CZ294879B6 - Deriváty 11-acetyl-12,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridekenonu, postup jejich výroby a léčiva, obsahující tyto sloučeniny - Google Patents
Deriváty 11-acetyl-12,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridekenonu, postup jejich výroby a léčiva, obsahující tyto sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294879B6 CZ294879B6 CZ1999458A CZ45899A CZ294879B6 CZ 294879 B6 CZ294879 B6 CZ 294879B6 CZ 1999458 A CZ1999458 A CZ 1999458A CZ 45899 A CZ45899 A CZ 45899A CZ 294879 B6 CZ294879 B6 CZ 294879B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- general formula
- addition salts
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 5
- WMEGBZUCEJBMTQ-UHFFFAOYSA-N 12-acetyl-11,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridecan-9-one Chemical class C(C)(=O)C1C2CCCCCCCC(C(O1)O2)=O WMEGBZUCEJBMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims abstract description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- SEMFVQVSHCHAFV-UHFFFAOYSA-N tridec-8-enal Chemical compound C(CCCCCCC=CCCCC)=O SEMFVQVSHCHAFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 16
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 abstract description 14
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 abstract description 12
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 abstract description 12
- 230000004899 motility Effects 0.000 abstract description 10
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- -1 methyl halide Chemical class 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 108700040483 Motilin receptors Proteins 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000057413 Motilin receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000045576 Lactoperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033818 Motilin receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003626 gastrointestinal polypeptide Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl fluoride Chemical compound CS(F)(=O)=O KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=NC=C1 ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- UWDLGZFWKIRBSJ-UHFFFAOYSA-N tridec-8-en-2-one Chemical compound CC(CCCCCC=CCCCC)=O UWDLGZFWKIRBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-2,4,6,8,10-pentamethyl-11-acetyl-12,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridec-8-en-1-onu obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. znamená vodík nebo methyl, R.sup.2.n. znamená vodík nebo C.sub.1-4 .n.alkylkarbonyl, a jejich stabilní a fyziologicky snášenlivé adiční soli kyselin, způsob jejich výroby spočívající v tom, že se ve sloučenině obecného vzorce II, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. mají shora uvedený význam, převede postranní řětězec 2',3'-dihydroxypent-2'-yl v poloze 11 cyklického základního kruhu oxidačním glykolovým štěpením na acetylový postranní řětězec, a popřípadě se do získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. znamená vodík, zavede methylový zbytek R.sup.1.n. nebo se ze získané sloučeniny vzoce I, kde R.sup.1.n. znamená methyl, methylový zbytek R.sup.1.n. odštěpí, a popřípadě se volné sloučeniny obecného vzorce I převedou na své adiční soli kyselin nebo se adiční soli kyselin převedou na volné sloučeniny obecného vzorce I, a léčivo obsahující tyto sloučeniny. Deriváty projevují fyziologické účinky mobilinu a hodí se k léčení poruch motility v gastrointestinálním traktu.ŕ
Description
Předložený vynález se týká nových sloučenin (27?,35,45,57?,67?,107?,117ř)-3-[(2,6-didesoxy-3C-methyl-3-<7-methyl-a-L-ribohexopyranozyl)-oxy]-5-[(3,4,6-tridesoxy-3-(ÝV-methyl-7Vizopropylamino)-P-D-xylohexopyranozyl)-oxy]-2,4,6,8,10-pentamethyl-11-acetyl-l 2,13-dioxabicyklo[8.2.1]-tridec-8-en-l-onu, substituovaných na atomu dusíku, s motilinoagonistickými vlastnostmi a jejich adičních solí kyselin, jakož i farmaceutických přípravků, obsahujících tyto sloučeniny. Sloučeniny podle vynálezu, představují cyklicky zmenšené A-desmethyl-Aizopropylové deriváty erytromycinu A s modifikovaným postranním řetězcem.
Dosavadní stav techniky
Antibiotikum erytromycin A má, jak známo, vedle svých antibiotických účinků, pro antibiotika také nežádoucí gastrointestinální vedlejší účinky, mimo jiné silný vzrůst kontrakční aktivity v oblasti trávicího ústrojí se žaludečními a střevními křečemi, nevolností, zvracením a průjmem.
Existovalo vícero pokusů, modifikovat erytromycin A tak, aby se získaly deriváty, u nichž se prakticky nevyskytuje žádný antibiotický účinek, avšak je zachován účinek, ovlivňující motilitu gastrointestinálního traktu. Z patentové přihlášky EP 0 550 895 jsou známy deriváty Ndesmethyl-A-izopropyl-erytromycinu A se zmenšenými kruhy, s gastrointestinálně účinnými agonistickými vlastnostmi motilinu.
Dále jsou známy z patentové přihlášky EP-A 382 472 podobné deriváty erytromycinu se zmenšenými kruhy, které ale vykazují antibiotické účinky.
Podstata vynálezu
Předložený vynález si klade za úlohu, vyvinout nové orálně účinné deriváty erytromycinu A se zmenšenými kruhy bez antibiotického účinku a vlastnostmi se zlepšeným účinným profilem, příznivě ovlivňujícími motilitu gastrointestinálního traktu.
Bylo vynalezeno, že nové 7V-desmethyl-A-izopropylové deriváty erytromycinu A se zmenšenými kruhy, jejichž postranní řetězec byl oxidací modifikován v poloze 11 cyklického základního kruhu, nejsou antibiotický účinné, ale mají selektivní agonistické vlastnosti motilinu a příznivým způsobem stimulují motilitu gastrointestinálního traktu a projevují zesilující účinky na tonus spodního jícnového svěrače a na tonus žaludku.
Na základě svého účinného profilu se hodí látky podle vynálezu k léčení poruch motility v gastrointestinálním traktu a vyznačují se přitom dobrou snášenlivostí a dobrou orální účinností.
Předložený vynález se proto týká nových sloučenin (27ř,35,45,57?,67?,107?,l 17?)-2,4,6,8,10pentamethyl-1 l-acetyl-12,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridec-8-en-l-onu obecného vzorce I.
-1 CZ 294879 B6
kde
R1 znamená vodík nebo methyl
R2 znamená vodík nebo C]_4 alkylkarbonyl a jejich stabilních a fyziologicky snášenlivých adičních solí kyselin.
Pokud znamená či obsahuje ve sloučeninách obecného vzorce I substituent alkyl, může být tento rozvětven nebo nerozvětven.
Vhodnými se ukazují zejména sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená methyl.
R2 výhodně znamená vodík. Pokud R2 znamená C| 4 alkylkarbonyl, je upřednostňován acetyl.
Sloučeniny obecného vzorce I se získají tak, že se známým způsobem ve sloučenině obecného vzorce II
-2CZ 294879 B6 kde R1 a R2 mají v nároku 1 význam převede postranní řetězec 2',3'-dihydroxypent-2'-yl v poloze 11 cyklické základního kruhu oxidačním glykolovým štěpením na acetylový postranní řetězec, a popřípadě se do získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená vodík, zavede methylový zbytek R1 nebo se ze získané sloučeniny vzorce I, kde R1 znamená methyl, methylový zbytek R1 odštěpí, a popřípadě se volné sloučeniny obecného vzorce I převedou na své adiční soli kyselin nebo se adiční soli kyselin převedou na volné sloučeniny obecného vzorce I.
Oxidační glykolové štěpení 2',3'-dihydroxypent-2'-ylového postranního řetězce v poloze 11 cyklického základního kruhu sloučenin obecného vzorce II může být provedeno vhodnými oxidačními prostředky jako octanem olovičitým ve vhodných rozpouštědlech, kterými jsou příkladně nepolární Či slabě polární rozpouštědla jak benzen, toluen nebo xylen. Reakce může probíhat při teplotách mezi 0 °C a 40 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Získané sloučeniny vzorce I, kde R1 znamená vodík, mohou být v požadovaném případě dodatečně alkylovány známým způsobem na odpovídající sloučeniny sN-methylem. Alkylace může probíhat známým způsobem reakcí s methylhalogenidem nebo jako reduktivní alkylace reakcí s formaldehydem za redukčních podmínek a může být provedena, například v přítomnosti redukčního činidla, například komplexní borhydridové sloučeniny jako kyanoborohydridu sodného, triacetoxyborhydridu sodného nebo borhydridu sodného. V požadovaném případě může alkylace probíhat také reakcí s methylhalogenidem, zejména methyljodidem nebo esterem methylsulfonové kyseliny. Účelně se může alkylace provádět za reakčních podmínek v inertním rozpouštědle. Pro redukční alkylaci se hodí jako rozpouštědla cyklické étery jako tetrahydrofuran (=THF) nebo dioxan, aromatické uhlovodíky jako toluen či nižší alkoholy. Alkylace může probíhat při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla. Při alkylaci s methylderivátem, příkladně methylhalogenidem jako methyljodidem, se pracuje účelně za přítomnosti zásady, jako například uhličitanem alkalického kovu nebo terciárním organickým aminem.
Ze sloučenin vzorce I, kde R1 znamená methyl, může být v žádoucím případě dodatečně odštěpen methylový zbytek. Demethylace může probíhat známým způsobem působením halogenu, zejména jodu anebo bromu v inertním rozpouštědle za přítomnosti vhodné zásady.
Jako zásady se hodí například alkoholáty alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů a soli alkalických kovů slabých organických kyselin.
Sloučeniny vzorce I mohou být známým způsobem z reakční směsi izolovány a čištěny. Adiční soli kyselin mohou být převedeny známým způsobem na volné zásady a tyto se mohou v žádoucím případě převést známým způsobem na farmakologicky únosné adiční soli kyselin.
K zabránění hydrolyzačních reakcí je účelné, použít k tvorbě soli pouze ekvivalentní množství kyselin.
Jako farmakologicky přijatelné adiční soli kyselin sloučenin vzorce I se hodí například jejich soli anorganických kyselin, např. kyseliny uhličité, halogen vodíkových kyselin, zejména kyseliny chlorovodíkové nebo organických kyselin, například nižších alifatických mono- nebo dikarboxylových kyselin, jako kyselina maleinová, fumarová, mléčná, vinná nebo octová.
Výchozí sloučeniny vzorce II, kde R2 znamená vodík, jsou známy z patentové přihlášky EP 0 550 895 a mohou být vyrobeny způsobem, který je v tomto spise popsán.
-3 CZ 294879 B6
Výchozí sloučeniny vzorce II, kde R2 znamená nebo Ci_4 alkylkarbonyl, mohou být vyrobeny tak, že sloučeniny vzorce II, kde R2 znamená vodík, reagují známým způsobem s karboxylovými kyselinami obecného vzorce III
R3---COOH (III), kde R3 znamená Cb4 alkyl, nebo s redukčními deriváty těchto kyselin.
Jako reakční deriváty kyselin vzorce III přicházejí v úvahu zejména eventuálně směsné anhydridy a halogenidy kyselin. Mohou být použity například chloridy či bromidy kyselin vzorce III nebo směsné estery kyselin vzorce III s organickými sulfonovými kyselinami, příkladně s eventuálně nižšími alkansulfonovými kyselinami, substituovanými halogenem, jako methansulfonová kyselina nebo trifluormethansulfonová kyselina nebo s benzensulfonovými kyselinami, substituovanými nižším alkylem nebo halogenem, příkladně toluensulfonovými nebo brombenzensulfonovými kyselinami.
Reakce může probíhat jako acylace za reakčních podmínek v inertním organickém rozpouštědle při teplotách mezi -20 °C a teplotou místnosti. Jako rozpouštědla se hodí nižší dialkylketony příkladně aceton, halogenované uhlovodíky jako dichlormethan nebo aromatické uhlovodíky jako benzen či toluen nebo cyklické étery jako THF nebo dioxan či směsi těchto rozpouštědel.
Acylace může být účelně použita zejména, použije-li se jako acylační činidlo anhydrid nebo směsný anhydrid kyselin obecného vzorce III se sulfonovou kyselinou za přítomnosti kyselinotvorných reagencí. Jako kyselinotvomá činidla se hodí například anorganické báze jako uhličitany alkalického kovu jako uhličitan draselný nebo organické báze, rozpustné v reakční směsi jako terciární dusíkové báze, příkladně terc.aminy s nižším alkylem, pyridiny jako triethylamin, tripropylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, 4-diethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin.
V žádaném případě může být do získané sloučeniny vzorce II, kde R1 znamená vodík, zaveden methylový zbytek R1 anebo ze získané sloučeniny vzorce II, kde R1 znamená methyl, může být tento methylový zbytek odštěpen. Tyto methylace či demethylace mohou probíhat známým způsobem, za podmínek, popsaných například pro zavedení methylové skupiny do či její odštěpení ze sloučenin vzorce I.
Nové sloučeniny vzorce I a jejich stabilní a fyziologicky snášenlivé adiční soli kyselin mají zajímavé farmakologické vlastnosti, zejména agonistické vlastnosti motilinu, stimulující motilitu gastrointestinálního traktu. Přitom se vyznačují příznivým účinným profilem s dobrou orální účinností. Jsou zbaveny antibiotických účinků a mají vysokou selektivní afinitu kreceptorům motilinu, zatímco v agonisticky účinném dávkovém pásmu motilinu neprojevují prakticky žádnou relevantní afinitu k ostatním receptorům v gastrointestinálním traktu, jako receptorům adrenalinu, acetylcholinu, histaminu, dopaminu nebo serotoninu. Sloučeniny mají překvapivě dobrou snášenlivost pro játra a hodí se proto pro použití po delší časové období.
Aby se zabezpečilo regulované trávení přijaté potravy, působí ve zdravém stavu autonomní nervový systém a hormony gastrointestinálního traktu společně, aby se vytvořila kontrakční činnost gastrointestinálního traktu, nejen přímo po požití potravy, nýbrž také při prázdném gastrointestinálním traktu. Motilin je známý gastrointestinální peptidový hormon, který stimuluje motilitu gastrointestinálního traktu a indukuje koordinovanou motilitu v celém gastrointestinálním traktu v lačném stavu, jakož i požití potravy.
Sloučeniny vzorce I projevují fyziologické účinky motilinu tím, že se stávají účinnými, jako agonisté pro receptory motilinu. Sloučeniny vzorce I tak projevují vynikající stimulující účinky v trávicím ústrojí a na spodním jícnovém svěrači. Způsobují, především urychlení vyprázdnění žaludku, zvýšení žaludečného tonus a dlouhotrvající zvýšení klidu tonusu jícnového svěrače. Na
-4CZ 294879 B6 základě svého účinného profilu motilinu se hodí látky k léčení nemocných stavů, které jsou spojeny s poruchami motility v gastrointestinálním traktu anebo vracení kaše potravy ze žaludku do jícnu. Sloučeniny vzorce I se doporučují, například při gastroparitidě různého původu, poruchách tonusu žaludku, poruchách vyprazdňování žaludku a gastroezofagálního refluxu, dyspepsii a postoperačních poruchách motility.
Příklady provedení vynálezu
Gastrointestinálně účinné vlastnosti sloučenin vzorce I se dají prokázat farmakologickými zkušebními metodami ve zkumavce i v živém těle:
Popis testovacích metod.
1. Stanovení schopnosti zkušebních látek, vázat receptory motilinu.
Afinita sloučenin vzorce I k receptorům motilinu se zkouší ve zkumavce na frakci tkáňového homogenizátu z prepyrolitické části králičího žaludku. Stanovuje se vytlačení, radioaktivně jodem označeného motilinu, z vazby motilin-receptor, zkušebními látkami.
Studie vazby receptorů se provádějí podle modifikace metody Bormana a kol. (Regulátory peptidů 15 (1986), 143-153). K přípravě motilinu, označeného I125, se motilin známým způsobem enzymaticky joduje, např. analogicky metodě, popsané Bloomem a kol. (Scand. J. Gastroenterol. 11 (1976) 47-52), za použití laktoperoxidázy.
K získání frakce tkáňového homogenizátu z prepyrolytické části králičího žaludku, použitého v testu, se prepyrolytická část žaludku, zbavená sliznice, rozdrtí a homogenizuje v 10ti násobném objemu chladného homogenizačního ústojného roztoku (50 mM pufru tris-HCl, 250 mM sacharózy, 25 mM KC1, 10 mM MgCb, pH 7,4) s přídavkem inhibitorů (1 mM jodacetamidu, 1 μΜ pepstatinu, 0,1 mM methylsulfonylfluoridu, 0,1 g/1 inhibitoru trypsinu, 0,25 g/1 bacitracinu), homogenizátorem, 15 sec. při 1500 otáčkách za minutu. Homogenizát se odstřeďuje po dobu 15 minut po 1000 g, získaný zbytek se čtyřikrát promývá homogenizačním ústojným roztokem a nakonec se resuspenduje v 0,9% roztoku chloridu sodného (v objemu, odpovídajícím pětinásobnému hmotnostnímu množství prepyrolytické části žaludku). Takto získaná tkáňová frakce, která se označuje jako „surový membránový přípravek“ se použije ke zkoušce.
K pokusu vazby se inkubuje 200 μΐ surové membránové frakce (0,5 - 1 mg proteinu) ve 400 μΐ ústojného roztoku A (50 mM pufru tris-HCl, 1,5% BSA, 10 mM MgCl2, pH 8,0) se 100 μΐ jodovaného motilinu v ústojného roztoku B (10 mM pufru tris-HCl, 1% BSA, pH 8), zředěno na (konečnou koncentraci 50 pM), 60 min při 30 °C. Reakce se zastaví přídavkem 3,2 ml chladného ústojného roztoku B a vázaný i nevázaný motilin se od sebe oddělí odstředění (1000 g, 15 minut) a změří ve sčítači impulzů gama. Studie sliznice jsou prováděny přídavkem, zvyšujícího se množství látky, kterou je třeba změřit, do inkubačního média. Jako zkušební roztoky látek se použijí vodné roztoky, které se připraví vhodným zředěním 6x10 4 molárních vodných kmenových roztoků. Zkušební látky, které jsou ve vodě těžko rozpustné, se rozpustí nejdříve v 60% ethanolu a tento roztok se zředí takovým množstvím vody, aby koncentrace ethanolu v roztoku, který je zapotřebí zkoušet, nepřesáhla 1,6 % obj. Ze získaných naměřených dat se určí jako IC50, koncentrace každé z měřených látek, která způsobí 50 % inhibice specifické vazby jodovaného motilinu na receptory motilinu. Z této se pak vypočte příslušná hodnota pIC5o. Podle předcházející metody byly stanoveny pro látky z příkladů 1 a 2 hodnoty uvedené v tabulce 1. Uvedená čísla příkladů se vztahují na příklady, popsané v následujícím textu.
-5CZ 294879 B6
Tabulka 1
| příklad č. | PIC50 |
| 1 | 8,01 |
| 2 | 7,75 |
2. Stanovení vlivu látek na tonus žaludku v živém těle.
Tonus žaludku hraje důležitou roli při vyprazdňování žaludku. Zvýšený tonus žaludku přispívá k jeho urychlenému vyprazdňování.
Vliv látek na tonus žaludku se stanovuje na tonusu žaludku psí rasy Beagle pomocí barostatu, který je spojen s umělohmotným sáčkem v žaludku psa a umožňuje měření objemu a tlaku žaludku psa. Barostatem se stanoví objem žaludku při konstantním tlaku v žaludku nebo tlak žaludku při jeho konstantním objemu. Při zvýšení tonusu žaludku se stanoví za určitého tlaku snížený objem žaludku a zvýšený tlak při určitém objemu. V modelu, použitém ke zkoušení látek, způsobujících zvýšení tonusu žaludku, se změří při konstantním tlaku změna žaludku, způsobená látkami. Žaludek pokusného zvířete se relaxuje přijetím lipidů, tj. tonus žaludku klesne, čímž se příslušně zvětší objem žaludku. Jako míra pro zvyšující se působení látek na tonus žaludku se v % měří vznikající redukce objemu žaludku, zvětšeného přídavkem lipidu po přijetí látky, opětným nárůstem žaludečního tonusu.
Látka příkladu 1 ukázala v tomto zkušebním modelu v dobře snášenlivé dávce 2,15 μιηοΙ/kg, poskytnuté i.d., snížení objemu žaludku po přídavku lipidu o 59,5 %. Orální podávání předešle uvedené substance v téže dávce 2,15 pmol/kg způsobilo neobyčejně výrazné snížení objemu žaludku, přičemž bylo lipidem zcela zabráněno indukovaná relaxaci objemu žaludku. Tyto nálezy mohou být hodnoceny jako značné náznaky pro vysokou, zejména vysokou orální biologickou disponovatelnost substancí podle vynálezu.
3. Stanovení vlivu látek v živém těle na tonus spodního jícnového svěrače za klidu.
Toto stanovení se provádí na bdících psech rasy Beagle na lačno, jimž byly vloženy před začátkem pokusu fistule do jícnu a jemná trubička do dvanáctníku. Tlak spodního jícnového svěrače se měří pomocí perfundovaného systému katétru s bočním otvorem, který je spojen se snímačem tlaku a záznamovým zařízením. Katétr se vede přes fistuli jícnu do žaludku a pak se pomalu manuálně stahuje zpět (= tranzitní manometrie). Při tlačení části katétru s postranním otvorem přes vysokotlaké pásmo spodního jícnového svěrače se registruje vrchol. Z tohoto vrcholu se pak stanoví tlak v mm Hg.
Tímto způsobem se nejprve určí kontrolní hodnota výchozího tlaku jícnového svěrače. Následně se aplikuje zkušební substance a po 15 minutách se měří tlak na spodním jícnovém svěrači ve 2 minutových intervalech po dobu 60 minut. Zvýšení tlaku po dávce zkušební substance se vypočte v porovnání s výchozím tlakem.
V tomto testu se zvýšil výchozí tonus jícnového svěrače dávkou 2,15 μΜοΙ/kg substance příkladu 1 o 143 %. Tento účinek se udržel během celkové doby testu 60 minut.
Na základě svých účinků v gastrointestinálním traktu jsou sloučeniny vzorce I vhodné v gastroenterologii jako léčiva pro větší savce, zejména člověka, k profylaxi a léčení poruch motility gastrointestinálního traktu.
Dávky, které je zapotřebí použít, mohou být individuálně různé a mohou se přirozeně měnit podle druhu stavu, který je zapotřebí léčit a formy aplikace. Například parenterální formulace budou obsahovat všeobecně nižší množství účinné látky než orální preparáty. Všeobecně jsou
-6CZ 294879 B6 však pro aplikace u větších savců, zejména člověka, vhodné lékové formy, s obsahem účinné látky od 1 do 100 mg v jednotlivé dávce.
Jako léčivé látky mohou být sloučeniny vzorce I obsaženy s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami v galenických přípravcích, jako např. tabletách, kapslích, čípcích nebo roztocích. Tyto galenické přípravky mohou být vyrobeny podle známých metod, za použití obvyklých pevných nosičů, jako např. mléčného cukru, škrobu a talku nebo kapalných ředidel, jako např. vody, kapalných tuků nebo kapalných parafínů a s použitím farmaceuticky známých pomocných látek, například rozvolňovačů tablet, látek, zprostředkujících rozpouštění, nebo konzervačních prostředků.
Následující příklady mají vynález blíže objasnit, avšak jejich rozsah není žádným způsobem omezen.
Příklad 1 (2R,3S,4S,5R,6R, 10R, 11 7?)-3-[(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranozyí)-oxy]-5-[(3,4,6-tridesoxy-3-(7V-methyl-7V-izopropylamino)-P-D-xylohexopyranozyl)-oxy]-2,4,6,8,10-pentamethyl-l 1-acetyl-l 2,13-dioxabicyklo[8.2.1 ]tridec-8-en-lonu (sloučenina vzorce I, R1 = methyl, R2 = vodík)
A) 100 g [2R(2'R,3'R), 3S,4S,5R,6R,10R,l 1R]-11-(2',3'-dihydroxypent-2'-y 1)-3-((2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-(9-methyl-a-L-ribohexopyranozyl)-oxy]-5-[3,4,6-tridesoxy-3(A-methyl-A-izopropylamino)-p-D-xylohexopyranozyl)-oxy]-2,4,6,8,10-pentamethyl- l-acetyl-12,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridec-8-en-l-onu (= sloučenina vzorce II, R1 = methyl, R2 = vodík) bylo pod dusíkovou atmosférou rozpuštěno ve 2500 ml toluenu. K této předloze bylo přidáno 100 g octanu olovičitého a vzniklá suspenze byla míchána po dobu 5 hodin při pokojové teplotě. Následně byla reakční směs v uvedeném sledu promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak tak často promývána vodou až promývací voda reagovala neutrálně. Organická fáze byla sušena síranem sodným a za sníženého tlaku odpařena. Chromatografíe zbytku na silikagelu (eluent: methyl-/erc-butyléter = MTBE) poskytla 81,9 g titulní sloučeniny jako bílého prášku, teplota tání = 198 °C až 200 °C, optická otáčivost [a]D20 = -24,6° (c = 1,0 v CH2C12).
B) 1,1 g shora získané sloučeniny bylo rozpuštěno v 1 ml acetonitrilu. Ktéto předloze bylo přidáno 0,17 g kyseliny malonové a zahříváno na 60 °C až 70 °C. Po rozpuštění pevných podílů bylo přidáno 10 ml MTBE a pod refluxem zahříváno 5 minut k varu. Následně bylo přidáno znovu 10 ml MTBE a směs byla ponechána za míchání k ochlazení na pokojovou teplotu. Vypadlé krystaly byly odfiltrovány, dvakrát promyty 10 ml MTBE a sušeny při 60 °C ve vakuu. Bylo získáno 1,2 g monomalonátu titulní sloučeniny, rozsah tání 115,6 až 174 °C (neostré).
Příklad 2 (2R,3S,4S,5R,6R, 10R, 117?)-3-[(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L-ribohexopyranozyl)-oxy]-5-[3,4,6-tridesoxy-2-0-acetyl-3-(7V'-methyl-7V-izopropylamino)-3-D-xylohexopyranozyl)oxy]-2,4,6,8,10-pentamethyl-l 1-acetyl-l 2,13-dioxabicyklo[8.2.1 ]tridec-8-en1-onu (sloučenina vzorce I, R1 = methyl, R2 = acetyl)
A) 210 g výchozí sloučeniny z příkladu 1 (= sloučenina vzorce I, R1 = methyl, R2 = vodík) bylo rozpuštěno pod dusíkovou atmosférou ve 2,4 1 acetonu a založeno 85,8 g uhličitanu draselného. K této předloze bylo přidáno 63,4 g anhydridu kyseliny octové a získaná suspenze
-7 CZ 294879 B6 byla míchána po dobu 20 hodin při pokojové teplotě. Následně byla reakční směs zalita směsí z 2400 g ledu a 1000 ml vody a 30 minut míchána. Vodná fáze byla třikrát extrahována ethylesterem kyseliny octové, organická fáze zahuštěna a přebytečné rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Překrystalováním získaného surového produktu znpentanu bylo získáno 200 g [2R(2'R,3'R),3S,4S,5R,6R,1QR,117?]-1 l-(2',3'-dihydroxypent2'-yl)-3-[(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-C>-methyl-a-L-ribohexopyranozyl)-oxy]-5[3,4,6-tridesoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranozyl)oxy]-5-[3,4,6-tridesoxy-2-O-acetyl-(TV-methyl-7V-izopropylamino)-3-D-xylohexopyranozyl)-oxy]2,4,6,8,10-pentamethyl-l l-acetyl-12,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridec-8-en-l-onu (sloučenina vzorce II, R1 = methyl, R2 = acetyl), teplota tání 128 °C až 130 °C.
B) 10,1 g předešle získaného produktu bylo způsobem, popsaným v příklad 1, zreagováno s 9,lg octanu olovičitého. Bylo získáno 6,0 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání = 164 °C, optická otáčivost [a]D 20 = -23,2° (c = 1,0 v CH2CI2).
Příklad I
Kapsle obsahující (27?,35,45,57?,67?,107?,l1 /?)—3—[(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-aL-ribohexopyranozyl)-oxy]-5-[3,4,6-tridesoxy-3-(7V-methyl-V-izopropylamino)-P-D-xylohexopyranozyl)-oxy]-2,4,6,8,10-pentamethyl-l l-acetyl-12,13-dioxabicyklo[8.2. l]tridec-8en-l-onu:
Byly vyrobeny kapsle obsahující účinnou látku s použitím následujících pomocných a obsahovaných látek na 1 kapsli:
(2R, 35,45,57?, 67?, 107?, 117?)-3-[(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-C>-methyl-a-L-ribohexopyranozyl)-oxy]-5-[(3,4,6-tridesoxy-3-(7V-methyl-7V-izopropylamino)-p-D-xylohexopyranozyl)-oxy]-2,4,6,8,l 0-pentamethyl-l l-acetyl-12,13-dioxabicyklo[8.2.1]-tridec-8-en-lon 20mg kukuřičný škrob 60mg mléčný cukr 301mg ethylester kyseliny octové (=EE) q.s.
Účinná látka, kukuřičný škrob a mléčný cukr byly za pomoci EE zpracovány na homogenní pastovitou směs. Pasta byla rozetřena a vzniklý granulát byl umístěn na vhodný plech a za účelem odtažení rozpouštědla sušen při 45 °C. Suchý granulát byl vnesen do drtiče a v homogenizátoru smíchán s následujícími pomocnými látkami.
talek 5mg stearan hořečnatý 5mg kukuřičný škrob 9mg a poté byl plněn do kapslí o obsahu 400 mg (= velikost kapsle 0).
-8CZ 294879 B6
Claims (5)
1. Deriváty (27?,35,45,57?,6Λ,107?,117?)-2,4,6,8,10-pentamethyl-l l-acetyl-12,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridec-8-en-l-onu obecného vzorce I kde
R1 znamená vodík nebo methyl
R2 znamená vodík nebo C]_4 alkylkarbonyl a jejich stabilní a fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami.
2. Deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 znamená methyl.
3. Deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 obecného vzorce I, kde R2 znamená vodík.
4. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje farmakologicky účinné množství derivátu podle nároku 1 a obvyklé farmaceutické pomocné a nosné látky.
5. Způsob výroby derivátů (27?,35,45,57?,67?,107?,117ř)-2,4,6,8,10-pentamethyl-ll-acefyl12,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridec-8-en-l-onu obecného vzorce I podle nároku 1, a jejich stabilních a fyziologicky snášenlivých adiční solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II
-9CZ 294879 B6 kde R1 a R2 mají v nároku 1 uvedený význam, převede postranní řetězec 2',3'-dihydroxypent-2'yl v poloze 11 cyklického základního kruhu oxidačním glykolovým štěpením na acetylový postranní řetězec, a popřípadě se do získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená vodík, zavede methylový zbytek nebo se ze získané sloučeniny vzorce I, kde R1 znamená methyl, methylový zbytek odštěpí, ío a popřípadě se volné sloučeniny obecného vzorce I převedou na své adiční soli s kyselinou nebo se adiční soli kyseliny převedou na volné sloučeniny obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19805822A DE19805822B4 (de) | 1998-02-13 | 1998-02-13 | 11-Acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridecenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ45899A3 CZ45899A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ294879B6 true CZ294879B6 (cs) | 2005-04-13 |
Family
ID=7857548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999458A CZ294879B6 (cs) | 1998-02-13 | 1999-02-10 | Deriváty 11-acetyl-12,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridekenonu, postup jejich výroby a léčiva, obsahující tyto sloučeniny |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0937734B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11269193A (cs) |
| KR (1) | KR100584017B1 (cs) |
| CN (1) | CN1189473C (cs) |
| AR (1) | AR014320A1 (cs) |
| AT (1) | ATE486083T1 (cs) |
| AU (1) | AU748670B2 (cs) |
| BR (1) | BR9900442A (cs) |
| CA (1) | CA2260315C (cs) |
| CZ (1) | CZ294879B6 (cs) |
| DE (2) | DE19805822B4 (cs) |
| DZ (1) | DZ2721A1 (cs) |
| ES (1) | ES2355187T3 (cs) |
| HU (1) | HU222539B1 (cs) |
| ID (1) | ID21968A (cs) |
| IL (1) | IL128238A (cs) |
| NO (1) | NO310917B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334087A (cs) |
| PL (1) | PL192281B1 (cs) |
| RU (1) | RU2218346C2 (cs) |
| SK (1) | SK285313B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900285A2 (cs) |
| TW (1) | TW579379B (cs) |
| UA (1) | UA57030C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA99678B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2386828C (en) | 2000-08-17 | 2006-01-24 | The Kitasato Institute | Novel pseudoerythromycin derivatives |
| GB0611907D0 (en) | 2006-06-15 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| EP1902022A1 (en) | 2005-07-12 | 2008-03-26 | Glaxo Group Limited | Piperazine heteroaryl derivates as gpr38 agonists |
| MY150098A (en) | 2005-07-26 | 2013-11-29 | Glaxo Group Ltd | Benzylpiperazine derivates and their medical use |
| PL2041093T3 (pl) | 2006-06-28 | 2010-09-30 | Glaxo Group Ltd | Pochodne piperazynylowe użyteczne w leczeniu zaburzeń, którym pośredniczy receptor GPR38 |
| EP2401268B1 (en) | 2009-02-27 | 2015-07-29 | RaQualia Pharma Inc | Oxyindole derivatives with motilin receptor agonistic activity |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5106961A (en) * | 1987-05-26 | 1992-04-21 | Eli Lilly And Company | Erythromycin ring-contracted derivatives |
| US4920102A (en) * | 1988-04-18 | 1990-04-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating gastrointestinal disorders |
| PT93057B (pt) * | 1989-02-09 | 1995-12-29 | Lilly Co Eli | Processo para a preparacao de analogos da insulina |
| DE4200145A1 (de) * | 1992-01-07 | 1993-07-08 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 7,10-epoxy-oxacyclododecan-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE69302938T2 (de) * | 1992-03-19 | 1996-10-17 | Kitasato Inst | Erythromycinderivate, Herstellung und Verwendung davon |
| US5712253A (en) * | 1996-06-18 | 1998-01-27 | Abbott Laboratories | Macrocyclic 13-membered ring derivatives of erythromycins A and B |
-
1998
- 1998-02-13 DE DE19805822A patent/DE19805822B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-15 AR ARP990100149A patent/AR014320A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-25 CA CA002260315A patent/CA2260315C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-26 IL IL12823899A patent/IL128238A/en unknown
- 1999-01-27 TW TW088101211A patent/TW579379B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-28 ZA ZA9900678A patent/ZA99678B/xx unknown
- 1999-02-01 KR KR1019990003207A patent/KR100584017B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-05 HU HU9900263A patent/HU222539B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 SK SK150-99A patent/SK285313B6/sk unknown
- 1999-02-08 NZ NZ334087A patent/NZ334087A/xx unknown
- 1999-02-08 ES ES99101675T patent/ES2355187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-08 EP EP99101675A patent/EP0937734B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-08 AT AT99101675T patent/ATE486083T1/de active
- 1999-02-08 DE DE59915209T patent/DE59915209D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 TR TR1999/00285A patent/TR199900285A2/xx unknown
- 1999-02-10 DZ DZ990022A patent/DZ2721A1/xx active
- 1999-02-10 CZ CZ1999458A patent/CZ294879B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 BR BR9900442-9A patent/BR9900442A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-10 JP JP11032750A patent/JPH11269193A/ja active Pending
- 1999-02-11 UA UA99020798A patent/UA57030C2/uk unknown
- 1999-02-11 CN CNB991021266A patent/CN1189473C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-12 ID IDP990111D patent/ID21968A/id unknown
- 1999-02-12 NO NO19990675A patent/NO310917B1/no unknown
- 1999-02-12 AU AU16438/99A patent/AU748670B2/en not_active Ceased
- 1999-02-12 RU RU99102852/04A patent/RU2218346C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-12 PL PL331444A patent/PL192281B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI106862B (fi) | Menetelmä 4,13-dioksabisyklo[8.2.1]tridekenonijohdannaisten ja niiden välituotteiden valmistamiseksi | |
| KR0179379B1 (ko) | 4"-데옥시에리트로마이신 유도체 | |
| US6165985A (en) | 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| CZ291768B6 (cs) | Deriváty 10,13,15-trioxatricyklo [9.2.1.1.9.6] pentadekanonu, způsob jejich přípravy a léčiva, obsahující tyto sloučeniny | |
| MXPA97007974A (en) | Derivatives of 10, 13, 15-trioxatriciclo [9.2.1.1 9.6] -pentadecanona, procedures for its preparation and medicines that contain these compounds | |
| SK285313B6 (sk) | Deriváty 11-acetyl-12,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridecenónu, spôsob ich výroby a liečivo obsahujúce tieto deriváty | |
| MXPA99001491A (en) | Derivatives of 11-acetyl-12,13 dioxabiciclo [8.2.1] tridecenone, procedure for its preparation, and medications containing these compounds | |
| HK1023575B (en) | 11-acetyl-12, 13-dioxabicyclo (8.2.1)-tridecenone derivates, processes for the preparation thereof and medicaments containing these compounds | |
| HK1010885B (en) | 10,13,15-trioxatricyclo [9.2.1.1.9.6]-pentadecanone-derivates, process for their preparation and pharmaceutical containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090210 |