CZ294976B6 - Chalkonový derivát - Google Patents

Chalkonový derivát Download PDF

Info

Publication number
CZ294976B6
CZ294976B6 CZ19994599A CZ459999A CZ294976B6 CZ 294976 B6 CZ294976 B6 CZ 294976B6 CZ 19994599 A CZ19994599 A CZ 19994599A CZ 459999 A CZ459999 A CZ 459999A CZ 294976 B6 CZ294976 B6 CZ 294976B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
propen
pyridyl
och
Prior art date
Application number
CZ19994599A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ459999A3 (cs
Inventor
Ezio Bombardelli
Piero Valenti
Original Assignee
Indena S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena S. P. A. filed Critical Indena S. P. A.
Publication of CZ459999A3 publication Critical patent/CZ459999A3/cs
Publication of CZ294976B6 publication Critical patent/CZ294976B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Chalkonový derivát obecného vzorce A kde: Ar znamená fenyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny Cl, Br, F, -OCH.sub.3.n., NO.sub.2.n., CF.sub.3.n., C.sub.1-4.n.nižší alkyl, -N(CH.sub.3.n.).sub.2.n., -N(CH.sub.2.n.CH.sub.3.n.).sub.2.n., -SCH.sub.3.n., -NHCOCH.sub.3.n.; 2-thienyl; 2-furyl; 3-pyridyl; 4-pyridyl nebo 3-indolyl; R znamená -OCH.sub.2.n.R.sub.1.n., kde R.sub.1.n. je zvoleno ze skupiny -CH=C(CH.sub.3.n.).sub.2.n., -C(CH.sub.3.n.)=CH.sub.2.n.,.sub..n.-C.=.CH; s podmínkou, že jestliže Ar znamená fenyl, skupina R je jiná než 3-methyl-2-butenyloxy. Sloučeniny mají cenné antiproliferační účinky jak na citlivé nádorové buňky, tak i na buňky rezistentní na běžná chemoterapeutická léčiva.ŕ

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nové třídy sloučenin, které mají struktury příbuzné určitým v přírodě se vyskytujícím a syntetickým chalkonům a způsobů výroby těchto sloučenin a jejich farmaceutického použití.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina l,3-difenyl-2-propen-l-on je známa pod svým triviálním názvem „chalkon“. S chalkonem sdílejí strukturní rysy mnohé v přírodě se vyskytující flavoiny, které se označují obecným názvem „chalkony“. V poslední době bylo také ukázáno, že některé flavonoidy včetně těch, které se označují jako chalkony, mají protirakovinné účinky (Cancer Research, 48, 5754, 1988) a chemopreventivní účinky u některých tumorů (J. Nat. Prod., 53, 23, 1990).
Konkrétně kvercetin je flavonoid běžně se vyskytující v rostlinách, o kterém se ukázalo, že působí na proliferací lidských leukemických buněk (Br. J. of Haematology, 75, 489, 1990) a jiných buněčných linií (Br. J. Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int. J. Cancer, 46, 112, 1990; Gynecologic Oncology, 45, 13, 1992) a má synergické působení s běžnými antiblastickými léčivy.
Navíc se ukázalo, že některé přírodní nebo syntetické chalkony popisované v mezinárodní patentové přihlášce No. WO 91/17749 přihlašovatelů a v mezinárodní patentové přihlášce No. WO 96/19209 (Baylor College of Medicíně) mají významné antiproliferační účinky na řadu různých buněčných linií.
Ačkoliv mechanizmus působení antiproliferační aktivity flavonoidů a chalkonů je dosud neznámý, předpokládá se, že souvisí s interakcí těchto látek s estrogenovými receptory typu II.
Působení těchto polyfenolových látek in vivo je jistě mnohem více komplikované. Všechny tyto sloučeniny jsou obecně charakterizovány téměř úplnou nerozpustností ve vodě a velmi špatnou biologickou dostupností in vivo související s rychlým metabolizmem fenolů a významnou afinitou pro lipidy a proteiny.
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že některé nové chalkony, deriváty chalkonů a analogy chalkonů, zvláště ty látky, u kterých je fenylový kruh v poloze III substituován nebo nahrazen kruhy obsahujícími jeden nebo více heteroatomů, mají vyšší proliferační účinky jak na citlivé nádorové buňky, tak i na buňky rezistentní na běžná chemoterapeutická léčiva včetně poslední generace antineoplastických léčiv paclitaxelu a docetaxelu.
Podstata vynálezu
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se tedy poskytují sloučeniny obecného vzorce A
kde:
Ar znamená fenyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, C^nižší alkyl (s výhodou methyl), -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-thienyl; 2-furyl; 3pyridyl; 4-pyridyl nebo 3-indolyl;
R znamená -OCH2Ri, kde Ri je zvoleno ze skupiny -CH=CMe2, -CMe=CH2, -C=CH; s podmínkou, že jestliže Ar znamená fenyl, Rje jiné než 3-methyl-2-butenyl.
V této třídě látek se skupina Ar s výhodou volí ze skupiny nesubstituovaný fenyl, 3-pyridyl, 4pyridyl a 3-indolyl. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, ve kterých skupina R znamená -OCH2CH=CMe2, -OCH2-CMe=CH2, nebo -OCH2-C=CH.
Sloučeniny vzorce A, které obsahují bazickou aminovou funkční skupinu, mohou být převedeny na adiční soli s kyselinami s farmaceuticky přijatelnými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková a fosforečná; tyto soli také spadají do rámce předkládaného vynálezu.
Vynález také zahrnuje použití sloučenin A při léčení a prevenci nádorů, zvláště dělohy, vaječníků a prsu, a při léčení a prevenci poruch spojených s menopauzou a osteoporózou. Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících jednu nebo více sloučenin vzorce A a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
Výsledky in vitro ukázaly, že sloučeniny podle vynálezu mají významnou afinitu k estrogenovým receptorům typu II a působí inhibičně na tyrozinkinázu. Tyto sloučeniny jsou také schopny inhibovat aktivitu proteinové pumpy P-170, která zprostředkuje MDR v tumorových buňkách a antagonizovat ve stejném poměru proliferací tumorových buněk jak závislých na hormonech, tak i chemorezistentních.
Mechanizmy působení sloučenin vzorce A jsou pravděpodobně odlišné od mechanizmů působení strukturně příbuzných sloučenin podle dosavadního stavu techniky (včetně v přírodě se vyskytujících chalkonů), protože jsou schopny úplně inhibovat protein P-170. Z těchto důvodů mají sloučeniny podle vynálezu více vyznačenou aktivitu jak in vitro, tak i in vivo, než jiné produkty známé z dosavadního stavu techniky.
Afinita některých sloučenin k receptorům typu II a antiproliferační aktivita vůči tumorovým buňkám vaječníků je ukázána v tabulce 1.
-2CZ 294976 B6
Tabulka 1
Afinita vůči estrogenovým receptorům typu II a antiproliferační aktivita in vitro vůči senzitivním, MDA, adriamycin-rezistentním buňkám lidského tumoru prsu MCF-7ADR
Sloučenina ICso* μΜ (MDA-MB231) IC50* μΜ (MCF7 ADRr) ic50** μΜ
1 3,2 2,8 1,1
11 3,2 2,2 3,3
III 8,2 7,0 4,2
IV 7,5 9,4 1.7
v 11,0 6,8 2,8
VI 9,6 8,8 3,4
VII 7,1 9,4 5,2
Vlil 5,4 6,0 4,0
IX 5,0 8,9 3,1
X 3,7 3,7 2,8
koncentrace, která způsobí 50 % inhibici buněčné proliferace koncentrace, která způsobí 50 % vytěsnění estradiolu značeného svým vlastním receptorem 10
Vazba na estrogenové receptory typu II byla vyhodnocována na buňkách tumoru vaječníků a na tumorových buňkách jiných cílových orgánů. Buňky byly pěstovány v jedné vrstvě známými způsoby uvedenými v literatuře. Pro umožnění reprodukovatelnosti testu byly buňky každý týden ošetřena trypsinem a umístěny na plotny při hustotě 8 x 104 buněk/cm2 a inkubovány při 37 °C ve 15 vzduchu s obsahem 5 % CO2.
V sériových ředěních byly přidávány různé testované sloučeniny rozpuštěné v ethylalkoholu a ošetřené buňky a kontroly byly inkubovány s 3H-estradiolem nebo v přítomnosti diethylstilbestrolu způsoby popsanými v literatuře. Antiproliferační aktivita byla ověřována stejným 20 způsobem přidáním sloučenin rozpuštěných v DMSO k médiu a odečtením počtu buněk po 72 h.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují proliferací buněk in vivo, jak může být ukázáno vyšetřením velikosti tumorů implantovaných bezthymovým nahým myším způsobem, který se velmi často uvádí v literatuře.
Ošetření zvířat dávkami od 1 mg/kg do 200 mg/kg poskytlo významné snížení velikosti tumorů a u mnoha ošetřených zvířat celkový ústup tumoru.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být vhodně podávány enterálně nebo parenterálně (například orálně nebo injekcí) ve farmaceuticky přijatelných vehikulech. Dávkování pro léčení a prevenci nádorů sloučeninami podle vynálezu (které jsou v podstatě netoxické) se může pohybovat od 50 mg do 1000 mg na den po dobu 1 měsíce až několika let v závislosti na povaze a vážnosti onemocnění.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště použitelné v kombinačních terapiích spolu s dalšími antineoplastickými léčivy a/nebo fyzikálním protirakovinným léčením, jako je radioterapie. Mohou být tedy například s výhodou podávány při antitumorové terapii před ošetřením antiblastickými léčivy, takže dávka těchto léčiv a jejich nežádoucí vedlejší účinky mohou být pro pacienta výhodně sníženy.
Vzhledem kjasné antiproliferační aktivitě proti tumorovým buňkám závislým na hormonech a aktivitě vůči proteinkináze může léčení pacientů pokračovat po tradiční chemoterapii nebo chirurgické operaci pro odstranění nádoru, aby se dosáhlo blokování rozšiřování metastázami. Stejné sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity při profylaktickém ošetření pro prevenci tumorů dělohy, vaječníků a prsu stejně jako pro omezení typických poruch spojených s menopauzou.
V takových případech může být dávka od 5 mg/kg do 100 mg/kg za den a produkty mohou být navíc s výhodou podávány orálně ve formulacích s obsahem fosfolipidů, které umožňují jejich resorpci.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány dvěma různými způsoby:
a) reakcí mezi ekvimolámím roztokem acetofenonu a vhodným aldehydem v ethylalkoholu v přítomnosti KOH; a
b) reakcí mezi ekvimolárním roztokem acetofenonu a vhodným aldehydem v ethylalkoholu v přítomnosti piperidinu a kyseliny octové použitím slabého protiproudu.
Na konci reakce je možno produkty krystalizovat z alkoholického roztoku nebo chromatograficky čistit. Reakční produkty mají obecně vyšší stupeň čistoty, takže krystalizace je obvykle dostatečná pro získání požadovaných produktů s vysokým stupněm čistoty.
Následující příklady ilustrují podrobněji vynález, aniž by jej však omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I - Obecné podmínky pro získání chalkonů
Způsob A
Roztok 50 % KOH se přidá do ekvimolámího roztoku acetofenonu (0,075 mol) a aldehydu (0,075 mol) v 95% ethanolu; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakce se nechá za míchání probíhat přes noc a potom se směs zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučeniny se krystalizují z ethanolu nebo se nejprve chromatograficky dělí a potom krystalizují z ethanolu.
Způsob B
Roztok acetofenonu (0,075 mol), aldehydu (0,075 mol), piperidinu (15 ml) a kyseliny octové (75 ml) v 95% ethylalkoholu (80 ml) se protiproudně zahřívá 5 h. Do roztoku se přidají
-4CZ 294976 B6 molekulová síta pro odstranění vody a směs se nechá stát přes noc. Sraženina, která se obecně získá, se oddělí a krystalizuje. Pokud se produkt za těchto podmínek nevysráží, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí chromatografíí na koloně silikagelu.
Příklad II
Výroba l-[2-hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)fenyl]-3-(pyridin-4-yl)propen-l-onu; sloučenina I
Roztok KOH 50 % (3 ml) se po kapkách, za míchání, přidá k roztoku obsahujícímu 2,2 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)acetofenonu a 1,07 g (10 mmol) pyridin-4karboxyaldehydu v 25 ml 95% ethanolu. Roztok se udržuje za míchání přes noc při pokojové teplotě a potom se vlije do 60 ml vody. Směs se okyselí zředěnou HC1 a potom filtruje; zbytek se dvakrát krystalizuje z 95% ethanolu. Výtěžek 1,9 g produktu má následující vlastnosti: teplota tání 99 až 100 °C; *H NMR δ (CHC12): 1,68 (s, 3H, CH3), 1,7 (s, 3H, CH3), 4,53 (d, 2H, OCH2), 5,45 (m, 1H, CH=), 6,5 až 6,7 (m, 2H, olefíny), 8,7 až 9,1 (m, 7H, Ar). Hmotnostní spektrum: M/z (%): 309 (M+, 7,57), 241 (59,12), 163 (62,41), 69 (100).
Příklad III
Výroba l-[2-hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)fenyl]-3-(pyridin-3-yl)propen-l-onu; sloučenina II
Roztok 50 % KOH (3 ml) se přidá po kapkách, za míchání, k roztoku obsahujícímu 2,2 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)-acetofenonu a 1,07 g (10 mmol) pyridin-3karboxyaldehydu v 25 ml 95% ethanolu. Roztok se za míchání udržuje přes noc při pokojové teplotě a potom vlije do 60 ml vody. Potom se okyselí zředěnou HC1 a filtruje; zbytek se dvakrát krystalizuje z 95% ethanolu. Výtěžek 1,6 g produktu má následující vlastnosti: teplota tání 177 až 79 °C; ’H NMR δ (CHC13): 1,65 (s, 3H, CH3), 1,72 (s, 3H, CH3), 4,64 (d, 2H, OCH2), 5,42 (m, 1H, CH=), 6,5 až 6,65 (m, 2H, olefíny), 7,8 až 9,4 (m, 7H, Ar). Hmotnostní spektrum: M/z (%): 309 (M+, 10,76), 241 (71,17), 163 (43,17), 69 (100).
Příklad IV
Výroba l-[2-hydroxy-4-(3-methyibut-2-enyloxy)fenyl]-3-(4-acetamido)fenylpropen-1 -onu; sloučenina III
Roztok 50 % KOH (3 ml) se po kapkách, za míchání, přidá k roztoku obsahujícímu 2,2 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)-acetofenonu a 1,63 g (10 mmol) 4-acetamidbenzaldehydu ve 25 ml 95% ethanolu. Roztok se uchovává za míchání přes noc při pokojové teplotě a potom se vlije do 60 ml vody. Potom se okyselí zředěnou HC1 a extrahuje methylenchloridem. Organický roztok se promyje vodou, suší a odpaří dosucha. Zbytek se čistí chromatografíí na koloně silikagelu s elucí směsí toluen/ethylacetát v poměru 9 : 1. Po zachycení výchozího acetofenonu (30 %) se eluuje produkt s následujícími vlastnostmi: teplota tání 150 až 152 °C; ‘H NMR δ (CHC13): 1,75 (s, 3H, CH3), 1,8 (s, 3H, CH3), 2,2 (s, 3H, COCH3), 4,55 (d, 2H, OCH2), 5,6 (m, 1H, CH=), 6,4 - 6,5 (m, 2H, olefíny), 7,3 (široký, 1H, NH), 7,4 až 7,9 (m, 7H, Ar). Hmotnostní spektrum: m/z (%): 365 (M+, 48,38), 297 (100), 148 (70,77), 69 (97,15).
-5 CZ 294976 B6
Příklad V
Výroba l-[2-hydroxy-4-(2-methylallyloxy)fenyl-3-(4-dimethylamino)fenyl]propen-l-onu; sloučenina IV
Roztok obsahující 2,06 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(2-methylallyloxy)acetofenonu, 1,79 g (10 mmol) 4-dimethylaminbenzaldehydu, 11 ml 95% ethanolu, 2 ml piperidinu a 15 ml ledové kyseliny octové se protiproudně zahřívá 5 h. Po přidání molekulových sít se roztok nechá v klidu přes noc; potom se zfíltruje a sraženina se krystalizuje z 95% ethanolu. Výtěžek 0,75 g produktu má následující vlastnosti: teplota tání 85 až 87 °C; *H NMR δ (CHC13): 1,85 (s, 3H, CH3), 3,02 (s, 6H, NMe), 4,48 (s, 2H, CH2=), 5,05 (d, 2H, OCH2), 6,4 až 6,5 (m, 2H, olefíny), 6,6 až 7,9 (m, 7H, Ar). Hmotnostní spektrum: m/z (%): 337 (M+, 55,97), 147 (100), 134 (67,67), 55 (8,87).
Příklad VI
Výroba l-[2-hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)fenyl-3-(indol-3-yl)propen-l-onu; sloučenina V
Roztok obsahující 2,2 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(2-enyloxy)acetofenonu, 1,45 g (10 mmol) indol-3-karboxyaldehydu, 11 ml 95% ethanolu, 2 ml piperidinu a 15 ml ledové kyseliny octové se protiproudně zahřívá 5 h. Po přidání molekulových sít se roztok ponechá v klidu přes noc. Potom se odpaří dosucha a čistí se chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí petrolether/ethylacetát v poměru 3 : 7. Po odstranění výchozího acetofenonu se získá 0,8 g požadovaného produktu s následujícími vlastnostmi: teplota tání 228 až 230 °C (toluen); *HNMR δ (DMSO): 1,72 (s, 3H, CH3), 1,76 (s, 3H, CH3), 4,64 (d, 2H, OCH2), 5,45 (t, 1H, CH=), 6,5 až 6,6 (m, 2H, olefíny), 7,2 až 8,2 (m, 8H, Ar), 12 (s, 1H, OH). Hmotnostní spektrum: m/z (%): 347 (M+, 55,88), 143 (100), 130 (85,83), 69 (40,80).
Příklad VII
Výroba l-[2-hydroxy-4-(2-methylallyloxy)fenyl]-3-(indol-3-yl)-propen-l-onu; sloučenina VI
Roztok obsahující 2,06 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(2-methylallyloxy)-acetofenonu, 1,45 g (10 mmol) indol-4-karboxyaldehydu, 11 ml 95% ethanolu, 2 ml piperidinu a 15 ml ledové kyseliny octové se protiproudně zahřívá 5 h. Po přidání molekulových sít se roztok nechá v klidu přes noc; potom se odpaří dosucha a čistí se chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí petrolether/ethylacetát v poměru 3 : 1. Po odstranění výchozího acetofenonu se získá 0,7 g požadovaného produktu s následujícími vlastnostmi: teplota tání 29 až 30 °C; ]H NMR δ (CHC13): 1,8 (s, 3H, CH3), 4,55 (s, 2H, CH2=), 5,05 (d, 2H, OCH2), 6,4 až 6,5 (m, 2H, olefíny), 7,4 až 7,9 (m, 8H, Ar). Hmotnostní spektrum: m/z (%): 333 (M+, 44,03), 143 (100), 130 (48,23), 115 (17,10).
Příklad VIII
Výroba l-[2-hydroxy-4-(prop-2-enyloxy)fenyl]-3-(indol-3-yl)propin-l-onu; sloučenina VII
Roztok obsahující 1,9 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(prop-2-inyloxy)acetofenonu, 1,45 g (10 mmol) indol-3-karboxyaldehydu, 11 ml 95% ethanolu, 2 ml piperidinu a 15 ml ledové kyseliny octové se protiproudně zahřívá 5 h. Po přidání molekulových sít se roztok ponechá stát přes noc. Potom se za sucha odpaří a čistí chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí petrolether/ethylacetát v poměru 3 : 1. Po odstranění výchozího acetofenonu se získá 0,8 g
-6CZ 294976 B6 požadovaného produktu s následujícími vlastnostmi: teplota tání 228 až 230 °C; *H NMR δ (CHC13): 2,5 (t, 1H, CH=), 4,65 (s, 2H, OCH2), 6,4 až 6,5 (m, 2H, olefíny), 7,1 až 8,2 (m, 9H, Ar a NH), 11 (široký, 1H, OH). Hmotnostní spektrum: m/z (%): 317 (M+, 27,02), 143 (50,70), 130(23,40),91 (41,09).
Příklad IX
Výroba l-[2-hydroxy-4-(2-methylallyloxy)-fenyl]-3-(pyridin-3-yl)propen-l-onu; sloučenina VIII
Roztok 50 % KOH (3 ml) se přidá po kapkách, za míchání, k roztoku 2,06 g (10 mmol) 2hydroxy-4-(2-methylallyloxy)-acetofenonu a 1,07 g (10 ml) pyridin-3-karboxyaldehydu v 25 ml 95% ethanolu. Roztok se udržuje přes noc za míchání při pokojové teplotě a potom se vlije do 60 ml vody. Potom se okyselí zředěnou HC1 a filtruje; zbytek se krystalizuje z 95% ethanolu. Tímto způsobem se získá 1,4 g produktu s následujícími vlastnostmi: teplota tání 164 až 166 °C; 'H NMR δ (CHC13): 1,8 (s, 3H, CH3), 4,5 (s, 2H, CH2=), 5,8 (d, 2H, OCH2), 6,4 až 6,6 (m, 2H, olefiny), 7,3 až 8,9 (m, 7H, Ar). Hmotnostní spektrum: m/z (%): 295 (M+, 45,98), 240 (21,93), 217 (35,55), 132 (24,23), 55 (100).
Příklad X
Výroba l-[2-hydroxy-4-(3-methylallyloxy)fenyl-3-(3-methoxyfenyl)]propen-l-onu; sloučenina IX
Roztok 50 % KOH (3 ml) se po kapkách přidá, za míchání, k roztoku 2,06 g (10 mmol) 2hydroxy-4-(3-methylallyloxy)-acetofenonu a 1,36 g (10 mmol) 3-methoxybenzaldehydu v 25 ml 95% ethanolu. Roztok se udržuje za míchání přes noc při pokojové teplotě a potom se vlije do 60 ml vody. Potom se okyselí zředěnou HC1 a filtruje; zbytek se krystalizuje z 95 % ethanolu. Výtěžek 1,7 g produktu má následující vlastnosti: teplota tání 97 až 100 °C; *H NMR δ (CHClj): 2,54 (t, 1H, CH=), 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,70 (s, 2H, OCH2), 6,5 až 6,6 (m, 2H, olefiny), 6,9 až 7,9 (m, 7H, Ar). Hmotnostní spektrum: m/z (%): 308 (M+, 100), 269 (19,75), 161 (56,42), 134 (65,79), 118(32,73).
Příklad XI
Výroba l-[2-hydroxy-4-(prop-2-enyloxy)fenyl--3-(pyridin-3-yl)propen-l-onu; sloučenina X
Roztok 50 % KOH (3 ml) se po kapkách, za míchání, přidá k roztoku obsahujícímu 1,9 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(prop-2-enyloxy)acetofenonu a 1,07 g (10 mmol) pyridin-3-karboxyaldehydu ve 25 ml 95% ethanolu. Roztok se udržuje za míchání přes noc při pokojové teplotě a potom se vlije do 60 ml vody. Potom se okyselí zředěnou HC1 a zfíltruje; zbytek se krystalizuje z 95% ethanolu. Výtěžek 1,5 g produktu má následující vlastnosti: teplota tání 115 až 117 °C; *HNMR δ (CHC13): 2,5 (t, 1H, CH=), 4,8 (s, 2H, OCH2), 6,55 až 6,65 (m, 2H, olefíny), 7,3 až 8,9 (m, 7H, Ar). Hmotnostní spektrum: m/z (%): 279 (M+, 100), 240 (27,47), 201 (74,86), 147 (24,90), 104 (49,93).

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chalkonový derivát obecného vzorce A kde:
    Ar znamená fenyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny Cl, Br, F, -OCH3, NO2, CF3, Ci_4nižší alkyl, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-thienyl; 2-furyl; 3-pyridyl; 4pyridyl nebo 3-indolyl;
    R znamená -OCH2Ri, kde Ri je zvoleno ze skupiny -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C=CH; s podmínkou, že jestliže Ar znamená fenyl, C4-alkylfenyl, 4-methoxyfenyl nebo 3,4dimethoxyfenyl, skupina R je jiná než 3-methyl-2-butenyloxy.
  2. 2. Chalkonový derivát podle nároku 1, vzorce A, kde Ar je zvoleno ze skupiny nesubstituovaný fenyl, 4-dimethylaminofenyl, 4-acetamidofenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl a 3-indolyl.
  3. 3. Chalkonový derivát, kterým je: l-[2-hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)fenyl]-3-(pyridin-4-yl)-propen-l-on, l-[2-hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)fenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propen-l-on, l-[2-hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)fenyl]-3-(4-acetamido)fenylpropen-l-on, l-[2-hydroxy-4-(2-methylallyloxy)fenyl]-3-(4-dimethylamino-fenyl)propen-l-on, l-[2-hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)-fenyl]-3-(indol-3-yl)-propen-l-on, l-[2-hydroxy-4-(2-methylallyloxy)fenyl]-3-(indol-3-yl)propen-l-on, l-[2-hydroxy-4-(prop-2-inyloxy)fenyl]-3-(indol-3-yl)propen-l-on, l-[2-hydroxy-4-(2-methylallyloxy)fenyl]-3-(pyridin-3-yl)propen-l-on, l-[2-hydroxy-4-(2-methylallyloxy)fenyl]-3-(methyloxyfenyl)propen-l-on, l-[2-hydroxy-4-(prop-2-inyloxy)fenyl]-3-(pyridin-3-yl)propen-l-on.
    -8CZ 294976 B6
  4. 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje chalkonový derivát obecného vzorce A kde:
    Ar znamená fenyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny Cl, Br, F, -OCH3, NO2, CF3, C^nižší alkyl, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-thienyl; 2-fuiyl; 3-pyridyl; 4pyridyl nebo 3-indolyl;
    R znamená -OCH2Rb kde R| je zvoleno ze skupiny -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C^CH; s podmínkou, že jestliže Ar znamená fenyl nebo C4-alkylfenyl, skupina R je jiná než 3methyl-2-butenyloxy, a farmaceuticky přijatelný nosič.
  5. 5. Chalkonový derivát podle některého z nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo.
  6. 6. Použití chalkonového derivátu obecného vzorce A (A), kde:
    Ar znamená fenyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny Cl, Br, F, -OCH3, NO2, CF3, C1-4nižší alkyl, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-thienyl; 2-furyl; 3-pyridyl; 4pyridyl nebo 3-indolyl;
    R znamená -OCH2Rb kde Rj je zvoleno ze skupiny -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C=CH; s podmínkou, že jestliže Ar znamená fenyl, skupina R je jiná než 3-methyl-2-butenyloxy, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci nádorů, léčení nebo prevenci poruch souvisejících s menopauzou a pro léčení nebo prevenci osteoporózy.
CZ19994599A 1997-06-19 1998-06-12 Chalkonový derivát CZ294976B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9712966.2A GB9712966D0 (en) 1997-06-19 1997-06-19 Novel chalcones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ459999A3 CZ459999A3 (cs) 2000-05-17
CZ294976B6 true CZ294976B6 (cs) 2005-04-13

Family

ID=10814591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994599A CZ294976B6 (cs) 1997-06-19 1998-06-12 Chalkonový derivát

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6147082A (cs)
EP (1) EP0989973B1 (cs)
JP (1) JP4064471B2 (cs)
KR (1) KR20010013603A (cs)
CN (1) CN1198802C (cs)
AT (1) ATE303362T1 (cs)
AU (1) AU742784C (cs)
CA (1) CA2294278C (cs)
CZ (1) CZ294976B6 (cs)
DE (1) DE69831409T2 (cs)
DK (1) DK0989973T3 (cs)
ES (1) ES2244075T3 (cs)
GB (1) GB9712966D0 (cs)
HU (1) HU227628B1 (cs)
NO (1) NO314802B1 (cs)
PL (1) PL190495B1 (cs)
PT (1) PT989973E (cs)
RU (1) RU2203883C2 (cs)
SI (1) SI0989973T1 (cs)
SK (1) SK283077B6 (cs)
WO (1) WO1998058913A1 (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4249926B2 (ja) 2000-01-27 2009-04-08 タカラバイオ株式会社 治療剤
KR100377514B1 (ko) * 2000-05-23 2003-03-26 신국현 찰콘 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물
DE10060677A1 (de) 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Klainetine und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
AU2003243594A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Johns Hopkins University Novel boronic chalcone derivatives and uses thereof
CA2500527A1 (en) * 2002-10-01 2004-04-15 Takara Bio Inc. Remedies
EP1751115A4 (en) * 2004-05-23 2010-10-20 Gerard M Housey THERAMUTEINMODULATOREN
CN100336797C (zh) * 2005-08-19 2007-09-12 浙江大学 四取代查耳酮衍生物及制备方法和用途
CN102060792B (zh) * 2010-12-24 2016-08-03 西南大学 2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物、制备方法与用途
ES2540457B2 (es) * 2013-06-19 2015-12-28 Universidad De Sevilla Procedimiento de obtención de extractos de hojas de Corema album y su aplicación terapéutica
CN103360338B (zh) * 2013-07-30 2015-04-01 中国科学院新疆理化技术研究所 一种查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物的制备方法和用途
CN103896932A (zh) * 2014-04-18 2014-07-02 山东药品食品职业学院 异恶唑基芳基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CN103910691A (zh) * 2014-04-18 2014-07-09 山东药品食品职业学院 卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CZ307046B6 (cs) * 2015-09-02 2017-12-13 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii
WO2017103637A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Blirt S.A. Diphenylpropane compounds and their cytotoxic activity
CN106279082B (zh) * 2016-08-02 2019-02-01 浙江大学 取代的呋喃查耳酮类衍生物及其制备方法
CN111138264B (zh) * 2019-11-29 2023-08-04 温州医科大学 一种丁香醛衍生物及其在制备抗妇科肿瘤药物中的应用
KR102496887B1 (ko) * 2020-10-15 2023-02-06 경상국립대학교산학협력단 부테인 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유방암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE376077B (cs) * 1973-09-13 1975-05-05 Asea Ab
WO1991017749A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-28 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
WO1993001824A1 (en) * 1991-07-24 1993-02-04 Baylor College Of Medicine Combination therapy using bioflavonoid compounds with anti-cancer drugs
IT1271301B (it) * 1994-12-20 1997-05-27 Indena Spa Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
DE69831409D1 (de) 2005-10-06
CA2294278C (en) 2007-09-25
DK0989973T3 (da) 2005-10-17
EP0989973B1 (en) 2005-08-31
NO996287L (no) 2000-02-21
SK179599A3 (en) 2000-06-12
RU2203883C2 (ru) 2003-05-10
JP4064471B2 (ja) 2008-03-19
SK283077B6 (sk) 2003-02-04
ATE303362T1 (de) 2005-09-15
AU742784C (en) 2005-08-18
KR20010013603A (ko) 2001-02-26
GB9712966D0 (en) 1997-08-27
DE69831409T2 (de) 2006-06-08
CN1261349A (zh) 2000-07-26
HK1023770A1 (en) 2000-09-22
HUP0003068A2 (hu) 2001-01-29
PL190495B1 (pl) 2005-12-30
AU742784B2 (en) 2002-01-10
EP0989973A1 (en) 2000-04-05
HUP0003068A3 (en) 2002-02-28
PL337361A1 (en) 2000-08-14
WO1998058913A1 (en) 1998-12-30
CZ459999A3 (cs) 2000-05-17
HU227628B1 (en) 2011-10-28
ES2244075T3 (es) 2005-12-01
SI0989973T1 (sl) 2006-02-28
CA2294278A1 (en) 1998-12-30
AU8537598A (en) 1999-01-04
US6147082A (en) 2000-11-14
NO996287D0 (no) 1999-12-17
CN1198802C (zh) 2005-04-27
NO314802B1 (no) 2003-05-26
JP2002506439A (ja) 2002-02-26
PT989973E (pt) 2005-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294976B6 (cs) Chalkonový derivát
AU2011292144B2 (en) 1,5-diphenyl-penta-1,4-dien-3-one compounds
JP3908270B2 (ja) アシルフルベン類似体およびその医薬組成物
US6423740B1 (en) Chalcones having antiproliferative activity
KR20160110427A (ko) 기능화된 벤조피란 화합물 및 이의 용도
RU2266291C2 (ru) Халконовые кумарины
CN104523664A (zh) 姜黄素类抗肿瘤药物及其应用
KR100819576B1 (ko) 신규 찰콘 화합물
KR101457637B1 (ko) 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물
TWI419894B (zh) ４-苯胺基呋喃［２，３－ｂ］喹啉衍生物，其製備方法以及包含有此等衍生物的藥學組成物
HK1023770B (en) Chalcones having antiproliferative activity
CN113549046B (zh) 一种双联苄地钱素s衍生物及其制备方法和应用
CN101153024B (zh) 芳基取代咪唑啉-2-酮类衍生物及其制备方法和用途
KR101450141B1 (ko) 비스크로메닐칼콘 또는 디메톡시크로메닐칼콘 유도체 및 그의 항암제로서의 용도
Adegbulugbe Synthesis and Evaluation of Tetramethoxy Stilbenes Related to Combretastatin A-4 as Potential Anticancer Agents
KR101402253B1 (ko) 메톡시크로메닐칼콘 또는 메톡시크로메닐페닐프로페논 유도체 및 그의 항암제로서의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120612