JPH0741481A - 両性型三環系化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル
基又は低級アルコキシ基を、Ａは低級アルキル基で置換
されていても良いＣ₁ 〜Ｃ₅ アルキレン基を表す。）で
示される両性型三環系化合物及びその薬理学的に許容し
うる塩。 【効果】これら化合物は、優れた抗ヒスタミン作用及び
抗アレルギー作用を有し、アレルギー性疾患や気管支喘
息等の治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ヒスタミン作用及び
抗アレルギー作用を有し、気管支喘息，アレルギー性鼻
炎，皮膚疾患，蕁麻疹等の治療剤として有用である新規
な両性型三環系化合物及びその薬理学的に許容しうる塩
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】三環系骨格を有する抗ヒスタミン剤又は
抗アレルギー剤は、これまでにいくつか知られており、
例えば、ピリジン環を有する三環系化合物としては、次
式

【化２】 で示されるアザタジン〔ザ・メルク・インデックス(The
Merck Index),１１版，９１７〕及び次式

【化３】 で示されるロラタジン〔ザ・メルク・インデックス(The
Merck Index),１１版，５４５５〕等が挙げられ、それ
ぞれ臨床に用いられている。

【０００３】また、５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン骨格を有する化合物と
しては、ザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー(The Journal of Medicinal Chemistry)１９９０
年，３３巻，３０９５−３１００頁及びＷＯ８８／００
０４９号には、例えば次式

【化４】 で示される化合物が不整脈治療剤として、また、ザ・ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(The Jou
rnal of Medicinal Chemistry)１９８８年，３１巻，７
７９−７８５頁には、例えば次式

【化５】 で示される化合物が抗潰瘍剤としてそれぞれ有用であ
る、と開示されている。

【０００４】しかしながら、これら化合物はいずれも塩
基性化合物であり、本発明化合物のような、塩基性アミ
ノ基及び酸性のカルボキシル基を分子内に同時に有する
両性型三環系化合物は、これまでに全く合成されておら
ず、その特徴ある薬理作用についても触れられていな
い。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】これまでに数多くの抗
ヒスタミン剤が開発され、アレルギー性の皮膚疾患や鼻
炎等の治療に用いられているが、好ましくない薬理作用
（中枢抑制作用，抗アセチルコリン作用，循環器系作用
など）の為に、眠気，鎮静，口渇，散瞳，動悸，不整脈
等の副作用を引き起こすなど、安全性の面において必ず
しも満足すべきものではなく、問題点を残しているのが
現状である。これらの事情から臨床の場において、これ
ら問題点が改善された新しい抗ヒスタミン剤及び抗アレ
ルギー剤の開発が望まれている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、これら副
作用がその塩基性で高い脂溶性を有する構造に起因する
ものと考え、分子全体として中性を示し、脂溶性を低減
できる両性型構造に着目し、分子設計を進めてきた。そ
の結果、本発明に係る新規な両性型三環系化合物は、驚
くべきことに、従来の抗ヒスタミン剤に見られた中枢抑
制作用，抗アセチルコリン作用等の副作用の原因となる
薬理作用をほとんど示さず、抗ヒスタミン選択性に優れ
た安全性の高い化合物であることを見い出し、本発明を
完成させた。尚、本発明化合物は優れた水溶性を有し、
かつ、本発明化合物の薬理作用は持続性を有することか
ら、本発明化合物はアレルギー性疾患や気管支喘息の治
療剤等として大いに期待できる化合物である。

【０００７】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）

【化６】 （式中、Ｒ¹ は水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル
基又は低級アルコキシ基を、Ａは低級アルキル基で置換
されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ アルキレン基を表す。）で
示される新規な両性型三環系化合物及びその薬理学的に
許容しうる塩に関するものである。

【０００８】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ で示さ
れるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子，塩素
原子，臭素原子等を、Ｒ¹ で示される低級アルキル基及
びＡで示されるアルキレン基に置換していてもよい低級
アルキル基としては、例えば、メチル基，エチル基，n-
プロピル基，イソプロピル基，n-ブチル基，イソブチル
基，sec-ブチル基，tert- ブチル基等を、Ｒ¹ で示され
る低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基，エ
トキシ基，n-プロポキシ基，イソプロポキシ基，n-ブト
キシ基，イソブトキシ基，sec-ブトキシ基等を挙げるこ
とができる。

【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又、生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩もしく
はアルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例え
ば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，燐
酸等の鉱酸塩、あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル
酸，クエン酸，シュウ酸，コハク酸，酒石酸，リンゴ
酸，マンデル酸，メタンスルホン酸，p-トルエンスルホ
ン酸，10- カンファースルホン酸等の有機酸塩等が、
又、アルカリ付加塩としては、例えば、ナトリウム，カ
リウム，カルシウム，アンモニウム等の無機アルカリ
塩、あるいは、エチレンジアミン，エタノールアミン，
Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミン，トリエタノール
アミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。

【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、不斉に基づく異性体並びに場合によっては、ジア
ステレオマーが存在し得るが、本発明にはこれら異性体
及びその混合物も包含される。

【００１１】本発明の両性型三環系化合物の好ましい態
様としては、下記の化合物を挙げることができるが、本
発明はこれらの例に限定されるものではない。 （１）３−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデン）ピペ
リジノ〕プロピオン酸 （２）４−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデン）ピペ
リジノ〕酪酸 （３）５−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデン）ピペ
リジノ〕吉草酸 （４）６−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデン）ピペ
リジノ〕ヘキサン酸 （５）３−〔４−（７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （６）４−〔４−（７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （７）５−〔４−（７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （８）６−〔４−（７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （９）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１０）４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （１１）５−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５
−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （１２）６−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５
−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （１３）３−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１４）４−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （１５）５−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５
−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （１６）６−〔４−（９−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５
−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （１７）３−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１８）４−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （１９）５−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （２０）６−〔４−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （２１）３−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （２２）４−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （２３）５−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （２４）６−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （２５）３−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （２６）４−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （２７）５−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （２８）６−〔４−（９−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （２９）３−〔４−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （３０）４−〔４−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （３１）５−〔４−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （３２）６−〔４−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （３３）３−〔４−（５，１１−ジヒドロ−８−メチル
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （３４）４−〔４−（５，１１−ジヒドロ−８−メチル
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （３５）５−〔４−（５，１１−ジヒドロ−８−メチル
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （３６）６−〔４−（５，１１−ジヒドロ−８−メチル
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （３７）３−〔４−（５，１１−ジヒドロ−８−メトキ
シベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５
−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （３８）４−〔４−（５，１１−ジヒドロ−８−メトキ
シベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５
−イリデン）ピペリジノ〕酪酸 （３９）５−〔４−（５，１１−ジヒドロ−８−メトキ
シベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５
−イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 （４０）６−〔４−（５，１１−ジヒドロ−８−メトキ
シベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５
−イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸 （４１）３−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕
オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデン）ピ
ペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸 （４２）４−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕
オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデン）ピ
ペリジノ〕−３−メチル酪酸 （４３）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５
−イリデン）ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸 （４４）４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒド
ロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５
−イリデン）ピペリジノ〕−３−メチル酪酸 （４５）３−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸 （４６）４−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕−３−メチル酪酸 （４７）〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イ
リデン）ピペリジノ〕酢酸

【００１２】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
な両性型三環系化合物は、以下の方法により製造するこ
とができる。

【００１３】即ち、次の一般式(II)

【化７】 （式中、Ｒ¹ は前述と同意義を表す。）で示される化合
物と、つぎの一般式(III) Ｚ−Ａ−ＣＯ₂ Ｒ² あるいはＣＨ₂ ＝Ｃ（Ｒ³ ）ＣＯ₂ Ｒ² (III) （式中、Ａは前述と同意義を表し、Ｒ² は低級アルキル
基を、Ｒ³ は水素原子又は低級アルキル基を、Ｚはハロ
ゲン原子を表す。）で示される化合物とを、無溶媒ある
いは有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤としての塩基の存
在下あるいは非存在下で反応させてＮ−アルキル化した
後、加水分解することにより製造することができる。

【００１４】本製造方法においてＮ−アルキル化に使用
される有機溶媒としては、例えば、メタノール，エタノ
ール，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブタノー
ル等のアルコール系溶媒、ベンゼン，トルエン，キシレ
ン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン，
１，４−ジオキサン，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチ
ルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げら
れ、使用される塩基としては、たとえば、金属ナトリウ
ム，水素化ナトリウム，ナトリウムアルコキシド，ナト
リウムアミド，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭
酸水素カリウム等が挙げられ、又、反応は氷冷下から溶
媒の還流温度までの範囲で行われる。

【００１５】又、加水分解反応は酸又はアルカリを用い
て行われ、酸性加水分解には塩酸，臭化水素酸，硫酸等
の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアル
カリを用い、これら酸又はアルカリは水溶液、もしくは
メタノール，エタノール，n-プロパノール，イソプロパ
ノール，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノ
ール，酢酸等の溶液、あるいは含水有機溶媒による溶液
として反応に用いることができ、反応は氷冷下から溶媒
の還流温度までの範囲で行われる。

【００１６】尚、本製造方法において出発原料となった
前記一般式(II)で示される化合物は、すべて新規な化合
物であり、以下の図（化８）の様にして製造することが
できる。尚、その詳細を参考例に記載した。

【００１７】

【化８】 （式中、Ｒ¹ は前述と同意義を表し、Ｒ⁴ はハロゲン原
子で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｚ’及び
Ｚ”はハロゲン原子を表す。）

【００１８】尚、一般式(IV)で示される化合物は、ザ・
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(The J
ournal of Medicinal Chemistry)１９８８年，３１巻，
７７９−７８５頁に記載の方法により製造することがで
きる。

【００１９】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規な両性型三環系化合物及びその薬理学的
に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬は、通
常、錠剤，カプセル剤，散剤，細粒剤，顆粒剤，シロッ
プ剤等の経口投与剤、あるいは注射剤，坐剤，点眼剤，
眼軟膏，点耳剤又は外皮用剤等として投与される。これ
らの製剤は、薬理学的，製剤学的に許容しうる添加物を
加え、常法により製造できる。すなわち経口剤及び坐剤
にあっては、賦形剤（乳糖，D-マンニトール，トウモロ
コシデンプン，結晶セルロース等），崩壊剤（カルボキ
シメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースカル
シウム等），結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース，
ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロ
リドン等），滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム，タル
ク等），コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース，白糖，酸化チタン等），基剤（ポリエチレン
グリコール，ハードファット等）等の製剤用成分が、注
射剤あるいは点眼，点耳剤にあっては水性あるいは用時
溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射
用蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコール等），pH
調節剤（無機又は有機の酸あるいは塩基），等張化剤
（食塩，ブドウ糖，グリセリン等），安定化剤等の製剤
成分が、又、眼軟膏剤，外皮用剤にあっては、軟膏剤，
クリーム剤，貼付剤として適切な製剤成分（白色ワセリ
ン，マクロゴール，グリセリン，綿布，ゼラチン，ポリ
ビニルアルコール，メチルセルロース，カオリン，ポリ
アクリル酸ナトリウム，ポリブテン，精製水等）が使用
される。

【００２０】本剤の治療患者への投与量は、患者の症状
にもよるが、経口投与で通常成人の場合、１日１〜５０
０mg程度である。

【００２１】

【作用】以下、本発明化合物が有する優れた作用の一例
として、抗ヒスタミン作用，抗アレルギー作用，気道収
縮抑制作用，中枢移行性及びアセチルコリン受容体結合
作用の試験結果を具体的に示す。対照化合物としては、
以下の化合物を用いた。 対照化合物Ａ：アザタジン 対照化合物Ｂ：ロラタジン

【００２２】試験例１抗ヒスタミン作用 Niemegeers. C. J. E.らの方法(Arch. Int. Pharmaco d
yn. Ther., 234, 164(1978)) に従い行った。２４時間
絶食したWistar系雄性ラット（６週令）に被験化合物１
mg/kg を経口投与し、１時間後にCompound 48/80（p-メ
トキシ-N- メチルフェネチルアミンのホルムアルデヒド
縮合生成物）１mg/kg を静脈内投与した。２時間観察
し、その生存率を求めた。結果を表１に示す。

【００２３】

【表１】 本発明化合物は対照化合物に比べ、優れた抗ヒスタミン
作用を示した。

【００２４】試験例２抗アレルギー作用 牧野らの方法(Japan J. Pharmacology, 52, 87 (1990)
）に従い行った。Wistar系雄性ラット（６週令）の背
部皮内に抗 dinitrophenylated ascaris extract (DNP-
As) ラット血清を 0.1ml注射し、その４８時間後に抗原
（DNP-As)１mgを含む１％Evans blue生理食塩水を尾静
脈内に投与し、３０分後に放血致死させ、青斑部の色素
を１Ｎ KOHで抽出し、620nm における吸光度で定量し
た。あらかじめ上記受動感作ラットを１６〜１８時間絶
食して被験薬物１mg/kg を経口投与し、その１時間後に
抗原を投与し、対照群の色素量と比較してその抑制率
（％）を求めた。結果を表２に示す。

【００２５】試験例３気道収縮抑制作用 牧野らの方法(J. Pharm. Pharmacol, 42, 236 (1990))
に従い行った。体重350-450gの Hartley系雄性モルモッ
トをurethane(1.5g/kg,i.p.)で麻酔後、ヒスタミン投与
用に頸静脈にカニューレを挿入した。気管にカニューレ
を挿入し、人工呼吸を行った(60 strokes/min; 4ml/str
oke)。ヒスタミン（20μg/kg,i.v.)投与により気道収縮
を惹起させ、側路からの air overflow 量を transduce
r(7020, Ugo Basile）を介してレコーダーに記録した。
被験化合物はヒスタミン投与の２時間前に経口投与し
た。対照群の気道収縮反応と比較してその抑制率（％）
を求め、用量−抑制率曲線より５０％抑制用量（ED₅₀）
を算出した。結果を表２に示す。

【００２６】試験例４中枢移行性 Ahn.H らの方法(Eur. J. Pharmacol, 127, 153 (1986)
）に従い行った。体重350-450gの Hartley系雄性モル
モットに被験化合物を経口投与し、２時間後に放血致死
させた。直ちに脳を取り出し、氷冷下で大脳皮質を分離
した。大脳皮質を５０倍容の５０mM Na, K-Phosphate
buffer (pH 7.4）中でホモジュナイズし、膜画分を調製
した。以下常法に従い、レセプターバインディングアッ
セイを行った。リガンドとして、〔³ Ｈ〕−メピラミン
を用いた。また非特異的結合は１μM-プロメタジンによ
り求めた。対照群の特異的結合と比較してその阻害率
（％）を求め、用量−阻害率曲線より５０％阻害用量
（ID₅₀）を算出した。結果を表２に示す。

【００２７】

【表２】

【００２８】本発明化合物は優れた抗アレルギー作用及
び気道収縮抑制作用を示した。また、中枢移行性も低
く、表２の選択比の数値から明らかなように、対照化合
物に比べより安全性の高い化合物であることが分かっ
た。

【００２９】試験例５アセチルコリン受容体結合作用 山村らの方法(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 71, 1725
(1974)）に従い行った。リガンドとして³H-QNB(Quinucl
idinyl benzilate) ，レセプター標品としてラット大脳
皮質の膜画分を用いた。非特異的結合は１μM Atropine
により求めた。³H-QNBの特異的結合に対する被験化合物
の阻害率を求め、濃度(M)-阻害率（％）曲線よりID
₅₀（５０％阻害濃度）値を算出した。Cheng 及びPrusof
f の式によりKi値を算出し、その-log値(pKi) として表
わした。結果を表３に示す。

【００３０】

【表３】 本発明化合物はほとんどアセチルコリン受容体結合作用
を示さず、抗アセチルコリン作用に基づく副作用の少な
い安全性の高い化合物であることが明らかとなった。

【００３１】以上の様に、本発明化合物は優れた抗ヒス
タミン作用，抗アレルギー作用及び気道収縮抑制作用を
有し、しかも副作用の原因となる中枢移行性及び抗アセ
チルコリン作用をほとんど示さないことより、安全性の
高いアレルギー性疾患及び気管支喘息の治療剤等として
大いに期待できる化合物である。

【００３２】

【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によって説
明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定され
るものではない。

【００３３】参考例１ ４−（３−フルオロフェノキシ）アセト酢酸エチル 水酸化ナトリウム８０．０ｇ及びジメチルスルホキシド
１２００mlの混合物に、室温攪拌下、m-フルオロフェノ
ール６８．０ｇのジメチルスルホキシド１００ml溶液を
滴下した。室温で３０分間攪拌した後、４−クロロアセ
ト酢酸エチル１００ｇを滴下し、さらに室温で１７時間
攪拌した。反応混合物に、１０％塩酸５２０mlを加え、
酸性とした後、エーテルで抽出した。有機層を水，飽和
食塩水で順次洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を留去した。残
渣を減圧蒸留し、沸点１１７〜１３５℃／０．９mmHgの
淡黄色液体６３．０ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1728 マススペクトル m/z ： 240 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.27(3H,t,J=7
Hz),3.62(2H,s),4.20(2H,q,J=7Hz),4.66(2H,s),6.62(1
H,dt,J=10,2.5Hz),6.67(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.73(1H,
m),7.25(1H,td,J=8.5,6.5Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＦＯ₄ 理論値 m/z : 240.0798 実験値 m/z : 240.0792

【００３４】参考例１の方法に準拠して、参考例２の化
合物を得た。

【００３５】参考例２ ４−（３−メチルフェノキシ）アセト酢酸エチル 性状 淡黄色油状物質 沸点 １３０〜１３９℃／０．７mmHg ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1728 マススペクトル m/z ： 236 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.26(3H,t,J=
7.5Hz),2.33(3H,s),3.62(2H,s),4.19(2H,q,J=7.5Hz),4.
62(2H,s),6.66-6.74(2H,m),6.80-6.85(1H,m),7.18(1H,
t,J=8Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｏ₄ 理論値 m/z : 236.1049 実験値 m/z : 236.1039

【００３６】参考例３ ３−アミノ−４−（３−フルオロフェノキシ）クロトン
酸エチル ４−（３−フルオロフェノキシ）アセト酢酸エチル１４
１ｇに、室温攪拌下、アンモニアガスを３時間バブリン
グさせた。６０℃で２時間加熱した後、反応混合物を減
圧濃縮し、アンモニアを除去した。残渣をエーテルに溶
解し、水，飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒
を留去した。残渣にn-ヘキサンを加え、結晶化させ、淡
黄色結晶１１０ｇを得た。イソプロピルエーテル−n-ヘ
キサンから再結晶し、融点４８〜４９℃の無色板状晶を
得た。 元素分析値 Ｃ₁₂Ｈ₁₄ＦＮＯ₃ 理論値 Ｃ, 60.24; Ｈ, 5.90; Ｎ, 5.85 実験値 Ｃ, 60.22; Ｈ, 6.19; Ｎ, 5.89

【００３７】参考例３の方法に準拠して、参考例４の化
合物を得た。

【００３８】参考例４ ３−アミノ−４−（３−メチルフェノキシ）クロトン酸
エチル 性状 微黄色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 3496, 3344,
1672 マススペクトル m/z ： 235 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.27(3H,t,J=7
Hz),2.33(3H,s),4.14(2H,q,J=7Hz),4.57(2H,s),4.69(1
H,s),6.72-6.76(2H,m),6.82(1H,d,J=7.5Hz),7.17(1H,t,
J=7.5Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＮＯ₃ 理論値 m/z : 235.1208 実験値 m/z : 235.1211

【００３９】参考例５ ２−（３−フルオロフェノキシメチル）ニコチン酸エチ
ル ３−アミノ−４−（３−フルオロフェノキシ）クロトン
酸エチル１０１ｇのトルエン１００ml溶液に、室温攪拌
下、プロパギルアルデヒド２６．０ｇのトルエン５０ml
溶液を滴下した。室温で１時間攪拌した後、９０℃で３
時間攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈した後、１
０％水酸化ナトリウム水溶液，水で順次洗浄した。有機
層を１０％塩酸で抽出し、水層を４０％水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性とした後、再度エーテルで抽出し
た。有機層を水，飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，塩化メチレン）で精製して、褐色油状物
質５４．０ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1724 マススペクトル m/z ： 275 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.32(3H,t,J=7
Hz),4.36(2H,q,J=7Hz),5.52(2H,s),6.35-6.78(1H,m),6.
70(1H,dt,J=11,2.5Hz),6.77(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.21
(1H,td,J=8.5,6.5Hz),7.37(1H,dd,J=8,5Hz),8.24(1H,d
d,J=8,2Hz),8.74(1H,dd,J=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₁₅Ｈ₁₄ＦＮＯ₃ 理論値 m/z : 275.0958 実験値 m/z : 275.0954

【００４０】参考例５の方法に準拠して、参考例６の化
合物を得た。

【００４１】参考例６ ２−（３−メチルフェノキシメチル）ニコチン酸エチル 性状 褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1728 マススペクトル m/z ： 271 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.30(3H,t,J=7
Hz),2.31(3H,s),4.34(2H,q,J=7Hz),5.50(2H,s),6.75-6.
79(2H,m),6.81(1H,s),7.14(1H,t,J=8Hz),7.34(1H,dd,J=
7.5,5Hz),8.21(1H,dd,J=7.5,2Hz),8.73(1H,dd,J=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＮＯ₃ 理論値 m/z : 271.1208 実験値 m/z : 271.1202

【００４２】参考例７ ２−（３−フルオロフェノキシメチル）ニコチン酸 ２−（３−フルオロフェノキシメチル）ニコチン酸エチ
ル５７．３ｇのエタノール４１ml溶液に、室温で、水酸
化カリウム５８．４ｇの水２５７ml溶液を加え、１時間
加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を水で希
釈し、１０％塩酸でpH４に調整した。析出結晶を濾取
し、水で洗浄して、淡褐色結晶５６．９ｇを得た。エタ
ノールから再結晶し、融点２０７．５〜２０９．５℃の
淡褐色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₀ＦＮＯ₃ 理論値 Ｃ, 63.16; Ｈ, 4.08; Ｎ, 5.67 実験値 Ｃ, 63.09; Ｈ, 4.00; Ｎ, 5.61

【００４３】参考例７の方法に準拠して、参考例８の化
合物を得た。

【００４４】参考例８ ２−（３−メチルフェノキシメチル）ニコチン酸 性状 淡褐色針状晶 (EtOH) 融点 １９０〜１９２℃ 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₃ＮＯ₃ 理論値 Ｃ, 69.12; Ｈ, 5.39; Ｎ, 5.76 実験値 Ｃ, 69.10; Ｈ, 5.39; Ｎ, 5.70

【００４５】参考例９ ８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセ
ピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−オン １６５℃に加熱したポリリン酸２０．０ｇ中に、２−
（３−フルオロフェノキシメチル）ニコチン酸１ｇを少
量ずつ加えた。結晶が溶解した後、室温まで冷却し、氷
水１５０ml中に注いだ。４０％水酸化ナトリウム水溶液
を加え、アルカリ性とした後、エーテルで抽出した。有
機層を水，飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒
を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカ
ゲル，塩化メチレン−n-ヘキサン（２０：１）〕で精製
して、無色結晶０．５４ｇを得た。イソプロピルエーテ
ルから再結晶し、融点１３６〜１３８℃の無色針状晶を
得た。 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₈ ＦＮＯ₂ 理論値 Ｃ, 68.12; Ｈ, 3.52; Ｎ, 6.11 実験値 Ｃ, 68.12; Ｈ, 3.30; Ｎ, 6.16

【００４６】参考例９の方法に準拠して、参考例１０の
化合物を得た。

【００４７】参考例１０ ５，１１−ジヒドロ−８−メチルベンズ〔ｂ〕オキセピ
ノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−オン 性状 無色結晶 (iso-PrOH) 融点 ８９〜９７℃ 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₁ＮＯ₂ 理論値 Ｃ, 74.65; Ｈ, 4.92; Ｎ, 6.22 実験値 Ｃ, 74.83; Ｈ, 4.90; Ｎ, 6.20

【００４８】参考例１１ ５，１１−ジヒドロ−５−（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
−５−オール ４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジン２４．１ｇ，削状マ
グネシウム４．３８ｇ及び無水テトラヒドロフラン６５
mlから調製したグリニャール試薬溶液に、氷冷攪拌下、
５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−５−オン１９．０ｇを少量ずつ加えた。
室温で１時間攪拌した後，反応混合物に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を留去した。残渣
をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル，塩化メチレ
ン−メタノール（１０：１）〕で精製して、褐色結晶１
８．９ｇを得た。アセトニトリルから再結晶し、融点１
８５〜１８７℃の淡褐色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₂ 理論値 Ｃ, 73.52; Ｈ, 7.14; Ｎ, 9.03 実験値 Ｃ, 73.32; Ｈ, 7.08; Ｎ, 8.94

【００４９】参考例１１の方法に準拠して、参考例１２
〜１６の化合物を得た。

【００５０】参考例１２ ７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−（１−メチル
−４−ピペリジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４
−ｂ〕ピリジン−５−オール 性状 無色針状晶 (AcOEt) 融点 ２０７〜２０８℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＦＮ₂ Ｏ₂ 理論値 Ｃ, 69.49; Ｈ, 6.45; Ｎ, 8.53 実験値 Ｃ, 69.58; Ｈ, 6.45; Ｎ, 8.53

【００５１】参考例１３ ８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−（１−メチル
−４−ピペリジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４
−ｂ〕ピリジン−５−オール 性状 無色針状晶 (CH₃CN) 融点 １７０〜１７２℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＦＮ₂ Ｏ₂ 理論値 Ｃ, 69.49; Ｈ, 6.45; Ｎ, 8.53 実験値 Ｃ, 69.30; Ｈ, 6.56; Ｎ, 8.53

【００５２】参考例１４ ８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−（１−メチル−
４−ピペリジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−５−オール 性状 無色針状晶 (CH₃CN) 融点 ２０１．５〜２０２℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＣｌＮ₂ Ｏ₂ 理論値 Ｃ, 66.18; Ｈ, 6.14; Ｎ, 8.12 実験値 Ｃ, 66.01; Ｈ, 6.17; Ｎ, 8.10

【００５３】参考例１５ ５，１１−ジヒドロ−８−メチル−５−（１−メチル−
４−ピペリジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−５−オール 性状 無色針状晶 (CH₃CN) 融点 １６９〜１７１．５℃ 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₂ 理論値 Ｃ, 74.05; Ｈ, 7.46; Ｎ, 8.63 実験値 Ｃ, 73.92; Ｈ, 7.19; Ｎ, 8.74

【００５４】参考例１６ ５，１１−ジヒドロ−８−メトキシ−５−（１−メチル
−４−ピペリジニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４
−ｂ〕ピリジン−５−オール 性状 無色結晶 (CH₃CN) 融点 １０５．５〜１０８℃ 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₃ ・１／４Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ, 69.64; Ｈ, 7.16; Ｎ, 8.12 実験値 Ｃ, 69.84; Ｈ, 7.25; Ｎ, 8.17

【００５５】参考例１７ ５，１１−ジヒドロ−５−（１−メチルピペリジン−４
−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン ５，１１−ジヒドロ−５−（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
−５−オール２０．９ｇに、氷冷攪拌下、塩化メタンス
ルホニル１４７mlを滴下した。室温で１５分間攪拌した
後、１２０℃で４時間加熱した。反応混合物に４０％水
酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性にした後、塩
化メチレンで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で順次
洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル，塩化メチレン−メタノ
ール（２０：１→１５：１）〕で精製して、茶褐色結晶
１６．７ｇを得た。酢酸エチルから再結晶して、融点１
４４〜１４５℃の淡褐色プリズム晶を得た。 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏ 理論値 Ｃ, 78.05; Ｈ, 6.89; Ｎ, 9.58 実験値 Ｃ, 77.90; Ｈ, 6.93; Ｎ, 9.53

【００５６】参考例１７の方法に準拠して、参考例１８
〜２２の化合物を得た。

【００５７】参考例１８ ７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−（１−メチル
ピペリジン−４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ
〔３，４−ｂ〕ピリジン 性状 無色針状晶 (n-Hexane) 融点 １２７〜１２９℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＦＮ₂ Ｏ 理論値 Ｃ, 73.53; Ｈ, 6.17; Ｎ, 9.03 実験値 Ｃ, 73.62; Ｈ, 6.15; Ｎ, 9.05

【００５８】参考例１９ ８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−（１−メチル
ピペリジン−４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ
〔３，４−ｂ〕ピリジン 性状 無色プリズム晶 (AcOEt) 融点 １７７．５〜１７８．５℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＦＮ₂ Ｏ 理論値 Ｃ, 73.53; Ｈ, 6.17; Ｎ, 9.03 実験値 Ｃ, 73.54; Ｈ, 6.22; Ｎ, 8.93

【００５９】参考例２０ ８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−（１−メチルピ
ペリジン−４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ
〔３，４−ｂ〕ピリジン 性状 無色針状晶 (AcOEt) 融点 １６０．５〜１６１℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＣｌＮ₂ Ｏ 理論値 Ｃ, 69.83; Ｈ, 5.86; Ｎ, 8.57 実験値 Ｃ, 69.93; Ｈ, 5.86; Ｎ, 8.57

【００６０】参考例２１ ５，１１−ジヒドロ−８−メチル−５−（１−メチルピ
ペリジン−４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ
〔３，４−ｂ〕ピリジン 性状 無色針状晶 (AcOEt) 融点 １４５〜１４６℃ 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ 理論値 Ｃ, 78.40; Ｈ, 7.24; Ｎ, 9.14 実験値 Ｃ, 78.46; Ｈ, 7.32; Ｎ, 9.36

【００６１】参考例２２ ５，１１−ジヒドロ−８−メトキシ−５−（１−メチル
ピペリジン−４−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ
〔３，４−ｂ〕ピリジン 性状 無色板状晶 (AcOEt) 融点 １６６〜１６７℃ 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₂ 理論値 Ｃ, 74.51; Ｈ, 6.88; Ｎ, 8.69 実験値 Ｃ, 74.17; Ｈ, 7.09; Ｎ, 8.53

【００６２】参考例２３ ５，１１−ジヒドロ−５−（４−ピペリジニリデン）ベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン・フマル
酸塩 ５，１１−ジヒドロ−５−（１−メチルピペリジン−４
−イリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン１４．０ｇ，トリエチルアミン８．７ml及び１，
２−ジクロロエタン１４０mlの混合物に、氷冷攪拌下、
クロロギ酸α−クロロエチル１５．５mlを滴下した。室
温で１．５時間攪拌した後、反応混合物を炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄した。有機層を芒硝乾燥後、溶媒を
留去した。残渣にメタノール１４０mlを加え、１．５時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水及
び炭酸カリウムを加え、アルカリ性とし、塩化メチレン
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマトグラフィー〔アルミナ，塩
化メチレン−メタノール（５０：１→２０：１）〕で精
製して、黄色油状物質１１．５ｇを得た。得られた油状
物質を常法により、フマル酸塩とした後、メタノールか
ら再結晶して、融点１９２〜１９４℃の淡褐色プリズム
晶を得た。 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏ・Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ・１／４Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ, 66.24; Ｈ, 5.68; Ｎ, 7.02 実験値 Ｃ, 66.53; Ｈ, 5.62; Ｎ, 7.16

【００６３】参考例２３の方法に準拠して、参考例２４
〜２８の化合物を得た。

【００６４】参考例２４ ７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−（４−ピペリ
ジニリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン・フマル酸塩 性状 淡黄色針状晶 (MeOH) 融点 １８０〜１８２℃ 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＦＮ₂ Ｏ・Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ・１／２
Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ, 62.70; Ｈ, 5.26; Ｎ, 6.65 実験値 Ｃ, 62.64; Ｈ, 5.09; Ｎ, 6.62

【００６５】参考例２５ ８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−５−（４−ピペリ
ジニリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン・１／２フマル酸塩 性状 淡褐色プリズム晶 (EtOH) 融点 １７４．５〜１７８℃ 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＦＮ₂ Ｏ・１／２Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ・
３／４Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ, 65.31; Ｈ, 5.62; Ｎ, 7.62 実験値 Ｃ, 65.40; Ｈ, 5.42; Ｎ, 7.57

【００６６】参考例２６ ８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−５−（４−ピペリジ
ニリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン 性状 黄色無晶形固体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 3324 マススペクトル m/z ： 312 ,314 (M ⁺, 3:1) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 2.25-2.36(2H,
m),2.44-2.51(1H,m),2.53-2.59(1H,m),2.67-2.73(1H,
m),2.79-2.86(1H,m),2.94-3.00(1H,m),3.02-3.07(1H,
m),4.99(1H,d,J=13Hz),5.76(1H,d,J=13Hz),6.86(1H,dd,
J=8.5,2.5Hz),6.90(1H,d,J=2.5Hz),6.95(1H,d,J=8.5H
z),7.24(1H,dd,J=8,5Hz),7.46(1H,dd,J=8,2Hz),8.48(1
H,dd,J=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＣｌＮ₂ Ｏ 理論値 m/z : 312.1029 , 314.1000 実験値 m/z : 312.1021 , 314.1005

【００６７】参考例２７ ５，１１−ジヒドロ−８−メチル−５−（４−ピペリジ
ニリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン・塩酸塩 性状 無色針状晶 (H₂O) 融点 ２４２〜２４４℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 69.20; Ｈ, 6.47; Ｎ, 8.51 実験値 Ｃ, 69.40; Ｈ, 6.44; Ｎ, 8.52

【００６８】参考例２８ ５，１１−ジヒドロ−８−メトキシ−５−（４−ピペリ
ジニリデン）ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン・１／２フマル酸塩 性状 無色針状晶 (EtOH) 融点 ２１６〜２１８℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏ₂ ・１／２Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ 理論値 Ｃ, 68.84; Ｈ, 6.05; Ｎ, 7.65 実験値 Ｃ, 68.49; Ｈ, 6.18; Ｎ, 7.49

【００６９】実施例１ ３−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピ
ノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデン）ピペリジ
ノ〕プロピオン酸 （１）３−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデン）ピペ
リジノ〕プロピオン酸エチル ５，１１−ジヒドロ−５−（４−ピペリジリデン）ベン
ズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン２．５０
ｇ，エタノール２０ml及びアクリル酸エチル１．５０ml
の混合物を１７時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃
縮し、残渣をクロマトグラフィー〔シリカゲル，塩化メ
チレン−メタノール（１００：１→５０：１）〕で精製
して、黄色油状物質３．４６ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1734 マススペクトル m/z ： 378 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.26(3H,t,J=7
Hz),2.15-2.85(12H,m),4.14(2H,q,J=7Hz),4.99(1H,d,J=
13Hz),5.73(1H,d,J=13Hz),6.88-6.94(2H,m),7.03(1H,d
d,J=7.5,2Hz),7.17(1H,td,J=7.5,2Hz),7.21(1H,dd,J=8,
5Hz),7.46(1H,dd,J=8,2Hz),8.46(1H,dd,J=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₂ Ｏ₃ 理論値 m/z : 378.1943 実験値 m/z : 378.1942 （２）３−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデン）ピペ
リジノ〕プロピオン酸 ３−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピ
ノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデン）ピペリジ
ノ〕プロピオン酸エチル３．２０ｇ，２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液８．５ml及びメタノール３０mlの混合物を２
時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水
及び１０％塩酸を加え、pH４に調整した。析出結晶を濾
取し、エタノールから再結晶して、融点２０１．５〜２
０４．５℃の無色プリズム晶１．４７ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₃ ・９／４Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ, 64.52; Ｈ, 6.83; Ｎ, 7.17 実験値 Ｃ, 64.28; Ｈ, 6.75; Ｎ, 7.15

【００７０】実施例２ ３−〔４−（７−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデ
ン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１）３−〔４−（７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 黄色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1736 マススペクトル m/z ： 396 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.26(3H,t,J=
7.5Hz),2.20-2.44(4H,m),2.49(2H,t,J=7.5Hz),2.70(2H,
t,J=7.5Hz),2.50-2.78(4H,m),4.14(2H,q,J=7.5Hz),4.96
(1H,d,J=14Hz),5.66(1H,d,J=14Hz),6.75(1H,dd,J=9,3H
z),6.85-6.92(2H,m),7.20(1H,dd,J=8,5Hz),7.46(1H,dd,
J=8,2Hz),8.46(1H,dd,J=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＦＮ₂ Ｏ₃ 理論値 m/z : 396.1851 実験値 m/z : 396.1851 （２）３−〔４−（７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色針状晶 (EtOH) 融点 １０１．５〜１０３℃ 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＦＮ₂ Ｏ₃ ・１／２Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ, 66.83; Ｈ, 5.88; Ｎ, 7.42 実験値 Ｃ, 67.08; Ｈ, 5.68; Ｎ, 7.48

【００７１】実施例３ ３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデ
ン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 黄色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1734 ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.26(3H,t,J=7
Hz),2.12-2.84(12H,m),4.14(2H,q,J=7Hz),4.99(1H,d,J=
13Hz),5.74(1H,d,J=13Hz),6.58-6.62(2H,m),6.96(1H,d
d,J=10,7Hz),7.24(1H,dd,J=8,5Hz),7.46(1H,dd,J=8,1.5
Hz),8.49(1H,dd,J=5,1.5Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＦＮ₂ Ｏ₃ 理論値 m/z : 396.1849 実験値 m/z : 396.1840 （２）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色プリズム晶 (MeOH) 融点 ２２２．５〜２２４．５℃ 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＦＮ₂ Ｏ₃ ・１／４Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ, 67.64; Ｈ, 5.81; Ｎ, 7.51 実験値 Ｃ, 67.87; Ｈ, 5.82; Ｎ, 7.54

【００７２】実施例４ ３−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデ
ン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１）３−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イ
リデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 黄色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1734 マススペクトル m/z ： 412 , 414 (M ⁺ ,3:1) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.26(3H,t,J=7
Hz),2.13-2.79(8H,m),2.49(2H,t,J=7.5Hz),2.69(2H,t,J
=7.5Hz),4.14(2H,q,J=7Hz),4.98(1H,d,J=13Hz),5.74(1
H,d,J=13Hz),6.85(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.90(1H,d,J=2.
5Hz),6.94(1H,d,J=8.5Hz),7.24(1H,dd,J=8,5Hz),7.45(1
H,dd,J=8,2Hz),8.48(1H,dd,J=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＣｌＮ₂ Ｏ₃ 理論値 m/z : 412.1553 , 414.1524 実験値 m/z : 412.1558 , 414.1526 （２）３−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イ
リデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色結晶 (MeOH) 融点 １３９〜１４３．５℃ 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＣｌＮ₂ Ｏ₃ ・Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ, 62.61; Ｈ, 5.75; Ｎ, 6.95 実験値 Ｃ, 62.92; Ｈ, 5.77; Ｎ, 7.08

【００７３】実施例５ ３−〔４−（５，１１−ジヒドロ−８−メチルベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデ
ン）ピペリジノ〕プロピオン酸・塩酸塩 （１）３−〔４−（５，１１−ジヒドロ−８−メチルベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イ
リデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 黄色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1736 マススペクトル m/z ： 392 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.25(3H,t,J=
7.5Hz),2.13-2.18(1H,m),2.23-2.29(1H,m),2.25(3H,s),
2.32-2.43(2H,m),2.49(2H,t,J=7.5Hz),2.52-2.57(1H,
m),2.60-2.75(3H,m),2.70(2H,t,J=7.5Hz),4.14(2H,q,J=
7.5Hz),4.96(1H,d,J=13Hz),5.72(1H,d,J=13Hz),6.71(1
H,d,J=8Hz),6.72(1H,s),6.91(1H,d,J=8Hz),7.20(1H,dd,
J=8,5Hz),7.44(1H,dd,J=8,2Hz),8.45(1H,dd,J=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₃ 理論値 m/z : 392.2101 実験値 m/z : 392.2096 （２）３−〔４−（５，１１−ジヒドロ−８−メチルベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イ
リデン）ピペリジノ〕プロピオン酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色針状晶 (aq.EtOH) 融点 ２５０．５〜２５２℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₃ ・ＨＣｌ・１／４Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ, 65.18; Ｈ, 6.34; Ｎ, 6.91 実験値 Ｃ, 65.18; Ｈ, 6.43; Ｎ, 6.86

【００７４】実施例６ ３−〔４−（５，１１−ジヒドロ−８−メトキシベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデ
ン）ピペリジノ〕プロピオン酸 （１）３−〔４−（５，１１−ジヒドロ−８−メトキシ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチル 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 黄色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1734 マススペクトル m/z ： 408 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.26(3H,t,J=
7.5Hz),2.13-2.16(1H,m),2.24-2.42(3H,m),2.49(2H,t,J
=7.5Hz),2.52-2.57(1H,m),2.64-2.79(3H,m),2.70(2H,t,
J=7.5Hz),3.73(3H,s),4.15(2H,q,J=7.5Hz),4.97(1H,d,J
=13Hz),5.74(1H,d,J=13Hz),6.43(1H,d,J=2.5Hz),6.47(1
H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.92(1H,d,J=8.5Hz),7.22(1H,dd,J=
8,5Hz),7.45(1H,dd,J=8,2Hz),8.46(1H,dd,J=5,2Hz) 高分解能マススペクトル： Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₄ 理論値 m/z : 408.2050 実験値 m/z : 408.2033 （２）３−〔４−（５，１１−ジヒドロ−８−メトキシ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色針状晶 (aq.EtOH) 融点 １８２〜１８４℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₄ ・９／４Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ, 62.77; Ｈ, 6.82; Ｎ, 6.65 実験値 Ｃ, 62.84; Ｈ, 6.96; Ｎ, 6.77

【００７５】実施例７ ３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデ
ン）ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸・塩酸塩 （１）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸エチ
ル 実施例１−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 紫色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1734 マススペクトル m/z ： 410 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.14(3H,d,J=7
Hz),1.26(3H,t,J=7Hz),2.00-2.80(11H,m),4.15(2H,q,J=
7Hz),4.98(1H,d,J=13Hz),5.75(1H,d,J=13Hz),6.57-6.61
(2H,m),6.93-6.98(1H,m),7.23(1H,dd,J=7.5,5Hz),7.44
(1H,dd,J=7.5,2Hz),8.48(1H,dd,J=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＦＮ₂ Ｏ₃ 理論値 m/z : 410.2006 実験値 m/z : 410.2015 （２）３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕−２−メチルプロピオン酸・塩
酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色結晶 (CH₂Cl₂-Et₂O) 融点 １４９〜１５２．５℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＦＮ₂ Ｏ₃ ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 63.08; Ｈ, 5.77; Ｎ, 6.69 実験値 Ｃ, 63.27; Ｈ, 6.03; Ｎ, 6.59

【００７６】実施例８ ４−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピ
ノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデン）ピペリジ
ノ〕酪酸・塩酸塩 （１）４−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデン）ピペ
リジノ〕酪酸エチル ５，１１−ジヒドロ−５−（４−ピペリジリデン）ベン
ズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン２．５０
ｇ，４−ブロモ酪酸エチル１．５０ml，炭酸カリウム
１．５０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlの
混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を水に注
ぎ、エーテルで抽出した。有機層を芒硝乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル，塩化メチレン−メタノール（５０：１→２０：
１）〕で精製して、淡黄色油状物質１．７３ｇを得た。 性状 淡黄色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1734 マススペクトル m/z ： 392 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.25(3H,t,d=7
Hz),1.78-1.85(2H,m),2.12-2.76(12H,m),4.13(2H,q,J=7
Hz),4.98(1H,d,J=13.5Hz),5.75(1H,d,J=13.5Hz),6.87-
6.92(2H,m),7.03(1H,dd,J=7,2Hz),7.16(1H,td,J=7,2H
z),7.21(1H,dd,J=7.5,5Hz),7.47(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),
8.46(1H,dd,J=5,1.5Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₃ 理論値 m/z : 392.2098 実験値 m/z : 392.2093 （２）４−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデン）ピペ
リジノ〕酪酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色結晶 (MeOH) 融点 ２２７．５〜２３０℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₃ ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 65.91; Ｈ, 6.29; Ｎ, 6.99 実験値 Ｃ, 65.61; Ｈ, 6.37; Ｎ, 6.91

【００７７】実施例９ ６−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピ
ノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデン）ピペリジ
ノ〕ヘキサン酸・塩酸塩 （１）６−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデン）ピペ
リジノ〕ヘキサン酸エチル 実施例８−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 黄褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1734 マススペクトル m/z ： 420 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.25(3H,t,J=7
Hz),1.34(2H,quin,J=7.5Hz),1.51(2H,quin,J=7.5Hz),1.
64(2H,quin,J=7.5Hz),2.08-2.48(6H,m),2.29(2H,t,J=7.
5Hz),2.53-2.76(4H,m),4.12(2H,q,J=7Hz),4.98(1H,d,J=
13Hz),5.75(1H,d,J=13Hz),6.87-6.93(2H,m),7.04(1H,d
d,J=7,2Hz),7.16(1H,td,J=7,2Hz),7.21(1H,dd,J=8,5H
z),7.47(1H,dd,J=8,2Hz),8.45(1H,dd,J=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₂ Ｏ₃ 理論値 m/z : 420.2413 実験値 m/z : 420.2419 （２）６−〔４−（５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オ
キセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデン）ピペ
リジノ〕ヘキサン酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 無色針状晶 (MeOH) 融点 ２５５〜２５８℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₃ ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 67.20; Ｈ, 6.81; Ｎ, 6.53 実験値 Ｃ, 67.11; Ｈ, 6.90; Ｎ, 6.47

【００７８】実施例１０ ４−〔４−（７−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデ
ン）ピペリジノ〕酪酸 （１）４−〔４−（７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸エチル 実施例８−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 黄色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1734 マススペクトル m/z ： 410 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.26(3H,t,J=
7.5Hz),1.79-1.85(2H,qn,J=7.5Hz),2.15-3.20(1H,m),2.
24-2.29(1H,m),2.23-2.43(6H,m),2.53-2.58(2H,m),2.65
-2.74(2H,m),4.13(2H,q,J=7.5Hz),4.96(1H,d,J=14Hz),
5.67(1H,d,J=14Hz),6.76(1H,dd,J=8.5,3Hz),6.86-6.92
(2H,m),7.21(1H,dd,J=8,5Hz),7.46(1H,dd,J=8,2Hz),8.4
7(1H,dd,J=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＦＮ₂ Ｏ₃ 理論値 m/z : 410.2007 実験値 m/z : 410.2001 （２）４−〔４−（７−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡黄色無晶形固体 ＩＲスペクトル ν (KBr) cm ^-1 ： 1574 マススペクトル m/z ： 382 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.84-1.87(2H,
m),2.40-2.50(2H,m),2.58-2.78(8H,m),3.00-3.10(2H,
m),4.98(1H,d,J=15Hz),5.60(1H,d,J=15Hz),6.74(1H,dd,
J=8.5,3Hz),6.91(1H,td,J=8.5,3Hz),6.97(1H,dd,J=8.5,
5Hz),7.25(1H,dd,J=8,5Hz),7.44(1H,dd,J=8,2Hz),8.48
(1H,dd,J=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＦＮ₂ Ｏ₃ 理論値 m/z : 382.1694 実験値 m/z : 382.1684

【００７９】実施例１１ 〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデ
ン）ピペリジノ〕酢酸 （１）〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベン
ズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリ
デン）ピペリジノ〕酢酸エチル 実施例８−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1748 マススペクトル m/z ： 382 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.27(3H,t,J=7
Hz),2.27-2.89(8H,m),3.23(2H,s),4.18(2H,q,J=7Hz),4.
98(1H,d,J=13Hz),5.75(1H,d,J=13Hz),6.58-6.62(2H,m),
6.97(1H,dd,J=9.5,6.5Hz),7.24(1H,dd,J=8,5Hz),7.47(1
H,dd,J=8,2Hz),8.48(1H,dd,J=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＦＮ₂ Ｏ₃ 理論値 m/z : 382.1693 実験値 m/z : 382.1693 （２）〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベン
ズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリ
デン）ピペリジノ〕酢酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色結晶 (CH₂Cl₂-Et₂O) 融点 １６２〜１６５℃ 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＦＮ₂ Ｏ₃ ・Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ, 64.51; Ｈ, 5.68; Ｎ, 7.52 実験値 Ｃ, 64.46; Ｈ, 5.86; Ｎ, 7.54

【００８０】実施例１２ ４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデ
ン）ピペリジノ〕酪酸 （１）４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸エチル 実施例８−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡黄色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1734 マススペクトル m/z ： 410 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.26(3H,t,J=7
Hz),1.81(2H,qn,J=7Hz),2.08-2.15(1H,m),2.20-2.40(5
H,m),2.34(2H,t,J=7Hz),2.50-2.77(4H,m),4.13(2H,q,J=
7Hz),4.98(1H,d,J=12.5Hz),5.75(1H,d,J=12.5Hz),6.57-
6.62(2H,m),6.97(1H,dd,J=9,7Hz),7.24(1H,dd,J=8,5H
z),7.46(1H,dd,J=8,1.5Hz),8.48(1H,dd,J=5,1.5Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＦＮ₂ Ｏ₃ 理論値 m/z : 410.2004 実験値 m/z : 410.1999 （２）４−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕酪酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡黄色無晶形固体 ＩＲスペクトル ν (KBr) cm ^-1 ： 1612 , 1580 マススペクトル m/z ： 382 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.83-1.90(2H,
m),2.32-2.83(10H,m),3.03-3.13(2H,m),5.01(1H,d,J=13
Hz),5.69(1H,d,J=13Hz),6.62-6.67(2H,m),6.95(1H,dd,J
=9,6Hz),7.27(1H,dd,J=8,5Hz),7.45(1H,dd,J=8,2Hz),8.
51(1H,dd,J=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＦＮ₂ Ｏ₃ 理論値 m/z : 382.1692 実験値 m/z : 382.1701

【００８１】実施例１３ ５−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデ
ン）ピペリジノ〕吉草酸 （１）５−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕吉草酸エチル 実施例８−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1734 マススペクトル m/z ： 424 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.25(3H,t,J=7
Hz),1.52(2H,qn,J=7.5Hz),1.65(2H,qn,J=7.5Hz),2.06-
2.77(10H,m),2.32(2H,t,J=7.5Hz),4.12(2H,q,J=7Hz),4.
98(1H,d,J=12.5Hz),5.75(1H,d,J=12.5Hz),6.58-6.62(2
H,m),6.97(1H,dd,J=9,7Hz),7.24(1H,dd,J=7.5,5Hz),7.4
6(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),8.47(1H,dd,J=5,1.5Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₅Ｈ₂₉ＦＮ₂ Ｏ₃ 理論値 m/z : 424.2161 実験値 m/z : 424.2159 （２）５−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕吉草酸 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色結晶 (MeOH) 融点 ２４１．５〜２４４℃ 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＦＮ₂ Ｏ₃ ・１／４Ｈ₂ Ｏ 理論値 Ｃ, 68.90; Ｈ, 6.41; Ｎ, 6.99 実験値 Ｃ, 68.70; Ｈ, 6.46; Ｎ, 7.08

【００８２】実施例１４ ６−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデ
ン）ピペリジノ〕ヘキサン酸・塩酸塩 （１）６−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸エチル 実施例８−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 黄褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1734 マススペクトル m/z ： 438 (M ⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.25(3H,t,J=7
Hz),1.34(2H,qn,J=7.5Hz),1.51(2H,qn,J=7.5Hz),1.64(2
H,qn,J=7.5Hz),2.05-2.77(10H,m),2.29(2H,t,J=7.5Hz),
4.12(2H,q,J=7Hz),4.98(1H,d,J=12.5Hz),5.76(1H,d,J=1
2.5Hz),6.58-6.62(2H,m),6.97(1H,dd,J=9,7Hz),7.24(1
H,dd,J=7.5,5Hz),7.46(1H,dd,J=7.5,2Hz),8.48(1H,dd,J
=5,2Hz) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₆Ｈ₃₁ＦＮ₂ Ｏ₃ 理論値 m/z : 438.2318 実験値 m/z : 438.2325 （２）６−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ
ベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−
イリデン）ピペリジノ〕ヘキサン酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色結晶 (MeOH) 融点 ２３５．５〜２３９℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＦＮ₂ Ｏ₃ ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ, 64.50; Ｈ, 6.31; Ｎ, 6.27 実験値 Ｃ, 64.28; Ｈ, 6.36; Ｎ, 6.26

【００８３】実施例１５ ４−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イリデ
ン）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 （１）４−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イ
リデン）ピペリジノ〕酪酸エチル 実施例８−（１）の方法に準拠して、合成した。 性状 黄色油状物質 ＩＲスペクトル ν (liq) cm ^-1 ： 1734 マススペクトル m/z ： 426 , 428 (M ⁺ , 3:1) ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm ： 1.26(3H,t,J=7
Hz),1.81(2H,qn,J=7.5Hz),2.08-2.14(1H,m),2.20-2.42
(7H,m),2.48-2.77(4H,m),4.13(2H,q,J=7Hz),4.98(1H,d,
J=13Hz),5.74(1H,d,J=13Hz),6.85(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),
6.89(1H,d,J=2.5Hz),6.94(1H,d,J=8.5Hz),7.24(1H,dd,J
=8,5Hz),7.46(1H,dd,J=8,1.5Hz),8.48(1H,dd,J=5,1.5H
z) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＣｌＮ₂ Ｏ₃ 理論値 m/z : 426.1710 , 428.1681 実験値 m/z : 426.1730 , 428.1682 （２）４−〔４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ〕オキセピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−５−イ
リデン）ピペリジノ〕酪酸・塩酸塩 実施例１−（２）の方法に準拠して、合成した。 性状 淡褐色結晶 (MeOH-Et₂O) 融点 ２１２〜２１４．５℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＣｌＮ₂ Ｏ₃ ・ＨＣｌ・１／２Ｈ
₂ Ｏ 理論値 Ｃ, 59.47; Ｈ, 5.67; Ｎ, 6.30 実験値 Ｃ, 59.17; Ｈ, 5.77; Ｎ, 6.14

【００８６】

【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新
規な両性型三環系化合物及びその薬理学的に許容しうる
塩は、優れた抗ヒスタミン作用及び抗アレルギー作用等
を有し、しかも、中枢抑制作用等の副作用が少ないこと
から、種々のアレルギー性疾患や気管支喘息等の治療剤
として極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 西野 博幸 福井県勝山市荒土町松田23−14 (72)発明者 竹下 真 福井県勝山市立川町１丁目３−14

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル
   基又は低級アルコキシ基を、Ａは低級アルキル基で置換
   されていても良いＣ₁ 〜Ｃ₅ アルキレン基を表す。）で
   示される両性型三環系化合物及びその薬理学的に許容し
   うる塩。