CZ295010B6 - Způsob krystalizace - Google Patents

Abstract

Způsob krystalizace stericky blokované organické sloučeniny z nasyceného nebo s výhodou přesyceného roztoku této látky v rozpouštědle tak, že krystalizace se provádí za zvýšeného tlaku při teplotě vyšší než je teplota varu roztoku za atmosférického tlaku (tj. tlaku okolí, např. 0,1 MPa) až do teploty varu roztoku za použitého zvýšeného tlaku.ŕ

Description

Tento vynález se týká způsobu krystalizace z roztoku chemických látek, vykazujících vícečetné konformace se sterickou zábranou (blokováním) přechodů mezi takovými konformacemi.

Dosavadní stav techniky

Velká většina organických sloučenin je schopna přijímat odlišné konformace (uspořádání), což je obecně výsledkem rotací kolem vazeb sigma. Pokud sloučeniny obsahují objemné skupiny, existují samozřejmě významné sterické zábrany takových rotací a výsledkem je, že přechody mezi stabilními (anebo metastabilními) konformacemi nastávají poměrně pomalu.

K tomu, aby došlo ke krystalizaci sloučeniny, musí sloučenina přijmout konformaci, která je vyžadována pro krystalickou strukturu. Krystalizace stericky blokovaných sloučenin tedy může probíhat poměrně pomalu. Pro urychlení krystalizace se obvykle vyžaduje vysoký stupeň přesycení, jehož výsledkem je omezená čistota krystalického produktu.

Dokument EP-A1-747 344 popisuje čištění a krystalizaci iopamidolu varem roztoku tohoto rtg-kontrastního činidla pod zpětným chladičem za atmosférického tlaku.

VUS 4 250 113 jsou popsány trijodfenylové sloučeniny. Tyto látky se čistí při použití n-butanolu pod jeho teplotou varu.

GB-A-2 280 436 uvádí způsob krystalizace iopamidolu. Při krystalizaci se užívá k odstranění rozpouštědel destilace a získá se přesycený roztok iopamidolu.

DE-A1-44 25 340 popisuje stericky blokované aminy. Krystalizace těchto aminů probíhá při teplotě varu.

To je případ například jodřenylových sloučenin, běžně používaných jako rentgenová kontrastní činidla. Zvláště to potom platí u tak zvaných dimemích sloučenin, které v molekule obsahují dvě jodfenylové skupiny, například sloučenin, jako je iodixanol a iotrolan, jejichž krystalizace může trvat celé dny.

Následkem tohoto stavu je, že výroba takových sloučenin je extrémně náročná, pokud se jedná o čas a vybavení.

Podstata vynálezu

Autoři vynálezu nyní zjistili, že krystalizaci takových stericky blokovaných sloučenin z roztoku je možné urychlit, a/nebo lze snížit potřebu vysokého stupně přesycení, krystalizaci s vysokou tepelnou energií. Nezbytná tepelná energie může být dosažena použitím vroucího rozpouštědla (nebo vroucí směsi rozpouštědel), anebo krystalizaci pod tlakem.

Podstatu vynálezu tedy tvoří způsob krystalizace stericky blokované organické sloučeniny z nasyceného nebo s výhodou přesyceného roztoku této látky v rozpouštědle tak, že krystalizace se provádí za zvýšeného tlaku při teplotě vyšší než je teplota varu roztoku za atmosférického tlaku (tj. tlaku okolí, např. 0,1 MPa) až do teploty varu roztoku za použitého zvýšeného tlaku.

Upřednostňovaný aspekt vynálezu tedy poskytuje způsob krystalizace stericky blokované organické sloučeniny z nasyceného či lépe z přesyceného roztoku uvedené sloučeniny v jejím rozpouštědle, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí při bodu varu použitého rozpouštědla či použité směsi rozpouštědel.

Ve způsobu podle vynálezu může být přesycený roztok například vyráběn z nenasyceného roztoku (například odpařením rozpouštědla nebo ochlazením), anebo rozpuštěním amorfního materiálu při zvýšených teplotách, či přidáním materiálu (například antirozpouštědla), který snižuje rozpustnost v systému rozpouštědla látky, která má krystalizovat.

Krystalizace z přesyceného roztoku může být zahájena použitím iniciátoru krystalizace, například zárodečných krystalů stericky blokované sloučeniny. Ty mohou být do přesyceného roztoku přidány před, během či následně po zvýšení teploty a tlaku.

Rozpouštědlem používaným ve způsobu podle vynálezu může být jediné rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel. Použito může být jakékoli rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel se schopností vytvořit kapalný roztok stericky blokované sloučeniny, i když přednost se dává rozpouštědlům jako voda, alkoholy, ketony, estery, ethery a uhlovodíky a zvláště se pak upřednostňuje voda, alkoholy, alkoholethery, ethery a ketony, například C,_4 alkoholy.

Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují vodu, methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, sekundární butanol, terciární butanol, pentanoly včetně izoamylalkoholu, methoxyethanol, ethylenglykol, propylenglykol, aceton, ethylmethylketon, formaldehyd, acetaldehyd, dimethylether, diethylether, methylethylether, tetrahydrofuran, ethylacetát, methylkyanid, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, benzen, toluen, xylen, n-hexan, cyklohexan, nheptan a podobně.

Zvláštní přednost se dává tomu, aby rozpouštědlo zahrnovalo jeden či více C^₆ alkanolů, alkoxyalkanolů, rovných či cyklických etherů, volitelně spolu s menším množstvím (například do 10 hmotnostních %) vody.

Zvláště se upřednostňuje, aby použitým rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel byl materiál s nízkým nebo mírným bodem varu, například mající bod varu od -10 do +100 °C při tlaku okolí, zvláště 30 až 80 °C a zejména 40 až 70 °C. Rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel by ovšem měly být stálé při použitých teplotních a tlakových podmínkách. Přednost se dává také tomu, aby se krystalizace prováděla při teplotě nižší než 200 °C, zvláště pak nižší než 150 °C a nejlépe nižší než 120 °C a pro krystalizací za sníženého tlaku by to měla být teplota alespoň 10 °C a zvláště alespoň 15 °C nad bodem varu roztoku při tlaku okolí.

Dodatečnou výhodou krystalizace za zvýšeného tlaku podle vynálezu je to, že rozpustnost stericky blokované sloučeniny je vyšší při použitých teplotách než při teplotách pod bodem varu roztoku při tlaku okolí. Výsledkem je, že lze snížit množství použitého rozpouštědla, stejně jako objem krystalizační nádoby. Nadto mohou být rozpouštědla, v nichž je stericky blokovaná sloučenina pouze poměrně slabě rozpustná za podmínek okolí, použita pro krystalizací (nebo rekrystalizaci) a výsledkem je možnost využití systému rozpouštědel, více šetrných k okolnímu prostředí.

Stericky blokovanou sloučeninou, krystalizovanou způsobem podle vynálezu, bude s výhodou sloučenina, mající při teplotě okolí v roztoku (například ve vodě, Ci^ alkoholu či Ci_4 etheru) nejméně dvě stálé konformace s aktivační energií pro přechod mezi těmito dvěma konformacemi při podmínkách okolí alespoň 50 kJ/mol, lépe alespoň 80 kJ/mol a ještě lépe ne více než 200 kJ/mol. Tato aktivační energie může být vypočítána standardními postupy kvantové chemie a podobně.

-2CZ 295010 B6

Obecně jsou způsoby podle vynálezu vhodné pro sloučeniny, mající vysokou aktivační energii krystalového růstu, například vyšší než 50 kJ/mol.

Příklady vhodných sloučenin zahrnují hydroxyalkylové a/nebo acylaminové a/nebo alkylaminokarbonylové deriváty 2,4,6-trijodfenylových monomerů a dimerů jako jsou ty, navržené k použití jako rentgenová kontrastní činidla (a zejména neiontová činidla), například látky diatrizoát, iobenzamát, iocarmát, iocetamát, iodamid, iodipamid, iodixanol, iohexol, iopentol, ioversol, iopamidol, iotrolan, iodoxamát, ioglikát, ioglykamát, iomeprol, iopanoát, iofenylát, iopromid, iopronát, ioserát, iosimid, iotasul, iothalamát, iotroxát, ioxaglát, ioxitalamát, metrizamid a metrizoát, stejně jako monomery a dimery z WO96/09285 a WO96/09282.

Kromě krystalizace takových rentgenových kontrastních činidel je způsob podle vynálezu použitelný také ke krystalizaci dalších stericky blokovaných sloučenin, zejména farmaceutických látek, zvláště pak látek, majících vysoce omezené rotace vedlejšího řetězce či jiné konformační změny. Takové látky by ovšem měly být krystalizovány při teplotách, při nichž jsou stálé. Způsoby podle vynálezu jsou nadto použitelné u všech látek s nízkou rozpustností ve zvoleném nízkovroucím rozpouštědle bez ohledu na aktivační energii sterických změn.

Tlaky, používané při krystalizaci za zvýšeného tlaku podle vynálezu, budou výhodně takové, aby zajistily, že bod varu nasyceného či přesyceného roztoku je zvýšen vzhledem kbodu varu při tlaku okolí alespoň o 10 °C, zvláště alespoň o 15 °C a ještě lépe alespoň o 20 °C. Maximální tlak bude obecně diktován konstrukčními omezeními použitého zařízení, ale obecně může být použit tlak větší o 0,005 až 2 MPa, zvláště 0,02 až 1 MPa a zejména 0,15 až 0,6 MPa.

Krystalizace by proto měla být prováděna v nádobě schopné odolat použitým tepelným a tlakovým podmínkám. Obecně lze použít vanu z nerezové oceli či nepřetržitě pracující reaktor, přičemž je zvolené zařízení vybavené pro míchání a zahřívání a opatřené prostředky k aplikaci a uvolnění tlaku.

Pokud jde o aspekt vynálezu, týkající se bodu varu, bude výběr rozpouštědla odrážet nejen jeho schopnost tvořit kapalnou směs, ale také potřebu tepelné energie pro dosažení účinného krystalizačního procesu. Způsob je zvláště vhodný pro krystalizaci iodixanolu, kdy rozpouštědlem je methanol či směs methanolu (0 až 100 objemových %), propan-2-olu (0 až 80 objemových %) a vody (0 až 10 objemových %).

Vynález bude nyní popsán ve vztahu k následujícím příkladům, na něž se neomezuje.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 g pevného iodixanolu, obsahujícího 3 hmotnostní % vody, bylo rozpuštěno v 374 ml methanolu při refluxu (varu pod zpětným chladičem) a tlaku okolí. Přidáno bylo 48 ml propan2-olu a roztok byl zaočkován 1,6 g iodixanolových krystalů. Směs byla udržována při varu pod zpětným chladičem a krystalizace pokračovala monitorováním obsahu iodixanolu v matečném louhu. Poté, co došlo po 24 hodinách ke stabilizování matečného louhu, byl iodixanol odstraněn.

Výtěžek: 89 % (24 hodin)

-3CZ 295010 B6

Příklad 2

Roztok iodixanolu, připravený a zaočkovaný jako v Příkladu 1, byl umístěn do autoklávu a míchán 5 hodin při 90 °C a přetlaku přibližně 0,2 MPa. Autokláv byl ochlazen a znovu byl získán krystalický iodixanol.

Výtěžek: 91 %.

Příklad 3

150 g suchého surového iohexolu bylo v autoklávu rozpuštěno v 50 ml 2-methoxyethanolu. Poté bylo přidáno 1,5 g iohexolových oček a roztok byl zahříván až do 100 °C. Gradient rozpustnosti byl vytvořen řízeným přidáváním 150 ml propan-2-olu (bod varu 82,4 °C) v průběhu 5 hodin při stálé teplotě 100 °C a následným ochlazováním na 70 °C v průběhu 3 hodin. Po dalších 3 hodinách k dosažení rovnovážného stavu (ekvilibrace) byly krystaly odfiltrovány a promyty soustavou 2-methoxyethanol/2-propanol a nakonec vysušeny.

Výtěžek: 90 %

Claims (8)

1. Způsob krystalizace stericky blokované organické sloučeniny z nasyceného anebo přesyceného roztoku uvedené sloučeniny v jejím rozpouštědle, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí za zvýšeného tlaku při teplotě nad bodem varu uvedeného roztoku při atmosférickém tlaku a až do bodu varu uvedeného roztoku při zmíněném zvýšeném tlaku.

2. Způsob krystalizace podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou stericky blokovanou sloučeninou je sloučenina, obsahující trijodřenylovou skupinu.

3. Způsob krystalizace podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo má bod varu při atmosférickém tlaku 0,1 MPa od -10 do +100 °C.

4. Způsob krystalizace podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že uvedeným zvýšeným tlakem je přetlak od 0,005 do 2 MPa.

5. Způsob krystalizace podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že krystalizace se provádí při teplotě alespoň 10 °C nad bodem varu roztoku při atmosférickém tlaku 0,1 MPa.

6. Způsob krystalizace podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje jeden či více Cj_6 alkanolů, alkoxyalkanolů nebo rovných či cyklických etherů, volitelně spolu s nejvýše 10 hmotnostními % vody.

7. Způsob krystalizace podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou je iodixanol a uvedeným rozpouštědlem je methanol nebo směs 0 až 100 objemových % methanolu, 0 až 80 objemových % propan-2-olu a vody 0 až 10 objemových % vody.

-4CZ 295010 B6

8. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že stericky blokovanou sloučeninou je iodixanol nebo iohexol.