku poddaje się reakcji z polimerem lub jego solą, w mieszaninie acetonitrylu i wody, przy czym stosunek wagowy acetonitrylu do wody wynosi odpowiednio około 3:1, w temperaturze około 0-5°C, do czasu gdy tworzenie się kompleksu zasadniczo zostanie zakończone.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze około 2,5°C; przy czym dodatkowo wyodrębnia się kompleks.
  3. 3. Sposób wytwarzania mikrocząstek kompleksu zawierającego związek o wzorze oraz polimer zawierający mery laktydu, mery glikolidu i mery kwasu winowego, przy czym ten polimer zawiera 71-73% merów laktydu, 26-28% merów glikolidu i 1-3% merów kwasu winowego, a grupa aminowa tego związku jest jonowo związana z grupą karboksylową merów kwasowych polimeru, znamienny tym, że rozpyla się roztwór tego kompleksu w octanie etylu do alkoholu izopropylowego z wytworzeniem dyspersji mikrocząstek kompleksu, przy czym stężenie kompleksu w roztworze w octanie etylu wynosi około 8-12% (wag.); szybkość rozpylania roztworu kompleksu z rozpylacza do alkoholu izopropylowego wynosi około 4,9-5,1 ml/minutę; nastawiona częstotliwość rozpylacza jest taka, że rozpylacz nie wypluwa roztworu kompleksu w octanie etylu; alkohol izopropylowy stosuje się w około 20-30-krotnym nadmiarze objętościowym w stosunku do octanu etylu; a temperatura alkoholu izopropylowego wynosi od około -60°C do około -78°C; pozostawia się alkohol izopropylowy do ogrzania się do około 0-22°C; oraz wyodrębnia się mikrocząstki z alkoholu izopropylowego.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że roztwór rozpyla się z szybkością około 5 ml/minutę, a alkohol izopropylowy stosuje się w około 20-krotnym nadmiarze objętościowym w stosunku do octanu etylu.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że polimer zawiera około 72% merów laktydu, około 27% merów glikolidu i około 1% merów kwasu winowego.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że wielkość mikrocząstek wynosi około 10-100 μm.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że średnia wielkość mikrocząstek wynosi około 40-70 μm.
PL354263A 1999-08-18 2000-08-14 Sposób wytwarzania kompleksu o przedłużonym uwalnianiu i sposób wytwarzania mikrocząstek tego kompleksu PL199862B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IE19990700A IES990700A2 (en) 1999-08-18 1999-08-18 Process to make a sustained release formulation
PCT/IE2000/000099 WO2001012232A2 (en) 1999-08-18 2000-08-14 Process to make a sustained release formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL354263A1 PL354263A1 (pl) 2003-12-29
PL199862B1 true PL199862B1 (pl) 2008-11-28

Family

ID=11042112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL354263A PL199862B1 (pl) 1999-08-18 2000-08-14 Sposób wytwarzania kompleksu o przedłużonym uwalnianiu i sposób wytwarzania mikrocząstek tego kompleksu

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6893645B1 (pl)
EP (1) EP1212095B1 (pl)
JP (1) JP3730917B2 (pl)
CN (2) CN1823736A (pl)
AR (1) AR022647A1 (pl)
AT (1) ATE243044T1 (pl)
AU (1) AU755229B2 (pl)
BR (1) BR0013349A (pl)
CA (1) CA2380902C (pl)
CZ (1) CZ294433B6 (pl)
DE (1) DE60003438T2 (pl)
DK (1) DK1212095T3 (pl)
ES (1) ES2195925T3 (pl)
HU (1) HUP0202895A3 (pl)
IE (1) IES990700A2 (pl)
IL (1) IL148044A0 (pl)
MX (1) MXPA02001415A (pl)
NO (1) NO20020762L (pl)
NZ (1) NZ517251A (pl)
PL (1) PL199862B1 (pl)
PT (1) PT1212095E (pl)
RU (1) RU2211694C1 (pl)
TW (1) TWI230069B (pl)
WO (1) WO2001012232A2 (pl)
ZA (1) ZA200202027B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU767837B2 (en) * 1999-08-18 2003-11-27 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulation of a peptide
EP1348444B1 (en) * 1999-08-18 2006-04-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer
US7109166B1 (en) 1999-08-18 2006-09-19 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Sustained release formulation of a peptide
EP1697035B1 (en) * 2003-12-22 2017-11-15 Warren H. Finlay Powder formation by atmospheric spray-freeze drying
MX2007004676A (es) 2004-10-27 2007-11-14 Univ Denver Analogos de la hormona adrenocorticotropica y metodos relacionados.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5213810A (en) * 1990-03-30 1993-05-25 American Cyanamid Company Stable compositions for parenteral administration and method of making same
DK0678018T3 (da) 1993-01-06 2003-04-28 Kinerton Ltd Ion molekylærkonjugater af bionedbrydelige polyestere og bioaktive polypeptider
US6221958B1 (en) * 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US5863985A (en) * 1995-06-29 1999-01-26 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
RO117259B1 (ro) * 1993-08-09 2001-12-28 Biomeasure Inc. Derivaţi peptidici, terapeutici
IE960308A1 (en) * 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
WO1998008528A1 (en) * 1996-08-30 1998-03-05 Biomeasure Incorporated Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist
US5972893A (en) * 1997-05-06 1999-10-26 Cedars-Sinai Medical Center Method of treating hyperprolactinemia and prolactinomas
DE69907870T2 (de) 1998-01-29 2004-03-04 Kinerton Ltd., Blanchardstown Verfahren zur herstellung von absorbierbaren mikropartikeln
CN1278195A (zh) 1998-08-28 2000-12-27 三丰株式会社 被测定工件的自动清洗装置及设有该装置的自动生产系统
AU767837B2 (en) * 1999-08-18 2003-11-27 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulation of a peptide

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200202027B (en) 2002-12-24
WO2001012232A3 (en) 2002-04-04
DK1212095T3 (da) 2003-10-06
WO2001012232A2 (en) 2001-02-22
EP1212095B1 (en) 2003-06-18
CA2380902C (en) 2008-08-05
IL148044A0 (en) 2002-09-12
BR0013349A (pt) 2002-04-23
CN1246040C (zh) 2006-03-22
AR022647A1 (es) 2002-09-04
WO2001012232A8 (en) 2002-06-06
HK1044285A1 (en) 2002-10-18
PL354263A1 (pl) 2003-12-29
NO20020762L (no) 2002-04-16
EP1212095A2 (en) 2002-06-12
PT1212095E (pt) 2003-10-31
NZ517251A (en) 2003-08-29
US6893645B1 (en) 2005-05-17
ES2195925T3 (es) 2003-12-16
AU6464700A (en) 2001-03-13
ATE243044T1 (de) 2003-07-15
CA2380902A1 (en) 2001-02-22
AU755229B2 (en) 2002-12-05
HUP0202895A2 (hu) 2003-02-28
CZ2002266A3 (cs) 2002-05-15
JP2003507346A (ja) 2003-02-25
MXPA02001415A (es) 2002-08-12
RU2211694C1 (ru) 2003-09-10
RU2002106809A (ru) 2004-01-20
DE60003438D1 (de) 2003-07-24
HUP0202895A3 (en) 2003-11-28
CZ294433B6 (cs) 2005-01-12
DE60003438T2 (de) 2004-05-06
TWI230069B (en) 2005-04-01
JP3730917B2 (ja) 2006-01-05
CN1823736A (zh) 2006-08-30
CN1377283A (zh) 2002-10-30
IES990700A2 (en) 2001-08-22
NO20020762D0 (no) 2002-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1051194B9 (en) Process for making absorbable microparticles
PL193111B1 (pl) Związana mikrocząstka, otoczona mikrocząstka zawierająca co najmniej jedną związaną mikrocząstkę, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związaną mikrocząstkę lub otoczoną mikrocząstkę oraz sposób wytwarzania otoczonej mikrocząstki
PL188517B1 (pl) Polimer ulegający degradacji biologicznej, mikrocząstki zawierające polimer ulegający degradacji biologicznej i mikrocząstki koniugatu jonowego o przedłużonym uwalnianiu zawierające polimer ulegającydegradacji biologicznej
HUP0203060A2 (hu) Késleltetett hatóanyag-leadású peptidkomplex, eljárás az előállítására és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény
PL199862B1 (pl) Sposób wytwarzania kompleksu o przedłużonym uwalnianiu i sposób wytwarzania mikrocząstek tego kompleksu
HK1044285B (en) Process to make a sustained release formulation
KR100497256B1 (ko) 서방출형 제제의 제조 방법
CZ20002654A3 (cs) Absorbovatelné mikročástice
CZ20002640A3 (cs) Způsob výroby absorbovatelných mikročástic

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090814