CZ291768B6 - Deriváty 10,13,15-trioxatricyklo [9.2.1.1.9.6] pentadekanonu, způsob jejich přípravy a léčiva, obsahující tyto sloučeniny - Google Patents
Deriváty 10,13,15-trioxatricyklo [9.2.1.1.9.6] pentadekanonu, způsob jejich přípravy a léčiva, obsahující tyto sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291768B6 CZ291768B6 CZ19973106A CZ310697A CZ291768B6 CZ 291768 B6 CZ291768 B6 CZ 291768B6 CZ 19973106 A CZ19973106 A CZ 19973106A CZ 310697 A CZ310697 A CZ 310697A CZ 291768 B6 CZ291768 B6 CZ 291768B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compounds
- derivatives
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- -1 1-hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- SEMFVQVSHCHAFV-UHFFFAOYSA-N tridec-8-enal Chemical compound C(CCCCCCC=CCCCC)=O SEMFVQVSHCHAFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 14
- 230000004899 motility Effects 0.000 abstract description 10
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 14
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 14
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 5
- 108700040483 Motilin receptors Proteins 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 102000057413 Motilin receptors Human genes 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 4
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXOOBKBDBNRQCF-QNPWSHAKSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-6-[(2s,3r,4s,6r)-3-hydroxy-6-methyl-4-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](NC)C[C@@H](C)O2)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 TXOOBKBDBNRQCF-QNPWSHAKSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- JFVYXJKGJMUGRG-KJPZRSJGSA-N Erythromycin a enol ether Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C2=C(C)C[C@](O2)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 JFVYXJKGJMUGRG-KJPZRSJGSA-N 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000045576 Lactoperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100033818 Motilin receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- IQDXNHZDRQHKEF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dicalcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Al+3].[Al+3].[Ca+2].[Ca+2].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O IQDXNHZDRQHKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003626 gastrointestinal polypeptide Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl fluoride Chemical compound CS(F)(=O)=O KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- XGQJZNCFDLXSIJ-UHFFFAOYSA-N pentadecanal Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC=O XGQJZNCFDLXSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- IVNFTPCOZIGNAE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl hydrogen sulfate Chemical compound CC(C)OS(O)(=O)=O IVNFTPCOZIGNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Deriv ty N-desmetyl-N-izopropyl-erytromycinu A obecn ho vzorce I vhodn k l en poruch motility v gastrointestin ln m traktu. Produkty se z skaj kysele katalyzovanou intramolekul rn spirocyklizac v²choz l tky p°i teplot m stnosti.\
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových sloučenin [(1'R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14]-11-(1'hydroxypropyl)-3-[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribo-hexopyranosyl)-oxy]-5[(3,4,6-trideoxy-3-amino-{3-D-xylohexopyranosyl)-2,4,6,8,11,14-hexametyl-l 0,13,15-trioxatricyklo[9.2.1.1.96]-pentadekan-l-onu, substituovaných na atomu dusíku, s agonistickými vlastnostmi motilinu a jejich adičních solí kyselin, jakož i farmaceutických přípravků, obsahujících tyto sloučeniny a způsobu přípravy těchto sloučenin. Sloučeniny podle vynálezu jsou N-desmetyl-N-izopropyl-spiroacetalové deriváty erytromycinu A se zmenšenými kruhy.
Dosavadní stav techniky
Antibiotikum erytromycin A má také, jak známo, vedle svých antibiotických účinků, pro antibiotika nežádoucí gastrointestinální vedlejší účinky, mimo jiné silný vzrůst kontrakční aktivity v oblasti trávicího ústrojí se žaludečními a střevními křečemi, nevolností, zvracením a průjmem.
Existovalo vícero pokusů modifikovat erytromycin A tak, aby se získaly deriváty, u nichž se prakticky nevyskytuje žádný antibiotický účinek, avšak je zachován účinek, ovlivňující motilitu gastrointestinálního traktu. Z patentové přihlášky EP 0 550 895 jsou známy deriváty N-desmetyl-N-izopropyl-erytromycinu A se zmenšenými kruhy, s gastrointestinálně účinnými agonistickými vlastnostmi motilinu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález si klade za úlohu vyvinout nové orálně účinné deriváty erytromycinu A se zmenšenými kruhy bez antibiotického účinku a vlastnostmi se zlepšeným účinným profilem, příznivě ovlivňujícími motilitu gastrointestinálního traktu.
Bylo vynalezeno, že nové N-desmetyl-N-izopropyl-spiroacetalové deriváty eiytromycinu A se zmenšenými kruhy, mají selektivní agonistické vlastnosti motilinu a příznivým způsobem stimulují motilitu gastrointestinálního traktu a projevují zesilující účinky na tonus spodního jícnového svěrače a na tonus žaludu. Na základě svého účinného profilu se hodí látky podle vynálezu k léčení poruch motility v gastrointestinálním traktu a vyznačují se přitom dobrou snášenlivostí, dobrou orální účinností a dobrou stabilitou.
Předložený vynález se proto týká nových derivátů [(l'R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,l 1R,12R,14R]-11(1 '-hydroxypropyl)-2,4,6,8,11,14-hexametyl-l 0,13,15-trioxatricyklo-[9.2.1.1,9 6]-pentadekan1-onu obecného vzorce I
-1 CZ 291768 B6 (I),
kde R1 znamená metyl nebo vodík a jejich stabilních a fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Příznivou se ukazuje zejména sloučenina vzorce I, kde R1 znamená metyl.
Sloučeniny vzorce I lze získat tím, že se známým způsobem sloučeniny vzorce I, kde R1 má shora uvedený význam, působením kyseliny převedou na deriváty [2R (2'R,3'R),3S,4S,5R,6R,10R,l 1RJ-1 l-(2',3'-dihydroxypent-2'-yl)-2,4,6,8,10-pentametyl-12,13-dioxobicyklo [8.2.1]tridec-8-en-l-onu obecného vzorce Π
a v žádoucím případě se zavede do získané sloučeniny vzorce I, kde R1 znamená vodík, metylový zbytek nebo se ze získané sloučeniny, kde R1 znamená metyl, metylový zbytek odštěpí se a v žádoucím případě se převedou volné sloučeniny vzorce I na své stabilní adiční soli s kyselinami nebo se adiční soli s kyselinami převedou na volné sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny vzorce I se získají protony katalyzovanou intramolekulámí spirocyklizací sloučenin vzorce Π. Spirocyklizace probíhá známým způsobem působením kyselin, výhodně ve vodném médiu, při nízkých hodnotách pH, například hodnotách pH nanejvýš 3, účelně při pH 1,5 až 3. Jako kyseliny mohou být vůči ostatních funkčním skupinám sloučenin vzorců I a Π použity inertní, ve vodě rozpustné anorganické nebo organické kyseliny. Je účelné zabránit snížení hodnoty pH pod 1, čímž nedochází k žádným vedlejším hydrolyzačním reakcím. Vhodnými reakčními médii jsou např. vodné roztoky solí kyselin nebo vodný roztok kyseliny octové. Výhodně probíhá cyklizační reakce ve vodném roztoku kyseliny solné při pokojové teplotě.
Získaná sloučenina vzorce I, kde R1 znamená vodík, může být alkylována známým způsobem na odpovídající sloučeninu sN-metylem. Alkylace může probíhat známým způsobem reakcí s metylhalogenidem nebo jako reduktivní alkylace reakcí s formaldehydem za redukčních
-2CZ 291768 B6 podmínek a může být provedená, například při níže uvedených podmínkách, k alkylaci sloučenin vzorce ΙΠ.
Ze sloučenin vzorce I, kde R1 znamená metyl, může být v žádoucím případě dodatečně odštěpen metylový zbytek. Demetylace může probíhat známým způsobem působením halogenu, zejména jodu, anebo bromu, na sloučeninu v inertním rozpouštědle za přítomnosti vhodné zásady. Jako zásady se hodí například alkoholáty alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů a soli alkalických kovů slabých organických kyselin.
Sloučeniny vzorce I mohou být známým způsobem z reakční směsi izolovány a čištěny. Adiční soli kyselin mohou být převedeny známým způsobem na volné zásady a tyto se mohou v žádoucím případě převést známým způsobem na farmakologicky únosné adiční soli kyselin. K zabránění hydrolyzačních reakcí je účelné použít k tvorbě soli pouze ekvivalentní množství kyselin.
Jako farmakologicky přijatelné adiční soli kyselin sloučenin vzorce I se hodí například jejich soli anorganických kyselin, např. kyseliny uhličité, halogenvodíkových kyselin, zejména kyseliny chlorovodíkové nebo organických kyselin, například nižších alifatických mono- nebo dikarbonových kyselin, jako kyselina maleinová, fumarová, mléčná, vinná nebo octová.
Na chirálním centrum, vzniklém spirocyklizační reakcí na uhlíkovém atomu v pozici 8, se mohou vyskytovat 2 epimemí formy, takže jsou možné dva izomery sloučeniny vzorce I. Předložený vynález obsahuje nejen směs izomerů, ale i čisté izomemí sloučeniny vzorce I. Při cyklizační reakci vzniká směs izomerů. Čisté izomery mohou být získány ze směsi známým způsobem obvyklými dělicími postupy, například chromatografickým dělením.
Výchozí sloučeniny vzorce Π jsou známy z patentové přihlášky EP 0 550 895 a mohou být připraveny způsobem v ní popsaným. Tak mohou být sloučeniny vzorce Π získány tím, že se do sloučenin obecného vzorce ΙΠ
H-.C
R
I
N-H
CH, kde R1 má shora uvedená význam, zavede známým způsobem izopropylový zbytek.
K zavedení izopropylového zbytku mohou být sloučeniny vzorce ΙΠ alkylovány známým způsobem. Alkylace se výhodně provádí známým způsobem jako reduktivní, chemickou reakcí sloučeniny vzorce ΙΠ s acetonem za redukčních podmínek. Sloučeniny vzorce HI mohou reagovat například s acetonem za přítomnosti komplexních redukčních činidel, například borhydridových sloučenin, jako kyanoborhydrid sodný, acetoxyborhydrid sodný nebo borhydrid sodný. V žádoucím případě může probíhat alkylace, zejména té sloučeniny vzorce ΙΠ, kde R1 znamená metyl, také reakcí s izopropylhalogenidem, zejména izopropyljodidem nebo izopropylsulfátem nebo s esterem kyseliny izopropylsulfonové. Alkylace se účelně provádí v organickém rozpouštědle za inertních reakčním podmínek. K reduktivním alkylaci může sloužit jako rozpouštěd
-3CZ 291768 B6 lo například přebytek acetóňú. Ďálě je vhodným rozpouštědlem cyklický éter, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, aromatické uhlovodíky, jako toluen nebo nižší alkoholy. Alkylace může probíhat při teplotách v rozmezí mezi pokojovou teplotou a teplotou bodu varu rozpouštědla.
Při alkylaci s izopropylderivátem, například izopropylhalogenidem, jako izopropyljodid, se pracuje účelně za přítomnosti zásady, jako například s uhličitanem sodným nebo terciárním organickým aminem.
V žádoucím případě se může do získané sloučeniny vzorce R1 znamená vodík, zavést metylový zbytek R1 nebo se ze získané sloučeniny, kde R1 znamená metyl, metylový zbytek R1 odštěpí. Takovéto metylace nebo demetylace mohou probíhat známým způsobem, například za podmínek, popsaných při zavádění nebo odštěpení metylové skupiny do nebo ze sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny vzorce ΙΠ mohou být získány známými metodami, zacházeje z erytromycinu A vzorce IV
(IV).
Erytromycin A tak může být nejdříve známým způsobem, například podle postupu, známého z patentu DE-OS 21 54 032, mono- a didemetylován, reakcí s halogenem, výhodně jodem, v inertním rozpouštědle za přítomnosti vhodné zásady. Jako zásady se hodí například alkoholáty alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů a soli alkalických kovů slabých karbonových kyselin, jako například acetáty nebo propionáty alkalických kovů. Může být použito 1 až lOnásobku ekvivalentního množství halogenu, vztaženo na množství sloučeniny erytromycinu, kterou je zapotřebí demetylovat. Pro demetylaci se používá výhodně hydroxidů alkalických kovů anebo jejich solí. Množství zásady se zvolí výhodně tak, aby byla zajištěna hodnota pH v rozmezí 5 až 9. Vhodným rozpouštědlem je metanol, cyklický éter, jako dioxan nebo tetrahydrofuran, dimetylformamid nebo směsi známých rozpouštědel s vodou. Monodimetylace se provádí účelně při teplotách mezi pokojovou teplotou až 50 °C.
Reakce může být uskutečněna ozářením světlem, např. světlem o vlnové délce vyšší než 290 nm ze rtuťové nízkotlakové lampy s křemenným filtrem nebo žáruvzdorným sklem, (např. PrexR). Demetylace se výhodně provádí v suchém nízkém alkoholu, např. metanolu, za přítomnosti příslušných alkoholátů alkalických kovů při teplotách mezi 0 až 10 °C. V žádoucím případě lze při přípravě didemetylovaného produktu vycházet rovněž z monodimetylovaného produktu.
Mono- nebo didemetylovaný erytromycin A může být známým způsobem převeden působením mírné kyseliny na příslušný mono- nebo dimetylovaný 8,9-anhydroerytromycin-A-6,9-hemiketal obecného vzorce V
-4CZ 291768 B6 (V),
kde R1 znamená vodík nebo metyl. Tvorba hemiketalu může probíhat například působením organické kyseliny, jako kyselina citrónová, mravenčí nebo octová nebo zředěné minerální kyseliny při teplotách mezi pokojovou teplotou a cca 50 °C.
Ve sloučeninách vzorce V může být provedeno známým způsobem, intramolekulámí translaktonizací, zmenšení kruhu ze 14členného laktonového kruhu skeletu erytromycinu na 12členný laktonový kruh, za tvorby příslušných sloučenin vzorce ΙΠ. Ktomu se sloučeniny vzorce V zahřívají známým způsobem v nižším alkoholu, za přítomnosti zásady, například na teplotu mezi 40 °C až 70 °C, výhodně na bod varu reakční směsi. Jako zásady jsou vhodné zejména uhličitany alkalických kovů nebo také organické zásady, jako terciární aminy, zejména terciární nízkoalkylované aminy. Při tomto zmenšení kruhu se nemění konfigurace chirálních center.
Nové sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky únosné adiční soli kyselin mají zajímavé farmakologické vlastnosti, zejména agonistické vlastnosti motilinu, stimulující motilitu gastrointestinálního traktu. Přitom se vyznačují příznivým účinným profilem s dobrou orální účinností. Jsou zbaveny antibiotických účinků a mají vysokou selektivní afinitu kreceptorům motilinu, zatímco vagonisticky účinném dávkovém pásmu motilinu neprojevují prakticky žádnou relevantní afinitu k ostatním receptorům v gastrointestinálním traktu, jako receptory adrenalin, acetylcholin, histamin, dopamin nebo serotonin. Tyto sloučeniny vykazují překvapivě dobrou jatemí snášenlivost, která je činí vhodnými pro jejich užívání na delší dobu.
Aby se zabezpečilo regulované trávení přijaté potravy, působí ve zdravém stavu autonomní nervový systém a hormony gastrointestinálního traktu společně, aby se vytvořila kontrakční činnost gastrointestinálního traktu, nejen přímo po požití potravy, nýbrž také při prázdném gastrointestinálním traktu. Motilin je známý gastrointestinální peptidový hormon, který stimuluje motilitu gastrointestinálního traktu a indukuje koordinovanou motilitu v celém gastrointestinálním traktu v lačném stavu, jakož i po požití potravy.
Sloučeniny vzorce I projevují fyziologické účinky motilinu tím, že se stávají účinným jako agonisté pro receptory motilinu. Sloučeniny vzorce I tak projevují vynikající stimulující účinky v trávicím ústrojí a na spodním jícnovém svěrači. Způsobují především urychlení vyprázdnění žaludku, zvýšení žaludečního tonusu a dlouhotrvající zvýšení klidu tonusu jícnového svěrače. Na základě svého účinného profilu motilinu se hodí látky k léčení nemocných stavů, které jsou spojeny s poruchami motility v gastrointestinálním traktu anebo vracení kaše potravy ze žaludku do jícnu. Sloučeniny vzorce I se doporučují například při gastroparitidě různého původu, poruchách tonusu žaludku, poruchách vyprazdňování žaludku a gastroezofagálního refluxu, dyspepsii a postoperačních poruchách motility.
-5CZ 291768 B6
Příklady provedení vynálezu
Gastrointestinálně účinné vlastnosti sloučenin vzorce I se dají prokázat farmakologickými zkušebními metodami ve zkumavce i živém těle:
Popis testovacích metod.
1. Stanovení schopnosti zkušebních látek vázat receptory motilinu.
Afinita sloučenin vzorce I k receptorům motilinu se zkouší ve zkumavce na frakci tkáňového homogenizátu z prepyrolitické části králičího žaludku. Stanovuje se vytlačení radioaktivně jodem označeného motilinu z vazby motilin-receptor zkušebními látkami.
Studie vazby receptorů se provádějí podle modifikace metody Bormana a kol. (Regulátory peptidu 15 (1986), 143-153). K přípravě motilinu označeného jodem125 se motilin známým způsobem enzymaticky joduje, např. analogicky metodě, popsané Bloomem a kol. (Scand. J. Gastroenterol. 11, (1976) 47-52), za použití laktoperoxidázy.
K získání frakce tkáňového homogenizátu z prepyrolytické části králičího žaludku, použitého v testu, se prepyrolytická část žaludku, zbavená sliznice, rozdrtí a homogenizuje v 10ti násobném objemu chladného homogenizačního ústrojí roztoku (50 mM pufru tris-HCl, 250 mM sacharózy, 25 mM KC1, 10 mM MgCl2, pH 7,4) s přídavkem inhibitorů (1 mM jodacetamidu, 1 μΜ pepstatinu, 0,1 mM metylsulfonylfluoridu, 0,1 g/l inhibitoru trypsinu, 0,25 g/l bacitracinu), homogenizátorem, 15 s, při 1500 otáčkách za minutu. Homogenizát se odstřeďuje po dobu 15 minut po 1000 g, získaný zbytek se čtyřikrát promývá homogenizačním ůstrojným roztokem a nakonec se resuspenduje v 0,9% roztoku chloridu sodného (v objemu, odpovídajícím pětinásobném váhovém množství prepyrolytické části žaludku). Takto získaná tkáňová frakce, která se označuje jako „surový membránový přípravek“ se použije ke zkoušce.
K pokusu vazby se inkubuje 200 μΐ surové membránové frakce (0,5 - 1 mg proteinu) ve 400 μΐ ústrojného roztoku A (50 mM pufru tris-HCl, 1,5 % BSA, 10 mM MgCl2, pH 8,0) se 100 μΐ jodového motilinu v ůstrojném roztoku B (10 mM pufru tris-HCl, 1% BSA, pH 8), zředěno na konečnou koncentraci 50 pM, 60 min. při 30 °C. Reakce se zastaví přídavkem 3,2 ml chladného ústrojného roztoku B a vázaný i nevázaný motilin se od sebe oddělí odstředěním (1000 g, 15 minut) a změří ve sčítači impulzů gama. Studie sliznice jsou prováděny přídavkem zvyšujícího se množství látky, kterou je třeba změřit, do inkubačního média. Jako zkušební roztok látek se použijí vodné roztoky, které se připraví vhodným zředěním 60x104 molámích vodných kmenových roztoků. Zkušební látky, které jsou ve vodě těžko rozpustné, se rozpustí nejdříve v 60% etanolu a tento roztok se zředí takovým množstvím vody, aby koncentrace etanolu v roztoku, který je zapotřebí zkoušet, nepřesáhla 1,6 % obj. Ze získaných naměřených dat se určí jako IC5o, koncentrace každé z měřených látek, která způsobí 50% inhibice specifické vazby jodového molitanu na receptoiy motilinu. Z této se pak vypočte příslušná hodnota pIC50. Podle předcházející metody byla stanovena pro látku z příkladu 1 hodnota pIC5o 7,85.
2. Stanovení vlivu látek na tonus žaludku v živém těle.
Tonus žaludku hraje důležitou roli při vyprazdňování žaludku. Zvýšený tonus žaludku přispívá kjeho vyprazdňování.
Vliv látek na tonus žaludku se stanovuje na tonusu žaludku psí rasy Beagle pomocí barostatu, který je spojen s umělohmotným sáčkem v žaludku psa, a umožňuje měření objemu a tlaku žaludku psa. Barostatem se stanoví objem žaludku při konstantním tlaku v žaludku nebo tlak žaludku se stanoví za určitého tlaku snížený objem žaludku a zvýšený tlak při určitém objemu. V modelu, použitém ke zkoušení látek, způsobujících zvýšení tonusu žaludku, se změří při
-6CZ 291768 B6 konstantním tlaku změna žaludku, Způsobená látkami. Žaludek pokusného zvířete se relaxuje přijetím lipidů, tj.tonus žaludku klesne, čímž se příslušně zvětší objem žaludku. Jako míra pro zvyšující se působení látek na tonus žaludku se v % měří vznikající redukce objemu žaludku, zvětšeného přídavkem lipidu po přijetí látky, opětným nárůstem žaludečního tonusu. Látka z příkladu 1, v maximálně tolerované dávce, ukázala na tomto zkušebním modelu redukci zvětšeného objemu žaludku po přídavku lipidu o 69 %.
Na základě svých účinků v gastrointestinálním traktu jsou sloučeniny vzorce I vhodné v gastroenterologii jako léčiva pro větší savce, zejména člověka, k profylaxi a léčení poruch motility gastrointestinálního traktu.
Dávky, které je zapotřebí použít, mohou být individuálně různé a mohou se přirozeně měnit podle druhu stavu, který je zapotřebí léčit, a formy aplikace. Například parenterální formulace budou obsahovat všeobecně nižší množství účinné látky než orální preparáty. Všeobecně jsou však pro aplikace u větších savců, zejména člověka, vhodné lékové formy, s obsahem účinné látky od 1 do 100 mg v jednotlivé dávce.
Jako léčivé látky mohou být sloučeniny vzorce I obsaženy s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami vgalenických přípravcích, jako např. tabletách, kapslích, čípcích nebo roztocích. Tyto galenické přípravky mohou být vyrobeny podle známých metod, za použití obvyklých pevných nosičů, jako např. mléčného cukru, škrobu a talku nebo kapalných ředidel, jako např. vody, kapalných tuků nebo kapalných parafínů a s použitím farmaceuticky známých pomocných látek, například rozvolňovačů tablet, látek, zprostředkujících rozpouštění, nebo konzervačních prostředků.
Následující příklady mají vynález blíže objasnit, avšak jeho rozsah není žádným způsobem omezen.
Příklad 1 [(l'R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,llR,12R,14R]-ll-(l'-hydroxypropyl)-3-[(2,6-dideoxy-3-Cmetyl-3-0-metyl-a-L-ribo-hexopyranosyl)-oxy]-5-[(3,4,6-trideoxy-3-(N-metyl-N-izopropylamino)-P-D-xylohexopyranosyl)-oxy]-2,4,6,8,11,14-hexatyl-l 0,13,15-trioxatricyklo [9.2.1.1.96]-pentadekan-l-onu (= směs izomerů sloučeniny vzorce I, R1 = metyl)
A) Výroba N-desmetylerytromycinu A g erytromycinu A (= 27,2 mmol) a 11,2 g (= 136,2 mmol) acetátu sodného bylo rozpuštěno ve 200 ml roztoku metanol/voda 8:2. Roztok byl zahřát na teplotu 47 °C. Poté bylo přidáno 6,9 g (= 136,2 mmol) jodu. Hodnota pH byla udržována přídavkem zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného na 8 až 9. Po 3 hodinách byla reakční směs ke zpracování vlita do směsi z 1 1 vody a 20 ml roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs byla extrahována etylesterem kyseliny octové a organický extrakt byl promyt hydroxidem amonným s obsahem vody a zahuštěn. Po odstranění rozpouštědla byl zbývající surový produkt překrystalován z roztoku aceton/hydroxid amonný 50:3. Bod tání od 143 do 148 °C.
B) Výroba N-desmetyl-8,9-anhydroeiytromycin-A-6,9-hemiketalu (sloučenina vzorce V, R1 = metyl) g produktu získaného způsobem A) bylo rozpuštěno ve 110 ml ledové kyseliny octové a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Poté byla reakční směs ke zpracování odkapána za chlazení ledem do 400 ml koncetrovaného roztoku hydroxidu amonného. Reakční směs byla extrahována etylester kyseliny octové, organický extrakt byl promyt vodou a bylo
-7CZ 291768 B6 odtaženo rozpouštědlo. Suťový produkt, zbývající jako zbytek, byl nejprve překrystalován z éteru a poté z metanolu. Bylo získáno 14 g čistého produktu s bodem tání 145 °C.
C) Výroba [2R(2'R,3'R),3S,4S,5R,6R,10R,l 1R]-1 H2',3'-dihydroxypent-2ř-yl)-3-[(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyI-a-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-5-[(3,4,6-trideoxy-3-metylamino-p-D-xylo-hexypyranosyl)-oxy]-2,4,6,8,10-pentametyl-12,13-dioxabicyklo[8.2.1 ]tridec-8-en-l-onu (^sloučenina vzorce ΙΠ, R1= metyl)
9,4 g (= 13,4 mmol) produktu získaného způsobem B) bylo vařeno po dobu 2,5 hodin s 1,9 g (=13,4 mmol) uhličitanu draselného v metanolu pod refluxem. Ke zpracování byla reakční směs zahuštěna odpařením, zředěna vodou a extrahována etylesterem kyseliny octové. Surový produkt, zbývající po odstranění rozpouštědla, byl překrystalován z izopropanolu. Bylo získáno 7,1 g čistého produktu s bodem tání od 199 °C do 200 °C, hodnota optické otáčivosti [a]20 D: -31,6° (c = 1, metanol).
D) Příprava [2R(2'R,3'R),3S,4S,5R,6R,10R,l 1RJ-1 H2',3'-dihydroxypent-2'-yl)-3-[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-L-ribohexopyranosyl)-oxy]-5-[(3,4,6-trideoxy-3-(Nmetyl-N-izopropylamino)-p-D-xylohexopyranosyl)-oxy]-2,4,6,8,10-pentametyl-12,13dioxybicyklo[8.2.1]tridec-8-en-l-onu (= sloučenina vzorce Π, R1 = metyl) g (= 2,8 mmol) produktu, získaného způsobem C), bylo rozpuštěno v metanolu a hodnota pH byla přídavkem zředěného roztoku kyseliny solné nastavena na 4. K roztoku bylo přidáno 2 g molekulového síta (křemičitan hlinitovápenatý, s průměrem pórů 0,4 nm), přebytek acetonu a 0,4 g (= 6,4 mmol) kyanoborhydridu sodného. Reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin. Ke zpracování bylo odfiltrováno molekulové síto, filtrát zahuštěn odpařením, rozředěn vodou a extrahován etylesterem kyseliny octové. Surový produkt, zbývající po zahuštění extraktu etylesteru kyseliny octové jako zbytek, byl čištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluční roztok etylester kyseliny octové/metanol 95 : 5). Bylo získáno 1,4 g vyčištěného produktu s bodem tání 130 do 134 °C, hodnota optické otáčivosti [a]20 D: -32,8°.
E) Příprava titulní sloučeniny g produktu, získaného způsobem D), bylo vloženo do 2250 ml vody. Za míchání byla ke směsi přikapána koncentrovaná kyselina solná až bylo dosaženo hodnoty pH 2-3. Nakonec byla reakční směs míchána při pokojové teplotě pod dobu 7 hodin. Ke zpracování byl přidáván k reakční směsi koncentrovaný roztok amoniaku až bylo dosaženo hodnoty pH 11. Nakonec byla reakční směs extrahována dichlormethan. Organický extrakt byl zahuštěn. Surový produkt, zbývající po zahuštění, byl čištěn překrystalováním z acetonitrilu. Bylo získáno 19,6 g titulní sloučeniny s bodem tání od 181 °C do 183 °C, hodnota optické otáčivosti [a]2°o: -52,2°.
Oddělení izomerů:
Oddělení izomerů probíhalo semipreparativně vysokovýkonnou kapalnou chromatografií (= Hing Performace Liquid Chromatography, zkráceno jako HPCL) na zhotoveném sloupci s rozměry 300 mm (L) x (ID) firmy Waters. Byl použit sloupcový materiál Reversed-Phase “SymeryPrep“ C18 (7pm). Jako eluent sloužila směs ze 600 ml vodného roztoku 0,05 M KH2PO4 s hodnotou pH 6,0 (nastaveno 1M roztokem hydroxidu sodného) a 400 ml acetonitrilu.
S retenčním časem 5,2 minut byl získán 8R-izomer.
S retenčním časem 6,8 minut byl získán 8S-izomer.
-8CZ 291768 B6
Příklad 2 [(l'R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,llR,12R,14R]-ll-(l'-hydroxypropyl>-3-[(2,6-dideoxy-3-Cmetyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranosyl)-oxy]-6-[(3,4,6-trideoxy-3-(N-izopropylamino)p-D-xylohexopyranosyl)-oxy]-2,4,6,8,l 1,14-hexametyl-lO, 13,15-trioxatricyklo[9.2.1.1,9 6]pentadekan-l-onu (izomemí směs sloučeniny vzorce I, R1= vodík)
A) Příprava [2R(2'R,3'R),3S,4S,5R,6R,10R,l 1RJ-1 l-(2',3'-dihydroxypent-2'-yl)-3-[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-L-ribohexopyranosyl)-oxy]-5-[(3,4,6-trideoxy-3-(Nizopropylamino)-p-D-xylohexopyranosyl)-oxy]-2,4,6,8,10-pentametyl-12,13-dioxybicyklo[8.2.1 .]tridec-8-en-l-onu
Směs 7,3 g etylátu sodného a 500 ml metanolu byla ochlazena pod dusíkovou atmosférou na teplotu 0 °C. Poté byl přikapáván roztok 20 g sloučeniny vzorce Π (R1=metyl), získané způsobem podle ID), do 100 ml metanolu. Nakonec bylo přidáno po částech 34,1 g jodu a reakční směs byla udržována na teplotě od 0 °C do 5 °C. Ke zpracování byla vložena reakční směs do roztoku 58 g thiosíranu sodného a 48 ml koncentrovaného roztoku amoniaku v 1,5 1 vody. Vodná fáze byla čtyřikrát extrahována chloroformem vždy po 100 ml. Sloučené organické fáze byly jednou promyty směsí z 5 ml koncentrovaného roztoku amoniaku a 100 ml vody, sušeny síranem sodným a zahuštěny. Zbývající zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu. Bylo získáno 0,5 g vyčištěného produktu z bodem tání od 147 °C do 155 °C, hodnota optické otáčivosti [a]20 d: -26,2°.
B) Příprava titulní sloučeniny g předešle získaného produktu byl zreagován metodou podle příkladu 1E). Bylo získáno 0,47 g titulní sloučeniny s bodem tání od 201 °C do 209 °C, hodnota optické otáčivosti [a]20 D: -45,8°.
Příklad I [(l'R,2R,3S,4S,5R,6R,9R, 11R,12R, 14RJ-11-( 1 '-hydroxypropyl)-3-[(2,6-dideoxy-3-C-metyl3-0-metyl-a-L-ribohexopyranosyl)-oxy]-5-[3,4,6-trideoxy-3-(N-metyl-N-izopropylamino)-p-D-xylohexapyranosyl)-oxy]2,4,6,8,11,14-hexametyl-l 0,13,15-trioxatricyklo[9.2.1.1.96]-pentadekan-l-onu (izomemí směs sloučeniny vzorce I, R1 = metyl)20 mg kukuřičný škrob 60mg mléčný cukr 135mg želatina (jako 10% roztok) 6mg
Účinná látka, kukuřičný škrob a mléčný cukr byly zahuštěny 10% roztokem želatiny. Pasta byla rozmělněna a vzniklý granulát byl umístěn na vhodný plech a sušen při 45 °C. Usušený granulát byl veden do drtiče a v mixéru smíchán s pomocnými látkami:
talek 5mg stearan hořečnatý 5mg kukuřičný škrob 9mg a poté slisován na tablety o hmotnosti 240 mg.
Claims (3)
1. Deriváty [(l'R),
2R,3S,4S,5R,6R,9R,l 1R,12R,14R]-1 l-(l'-hydroxypropyl>-2,4,6,8,11,145 hexametyl-10,13,15-trioxatricyklo [9.2.1.1.96]-pentadekan-l-onu obecného vzorce I (D, kde R1 znamená metyl nebo vodík, a jejich stabilní a fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
10 2. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 znamená metyl.
3. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje farmakologicky účinné množství deriváty podle nároku 1 a obvyklé farmaceutické pomocné a nosné látky.
15 4. Způsob přípravy derivátů [(rR),2R,3S,4S,5R,6R,9R,llR,12R,14R]-ll-(r-hydroxypropyl)-2,4,6,8,11,14-hexametyl-l 0,13,15-trioxatricyklo[9.2.1.19 6]-pentadekan-l-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, (I), kde R1 znamená metyl nebo vodík, a jejich stabilních a fyziologicky přijatelných adičních solí 20 s kyselinami, vy z n a č uj í c í se tím, že deriváty [2R(2'R,3'R),3S,4S,5R,6R,10R,l 1R]1 l-(2',3'-dihydroxypent-2'-yl)-2,4,6,8,10-pentametyl-l2,13-dioxabicyklo [8.2. l]tridec-8-en1-onu obecného vzorce Π
-10CZ 291768 B6 (ID, kde R1 má shora uvedený význam, se převedou působením kyseliny na sloučeninu vzorce I a v žádoucím případě se zavede do získané sloučeniny vzorce I, kde R1 znamená vodík, metylový zbytek, nebo se ze získané sloučeniny vzorce I, kde R1 znamená metyl, metylový zbytek odštěpí 5 a v žádoucím případě se převedou volné sloučeniny vzorce I na své stabilní adiční soli s kyselinami nebo se převedou adiční soli na volné sloučeniny vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19644195A DE19644195A1 (de) | 1996-10-24 | 1996-10-24 | 10,13,15-Trioxatricyclo[9.2.1.1.·9·.·6·]-pentadecanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ310697A3 CZ310697A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ291768B6 true CZ291768B6 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=7809858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973106A CZ291768B6 (cs) | 1996-10-24 | 1997-10-01 | Deriváty 10,13,15-trioxatricyklo [9.2.1.1.9.6] pentadekanonu, způsob jejich přípravy a léčiva, obsahující tyto sloučeniny |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5912235A (cs) |
| EP (1) | EP0838469B1 (cs) |
| JP (1) | JP4175682B2 (cs) |
| KR (1) | KR100466495B1 (cs) |
| CN (1) | CN1093133C (cs) |
| AR (1) | AR009809A1 (cs) |
| AT (1) | ATE211745T1 (cs) |
| AU (1) | AU726092B2 (cs) |
| BR (2) | BR9705143A (cs) |
| CA (1) | CA2219311C (cs) |
| CZ (1) | CZ291768B6 (cs) |
| DE (2) | DE19644195A1 (cs) |
| DK (1) | DK0838469T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2322A1 (cs) |
| ES (1) | ES2170318T3 (cs) |
| HU (1) | HU222540B1 (cs) |
| IL (1) | IL121969A (cs) |
| MX (1) | MX9707974A (cs) |
| NO (1) | NO308362B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ328979A (cs) |
| PL (1) | PL184693B1 (cs) |
| PT (1) | PT838469E (cs) |
| RU (1) | RU2181727C2 (cs) |
| SK (1) | SK283114B6 (cs) |
| UA (1) | UA44310C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA979059B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4968997A (en) * | 1996-11-26 | 1998-06-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 13-membered ring macrolide compounds, medicine containing the same, and process for producing the same |
| CA2386828C (en) | 2000-08-17 | 2006-01-24 | The Kitasato Institute | Novel pseudoerythromycin derivatives |
| JP2003007917A (ja) * | 2001-06-19 | 2003-01-10 | Sanyo Electric Co Ltd | 回路装置の製造方法 |
| US6986882B2 (en) * | 2002-01-17 | 2006-01-17 | Astrazeneca Ab | Therapy for functional dyspepsia |
| CA2528375C (en) | 2003-06-18 | 2013-11-19 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic antagonists of the motilin receptor |
| GB0611907D0 (en) | 2006-06-15 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| EP1902022A1 (en) | 2005-07-12 | 2008-03-26 | Glaxo Group Limited | Piperazine heteroaryl derivates as gpr38 agonists |
| MY150098A (en) * | 2005-07-26 | 2013-11-29 | Glaxo Group Ltd | Benzylpiperazine derivates and their medical use |
| NZ568763A (en) * | 2005-12-08 | 2010-04-30 | Pfizer | Method for demethylating the 3'-dimethylamino group of erythromycin compounds |
| PL2041093T3 (pl) | 2006-06-28 | 2010-09-30 | Glaxo Group Ltd | Pochodne piperazynylowe użyteczne w leczeniu zaburzeń, którym pośredniczy receptor GPR38 |
| EP2431380A3 (en) | 2006-09-11 | 2013-07-03 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic antagonist of the motilin receptor for treatment of gastrointestinal dysmotility disorders |
| ES2401467T3 (es) * | 2006-12-05 | 2013-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Polimorfos de motilida |
| EP2401268B1 (en) | 2009-02-27 | 2015-07-29 | RaQualia Pharma Inc | Oxyindole derivatives with motilin receptor agonistic activity |
| TWI662967B (zh) * | 2013-03-25 | 2019-06-21 | 日商志瑞亞新藥工業股份有限公司 | 食後期之胃運動亢進劑 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3725385A (en) * | 1970-11-02 | 1973-04-03 | Abbott Lab | Process for the demethylation of 3-amino macrolides |
| US5106961A (en) * | 1987-05-26 | 1992-04-21 | Eli Lilly And Company | Erythromycin ring-contracted derivatives |
| US4920102A (en) * | 1988-04-18 | 1990-04-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating gastrointestinal disorders |
| DE4200145A1 (de) * | 1992-01-07 | 1993-07-08 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 7,10-epoxy-oxacyclododecan-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1996
- 1996-10-24 DE DE19644195A patent/DE19644195A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-09-23 AR ARP970104375A patent/AR009809A1/es active IP Right Grant
- 1997-09-29 DZ DZ970172A patent/DZ2322A1/xx active
- 1997-10-01 CZ CZ19973106A patent/CZ291768B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-07 KR KR1019970051470A patent/KR100466495B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-09 ZA ZA9709059A patent/ZA979059B/xx unknown
- 1997-10-14 IL IL12196997A patent/IL121969A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-16 MX MX9707974A patent/MX9707974A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 NZ NZ328979A patent/NZ328979A/xx unknown
- 1997-10-17 DE DE59705964T patent/DE59705964D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-17 PT PT97118000T patent/PT838469E/pt unknown
- 1997-10-17 EP EP97118000A patent/EP0838469B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 DK DK97118000T patent/DK0838469T3/da active
- 1997-10-17 ES ES97118000T patent/ES2170318T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 SK SK1419-97A patent/SK283114B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 HU HU9701660A patent/HU222540B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 AT AT97118000T patent/ATE211745T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-21 US US08/954,891 patent/US5912235A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-22 CN CN97121157A patent/CN1093133C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-22 AU AU42788/97A patent/AU726092B2/en not_active Ceased
- 1997-10-22 JP JP28986197A patent/JP4175682B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-23 PL PL97322802A patent/PL184693B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-23 RU RU97117347/04A patent/RU2181727C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-23 UA UA97105178A patent/UA44310C2/uk unknown
- 1997-10-24 CA CA002219311A patent/CA2219311C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 BR BR9705143-8A patent/BR9705143A/pt active Search and Examination
- 1997-10-24 NO NO974934A patent/NO308362B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 BR BR9705157-8A patent/BR9705157A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI106862B (fi) | Menetelmä 4,13-dioksabisyklo[8.2.1]tridekenonijohdannaisten ja niiden välituotteiden valmistamiseksi | |
| KR100466495B1 (ko) | 10,13,15-트리옥사트리시클로[9.2.1.19.6]-펜타데카논유도체와그제조방법및이화합물을함유하는의약품 | |
| MXPA97007974A (en) | Derivatives of 10, 13, 15-trioxatriciclo [9.2.1.1 9.6] -pentadecanona, procedures for its preparation and medicines that contain these compounds | |
| US6165985A (en) | 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| CZ294879B6 (cs) | Deriváty 11-acetyl-12,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridekenonu, postup jejich výroby a léčiva, obsahující tyto sloučeniny | |
| HK1010885B (en) | 10,13,15-trioxatricyclo [9.2.1.1.9.6]-pentadecanone-derivates, process for their preparation and pharmaceutical containing them | |
| CA2247929A1 (en) | Processes for the preparation of erythromycin derivatives | |
| HK1023575B (en) | 11-acetyl-12, 13-dioxabicyclo (8.2.1)-tridecenone derivates, processes for the preparation thereof and medicaments containing these compounds | |
| MXPA99001491A (en) | Derivatives of 11-acetyl-12,13 dioxabiciclo [8.2.1] tridecenone, procedure for its preparation, and medications containing these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091001 |