CZ29497A3 - Use of tetrahydroisoquinoline derivative and its pharmaceutically acceptable salts for preparing a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical preparation containing thereof - Google Patents

Use of tetrahydroisoquinoline derivative and its pharmaceutically acceptable salts for preparing a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical preparation containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ29497A3
CZ29497A3 CZ97294A CZ29497A CZ29497A3 CZ 29497 A3 CZ29497 A3 CZ 29497A3 CZ 97294 A CZ97294 A CZ 97294A CZ 29497 A CZ29497 A CZ 29497A CZ 29497 A3 CZ29497 A3 CZ 29497A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
dimethoxy
lower alkyl
neurodegeneration
formula
Prior art date
Application number
CZ97294A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Alanine
Anne Bourson
Bernd Buttelmann
Gunther Fischer
Neidhart Marie-Paule Heitz
Vincent Mutel
Emmanuel Pinard
Stephan Rover
Gerhard Trube
Rene Wyler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CZ29497A3 publication Critical patent/CZ29497A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká použití derivátu tetrahydroisochinolinu a jeho farmaceuticky vhodných solí pro výrobu farmaceutického prostředku a farmaceutického prostředku, který tento derivát obsahuje a je vhodný pro ošetřování akutních forem neurodegenerativních onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Většina derivátů tetrahydroisochinolinu a jeho farmaceuticky vhodných solí jsou známé sloučeniny. V amerických patentových spisech číslo 3 238212, 3 067203 a 3 217007 se o těchto sloučeninách uvádí, že mají analgetické, spasmolytické a protikašlové působení. V časopise Mol. Pharmacol. 12(5), str. 854 až 861 (1976) se popisují zkoušky tetrahydroisochinolinů se zřetelem na agonistovou a antagonistovou aktivitu s dopaminovým a β-adenylátcyklázovým systémem.
Nyní se s překvapením zjistilo, že sloučeniny podle vynálezu jsou NMDA-R subtypovými selektivními blokátory.
NMDA-R receptory mají klíčovou funkci při modulování neuronální aktivity a plasticity a mají proto klíčovou úlohu v mediačních procesech vývoje CNS jako faktory ovlivňující možnost učení a paměť. Za patologických podmínek akutních a chronických forem neurodegenerativní nadaktivace NMDA receptorů je klíčovým jevem pro spouštění neuronálních umírání buněk.
NMDA-R receptory se skládají ze členů dvou rodin subjednotek, jmenovitě NR-1 (8 různých variant sestřihu) a NR-2 (A až D)i pocházejících z různých genů. Členy těchto dvou rodin subjednotek vykazují rozdílné rozdělení v různých oblastech mozku. Heteromerní kombinace NR-1 členů s různými NR-2 subjednotkami vedou k NMDA-R receptorům s různými farmakologickými vlastnostmi.
Možné terapeutické indikace pro NMDA receptorové subtypové specifické blokátory zahrnují akutní formy neurodegenerace, způsobené například mrtvicí a mozkovým trauma a chronické formy neurodegenerace, jako jsou Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, ALS (amylotropní lateriální sklerosa) a neurodegeneraci spojenou s bakteriálními a virovými infekcemi a kromě toho indikace, jako jsou schisofrenie, pocity úzkosti a deprese .
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití derivátu tetrahydroisochinolinu obecného vzorce I
kde znamená
A arylovou skupinu,
R1 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu R-CO- nebo R-COO- , kde znamená R nižší alkylovou skupinu,
R2 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu,
R3 až R7 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupi3 nu nebo hydroxylovou skupinu nebo R3 a R4 spolu dohromady skupinu -(CH2)n- nebo R6 a R7 spolu dohromady skupinu -OCH2O- a n 3 nebo 4 a jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování a k profylaxi onemocnění, způsobených nadaktivací příslušných NMDA receptorových subtypů, jako jsou akutní formy neurodegenerace, způsobené například mrtvicí a mozkovým trauma a chronické formy neurodegenerace, jako jsou Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, ALS (amylotropní lateriální sklerosa) a neurodegeneraci spojenou s bakteriálními a virovými infekcemi a kromě toho indikace, jako jsou schosofrenie, pocity úzkosti a deprese.
Deriváty derivátu tetrahydroisochinolinu obecného vzorce I se tedy mohou používat k ošetřování akautních forem neurodegenerace, způsobených například mrtvicí a mozkovým trauma a chronických forem neurodegenerace, jako jsou Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, ALS (amylotropní lateriální sklerosa) a neurodegenerace spojené s bakteriálními a virovými infekcemi a kromě toho indikací, jako jsou schosofrenie, pocity úzkosti a deprese.
Podstatou vynálezu jsou také nové deriváty tetrahydroisochinolinu obecného vzorce la
kde má A, R1, R2 a Rs až R7 shora uvedený význam a m znamená 1 nebo 2.
Vynález se také týká způsobu snižování akutních a chronických forem neurodegenerace podáváním jedinci, který takové ošetření potřebuje, účinného množství sloučeniny obecného vrorce I.
Používané obecné výrazy maní následující význ ny.
Výrazem r ’ žš í alkylová skupina se vždy mír Lkylová sku-
pina s přímým r s rozvětveným řetí . Z 4 ú·, . i· 7 uhlíku,
jako jsou např skupina methylová thy 1 i propylová, iso-
propylová a but lová skupir.a. Výrazem - -·-1 •••«a ~ e vždy
míní aromaticvká uhlovodíková sku; •vá,
nesubstituované - abo ~ubstituovaT ;re-
mi) substituent - 1 o vou
skupinu, atom h . . Výra-
zem atom halo ... - v.. a j ui í n i ... 3 . u nebo
bromu. Výrazem ‘ r ’s i alkoxysku-.ína ,. y....... v á skupi-
na shora definc V 3- cřeave tv „ .. í ku
zem cykloaikyl . 0 • i i .o-
vodíková skupír ú-
Derivát t . . 0 i ahuje
dva asymetrfck ' P r ' * j ΠΙv 2 -‘y a -re i; i - -V> Q 4-
reomerních rac. ....... . ... . . .. . ....... . z a.......... . _é . .
jejich optické
Jakožto př..'.' ' . . . ή 3 1 .'
2-(6,7-dimetbox -1 -v >-l_
p-tolylethanol,
1-[2-(4-chlorf e .. - z e t i vdro-
isochinolin-7-c
l-(4-chlorfenyl ,( e ;hox. etrahydro-
isochinolin-l—yl) ethanol,
-[ 2 - (4-chlorfl- :)ethyl ]-2-methyl-i s 1, o , .. .
6,7-diol,
6, 7-di met hojeyy-2-methy 1-1- ( 2-p-toly 1 ethyl ) -1, 2,3,4 -tetrahydroisochinolin, . sochinolin5
6-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-8,9-dimethoxy-5-methyl-l,2,3,4,4a,5,6lOb-oktahydrofenantridin,
2-(6,7-dimethoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl)-l(4-nitrofeny1)ethanol a
6-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-8,9-dimethoxy-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrofenantridin.
Sloučenikny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou připravovat způsoby, které jsou popsány ve shora uvedené literatuře, například v amerických patentových spisech číslo 3 238212 a 3 217007. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se nechává reagovat dihydroisochinoliniová sloučenina obecného vzorce II
9Ω
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, s ketonem obecného vzorce
CH3COA kde A má shora uvedený význam, v přítomnosti zásaditého kondenzačního! činidla.
Redukce oxoskupiny na hydroxylovou skupinu se při způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I provádí o sobě známým způsobem. Je však výhodné provádět redukci výchozí látky použitím kovového hydridu alkalického kovu, jako například lithiumaluminiumhydridu nebo zvláště natriumborhydridu a kaliumborhydridu.
redukci natriumborhydridem v přítomnosti stálé v přítomnosti redukčního činidla.
Jakožto vhodná rozpouštědla se příkladně uvádějí methanol, ethanol nebo dimethylformamid. Po provedení redukce se aralkoxyskupiVýhodný způsob zahrnuje rozpouštědla, které je na zvláště benzyloxyskupina může snadno odštěpit hydrogenolýzou .za získání volných hydroxylových skupin.
Taková debenzylace se s výhodou provádí katalyticky, například v přítomnosti ušlechitlého kovového katalyzátoru, jako je například palladium. V následném stupni přípravy se sloučenina může esterifikovat. Estery se mohou připravovat reakcí s běžným acylačním činidlem.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceutické soli se také mohou připravovat tak, že se cyklizuje amid kyseliny obecného vzorce III
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, v přítomnosti kyseliny, s výhodou oxychloridu fosforečného na odpovídající 1-fenylethyl-3,4-dihydroisochinolinový derivát, který se následně reukuje vhodným redukčním činidlem, jako je kovový hydrid alkalického kovu, například natriumborhydrid.
Nové sloučeniny obecného vzorce IA se mohou připravovat tak, že se cyklizuje amid kyseliny obecného vzorce IV
v přítomnosti kyseliny, s výhodou oxychloridu fosforečného, jak shora popsáno pro amid kyseliny obecného vzorce III.
Jak shora uvedeno, obsahují tetrahydroisochinoliny obecného zorce I dva asymetrické atom uhlíku a je proto možné vytváření dvou stereoisomerních racemátů. Pokud se tyto racemáty vytvářejí současně, mohou se oddělovat o sobě známými způsoby, například chromatograficky nebo frakční krystalizací. Racemáty jako takové se mohou popřípadě dělit na své optické antipody o sobě známými způsoby, například frakční krystalizací solí s opticky aktivními kyselinami, jako jsou kyselina α-vinná, dibenzoyl-a-vinná a a-kafrsulfonová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou. Takové soli se mohou připravovat o sobě známými způsoby.
Aktivita sloučenin obecného vzorce I se může doložit následujícími testy:
Vázání in vitro 3H-MN801 (dizocilpin)
Celý mozek krys o hmotnosti 150 až 200 g bez cerebellum a bez medulla oblongata se rozřeže na ledu. Tkáň se homogenizuje za použití Ultra-Turrax při maximální rychlosti v průběhu 30 sekund při teplotě 4 ‘C v 50 objemech studeného Tris HCl 50mM, dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny 10 mM, pufru o hodnotě pH 7,4 (mokrá hmotnost/objem). Homogenizát se odstřeďuje při 48ΌΟΟ x g (20'000 otáček za minutu, SS34, Sorvall RC5C) po dobu 10 minut. Pelety se opět homogenizují se stejným objemem pufru a homogenizát se inkuibuje při teplotě 37 'C po dobu 10 minut. Po odstředění za shora definovaných podmínek se pelety rehomogenizují se stejným objemem pufru a mrazí se při teplotě -80 ’C v 35 ml frakcích po dobu alespoň 16 hodin nikoliv však déle než dva týdny.
Pro zkoušku vázání se homogenizát odstředí za shora uvedených podmínek a pelety se promyjí tři krát homogenizací ve 25 objemech studené Tris HCl 5mM, hodnota pH pufru 7,4 (Ultra-Turras, maximální rychlost, 30 sekund) a odstředí se za shora uvedených podmínek. Konečné pelety se rehomogenizují ve 25 objemech pufru (pů8 vodní mokrá hmotnost) a použijí se jako takové při zkoušce. Konečná koncentrace membrány při zkoušce je 20 mg/ml (mokrá hmotnost ) .
Inkubace se provádí v přítomnosti lnM glutamátu, glycinu a spermidinu. MK-801, (+)-[3-3Η(N)], NEN (NET-972) 20Ci/mmol, se použije v konečné koncentrtaci 5nM. Nespecifické vázání se stanovuje v přítomnosti 100 mM TCP. Po dvou hodinách inkubace při teplotě místnosti se suspenze zfiltruje (Whatmann GF/B, napouštěný 0,1% polyethyleniminem po dobu dvou hodin) a promyje se pět krát 3 ml studeného Tris HCl 5mM, pufr o hodnotě pH 7,4. Na vzduchu sušené filtry se čítají s 10 ml Ultima-gold (Packard) v Tri-Carb 2500 TR scintilačním čítači po zamíchání.
DPM se transformuje na procento specifického vázání a tyto hodnoty se zpracují lineárním regresním výpočtovým programem (BINDING, H. Affolter, Švýcarsko) za získání hodnot IC50 pro nízko a vysoko afinitní vázací místa (= koncentrace produkující polovinu maximální inhibice na příslušných místech) . Každá zkouška se opakuje alespoň třikrát a konečné hodnoty IC50 se vypočtou jako střed ± standardní odchylka jednotlivých zkoušek.
(R.W. Ransom a N.LK. Stec, Journal of Neurochemistry 51, str. 830 až 836, 1988) .
Elektrofysiologie rekombinantních NMDA receptorů cDNA klony kódující subjednotky NMDAR1C a NMDAR2A receptorů
NMDA (Hollmann a Heinemann, 1994, Rev. Neurosci, 17:31 pro nomenklaturu NMDA receptorových subjednotek) se izoluje z krysího mozku gtll cDNA knihovny (Siegel a kol., 1994, J. Biol. Chem. 269: 8204). Klony pro subjednotky NMDAR2B krysího mozkového NMDA receptoru se získají od S.Nakanishi (Kyoto, Japhnsko). cDNA se transkribuje, začepičkuje a póly(A+)končí o sobě známým způsobem (Malherbe a kol., Mol. Brain Res. 8, str. 199, 1990). Oocyty jihoafrických žab (Xenopus laevis) se použijí pro expresi buď kombinace NMDAR1C a NMDAR2A subjednotek nebo NMDAR1C a NMDAR2B subjednotek. Přibližně 3fmol 1:1 směsi příslušných mRNA druhů se vstřikují do každého oocytu. Za čtyři až pět dní se měří iontový proud v NMDA kanálcích pokusem s voltážovými svorkami (Mathřessel a kol., Pflugers Arch. 407, str. 407, str. 577, 1986 - metody exprese oocytu a voltážových svorek). Membránový potenciál se nastaví na -80 mV a receptory se aktivují asplikací modifikovaného Ringrova roztoku obsahujícího agonisty L-aspartátu (Asp) a glycinu (Gly). Volí se různé koncentrace agonistu pro buď kombinaci subjednotek k vysvětlení pro různé agonistové citlivosti dvou typů receptorů (70 μΜ Asp plus 2,5 μΜ Gly pro NMDAR1C a NMDAR2A a 15 μΜ Asp plus 0,2 μΜ Gly pro NMDAR1C a NMDAR2B). Agonisty se aplikují po 15 sekundových intervalech jednou ze 2,5 minut rychlou superfuzí oocytu. Po sérii počátečních kontrol stimuli vzrůstající koncentrace testovaného antagonistu se přidá do obou bazální Ringerův roztok a roztok obsahující agonist. Pro datovou analýzu amlituda (y) agonistem navozeného proudu se vyznačí proti koncentraci (x) antagonistu a logistická funkce y = A/[l + (x/ICso)H] se vynese do dat ke stanopvení 50% inhibiční koncentrace (ICso). Zkouší se tři až šest oocytů pro každý antagonist a pokud možno alespoň tři koncentrace zahrnující IC50 se vnášejí do každého oocytu. Avšak koncentrace vyšší než 100 μΜ se nikdy neužijí i když se nedosáhne hodnoty IC50 při 100 μΜ a pro dvě sloučeniny maximální koncentrace byla právě nižší (20 až 30 μΜ) pro omezenou rozpustnost. V takových případech nižší hranice (například >100 μΜ) pro IC50 je uvedena v tabulce IVýsledky zkoušek. Ve dvou jiných přípaedech koncentrace 0,1 μΜ produkuje mírný vzrůst bloku, který překračuje 50 % po 30 minutách. Pro mírné vzrůstání bloku je nerozumné zkoušet právě nižší koncentrace; místo toho horní hranice (<0,l μΜ) pro ICso je dána v tabulce Výsledky zkoušek. Obr. pro ICso s pro všechny jiné případy jsou aritmické střední hodnoty jednotlivých ICso»stanovené logistickým vynášením křivky.
Zkoušená sloučeninina obecného vzorce I R3
R7
'č.| A R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7
A —^^“CH3 OH ch3 H H H och3 och3
B H ch3 H H H och3 OH
C -^Ζλα OH ch3 H H H och3 och3
D H ch3 H H H OH OH
E ~“fy cns H ch3 H H H och3 och3
F -Ο-α H ch3 spo -(CH' lu 2)4- H och3 och3
G —fy no2 OH ch3 H H H och3 och3
H ^cya H H spo -(CH' lu 2)4- H och3 och3
I —fy och3 OH CH3 H H H och3 och3
J -0-° H ch3 H H H och3 OCH3
Α R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7
κ Cl -y·· OH ch3 H H H och3 OCH3
L H ch3 H H H och3 OCH3
Μ —^~~y~ocH3 H ch3 H H H OCH3 OCH3
Ν H ch3 H H H OCH3 OCH3
0 —^~y~NQ2 H ch3 H H H OCH3 OCH3
Ρ ^Ο~α H ch3 H H H spolu \ -O-CH2-O-
Q 0 II -0-C-CH3 ch3 H H H OCH3 OCH3
R -Ο H ch3 H H H OCH3 OCH3
S -ϋλα 0 -O-C-CH2CH3 ch3 H H H OCH3 OCH3
Τ -Qa H ch3 H H H OH OH
υ Cl -^2^“ N°2 H ch3 H H H OCH3 OCH3
V —Ο α OH ch3 H H H OCH3 OCH3
W -0-a H ch3 H H OCH3 OCH3 H
-12Výsledky zkoušek
Sloučenina 3H-MK801 /ICóo (μΜ) Elekrofysiologie /IC50 (μΜ)
vysoký nízký | oocyty NMDAR NMDAR ÍC & 2A ÍC & 2B
A 0,04 223 >100 £0,1
B 0.09 54 15 0,49
C 0.12 1 191 >20 0,043
D 0,29 116 19 0,28
E 0,34 129
F 0,4 315 >30 <0,1
G 0.46 / 87
H 0,5 589
I 0,59 146
J 0,6 107
K 0z91 613
L ^37 198
M 1,39 95
N ^59 370
0 1/θ 101
P V 95
Q 1,76 161 21 1.2
R 2/1 147
S 2.18 / 123
T 2,31 56
U 2,71 87
V 2.9 / 110
W 3,6 129
X 3,87 2233
Sloučenina 3H-MK801 /IC50 (μΜ) Elekrofysiologie /ICso
1 vysoký nízký oocyty
NMDAR NMDAR
1C&2A 1C&2B
Y 3.9 / 93
z 4.1 / 135
A A 4,62 · 185
Skríningem sloučenin obecného vzorce I tato chemická třída sloučenin se může identifikovat jako NMDA receptorové podtypové selektivní blokátory a pro vybrané sloučeniny se výhoda NMDAR-2B subjednotek může doložit elektrofysi ologickou charakterizací za použití klonovaných NMDA receptorových podtypů expresovaných v oocytech.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, shora popsané, se mohou zpracovávat na standardní farmaceutické prostředky například pro orální nebo parenterální podání s běžnými farmaceuticky vhodnými pomocnými činidly například s organickými nebo anorganickými nosiči, jako jsou například voda, želatina, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, klovatiny a polyalkylenglykoly. Farmaceutické prostředky mohou mít pevnou formu, mohou to být například tablety, čípky a kapsle nebo kapalnou formu, jako jsou například roztoky, suspenze nebo emulze. Mohou se přidávat farmaceuticky vhodná pomocná činidla, jako jsou například konservační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli k úpravě osmostického tlaku nebo působící jako pufry. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat také jiné farmaceuticky účinné látky.
Denní dávka podávaných sloučenin obecného vzorce I se mění v zásvislosti na určité podávané látce na cestě podání a na ošetřovaném jedinci. Jakožto representativní způsob podání se uvádějí podání orální a parenterální. Orální prostředky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I se s výhodou podávají dospělým jedincům v množství 150 až 1,5 mg za den. Parenterální prostředky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I se s výhodou podávají dospělým jedincům v množství 5 až 500 mg za den.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Formulace tablet (granulace za mokra)
Složka mg/tableta
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. 2-(6,7-dimethoxy-2-methyl-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
1-yl)-1-p-tolylethanol 5 25 100 500
2. bezvodá laktóza DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. mikrokrystalická clulóza 30 30 30 150
5. stearát hořečnatý 1 1 1 1
CELKEM 167 167 167 831
Způsob výroby
1. Smísí se složka 1, 2, 3 a 4 a granulují se s čištěnou vodou.
2. Granule se suší při teplotě 50 ’C.
3. Granule se melou ve vhodném mlecím zařízení.
4. Přidá se složka 5 a mísí se po dobu 5 minut; hmota se lisuje ve vhodném lisu.
Příklad 2
Formulace kapslí
Složka mg 25 mg mg/tableta 100 mg 500 mg
2-(6,7-dimethoxy-2-methyl1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-
1-yl)-1-p-tolylethanol 5 25 100 500
2 . bezvodá laktóza 159 123 148 —
3. kukuřičný škrob 25 35 40 70
4. mastek 10 15 10 25
5 . stearát hořečnatý 1 2 2 5
CELKEM 200 200 300 600
Způsob výroby
1. Mísí se složka 1,
2. Přidá se složka 4 a 3 ve vhodném mixeru po dobu 30 minut, a 5 a mísí se po dobu tří minut.
3. Plní se do vhodných kapslí.
Příklad 3
Formulace tablet (granulace za mokra)
Složka
1. 2-(6,7-dimethoxy-2-methyl1,2,3,4-tetrahydroisochinolinl-yl)-l-p-tolylethanol
2. bezvodá laktóza
3. Sta-Rx 1500
4. mikrokrystalická clulóza
5. stearát hořečnatý
5 mg 25 mg mg/tableta 100 mg 500 mg
CELKEM
5 25 100 500
125 105 30 150
6 6 6 30
30 30 30 150
1 2 2 5
167 168 168 835
Způsob výroby
1. Smísí se složka 1, 2, 3 a 4 a granulují se s čištěnou vodou.
2. Granule se suší při teplotě 50 ’C.
3. Granule se melou ve vhodném mlecím zařízení.
4. Přidá se složka 5 a mísí se po dobu 5 minut; hmota se lisuje ve vhodném lisu.
Průmyslová využitelnost
Použití derivátu tetrahydroisochinolinu a jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro kontrolu a ošetřování nemocí, které representují terapeutické indikace pro NMDA receptorové subtypové specifické blokátory.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Použití derivátu tetrahydroisochinolinu obecného vzorce I (I) kde znamená
    A arylovou skupinu,
    R1 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu R-CO- nebo R-COO- , kde znamená R nižší alkylovou skupinu,
    R2 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu,
    R3 až R7 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu nebo
    R3 a R4 * spolu dohromady skupinu -(CH2)n- nebo
    R6 a R7 spolu dohromady skupinu -OCH2O- a n 3 nebo 4 a jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro kontrolu a ošetřování nemocí, které representují terapeutické indikace pro NMDA receptorové subtypové specifické blokátory.
  2. 2. Použití podle nároku 1 derivátu tetrahydroisochinolinu obecného vzorce I a jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro kontrolu a ošetřování indikací zahrnujících akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí a mozkovým trauma a chromických forem neurodegenerace jako jsou
    Alzheimerova nemoc, Parkínsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, amy!
    lotropní lateriální sklerosa a neurodegenerace spojená s bakteriálními a virovými infekcemi a kromě toho indikací, jako jsou schisofrenxe, pocity úzkosti a deprese.
  3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2
    2-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl)-1p-tolylethanolu,
    1-[2-(4-chlorf enyl)ethyl]-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in-7-olu ,
    1-(4-chlorf enyl)-2-(6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl)ethanolu,
    1- [2-(4-chlorf enyl)ethyl]-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin6.7- diolu,
    6.7- dimethoxy-2-methyl-l-(2-p-tolylethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu,
    6-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-8,9-dimethoxy-5-methyl-l,2,3,4,4a,5,6lOb-oktahydrofenantridinu,
    2- (6,7-dimethoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl)-l(4-nitrofenyl)ethanolu a
    6-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-8,9-dimethoxy-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrof enantridinu.
  4. 4. Derivát tetrahydroisochinolinu obecného vzorce Ia kde A, Rt, R2, R5 až R7 mají v nároku 1 uvedený význam a kde znamená η 1 nebo 2.
  5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje jako účinnou látku obecného vzorce I podle nároku 1 pro kontrolu a ošetřování indikací zahrnujících akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí a mozkovým trauma a chromických forem neurodegenerace jako jsou Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, amylotropní lateriální sklerosa a neurodegenerace spojená s bakteriálními a virovými infekcemi a kromě toho indikací, jako jsou schisofrenie, pocity úzkosti a deprese.
CZ97294A 1996-02-03 1997-01-31 Use of tetrahydroisoquinoline derivative and its pharmaceutically acceptable salts for preparing a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical preparation containing thereof CZ29497A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96101553 1996-02-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ29497A3 true CZ29497A3 (en) 1997-08-13

Family

ID=8222462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97294A CZ29497A3 (en) 1996-02-03 1997-01-31 Use of tetrahydroisoquinoline derivative and its pharmaceutically acceptable salts for preparing a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical preparation containing thereof

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5952344A (cs)
JP (1) JP3217290B2 (cs)
KR (1) KR100229298B1 (cs)
CN (1) CN1167762A (cs)
AR (1) AR005613A1 (cs)
AU (1) AU723586B2 (cs)
BR (1) BR9700816A (cs)
CA (1) CA2196392A1 (cs)
CO (1) CO4761069A1 (cs)
CZ (1) CZ29497A3 (cs)
DE (1) DE19703985A1 (cs)
ES (1) ES2124672B1 (cs)
FR (1) FR2744447B1 (cs)
GB (1) GB2309642A (cs)
HR (1) HRP970060A2 (cs)
HU (1) HUP9700273A1 (cs)
ID (1) ID15866A (cs)
IL (1) IL120100A (cs)
IT (1) IT1289621B1 (cs)
MA (1) MA24078A1 (cs)
NO (1) NO970431L (cs)
NZ (1) NZ314130A (cs)
PE (1) PE35698A1 (cs)
PL (1) PL318256A1 (cs)
SG (1) SG55273A1 (cs)
TR (1) TR199700071A2 (cs)
TW (1) TW427978B (cs)
YU (1) YU3997A (cs)
ZA (1) ZA97672B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7375136B2 (en) * 2001-03-08 2008-05-20 Emory University pH-dependent NMDA receptor antagonists
EA201070077A1 (ru) * 2007-06-29 2010-08-30 Эмори Юниверсити Антагонисты nmda-рецепторов с нейропротективным действием
JP2012158527A (ja) * 2011-01-31 2012-08-23 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc うつ予防
WO2025124571A1 (zh) * 2023-12-14 2025-06-19 斯莱普泰(上海)生物医药科技有限公司 Nmda受体拮抗剂及其用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3067203A (en) * 1962-12-04 Tetrahybroisqquinoline derivatives
US3217007A (en) * 1965-11-09 Halo- and nitro-substituted phenethyl-z- methyl tetrahydroisoquinolsnes
NL286505A (cs) * 1961-12-15
CH418336A (de) * 1962-02-23 1966-08-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Octahydrophenanthridinverbindungen
US3243438A (en) * 1962-02-23 1966-03-29 Hoffmann La Roche Octahydro phenanthridine compounds
US3480714A (en) * 1966-02-07 1969-11-25 Ciba Geigy Corp N-substituted isoquinolines as antiprotozoal agents
US3361767A (en) * 1966-04-04 1968-01-02 American Home Prod 10, 5(epoxymethano)-10, 11-dihydro-5h-dibenzo[a, d]cyclohepten-13-one and derivatives
GB1386076A (en) * 1971-06-03 1975-03-05 Wyeth John & Brother Ltd Isoquinoline derivatives
US3803151A (en) * 1972-08-23 1974-04-09 Bristol Myers Co Synthesis for the preparation of 3-hydroxy-n-alkylisomorphinans
JPS5291868A (en) * 1976-01-26 1977-08-02 Takeda Chem Ind Ltd Indenopyridine derivatives
US4689330A (en) * 1985-04-15 1987-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
EP0226511B1 (fr) * 1985-12-13 1989-08-02 LABORATOIRE L. LAFON Société anonyme dite: Dérivés de 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique
DE68910999T2 (de) * 1988-02-19 1994-03-24 Smithkline Beecham Farma 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline, Verfharen zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kappa-Rezeptor Agonisten.
US5011834A (en) * 1989-04-14 1991-04-30 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
WO1991017156A1 (en) * 1990-05-10 1991-11-14 Pfizer Inc Neuroprotective indolone and related derivatives
US5192751A (en) * 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
JPH0741481A (ja) * 1993-05-21 1995-02-10 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 両性型三環系化合物
US5389638A (en) * 1993-09-10 1995-02-14 Abbott Laboratories Tetrahydroisoquinolines as alpha-2 antagonists and biogenic amine uptake inhibitors
US5439915A (en) * 1994-10-20 1995-08-08 American Home Products Corporation Pyrido[3,4-B]indole carboxamide derivatives as serotonergic agents
US5605906A (en) * 1995-03-24 1997-02-25 Merck Frosst Canada, Inc. Cannabinoid receptor agonists
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09221474A (ja) 1997-08-26
AU723586B2 (en) 2000-08-31
KR970061871A (ko) 1997-09-12
HUP9700273A1 (hu) 1999-08-30
MA24078A1 (fr) 1997-10-01
PE35698A1 (es) 1998-07-16
ZA97672B (en) 1997-08-04
ITMI970153A1 (it) 1998-07-28
ES2124672A1 (es) 1999-02-01
CO4761069A1 (es) 1999-04-27
ID15866A (id) 1997-08-14
FR2744447B1 (fr) 2000-09-29
AU1233597A (en) 1997-08-07
TR199700071A2 (tr) 1997-08-21
HRP970060A2 (en) 1998-04-30
CA2196392A1 (en) 1997-08-04
GB9702049D0 (en) 1997-03-19
AR005613A1 (es) 1999-06-23
ES2124672B1 (es) 1999-11-16
US5952344A (en) 1999-09-14
CN1167762A (zh) 1997-12-17
FR2744447A1 (fr) 1997-08-08
TW427978B (en) 2001-04-01
IL120100A (en) 2001-01-28
KR100229298B1 (ko) 1999-11-01
NO970431D0 (no) 1997-01-31
JP3217290B2 (ja) 2001-10-09
US6071929A (en) 2000-06-06
IL120100A0 (en) 1997-04-15
PL318256A1 (en) 1997-08-04
BR9700816A (pt) 1998-07-07
NO970431L (no) 1997-08-04
IT1289621B1 (it) 1998-10-15
YU3997A (sh) 1999-09-27
HU9700273D0 (en) 1997-03-28
SG55273A1 (en) 1998-12-21
DE19703985A1 (de) 1997-10-30
NZ314130A (en) 1998-04-27
GB2309642A (en) 1997-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60214990T2 (de) Benzolsulfonsäureester-indol-5-yl als 5-ht6 rezeptor-antagonisten
US8546415B2 (en) Bis-pyridino containing compounds for the use in the treatment of CNS pathologies
EP0486280A2 (en) Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
PT2252611E (pt) (di-hidro)pirrolo[2,1-a]isoquinolinas
AU2018385724B2 (en) Triazolobenzazepines as vasopressin V1a receptor antagonists
EP0787493A1 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
NO177096B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte isokinoliner
KR100398562B1 (ko) 퀴놀린-4-일 유도체 2
EP0823909B1 (en) Novel heterocyclic chemistry
CZ29497A3 (en) Use of tetrahydroisoquinoline derivative and its pharmaceutically acceptable salts for preparing a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical preparation containing thereof
Robertson et al. Synthesis and biochemical evaluation of tritium-labeled 1-methyl-N-(8-methyl-8-azabicyclo [3.2. 1] oct-3-yl)-1H-indazole-3-carboxamide, a useful radioligand for 5HT3 receptors
Kim et al. Probes for narcotic receptor mediated phenomena. 15.(3S, 4S)-(+)-trans-3-Methylfentanyl isothiocyanate, a potent site-directed acylating agent for the. delta.-opioid receptors in vitro
CZ410391A3 (en) Novel cyclic amine derivatives, medicaments in which said derivatives are comprised and process for preparing thereof
US6284769B1 (en) Nonpeptide kappa opioid receptor antagonists
EP0885004B1 (en) Use of 4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridyl derivatives as nmda receptor subtype blockers
SK113399A3 (en) Quinoxalinediones
Ross et al. Dopamine receptor agonists: 3-allyl-6-chloro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-(4-hydroxyphenyl)-1H-3-benzazepine-7, 8-diol and a series of related 3-benzazepines
CN104592233A (zh) 用于治疗神经变性和神经精神紊乱的桥头胺环稠合吲哚和二氢吲哚
HK1001764A (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
EP2671869A1 (en) Tetrahydroisoquinoline derivative
EP1235808A2 (en) Tricyclic analgesics
MXPA97000775A (en) Derivatives of tetrahidroisoquinol
KR20060125812A (ko) 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드
KR100222238B1 (ko) 스피로 교상 및 비교상 헤테로고리 화합물
PL152909B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych pilokarpiny

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic