CZ294784B6 - Nová forma S-omeprazolu - Google Patents
Nová forma S-omeprazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294784B6 CZ294784B6 CZ19992202A CZ220299A CZ294784B6 CZ 294784 B6 CZ294784 B6 CZ 294784B6 CZ 19992202 A CZ19992202 A CZ 19992202A CZ 220299 A CZ220299 A CZ 220299A CZ 294784 B6 CZ294784 B6 CZ 294784B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- omeprazole
- weak
- neutral
- solution
- water
- Prior art date
Links
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 124
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 11
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 abstract 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229940063517 omeprazole sodium Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N (R)-omeprazole Chemical compound C([S@@](=O)C=1NC2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 2
- 208000028861 Helicobacter pylori infectious disease Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
S-omeprazol v neutrální formě, charakterizovaný tím, že je v pevném stavu, s výhodou v částečně krystalickém nebo v podstatě v krystalickém stavu, jako je forma A nebo forma B. Způsoby přípravy S-omeprazolu. Využití v medicíně jako inhibitoru sekrece žaludeční kyseliny při léčbě gastrointestinálních poruch, kde je inhibice žádoucí, dále pro léčbu infekcí Helicobacterem a pro léčbu psoriázy.ŕ
Description
Nová forma S-omeprazolu
Oblast techniky
Tento vynález popisuje neutrální formu S-enantiomeru omeprazolu, kterým je S-5-methoxy-2[[4-methoxy-3, 5-dimethyl2-pyridyl)methyl] sulfmyl] -lH-benzimidazol v nové fyzikální formě, přesněji jako pevnou látku, která může být alespoň částečně krystalická, způsoby přípravy této formy S-enantiomeru omeprazolu a farmaceutické prostředky, které ji obsahují.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 5-methoxy-2-[[4-methoxy-3, 5-dimethyl-2pyridyl)methyl] sulfinylj-ÍH-benzimidazol, která má generický název omeprazol, a její farmaceuticky přijatelné soli, jsou popsány v EP 5129. Specifické alkalické soli omeprazolu jsou popsány v EP 124 495. Omeprazol je účinný jako inhibitor sekrece žaludeční kyseliny a je užitečný jako antiulcerózní přípravek. Obecněji může být omeprazol použit pro prevenci a léčbu chorob spojených s žaludeční kyselinou u savců a obzvláště u člověka.
Omeprazol je sulfoxid a chirální sloučenina, ve které je atom síry stereogenním centrem. Proto je omeprazol racemickou směsí jeho dvou jednotlivých enantiomerů. R-omeprazolu a S-omeprazolu. Absolutní konfigurace enantiomerů omeprazolu byly určeny rentgenovou studií N-alkylovaného derivátu (+) enantiomeru v neutrální formě. Bylo nalezeno, že (+) enantiomer neutrální formy a (-) -enantiomer neutrální formy mají R a S konfigurace. Požadavky na měření optické rotace každého z těchto enantiomerů jsou popsány ve WO 94/27988.
WO 92/08716 popisuje v příkladu 6 R-omeprazol v jeho neutrální formě jako amorfní pevnou látku. Ve WO 94/27988 jsou popsány různé soli jednotlivých enantiomerů omeprazolu. Poslední uvedený dokument popisuje přípravu neutrální formy S-enantiomeru omeprazolu, například v příkladu 10. Ta byla ale získána jako sirup nebo olej, které jsou nevhodné pro farmaceutické použití kvůli obtížné manipulaci s olejem a jeho inkorporaci do pevných farmaceutických prostředků, zejména reprodukovatelným způsobem.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje S-omeprazol v neutrální formě, to znamená ne ve formě soli, která se vyznačuje tím, že S-omeprazol je v pevném stavu.
Neutrální S-omeprazol podle tohoto vynálezu je výhodný, protože je stabilnější, je s ním snadnější manipulace a jeho skladování. Je také snadnější ho charakterizovat, protože je v lépe definovaném stavu, lépe se čistí a je snadnější ho připravit reprodukovatelným způsobem.
S-Omeprazol podle tohoto vynálezu může obecně být v amorfním, částečně krystalickém nebo v podstatě krystalickém pevném stavu. S výhodou je v částečně krystalickém nebo převážně krystalickém pevném stavu. Výhodněji je buď ve formě A, což je krystalická forma, nebo ve formě B, což je méně krystalická forma.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 ukazuje rentgenový difraktogram v prášku neutrálního S-omeprazolu ve formě A.
- 1 CZ 294784 B6
Obr. 2 ukazuje rentgenový difraktogram v prášku neutrálního S-omeprazolu ve formě B.
Podrobný popis vynálezu
Formy A a B S-omeprazolu v neutrální formě jsou charakterizovány tím, že mají rentgenové difraktogramy v prášku s úhly odpovídajícími 20 stupni, d-hodnotami a relativními intenzitami uvedenými v tabulce 1.
Tabulka 1
| Forma A | Farma B | ||||
| úhel ° 29 | d-hodnota a1 (nm) | relativní intenzita | úhel 0 29 | d-hodnota a1 (nm) | relativní intenzita |
| 5,78 | 1,529 | velmi silná | 5,65 | 1,564 | silná |
| 9,50 | 0, 930 | slabá | 9,57 | 0,923 | střední |
| 9,99 | 0,885 | slabá | 13,75 | 0,644 | střední |
| 11,54 | 0,766 | slabá | 15,75 | 0,562 | střední |
| 12,54 | 0,705 | slabá | 16,47 | 0,538 | střední |
| 16,27 | 0,544 | silná | 19,36 | 0,458 | slabá |
| 17,09 | 0, 519 | silná | 21, 94 | 0, 4 05 | slabá |
| 18,18 | 0, 488 | slabá | 24,69 | 0,360 | slabá |
| 18,95 | 0,468 | silná | 25,28 | 0,352 | slabá |
| 20, 90 | 0,425 | střední | 27,33 | 0,326 | slabá |
| 21, 57 | 0,412 | střední | 29,75 | 0,300 | velmi slabá |
| 22,29 | 0,399 | střední | |||
| 23,17 | 0,384 | slabá | |||
| 25,22 | 0,353 | velmi slabá | |||
| 25,90 | 0,344 | slabá | |||
| 26, 45 | 0,337 | slabá | |||
| 27,70 | 0,322 | velmi slabá | |||
| 29, 66 | 0,301 | velmi slabá |
Přesněji neutrální S-omeprazol ve formě A je charakterizován rentgenovým difraktogramem v prášku, který je znázorněn na obr. 1, a neutrální S-omeprazol ve formě B je charakterizován 15 rentgenovým difraktogramem v prášku, který je znázorněn na obr. 2. Rentgenové difraktogramy v prášku (XRD) z těchto obr. byly sestrojeny geometrií podle Bragg-Bretano. Protože forma B je méně krystalická, a také protože má píky na svém rentgenovém difraktogramu v prášku, které jsou ve vztahu s píky na rentgenovém difraktogramu formy A, není jasné, zdali se nejedná o jinou krystalickou formu.
-2CZ 294784 B6
Rentgenová difrakční analýza byla provedena běžnými způsoby, které mohou být vyhledány např. v publikacích A. I. Kitaigorodsky. Molecular Crystals and Molecules, vyd. Academie Press. New York (1973); C. W. Bunn. Chemical Crystallography, vyd. Clarendon Press. Londýn (1948); nebo Η. P. Klug a L. E. Alexander. X-Ray Diffraction Procedures, vyd. John Wiley Sons. New York (1974).
Výraz S-omeprazol se vztahuje ke skutečnosti, že v podstatě neobsahuje R-enantiomer, a je s výhodou s nadbytkem enantiomeru 90 % a výhodněji s nadbytkem enantiomeru 95 %.
Vynález se, z dalšího aspektu, týká způsobů přípravy neutrálního S-omeprazolu v pevném stavu, které zahrnují:
(a) odpaření roztoku neutrálního S-omeprazolu v jednom nebo více organických rozpouštědlech na vysoce koncentrovaný roztok, přidání dalšího rozpouštědla k vysoce koncentrovanému roztoku a další odpařování, až se vytvoří pevný amorfní neutrální S-omeprazol; nebo (b) krystalizaci z roztoku S-omeprazolu v jednom nebo více organických rozpouštědlech a popřípadě ve vodě, nebo (c) precipitaci z roztoku alkalické soli S-omeprazolu ve vodě a popřípadě v jednom nebo více organických rozpouštědlech, s vhodnou kyselinou.
Způsob (a) může být dále definován následujícími aspekty. Vysoce koncentrovaný roztok vzniklý způsobem (a) by neměl být tak koncentrovaný, že by nebylo možné provést druhou polovinu postupu. Po dalším odpaření mohou být popřípadě přidána přídatná množství dalšího rozpouštědla, např. druhého rozpouštědla, a zbývající rozpouštědlo se odpařuje do té doby, dokud nelze odstranit více rozpouštědla. Toto další rozpouštědlo je s výhodou takové, ve kterém je neutrální S-omeprazol rozpustný, ale ne velmi rozpustný, a výhodněji se jedná o antirozpouštědlo. Opakovaný postup odpaření pomáhá odstranit všechno výchozí rozpouštědlo, které by jinak zabraňovalo vytvoření pevné látky. Výsledná amorfní sraženina může být popřípadě dále vysušena, například za sníženého tlaku.
Přesněji může být způsob (a) proveden rozpuštěním ve vodě rozpustné soli S-omeprazolu, s výhodou za použití soli alkalického kovu (např. draselné nebo s výhodou sodné soli) ve vodě, a extrakcí neutrálního S-omeprazolu do s vodou nemísitelného rozpouštědla nebo do směsi s vodou nemísitelných rozpouštědel (např. methylenchloridu nebo toluenu, s výhodou methylenchloridu), snížením pH ve vodné fázi, např. z přibližně 11, s výhodou na pH od 7 do 10 (např. na pH od 7 do 8), prostřednictvím ve vodě rozpustné kyseliny (např. vodné HCI nebo vodné kyseliny octové, s výhodou zředěné kyseliny octové). Organická fáze obsahující neutrální formu S-omeprazolu může být oddělena od vodné fáze a ředidlo odpařeno, až se vytvoří vysoce koncentrovaný roztok, s výhodou tak, aby zůstalo 1 až 2 ml rozpouštědla/g S-omeprazolu. K určitému množství, např. 5 až 10 ml/g S-omeprazolu se přidá první dávka dalšího rozpouštědla, např. izooktanu nebo n-heptanu. Z výsledné směsi se dále odpařuje více rozpouštědla, až se vytvoří pevný amorfní neutrální S-omeprazol. Může být přidáno a opětovně odpařeno více dalšího rozpouštědla, např. 5 až 10 ml/g S-omeprazolu, až nelze odstranit více rozpouštědla. Výsledný amorfní pevný neutrální S-omeprazol může být popřípadě dále vysušen, například za sníženého tlaku.
Způsob (b) může být dále definován následujícími aspekty. Roztok neutrálního S-omeprazolu používaný ve způsobu (b) podle vynálezu může být vytvořen buď (i) rozpuštěním již izolovaného neutrálního S-omeprazolu, například ze způsobu (a), nebo (ii) může být výsledkem předchozího kroku, kde neutrální S-omeprazol vzniká chemickou reakcí, nebo (iii) může to být roztok vzniklý extrakcí.
-3 CZ 294784 B6
Krystalizace ze způsobu (b) může být indukována snižováním rozpustnosti S-omeprazolu, např. chlazením směsi, odpařením někteiých z rozpouštědel, nebo smísením, např. přidáním, s některým srážecím rozpouštědlem nebo antirozpouštědlem. Krystalizace může začít spontánně, ale je výhodné přidat zárodečné krystaly požadované formy neutrálního S-omeprazolu. Nejvýhodněji se přidají zárodečné krystaly formy A S-omeprazolu.
Vhodná rozpouštědla, ve kterých je S-omeprazol rozpustný, ale ne velmi rozpustný, a která jsou s výhodou použita pro přípravu roztoků pro použití ve způsobu (b) rozpuštěním neutrálního S-omeprazolu, jsou například ethylacetát, izobutanol, izopropanol, methylizobutylketon, aceton a acetonitril. Výhodné rozpouštědlo je ethylacetát nebo acetonitril, nejvýhodněji ethylacetát. Výhodné množství organického rozpouštědla je 4 až 10 ml/g S-omeprazolu.
Vhodná organická rozpouštědla, ve kterých je neutrální S-omeprazol velmi rozpustný a která jsou vhodná pro použití v případě, kdy roztok ze způsobu (b) je reakčním roztokem, nebo se získá extrakcí, jsou například methylenchlorid a toluen. Protože neutrální S-omeprazol je velmi rozpustný v těchto rozpouštědlech, může být pro indukci krystalizace nezbytné používat anti-rozpouštědlo.
Vhodné anti-rozpouštědlo je například izooktan, acetonitril nebo ethylacetát, s výhodou to je ethylacetát nebo izooktan. Krystalizace je s výhodou indukována přidáním zárodečných krystalů, obzvláště krystalů formy A.
Způsob (c) může být dále definován jak je popsáno níže. Způsob (c) podle vynálezu je s výhodou proveden rozpuštěním ve vodě rozpustné soli S-omeprazolu ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, a krystalizace se indukuje smísením, např. přidáním, s roztokem kyseliny tak, že pH výsledného roztoku je stále dostatečně vysoká pro to, aby zabránilo signifikantní degradaci produktu. Organické rozpouštědlo (organická rozpouštědla) je (jsou) s výhodou rozpouštědlo (rozpouštědla) mísitelné (mísitelná) s vodou, jako je například aceton, acetonitril nebo nižší alkylalkohol. Kyselina může být například HCI nebo kyselina octová, s výhodou to je vodná kyselina octová, pH výsledného roztoku může být například od 7 do 10, s výhodou od 7 do 8.
Výchozí látka u způsobu (c) podle vynálezu je s výhodou ve vodě rozpustná sůl S-omeprazolu, například sůl alkalického kovu, zejména sodná sůl. Výsledný precipitát neutrálního S- omeprazolu je obecně v částečně krystalickém pevném stavu, obzvláště ve formě B.
Odpaření rozpouštědel se s výhodou provede vakuovým odpařením za použití tlaku 1000 až 2000 Pa. Míšení, např. protřepávání, je během krystalizace výhodné. Krystalizace by měla pokračovat po určitou dobu, aby bylo jisté, zeje tak kompletní, jak je jen možné, např. 1 až 15 hodin.
Když je neutrální S-omeprazol krystalizován, jako ve způsobu (b) a (c), mohou se krystaly od roztoku oddělit, např. filtrací nebo odstřeďováním, následovanou promytím promývací kapalinou, s výhodou směsí rozpouštědel, ve kterém je konkrétní forma neutrálního S-omeprazolu velmi málo rozpustná, například anti-rozpouštědlem. Výhodný poměr promývací kapaliny a produktu je od 1:1 do 5:1 hmotnostně. Oddělené krystaly neutrálního S-omeprazolu se s výhodou vysuší za podmínek, které zabraňují degradaci produktu, např. při +30 až +40 °C, s výhodou za sníženého tlaku, při např. 1000 až 2000 Pa, po dobu např. 10 až 48 hodin.
Neutrální S-omeprazol podle vynálezu je účinný jako inhibitor sekrece žaludeční kyseliny, a je použitelný jako antiulcerózní látka. Obecněji, může být použit pro prevenci a léčbu stavů souvisejících se žaludeční kyselinou u savců a zejména u člověka, které zahrnují například refluxní ezofagitidu, gastritidu, duodenitidu, žaludeční vřed a duodenální vřed. Navíc může být použit pro léčbu jiných gastrointestinálních poruch, kde je inhibiční účinek na žaludeční kyselinu žádoucí, např. u pacientů léčených NSAID's (nesteroidními protizánětlivými léky), u pacientů s nonul
-4CZ 294784 B6 cerózní dyspepsií, u pacientů se symptomatickým gastroezofageálním refluxním onemocněním a u pacientů s gastrinomy. Neutrální S-omeprazol podle vynálezu může být také použit u pacientů ve stavech vyžadujících intenzivní péči, u pacientů s akutním krvácením z horních částí gastrointestinálního traktu, preoperačně a postoperačně za účelem prevence aspirace žaludeční kyseliny a prevence a léčby stresových vředů. Neutrální S-omeprazol může být dále použitelný pro léčbu psoriázy, stejně jako pro léčbu infekcí způsobených bakterií Helicobacter a onemocnění s nimi souvisejícími.
Pro poskytnutí účinné dávky neutrálního S-omeprazolu podle vynálezu pacientovi může být použita jakákoliv vhodná cesta podání. Mohou být například použity perorální nebo parenterální formulace a jim podobné. Dávkové formy zahrnují kapsle, tablety, disperze, suspenze a jim podobné.
Podle vynálezu je dále poskytnut farmaceutický prostředek obsahující neutrální S-omeprazol podle vynálezu jako aktivní látku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem, a popřípadě jinými léčebnými složkami. Prostředky obsahující jiné léčebné složky jsou obzvláště výhodné pro léčbu infekcí Helicobacterem. Vynález také popisuje využití neutrálního S-omeprazolu podle vynálezu pro výrobu léčiva použitelného pro léčbu stavů spojených se žaludeční kyselinou a způsob léčby stavu spojeného se žaludeční kyselinou, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství neutrálního S-omeprazolu podle vynálezu subjektu, který trpí uvedeným stavem.
Prostředky podle vynálezu zahrnují prostředky vhodné pro perorální nebo parenterální podání. Nejvýhodnější způsob je cestou perorální. Prostředky mohou být pohodlně předloženy ve formách jednotkové dávky a připraveny jakýmkoliv ze způsobů známých v oboru farmacie, jako jsou tablety, kapsle a tablety obsahující více dávek.
Nejvýhodnější způsob podání, stejně jako velikost terapeutické dávky neutrálního S-omeprazolu podle vynálezu, v jakémkoliv uvedeném případě bude záviset na povaze a závažnosti onemocnění, které má být léčeno. Dávka a frekvence dávkování se může také odlišovat v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a odezvě konkrétního pacienta. Pro pacienty s Zollinger-Ellisonovým syndromem mohou být uplatněny speciální požadavky, jako je potřeba vyšších dávek než pro pacienta průměrného. U dětí a pacientů s chorobami jater budou užitečné dávky poněkud nižší než dávky průměrné. Proto může být pro některé stavy nutné použít dávky, které jsou mimo dále uvedená rozmezí. Tyto vyšší a nižší dávky jsou v rámci tohoto vynálezu.
Obecně může vhodná perorální dávková forma pokiývat dávkové rozmezí od 10 mg do 80 mg celkové denní dávky, podáno jako jediná dávka nebo jako rovnoměrně rozdělené dávky. Výhodné dávkovači rozmezí je od 20 mg do 60 mg, a obzvláště výhodné rozmezí je od 20 mg do 40 mg celkové denní dávky.
Neutrální S-omeprazol podle vynálezu může být jako aktivní složka v dobře promísené směsi kombinován s farmaceutickým nosičem podle běžných způsobů, jako například pro perorální prostředky popsané ve WO 96/01623 a EP 247 983, jejichž popisy jsou na tomto místě zahrnuty jako celek v odkazu.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je ilustrován následujícími příklady, které by neměly být považovány jako omezení vynálezu. Nejlepší způsob provedení vynálezu je ten, který je podle příkladů uvádějících S-omeprazol ve formě A.
-5CZ 294784 B6
Příklad 1 g sodné soli S-omeprazolu se rozpustí v 80 ml vody při teplotě v místnosti. Přidá se 80 ml methylenchloridu a produkt se extrahuje do organické fáze přidáním 4,8 ml (objemově 25 %) zředěné kyseliny octové. Směs míchá po dobu 5 minut a pak se obě nechají oddělit. Organická fáze se oddělí a naplní do baňky s kulatým dnem. Methylenchlorid se odpařuje ve vakuu až se vytvoří vysoce koncentrovaný roztok obsahující přibližně 1 ml methylenchloridu na 1 g omeprazolu. Přidá se 40 ml izooktanu a rozpouštědlo se opětovně odpařuje až se vytvoří téměř suchá amorfní látka. Přidá se dalších 20 ml izooktanu a suspenze se koncentruje odpařením. Pevná látka se vysušuje v sušárně při 30 °C při sníženém tlaku přes noc, aby vzniklo 6,5 g pevného amorfního neutrálního S-omeprazolu.
Příklady 2 až 7 včetně ilustrují přípravu neutrálního S-omeprazolu ve formě A rekrystalizací amorfní látky připravené podle příkladu 1.
Příklad 2
0,5 g amorfního neutrálního S-omeprazolu se rozpustí v 2 g ethylacetátu. Roztok se přes noc umístí do lednice při teplotě -20 °C. Krystaly se vytvoří spontánně. Získaná suspenze krystalů se použije jako zárodečné krystaly v některých z následujících příkladů.
Příklad 3 g amorfního neutrálního S-omeprazolu se rozpustí v 20 ml ethylacetátu při teplotě v místnosti. Roztok se naočkuje krystaly získanými v příkladu 2 a ponechá krystalizovat přes noc. Získané krystaly se promyjí 2 x 2 ml ethylacetátu a vysuší při +20 °C na vzduchu, aby vzniklo 1,3 g neutrálního S-omeprazolu ve formě A.
Příklad 4
0,5 g amorfního neutrálního S-omeprazolu se rozpustí v 2 ml methylenchloridu a přidají se 4 ml izooktanu. Roztok se naočkuje malým množstvím neutrálního S-omeprazolu ve formě A. Za 4 dny se vytvoří krystaly. Látka se odfiltruje, promyje 1 ml izooktanu a vysuší při teplotě v místnosti.
Příklad 5
5,0 g amorfního neutrálního S-omeprazolu se rozpustí při teplotě v místnosti ve 40 ml ethylacetátu a přidá se malé množství (0,5 ml) vody. Roztok se naočkuje krystalickým neutrálním S-omeprazolem ve formě A a ochladí na teplotu 0 °C. Roztok se nechá krystalizovat přes noc při teplotě 0 °C. Výsledné krystaly se odfiltrují, promyjí 3 x 5 ml ethylacetátu a vysuší při teplotě +40 °C za sníženého tlaku, aby vzniklo 3,4 g neutrálního S-omeprazolu ve formě A.
Příklad 6 g amorfního neutrálního S-omeprazolu se rozpustí v 9 ml toluenu při teplotě v místnosti a přidá se 20 ml ethylacetátu. Roztok se naočkuje krystalickým neutrálním S-omeprazolem ve formě A, a nechá se krystalizovat při teplotě v místnosti po dobu asi půl hodiny. Přidá se dalších 9 ml ethylacetátu a roztok se nechá krystalizovat přes noc. Suspenze se pak ochladí na 0 °C a
-6CZ 294784 B6 nechá krystalizovat po dobu 20 hodin. Krystaly se odfiltrují, promyjí 2 x 5 ml izooktanu a vysuší při teplotě +40 °C za sníženého tlaku, čímž vznikne 2,0 g neutrálního S-omeprazolu ve formě A.
Příklad 7
Příprava neutrálního S-omeprazolu ve formě A extrakcí roztoku v methylenchloridu g sodné soli S-omeprazolu se rozpustí ve 200 ml vody při teplotě v místnosti. Přidá se 200 ml methylenchloridu. Dvoufázová směs se protřepe a přidá se 12,5 ml (objemově 25 %) vodné kyseliny octové. Směs se míchá po dobu 15 minut a poté se fáze nechají oddělit. Roztok methylenchloridu se naplní do baňky s kulatým dnem a rozpouštědlo se odpařuje až je ředění v poměru 4 ml methylenchloridu na 1 g S-omeprazolu. 18,9g tohoto roztoku obsahující 3 g Someprazolu se přidá do baňky s kulatým dnem. Přidá se 50 ml acetonitrilu, roztok se naočkuje neutrálním S-omeprazolem ve formě A a ponechá přes noc. Methylenchlorid se odpařuje až zůstane 22,5 ml rozpouštědla. Roztok se pak nechá krystalizovat přes noc při teplotě v místnosti. Přidá se 15 ml ethylacetátu a výsledná směs se přefiltruje. Krystaly se promyjí 3 x 3 ml ethylacetátu a vysuší při teplotě +40 °C při sníženém tlaku, aby vzniklo 1,0 g neutrálního Someprazolu ve formě A.
Příklad 8
Příprava neutrálního S-omeprazolu ve formě A krystalizací roztoku S-omeprazolu
Reakční směs obsahující 1,9 g S-omeprazolu v toluenu se koncentruje odpařováním toluenu až je koncentrace 0,71 g/ml toluenu. Pak se k roztoku přidá 16 ml ethylacetátu. Roztok se při teplotě v místnosti naočkuje 0,2 g neutrálního S- omeprazolu ve formě A a ochladí na teplotu 0 °C. Roztok se ponechá krystalizovat přes noc při teplotě 0 °C. Výsledné krystaly se odfiltrují, promyjí 2 x 4 ml ethylacetátu a vysuší při teplotě 30 °C za sníženého tlaku, aby vzniklo 0,89 g neutrálního S-omeprazolu ve formě A.
Příklad 9
Příprava neutrálního S-omeprazolu ve formě A rekrystalizací
5,0 g částečně krystalického S-omeprazolu ve formě A se rozpustí v 258 ml ethylacetátu při teplotě 40 °C. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a ethylacetát se pomalu odpařuje za sníženého tlaku, až zůstane 43 ml ethylacetátu. Koncentrovaný roztok se při teplotě místnosti naočkuje neutrálním S-omeprazolem ve formě A. Suspenze se potom chladí na teplotu 0 °C za dobu 5 hodin. Poté se přidá 6,7 ml ethylacetátu a výsledná suspenze se přefiltruje. Krystaly se znova suspendují v 20 ml ethylacetátu, rozpouštědlo se odfiltruje a krystaly se vysuší při teplotě 25 °C za sníženého tlaku, aby vzniklo 2,9 g neutrálního S-omeprazolu ve formě A.
Příklad 10
Příprava neutrálního S-omeprazolu ve formě B reakční krystalizací ze směsi vody/acetonu v objemovém poměru 80/20 %
2g sodné soli S-omeprazolu se rozpustí ve směsi 16 ml vody a 4 ml acetonu. K roztoku v množství 0,45 ml se pomalu přidává vodná kyselina octová (objemově 25 %), až má roztok pH 10. Výsledná suspenze se ponechá při teplotě v místnosti přes noc, krystaly se odfiltrují
-7CZ 294784 B6 a promyjí 3 x 5 ml vody, vysuší při teplotě +40 °C za sníženého tlaku, přičemž vznikne 0,9 g neutrálního S-omeprazolu ve formě B.
Příklad 11
Příprava neutrálního S-omeprazolu ve formě B reakční krystalizací ze směsi vody/acetonu v objemovém poměru 90/10% ío 5,2 g sodné soli S-omeprazolu se rozpustí v 46,9 ml vody. K roztoku se přidá se 5,2 ml acetonu. Za vydatného míchání se pomalu přidává 3,2 ml vodné kyseliny octové (objemově 25 %). Krystalizace začíná když pH dosáhne 10. Na konci přidávání je pH 7. Po 3 hodinách se krystaly odfiltrují a promyjí 3 x 5 ml vody. Krystaly se vysuší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku přes noc, aby vzniklo 4,4 g částečně krystalického neutrálního S-omeprazolu ve formě B.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. S-Omeprazol v neutrální formě, který je v pevném stavu
- 2. S-Omeprazol podle nároku 1, který je v krystalickém stavu.ío
- 3. S-Omeprazol podle nároku 2, který je ve formě A, definované v této tabulce:
Forma A úhel 0 2 θ d-hodnota a1 (nm) relativní intenzita 5,78 1,529 velmi silná 9,50 0,930 slabá 9, 99 0,885 slabá 11, 54 0,766 slabá 12,54 0,705 slabá 16,27 0,544 silná 17,09 0,519 silná 18,18 0,488 slabá 18,95 0, 468 silná 20, 90 0,425 střední 21,57 0,412 střední 22,29 0,399 střední 23,17 0,384 slabá 25,22 0,353 velmi slabá 25,90 0,344 slabá 26, 45 0, 337 slabá 27,70 0,322 velmi slabá 29, 66 0,301 velmi slabá -9CZ 294784 B6 - 4. S-Omeprazol podle nároku 2, který je ve formě B, definované v této tabulce:
Forma B úhel 0 2 Θ d-hodnota a1 (nm) relativní intenzita 5, 65 1, 564 silná 9, 57 0, 923 střední 13,75 0,644 střední 15,75 0, 562 střední 16, 47 0, 538 střední 19,36 0,4 58 slabá 21,94 0, 405 slabá 24,69 0,360 slabá 25,28 0, 352 slabá 27,33 0,326 slabá 29,75 0, 300 velmi slabá - 5. Způsob přípravy S-omeprazolu podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje odpaření roztoku neutrálního S-omeprazolu v jednom nebo více organických rozpouštědlech na vysoce koncentrovaný roztok, přidání dalšího rozpouštědla k vysoce koncentrovanému roztoku a další odpařování až se vytvoří pevný amorfní neutrální S-omeprazol.
- 6. Způsob přípravy S-omeprazolu podle nároku 5, vyznačující se tím, že dále zahrnuje rozpuštění alkalické soli S-omeprazolu ve vodě, extrakci neutrálního S-omeprazolu do organického rozpouštědla, snížení pH ve vodné fázi prostřednictvím ve vodě rozpustné kyseliny, poté oddělení organické fáze obsahující neutrální S-omeprazol od vodné fáze dále zpracování odpařením.
- 7. Způsob přípravy S-omeprazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se t í m, že zahrnuje krystalizaci z roztoku neutrálního S-omeprazolu v jednom nebo více organických rozpouštědlech a popřípadě ve vodě.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že roztok neutrálního S-omeprazolu vzniká rozpuštěním izolovaného S-omeprazolu v organickém rozpouštědle nebo organických rozpouštědlech.
- 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je ethyl-acetát nebo acetonitril.
- 10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že roztok neutrálního S-omeprazolu vzniká chemickou reakcí roztoku obsahujícího S-omeprazol v organickém rozpouštědle.
- 11. Způsob podle nároku 7, vyznaču j ící se tí m , že roztok neutrálního S-omeprazolu vzniká z extrakční fáze obsahující S-omeprazol v organickém rozpouštědle.- 10 CZ 294784 B6
- 12. Způsob podle nároku 10 nebo 11,vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je methylenchlorid nebo toluen.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že dále zahrnuje přidání antirozpouštědla, jako ethyl-acetátu nebo izooktanu.
- 14. Způsob přípravy S-omeprazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje precipitaci roztoku alkalické soli S-omeprazolu ve vodě, a popřípadě v jednom nebo více organických rozpouštědlech, kyselinou rozpustnou ve vodě.
- 15. Způsob přípravy S-omeprazolu podle nároku 14, vyznačující se tím, že alkalická sůl S-omeprazolu se rozpustí ve směsi vody a organického rozpouštědla.
- 16. Způsob podle nároku 14, v y z n a č u j í c í se t í m , že pH výsledného roztoku v rozmezí mezi 7 a 10 se vytvoří kyselinou.
- 17. S-Omeprazol podle nároku 2, 3 nebo 4 pro použití v terapii.
- 18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje S-omeprazol podle nároků 2, 3 nebo 4, kde aktivní složka je ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě s jinými terapeutickými složkami.
- 19. Použití S-omeprazolu podle nároku 2, 3 nebo 4 pro výrobu léčiva pro použití v léčbě stavu spojeného se žaludeční kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604793A SE510666C2 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Nya Kristallmodifikationer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ220299A3 CZ220299A3 (cs) | 2000-02-16 |
| CZ294784B6 true CZ294784B6 (cs) | 2005-03-16 |
Family
ID=20405146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992202A CZ294784B6 (cs) | 1996-12-20 | 1997-12-16 | Nová forma S-omeprazolu |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162816A (cs) |
| EP (1) | EP0946547B1 (cs) |
| JP (1) | JP4402174B2 (cs) |
| KR (1) | KR20000069595A (cs) |
| CN (1) | CN1109684C (cs) |
| AR (1) | AR010361A1 (cs) |
| AT (1) | ATE236898T1 (cs) |
| AU (1) | AU730129B2 (cs) |
| BR (1) | BR9714059A (cs) |
| CA (1) | CA2274076C (cs) |
| CZ (1) | CZ294784B6 (cs) |
| DE (1) | DE69720774T2 (cs) |
| DK (1) | DK0946547T3 (cs) |
| EE (1) | EE03923B1 (cs) |
| EG (1) | EG24414A (cs) |
| ES (1) | ES2194231T3 (cs) |
| HU (1) | HU227589B1 (cs) |
| ID (1) | ID21850A (cs) |
| IL (1) | IL130450A0 (cs) |
| IS (1) | IS1981B (cs) |
| MY (1) | MY117032A (cs) |
| NO (1) | NO317191B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ336024A (cs) |
| PL (1) | PL190377B1 (cs) |
| PT (1) | PT946547E (cs) |
| RS (1) | RS49685B (cs) |
| RU (1) | RU2184734C2 (cs) |
| SA (1) | SA97180739B1 (cs) |
| SE (1) | SE510666C2 (cs) |
| SI (1) | SI0946547T1 (cs) |
| SK (1) | SK285151B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901410T2 (cs) |
| TW (1) | TW538039B (cs) |
| UA (1) | UA55436C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998028294A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9711046B (cs) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SI20019A (sl) | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| IL142703A (en) | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| JP3926936B2 (ja) * | 1998-11-16 | 2007-06-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
| SE9804003D0 (sv) * | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | A method of producing drug particles |
| SE9900274D0 (sv) * | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| JP2000344739A (ja) * | 1999-06-01 | 2000-12-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | Ｎ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 |
| TWI289557B (en) | 1999-06-17 | 2007-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| CN100562318C (zh) * | 2000-05-15 | 2009-11-25 | 武田药品工业株式会社 | 晶体的制备方法 |
| GB0016040D0 (en) * | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| JP5412023B2 (ja) | 2000-08-04 | 2014-02-12 | 武田薬品工業株式会社 | ベンズイミダゾール化合物の塩およびその用途 |
| SI20875A (sl) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristalna oblika omeprazola |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| EP2260837A1 (en) | 2001-06-01 | 2010-12-15 | Pozen, Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| GB2376231A (en) | 2001-06-06 | 2002-12-11 | Cipla Ltd | Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| DE60311809T2 (de) * | 2002-06-27 | 2007-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Verfahren zur herstellung optisch reiner oder optisch angereicherter sulfoxidverbindungen einschliesslich amorphen esomeprazols und dessen salze |
| US7169793B2 (en) | 2002-06-27 | 2007-01-30 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
| EP1546131A1 (en) * | 2002-08-30 | 2005-06-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof |
| EP2596791B1 (en) | 2002-10-16 | 2015-04-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
| BR0315574A (pt) * | 2002-10-22 | 2005-09-20 | Ranbaxy Lab Ltd | Forma amorfa de esomeprazol, composição farmacêutica contendo o mesmo e processo para sua preparação |
| WO2004046134A2 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form ii of esomeprazole magnesium trihydrate and process for its preparation |
| BRPI0407906A (pt) * | 2003-02-28 | 2006-02-14 | Ranbaxy Lab Ltd | polimorfos de s-omeprazol |
| DE602004032524D1 (de) | 2003-03-24 | 2011-06-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Verfahren zur herstellung von amorphem rabeprazole-natrium-salz |
| EP1633736A1 (en) * | 2003-05-05 | 2006-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Barium salt of benzimidazole derivative |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| SE0400410D0 (sv) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8461187B2 (en) | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Multiple PPI dosage form |
| CN103121992A (zh) * | 2004-06-24 | 2013-05-29 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法 |
| ES2246149B1 (es) * | 2004-07-02 | 2007-06-01 | Esteve Quimica, S.A. | Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion. |
| US20090298884A1 (en) * | 2005-05-06 | 2009-12-03 | Glenmark Generics Ltd. | Esomeprazole Strontium Salt, Process For Its Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Same |
| WO2006131338A2 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Crystalline solvate of omeprazole sodium |
| EP1891043A1 (en) * | 2005-06-15 | 2008-02-27 | Hetero Drugs Limited | Amorphous esomeprazole hydrate |
| NL2000126C2 (nl) * | 2005-07-15 | 2008-01-29 | Solvay | Werkwijze voor de vervaardiging van eptifibatide. |
| US20070043085A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole |
| US7576219B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-08-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same |
| EP1948637A4 (en) * | 2005-11-14 | 2010-09-08 | Hetero Drugs Ltd | PROCESS FOR AMORPHES ESOMEPRAZOLE |
| WO2007067128A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| ATE428707T1 (de) | 2005-12-28 | 2009-05-15 | Union Quimico Farma | Verfahren zur herstellung des (s)-enantiomers von omeprazol |
| EP2000468A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Esomeprazole salts and processes for preparation thereof |
| WO2009047775A2 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Hetero Drugs Limited | Polymorphs of esomeprazole salts |
| JP2011513202A (ja) | 2008-03-10 | 2011-04-28 | 武田薬品工業株式会社 | ベンズイミダゾール化合物の結晶 |
| EP2143722A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium |
| BRPI0918492A2 (pt) | 2008-09-09 | 2015-12-01 | Astrazeneca Ab | uso de naproxen, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e esomeprazol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
| EP2445499A4 (en) | 2009-06-25 | 2013-02-27 | Astrazeneca Ab | METHOD FOR TREATING A PATIENT WITH RISK OF DEVELOPING A NSAID-ASSOCIATED SPURGE |
| CN102884178B (zh) | 2009-12-08 | 2014-12-03 | 科德克希思公司 | 拉唑化合物的合成 |
| HUE037616T2 (hu) | 2010-12-08 | 2018-09-28 | Codexis Inc | Biokatalizátorok és eljárások armodafinil szintéziséhez |
| UA115139C2 (uk) | 2011-12-28 | 2017-09-25 | Поузен Інк. | Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту |
| RU2501549C1 (ru) | 2012-08-30 | 2013-12-20 | Авва Девелопмент Лтд | Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
| CN107043367A (zh) * | 2017-05-26 | 2017-08-15 | 重庆莱美隆宇药业有限公司 | 一种中性s‑奥美拉唑的干燥工艺 |
| JP2025532389A (ja) | 2022-10-04 | 2025-09-29 | ザビリュク，アルセニー | 大動脈弁の石灰化の抑制 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| US5877192A (en) * | 1993-05-28 | 1999-03-02 | Astra Aktiebolag | Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| EE03305B1 (et) * | 1994-07-08 | 2000-12-15 | Astra Aktiebolag | Paljuosaline tableteeritud annusvorm I |
-
1996
- 1996-12-20 SE SE9604793A patent/SE510666C2/sv unknown
-
1997
- 1997-12-08 TW TW086118449A patent/TW538039B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-09 ZA ZA9711046A patent/ZA9711046B/xx unknown
- 1997-12-16 US US09/000,154 patent/US6162816A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 PL PL97334297A patent/PL190377B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 PT PT97951367T patent/PT946547E/pt unknown
- 1997-12-16 ID IDW990483A patent/ID21850A/id unknown
- 1997-12-16 SI SI9730528T patent/SI0946547T1/xx unknown
- 1997-12-16 CZ CZ19992202A patent/CZ294784B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 AU AU55026/98A patent/AU730129B2/en not_active Ceased
- 1997-12-16 AR ARP970105920A patent/AR010361A1/es active IP Right Grant
- 1997-12-16 ES ES97951367T patent/ES2194231T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 EE EEP199900259A patent/EE03923B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 DE DE69720774T patent/DE69720774T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 KR KR1019997005574A patent/KR20000069595A/ko not_active Ceased
- 1997-12-16 WO PCT/SE1997/002125 patent/WO1998028294A1/en not_active Ceased
- 1997-12-16 CA CA002274076A patent/CA2274076C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 DK DK97951367T patent/DK0946547T3/da active
- 1997-12-16 JP JP52868598A patent/JP4402174B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 RU RU99116303/04A patent/RU2184734C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 BR BR9714059-7A patent/BR9714059A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-16 CN CN97180849A patent/CN1109684C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 HU HU0001547A patent/HU227589B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 RS YUP-281/99A patent/RS49685B/sr unknown
- 1997-12-16 NZ NZ336024A patent/NZ336024A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 EP EP97951367A patent/EP0946547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 IL IL13045097A patent/IL130450A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 SK SK765-99A patent/SK285151B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 TR TR1999/01410T patent/TR199901410T2/xx unknown
- 1997-12-16 AT AT97951367T patent/ATE236898T1/de active
- 1997-12-16 UA UA99073869A patent/UA55436C2/uk unknown
- 1997-12-19 MY MYPI97006176A patent/MY117032A/en unknown
- 1997-12-20 EG EG136097A patent/EG24414A/xx active
- 1997-12-27 SA SA97180739A patent/SA97180739B1/ar unknown
-
1999
- 1999-06-07 IS IS5070A patent/IS1981B/is unknown
- 1999-06-21 NO NO19993068A patent/NO317191B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294784B6 (cs) | Nová forma S-omeprazolu | |
| HK1197065A1 (en) | New process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt | |
| MXPA99005661A (en) | A novel compound form | |
| AU2006323245B2 (en) | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form | |
| HK1022909B (en) | A novel compound form | |
| HK1184464A (en) | New process for preparation of crystal modifications for use in preparation of esomeprazole sodium salt | |
| HRP980251A2 (en) | New form of a compound | |
| KR20070023757A (ko) | 에소메프라졸 나트륨염의 제조에서 사용하기 위한 결정변형의 제조를 위한 신규한 방법 | |
| MX2008006935A (en) | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121216 |