ES2227875T3 - Procedimiento de cristalizacion de compuestos estericamente bloqueados. - Google Patents
Procedimiento de cristalizacion de compuestos estericamente bloqueados.Info
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Abstract
Un procedimiento para la cristalización de un compuesto orgánico estéricamente bloqueado a partir de una solución saturada o supersaturada de dicho compuesto en un solvente para el mismo, caracterizado por efectuar la cristalización a elevada presión y a una temperatura por encima del punto de ebullición de dicha solución a presión atmosférica y hasta el punto de ebullición de dicha solución a dicha elevada presión.
Description
Procedimiento de cristalización de compuestos
estéricamente bloqueados.
Esta invención se relaciona con un procedimiento
para la cristalización a partir de una solución de una especie
química que tiene múltiples conformaciones con bloqueo estérico a
transiciones entre dichas conformaciones.
La inmensa mayoría de los compuestos orgánicos
son capaces de adoptar diferentes conformaciones, generalmente como
resultados de rotaciones alrededor de los enlaces sigma. Cuando los
compuestos contienen grupos voluminosos, sin embargo, existe un
bloqueo estérico significativo a dichas rotaciones y, como
resultado, las transiciones entre conformaciones estables (o
metaestables) se producen con relativa lentitud.
Para que se produzca la cristalización de una
substancia, la substancia debe adoptar la conformación requerida por
la estructura cristalina. En consecuencia, la cristalización de
compuestos estéricamente bloqueados puede tener lugar con relativa
lentitud. Normalmente, se requiere un alto grado de supersaturación
para la aceleración de la cristalización, dando origen a una pureza
limitada en el producto cristalino.
EP-AI-747.344
describe la purificación y cristalización de lopamidol sometiendo a
reflujo una solución de dicho agente de contraste de rayos X a
presión atmosférica.
US-4.250.113 describe compuestos
de triyodofenilo. La purificación de los compuestos es realizada
usando n-butanol por debajo de su punto de
ebullición.
GB-A-2.280.436
describe un procedimiento para la cristalización del lopamidol. Se
usa la destilación en el procedimiento de cristalización para
eliminar solventes y hacer que la solución de lopamidol se
supersature.
DE-AI-44.25.340
describe aminas estéricamente bloqueadas. La cristalización de
dichas aminas es llevada a cabo en condiciones de ebullición.
Éste es, por ejemplo, el caso de los compuestos
de yodofenilo comúnmente usados como agentes de contraste para rayos
X y es particularmente cierto para los así llamados compuestos
diméricos que contienen dos grupos yodofenilo por molécula, por
ejemplo, compuestos tales como el yodixanol y el yotrolán, que
pueden tardar días en cristalizar.
Como resultado de ello, la fabricación de tales
compuestos es extremadamente exigente en términos de tiempo y de
equipo.
Hemos visto ahora que la cristalización de dichos
compuestos estéricamente bloqueados a partir de una solución puede
ser acelerada y/o que se puede reducir la necesidad de un alto grado
de supersaturación mediante cristalización con alta energía térmica.
La energía térmica necesaria puede ser conseguida usando un solvente
en ebullición (o mezcla de solventes en ebullición) o por
cristalización bajo presión.
La cristalización bajo presión es realizada a una
temperatura superior al punto de ebullición (a presión atmosférica)
de la solución.
La invención proporciona, por lo tanto, un método
que ahorra tiempo y/o un método que mejorará la pureza del
producto.
Así, vista desde un aspecto, la invención
proporciona un procedimiento para la cristalización de un compuesto
orgánico estéricamente bloqueado a partir de una solución saturada,
o más preferiblemente supersaturada, de dicho compuesto en un
solvente para el mismo, caracterizado por efectuar la cristalización
a presión elevada y a una temperatura superior al punto de
ebullición de dicha solución a presión atmosférica (es decir, a
presión ambiente, por ejemplo 1 bar) y de hasta el punto de
ebullición de dicha solución a dicha elevada presión.
Así, un aspecto preferido de la invención
proporciona un procedimiento para la cristalización de un compuesto
orgánico estéricamente bloqueado a partir de una solución saturada,
o más preferiblemente supersaturada, de dicho compuesto en un
solvente para el mismo, caracterizado por efectuar la cristalización
al punto de ebullición del solvente o mezcla de solventes
usados.
En los procedimientos de la invención, la
solución supersaturada puede ser, por ejemplo, producida a partir de
una solución no saturada (por ejemplo, por evaporación de un
solvente o por enfriamiento), o disolviendo material amorfo a
elevadas temperaturas, o mediante adición de un material (por
ejemplo, un antisolvente) que reduzca la solubilidad en el sistema
solvente de la substancia que se ha de cristalizar.
La cristalización a partir de la solución
supersaturada puede ser iniciada usando un iniciador de la
cristalización, por ejemplo, cristales semilla del compuesto
estéricamente bloqueado. Éstos pueden ser añadidos a la solución
supersaturada antes, durante o después de elevar la temperatura y la
presión.
El solvente usado en los procedimientos de la
invención puede ser un solvente simple o una mezcla de solventes. Se
puede usar cualquier solvente o mezcla de solventes capaz de formar
una solución líquida del compuesto estéricamente bloqueado, aunque
se prefieren solventes tales como agua, alcoholes, cetonas, ésteres,
éteres e hidrocarburos, especialmente agua, alcoholes,
alcoholes-éteres, éteres y cetonas, por ejemplo, alcoholes
C_{1-4}.
Como ejemplos de solventes adecuados, se incluyen
agua, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, i-butanol,
sec-butanol, t-butanol, pentanoles,
incluyendo alcohol isoamílico, metoxietanol, etilenglicol,
propilenglicol, acetona, etilmetilcetona, formaldehído,
acetaldehído, éter dimetílico, éter dietílico, metil etil éter,
tetrahidrofurano, acetato de etilo, cianuro de metilo, sulfóxido de
dimetilo, dimetilformamida, benceno, tolueno, xileno,
n-hexano, ciclohexano, n-heptano,
etc.
Con especial preferencia, el solvente consiste en
uno o más alcanoles C_{1-6}, alcoxialcanoles y
éteres lineales o cíclicos, eventualmente junto con una cantidad
menor (por ejemplo, hasta un 10% en peso) de agua.
Con especial preferencia, el solvente o mezcla de
solventes usados es un material de punto de ebullición bajo o de
punto de ebullición moderado, por ejemplo, con un punto de
ebullición de -10 a +100ºC a presión ambiente, especialmente de 30 a
80ºC, particularmente de 40 a 70ºC. El solvente o mezcla de
solventes, sin embargo, debe ser estable a las condiciones de
temperatura y de presión usadas. También se prefiere efectuar la
cristalización a una temperatura por debajo de los 200ºC,
especialmente por debajo de los 150ºC y más preferiblemente por
debajo de los 120ºC, y, para la cristalización bajo presión, que
ésta sea una temperatura de al menos 10º, particularmente de al
menos 15ºC, por encima del punto de ebullición de la solución a
presión ambiente.
Una ventaja añadida del aspecto de cristalización
bajo presión de la invención es que la solubilidad del compuesto
estéricamente bloqueado es mayor a las temperaturas usadas que a
temperaturas por debajo del punto de ebullición de la solución a
presión ambiente. Como resultado de ello, se puede reducir la
cantidad de solvente usado, al igual que el volumen del recipiente
cristalizador. Más aún, se pueden utilizar solventes en los que el
compuesto estéricamente bloqueado tenga una solubilidad sólo
relativamente pobre en condiciones ambientales y, como resultado,
puede ser factible usar sistemas solventes más amistosos para el
ambiente para la cristalización (o para la recristalización).
El compuesto estéricamente bloqueado cristalizado
según los procedimientos de la invención será preferiblemente un
compuesto que tenga a temperatura ambiente en solución (por ejemplo,
en agua, alcohol C_{1-4} o éter
C_{1-4}) al menos dos conformaciones estables con
una energía de activación en condiciones ambientales de al menos 50
kJ/mol, preferiblemente al menos 80 kJ/mol y preferiblemente no más
de 200 kJ/mol, para la transición entre estas conformaciones. Esta
energía de activación puede ser calculada por técnicas estándar de
química cuántica, etc.
En general, los procedimientos de la invención
son adecuados para compuestos que tengan una alta energía de
activación para el crecimiento del cristal, por ejemplo mayor de 50
kJ/mol.
Como ejemplos de compuestos adecuados, se
incluyen derivados hidroxialquilo y/o acilamino y/o
alquilaminocarbonilo de monómeros y dímeros de
2,4,6-triyodofenilo, tales como los propuestos o
usados como agentes de contraste para rayos X (y, en particular, los
agentes no iónicos), por ejemplo, diatrizoato, yobenzamato,
yocarmato, yocetamato, yodamida, yodipamida, yodixanol, yohexol,
yopentol, yoversol, yopamidol, yotrolán, yodoxamato, yoglicato,
yoglicamato, yomeprol, yopanoato, yofenilato, yopromida, yopronato,
yoserato, yosimida, yotasul, yotalamato, yotroxato, yoxaglato,
yoxitalamato, metrizamida y metrizoato, así como los monómeros y
dímeros de WO96/09285 y WO96/09282.
Además de dichos agentes de contraste para rayos
X yodados, los procedimientos de la invención son también aplicables
a la cristalización de otros compuestos estéricamente bloqueados, en
particular compuestos farmacéuticos, especialmente substancias que
tienen rotaciones de cadena lateral altamente restringidas u otros
cambios conformacionales. Dichas substancias deben ser, por
supuesto, cristalizadas a temperaturas a las que sean estables. Más
aún, los procedimientos son aplicables a toda substancia con baja
solubilidad en un solvente de bajo punto de ebullición seleccionado
independientemente de la energía de activación de los cambios
estéricos.
La presión aplicada en el aspecto de
cristalización bajo presión de la invención será convenientemente
tal que se asegure que el punto de ebullición de la solución
saturada o supersaturada se eleve en relación al punto de ebullición
a presión ambiente en al menos 10ºC, especialmente en al menos 15ºC
y más especialmente en al menos 20ºC. La presión máxima vendrá
generalmente dictada por las restricciones de diseño del aparato
usado, pero, en general, se puede usar una sobrepresión de 0,05 a 20
bares, particularmente de 0,2 a 10 bares, especialmente de 1,5 a 6
bares.
La cristalización debe ser, por lo tanto,
realizada en un recipiente capaz de soportar las condiciones de
temperatura y de presión usadas. En general, se puede usar un
reactor de lotes o continuo de acero inoxidable equipado para
agitación y calentamiento y provisto de medios para aplicar y
liberar presión.
En el aspecto del "punto de ebullición" de
la invención, la elección de solvente reflejará no sólo la capacidad
para formar una mezcla líquida, sino también la necesidad de energía
térmica para conseguir un proceso de cristalización efectivo. El
procedimiento es especialmente adecuado para la cristalización de
yodixanol con metanol o una mezcla de metanol
(0-100% en volumen),
propan-2-ol (0-80%
en volumen) y agua (0-10% en volumen) como
solvente.
La invención será ahora descrita en relación a
los siguientes Ejemplos no limitativos:
Se disolvieron 80 g de yodixanol sólido que
contenía un 3% en peso de agua en 374 ml de metanol a reflujo bajo
presión ambiente. Se añadieron 48 ml de
propan-2-ol y se sembró la solución
con 1,6 g de cristales de yodixanol. Se mantuvo la mezcla a reflujo
y se siguió la cristalización por monitorización del contenido en
yodixanol del licor madre. Cuando éste se hubo estabilizado al cabo
de 24 horas, se retiró el yodixanol cristalino. Rendimiento: 89% (24
horas).
Se puso una solución de yodixanol preparada y
sembrada como en el Ejemplo 1 en un autoclave y se agitó durante 5
horas a 90ºC bajo una sobrepresión de aproximadamente 2 bares. Se
enfrió el autoclave y se recuperó el yodixanol cristalino.
Rendimiento: 91%.
Se disolvieron 150 g de yohexol bruto seco en 50
ml de 2-metoxietanol en un autoclave. Se sembraron
1,5 g de semillas de yohexol y se calentó la solución hasta 100ºC.
Se creó un gradiente de solubilidad por adición controlada de 150 ml
de 2-propanol (p.e. 82,4ºC) durante un período de 5
horas a temperatura constante de 100ºC, seguido de refrigeración
controlada hasta los 70ºC en 3 horas. Después de 3 horas más de
equilibración, se filtraron los cristales y se lavaron con
2-metoxietanol/2-propanol y
finalmente se secaron.
Rendimiento: 90%.
Pureza: 99,1%.
Un experimento de referencia conducido a reflujo
dio una pureza del 98,6%.
Claims (8)
1. Un procedimiento para la cristalización de un
compuesto orgánico estéricamente bloqueado a partir de una solución
saturada o supersaturada de dicho compuesto en un solvente para el
mismo, caracterizado por efectuar la cristalización a elevada
presión y a una temperatura por encima del punto de ebullición de
dicha solución a presión atmosférica y hasta el punto de ebullición
de dicha solución a dicha elevada presión.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
donde dicho compuesto estéricamente bloqueado es un compuesto que
contiene grupos triyodofenilo.
3. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 1 ó en la reivindicación 2, donde dicho solvente
tiene un punto de ebullición a presión atmosférica (1 bar) de -10 a
+100ºC.
4. Un procedimiento según se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha elevada
presión es una sobrepresión de 0,05 a 20 bares.
5. Un procedimiento según se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la
cristalización es efectuada a una temperatura al menos 10ºC por
encima del punto de ebullición de la solución a presión atmosférica
(1 bar).
6. Un procedimiento según se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el solvente
consiste en uno o más alcanoles C_{1-6},
alcoxialcanoles o éteres lineales o cíclicos, eventualmente junto
con hasta un 10% en peso de agua.
7. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 6, donde dicho compuesto es yodixanol y dicho
solvente es metanol o una mezcla de metanol (0-100%
en volumen), propan-2-ol
(0-80% en volumen) y agua (0-10% en
volumen).
8. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 1 ó 2, donde dicho compuesto estéricamente bloqueado
es yodixanol y yohexol.
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