CZ295121B6 - Chirální stacionární fáze pro kapalinovou chromatografii - Google Patents

Chirální stacionární fáze pro kapalinovou chromatografii Download PDF

Info

Publication number
CZ295121B6
CZ295121B6 CZ2004497A CZ2004497A CZ295121B6 CZ 295121 B6 CZ295121 B6 CZ 295121B6 CZ 2004497 A CZ2004497 A CZ 2004497A CZ 2004497 A CZ2004497 A CZ 2004497A CZ 295121 B6 CZ295121 B6 CZ 295121B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chiral
stationary phase
liquid chromatography
silica gel
chiral stationary
Prior art date
Application number
CZ2004497A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2004497A3 (cs
Inventor
Miroslav Rndr. Csc. Flieger
Aleš Mgr. Holátko
Jan Mgr. Cvak
Ladislav Ing. Cvak Phd.
Original Assignee
Mikrobiologický Ústav Av Čr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mikrobiologický Ústav Av Čr filed Critical Mikrobiologický Ústav Av Čr
Priority to CZ2004497A priority Critical patent/CZ295121B6/cs
Publication of CZ2004497A3 publication Critical patent/CZ2004497A3/cs
Publication of CZ295121B6 publication Critical patent/CZ295121B6/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Chirální stacionární fáze pro kapalinovou chromatografii spočívající v tom, že obsahuje jako chirální selektor derivát ergolinu obecného vzorce I, ve kterém A znamená spojovací řetězec, jehož prostřednictvím je chirální selektor vázán na silikagel, R.sub.1.n. a R.sub.2.n. mohou být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl nebo isobutyl a R.sub.3.n. může být vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, benzyl nebo kyanoskupina. Spojovací řetězec A mezi chirálním selektorem a silikagelem může mít strukturu danou obecným vzorcem II, kde n může být 2 až 10, s výhodou 3, nebo strukturu danou obecným vzorcem III, kde m může být 2 až 10, s výhodou 3.ŕ

Description

Vynález se týká nové chirální stacionární fáze pro kapalinovou chromatografii. Chirální stacionární fáze umožňuje dělení enantiomerů kapalinovou chromatografií a může být tudíž využita jednak analyticky, jednak preparativně.
Dosavadní stav techniky
Klasická kapalinová chromatografíe není schopna rozdělit enantiomery tj. dvojice látek, z nichž jedna je zrcadlovým obrazem druhé. K dělení enantiomerů je nutno do systému kapalinové chromatografíe zavést chirální selektor. Chirální selektor může být součástí jak mobilní fáze tak stacionární fáze. Dříve se více využívalo chirálních selektorů, které byly součástí mobilní fáze, protože takový chirální selektor se prostě rozpustil v mobilní fázi. V posledních letech se stále častěji využívají chirální stacionární fáze, využívající jako chirální selektory různé relativně snadno dostupné chirální látky, přírodní i syntetické, které jsou zakotveny na stacionární fázi, obvykle kovalentní vazbou. Bližší informace o této problematice lze nalézt v řadě monografií či přehledných článků, například: Beesley T. E. a Scott R. P. W.: Chiral Chromatography, John Wiley and Sons, Chichester, 1998; Maier N, M., Farnco P. a Lindner W.: J. Chromatogr. A 906, 3 (2001); Chankvetadze C. E. a Blaschke B.: J. Chromatogr. A 906, 309 (2001); Zief M. aCraneL. J.: Chromatographic Chiral Separations, Marcel Dekker lne., New York, 1988; Gillar M., Tesařová E., Patzelová V. a Deyl Z.: Chem Listy 88, 514 (1994).
Přestože bylo už popsáno obrovské množství chirálních stacionárních fází, stále je žádoucí hledat nové s cíleným využitím jak v analytické chemii tak pro preparativní účely. Přitom pro analytické použití jsou hledány univerzální stacionární fáze, které by byly použitelné pro co nejširší spektrum dělených látek. Naopak pro preparativní kapalinovou chromatografií jsou stále častěji používány stacionární fáze šité na míru pro konkrétní aplikaci, velmi často pro průmyslové dělení racemických směsí získaných chemickou syntézou a tudíž pro výrobu chirálních produktů, obvykle léčiv.
Přírodní látky ať už jako takové či jejich analogy získané částečnou chemickou obměnou jejich struktury představují relativně snadno dostupné chirální látky, které jsou využitelné jako chirální selektory a jejich praktické využití v kapalinové chromatografii závisí na tom jestli lze příslušnou látku zakotvit na stacionární fázi a zachovat její chirální selektivitu. V literatuře byly nalezeny příklady použití makrolidových antibiotik, cyklodextrinů a polysacharidů jako chirálních selektorů: Ward T. J. a Farris A. B.: J. Chrom. A 906, 73 (2001), FadnavisN. W., Babu R. L., Sheelu G. a Deshpande A.: J. Chrom. A 893, 189 (2000), Kartozia I., Kanyonyo M., Happaerts T., Lammbert D. M., Scriba G. K. E. a Chankvetadze B.: J. Pharm. And Biomed. Analysis 27, 457 (2002), Gasparrini F., Masiti D. a Villani C.: J. Chrom. A 906, 35 (2001).
Námelové alkaloidy jsou přírodní chirální látky vyráběné a používané jako léčiva. Zatímco většina přírodních námelových alkaloidů je nepoužitelná jako chirální selektor protože přírodní alkaloidy snadno izomerizují na jednom chirálním centru, parciálně syntetické deriváty jsou chirálně stálé a jsou tudíž jako chirální selektor využitelné. Už v minulosti byl nalezen postup jak tyto deriváty ukotvit na stacionární fázi a zachovat jejich chirální selektivitu: Flieger M., Sinibaldi M., Cvak L. a Castelani L.: Chirality 6, 549 (1994). Z mnoha testovaných derivátů námelových alkaloidů vykazoval nejvyšší chirální selektivitu parciálně syntetický analog tergurid, ukotvený na stacionární fázi pomocí spojovací řetězce vázaného přes dusíkový atom v poloze 1 ergolinového skeletu - viz například: Padiglioni P., Polcaro C. M., Marchese S., Sinibaldi M. a Flieger M: J. Chrom. A,756, 119, (1996). Nyní však bylo překvapivě zjištěno, že některé analogy terguridu vykazují ještě podstatně vyšší chirální selektivitu a tyto poznatky jsou podstatou tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Vynález je založen na zjištění, že vynikající chirální selektivitu vykazují deriváty ergolinu obecného vzorce I,
ve kterém:
A znamená spojovací řetězec, jehož prostřednictvím je chirální selektor vázán na silikagel,
Ri a R2 mohou být methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl nebo izobutyl, a R3 může být vodík, methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, benzyl a nebo kyanoskupina
Deriváty ergolinu obecného vzorce I lze navázat na silikagel pomocí spojovacího řetězce A obecného vzorce II nebo III,
II = - Si(OCH3)2-(CH2)3-S-(CH2)n-
III = -Si(OCH3)2-CH2-CHOH-CH2-NH-(CH2)m- ve kterém n a m mohou být 2 až 10.
Deriváty ergolinu obecného vzorce I, kde A je atom vodíku, jsou analogy parciálně syntetického námelového alkaloidu terguridu, který se používá jako léčivo. Tyto analogy terguridu mohou být připraveny o sobě známými postupy. Tak analogy terguridu se změněnými substituenty R1 a R2 lze připravit tak, že se hydrazid kyseliny dihydroizolysergové převede na odpovídající azid reakcí s kyselinou dusitou, azid se podrobí Curtiovu odbourání a získaný izokyanát se převede na analog terguridu reakcí s odpovídajícím sekundárním aminem, například dimethylaminem. Jiný způsob přípravy uvedených analogů terguridu s pozměněnými substituenty R1 a R2 spočívá v reakci 8a-aminoergolinu s odpovídajícím dialkylkarbamoylchloridem, s výhodou může být použit diizopropylkarbamoyl chlorid.
Deriváty a analogy terguridu obsahující na N6 jiný substituent než methyl lze připravit von Braunovou demethylací. Reakcí terguridu nebo jeho analogu sbromkyanem se připraví N6-kyanoderivát, který lze dále převést na N6-norderivát hydrolýzou sodíkem v kapalném amoniaku a získaný norderivát se alkyluje příslušným alkylhalogenidem nebo reduktivní alkylaci
-2CZ 295121 B6 účinkem odpovídajícího aldehydu, vhodná je alkylace 6-nor-derivátu propylbromidem. Bylo zjištěno, že i meziprodukty takové syntézy tj. odpovídající 6-nor-6-kyanoergolin a 6-norergolin mohou být použity jako chirální selektory.
Navázání derivátu či analogu terguridu na silikagel prostřednictvím spojovacího řetězce A lze uskutečnit dvojím způsobem. První spočívá v přípravě Nl-co-alkenylderivátu příslušného námelového alkaloidu, který se dále přes tuto ω-alkenylovou skupinu naváže na silikagel silanizovaný merkaptopropyltrimethoxysilanem. Druhý postup spočívá v přípravě ΝΙ-ω-aminoalkylderivátu příslušného terguridu, který se potom naváže na silikagel silanizovaný glycidyltrimethoxysilanem. Podle výsledků elementární analýzy se pokrytí silikagelu pohybuje od 0,469 do 0,769 pmol/m2 v závislosti na typu postupu navazování příslušného derivátu.
Připravené stacionární fáze byly plněny do kovových i skleněných kolon o různých velikostech (5-25 cm, 2-5 mm I.D.) a testovány na mnoha analytech. Použití krátkých kolon (zejména 5 cm), které jsou v mnoha případech dostačující (R>1.05), snižuje retenční časy a zároveň, vzhledem k nízké ceně selektoru a z nich vyrobených kolon, cenově zvýhodňuje analýzy. Kolony vykazovaly mnohonásobně vyšší stabilitu a zároveň nižší paměťové charakteristiky oproti ostatním komerčně dodávaným kolonám (firmy Astec či ChiralBond). Jednotlivé selektory lze navazovat na různé velikosti části silikagelu. Pro srovnání lze uvést například dělení flobufenu, kdy za použití komerčně dostupných chirálních kolon nebylo dosaženo separace na základní linii, Tesařová E. Gilar M., Jegorov A., Uhrová M. Deyl Z.: Biomed. Chrom. 11 (1997) 321-324. Použitím chirálních stacionárních fází podle vynálezu je úplné separace dosaženo za 5 min.
Příklady provedení
Příprava látek podle vynálezu a příklady jejich využití jako chirálních selektorů pro kapalinovou chromatografií budou popsány v příkladech, které však rozsah vynálezu nijak neomezují:
Příklad 1. 3-(l-Anyl-6-methyergolin-8a-yl)-l,l-dimethylmočovina a její použití jako chirální selektor
40,0 g methyldihydroizolysergátu bylo rozpuštěno ve 200 ml ethanolu, k roztoku bylo přidáno 200 ml hydrazin monohydrátu a směs byla zahřívána na vodní lázni k varu po dobu 3 hodin. Potom byla reakční směs odpařena na odparek, jehož krystalizací z methanolu bylo získáno
31,8 g hydrazidu kyseliny dihydroizolysergové.
15.0 g hydrazidu kyseliny dihydroizolysergové bylo rozpuštěno v 500 ml 0,2M kyseliny chlorovodíkové a roztok byl vychlazen na 0 °C. K vychlazenému roztoku bylo za míchání přidáno během 15 minut 50 ml 1M roztoku dusitanu sodného a potom během 10 minut 250 ml vychlazeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs byla pak extrahována 500 ml směsi 4 : 1 ethylacetátu a 1,2-dichlorethanu. Organická fáze byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým a pomalu nakapána do 200 ml vroucího toluenu. Po 15 minutách refluxu byl roztok vychlazen na 40 °C a bylo k němu za míchání přidáno 52 ml 2M roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu. Po zakoncentrování roztoku bylo získáno 10,1 g 3-(6-methylergolin-8a-yl)-l, 1-dimethylmočoviny.
10,0 g 3-(6-methylergolin-8oc-yl)-l, 1-dimethylmočoviny bylo rozpuštěno v 400 ml dichlormethanu. K roztoku bylo přidáno 20 ml 20% vodného roztoku tetraethylamonium hydroxidu, 50 ml 50% vodného hydroxidu sodného a za intenzivního míchání 12,5 ml allylbromidu. Po 10 minutách míchání byla oddělena organická fáze, promyta třikrát 30 ml vody a odpařena na odparek. Po chromatografií na 50 g silikagelu za použití methylenchloridu pozarizovaného postupně až 5 % methanolu a po krystalizaci z diethyletheru bylo získáno 8,8 g 3—(l—allyl—6— methylergolin-8a-yl)-l, 1-dimethylmočoviny.
K 10,0 g silikagelu pro HPLC (Biospher® PSI 200, 5 pm) suspendovaného v 200 ml toluenu bylo přidáno 10 ml trimethoxy(3-sulfanylpropyl)silanu a směs byla zahřívána kvaru 24 hodin. Poté byl silikagel odfiltrován a odfiltrován a promyt 300 ml toluenu a usušen ve vakuu (1 mbar) při 40 °C. Suchý produkt byl suspendován v 100 ml chloroformu, k suspenzi bylo přidáno 1,77 g 3-(l-allyl-6-methylergolin-8a-yl)-l,1-dimethylmočoviny a 0,07 g 2,2'-azobisisobutyronitrilu a směs byla zahřívána k varu 24 hodin. Poté byla výsledná chirální stacionární fáze promyta 300 ml chloroformu a 300 ml methanolu a vysušena ve vakuu (1 mbar) při 40 °C. Elementární analýzou byla stanovena koncentrace chirálního selektoru 0,39 mmolu/g.
Chirální stacionární fáze byla suspendována v methanolu a za konstantního tlaku (60 MPa) byla naplněna do kovové chromatografické kolony (50 x 4,6 mm). Enantioseparační vlastnosti kolony byly testovány na racemátu flobufenu, dichloropropu a dansylthreoninu. Záznam separací je uveden na Obr. 1.
Příklad 2. 3-(l-allyl-6-methylergolin-8a-yl)-l,l-diizopropylmočovina a její použití jako chirální selektor
10,0 g 8a-amino-6-methylergolinu bylo suspendováno v 1000 ml dichlormethanu, k suspenzi bylo přidáno 10,0 g diizopropylkarbamoylchloridu a 40 ml triethylaminu a směs byla míchána po dobu 24 hodin. Poté bylo přidáno 250 ml vody a po 30 minutách míchání byly odděleny fáze a dichlormethanová fáze byla extrahována ještě dvakrát extrahována 100 ml vody. Rafinovaná dichlormethanová fáze byla odpařena na odparek ten zkrystalován z acetonu. Bylo získáno 13,8 g 3-(6-methylergolin-8a-yl)-l,l-diizopropylmočoviny. Tento meziprodukt byl dále převeden na 1-allylderivát a ten byl navázán na silikagel postupem analogickým k postupu popsaném v příkladu 1. Chirální stacionární fáze obsahující 3-(l-allyl-6-methylergolin-8a-yl)-l,l-diizopropylmočovinu byla naplněna do kovové chromatografické kolony (50 x 4,6 mm) a její enantioseparační vlastnosti byly testovány na racemátu haloxyfopu, fluazifopu a dansylserinu. Záznam separace je uveden na Obr. 2.
Příklad 3. 3-(l-Allyl-6-nor-6-propylergolin-8a-yl)-l,l-diethylmočovina a její použití jako chirální selektor
88,0 g bromkyanu bylo rozpuštěno ve 4000 ml dichlormethanu a do roztoku bylo přidáno 50,0 g vyžíhaného uhličitanu draselného a 50,0 g terguridu a suspenze byla míchána 3 hodiny při laboratorní teplotě. Potom bylo během 1 hodiny k suspenzi přidáno 1000 ml koncentrovaného vodného amoniaku a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 16 hodin, načež byly odděleny fáze a vodná fáze byla extrahována ještě 300 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze byly zahuštěny na odparek a ten byl zkrystalován z ethylacetátu. Bylo získáno 30,0 g 3-(6-nor-6-kyanoergolin-8a-yl)-l, 1-diethylmočoviny.
5,3 g sodíku bylo rozpuštěno ve 200 ml kapalného amoniaku a k roztoku byl přikapán roztok 15,0 g 3-(6-nor-6-kyanoergolin-8a-yl)-l, 1-diethylmočoviny ve 200 ml tetrahydrofuranu a získaný modrý roztok byl odbarven dusičnanem železitým. Reakční směs byla potom míchána v digestoři po dobu 16 hodin, čímž došlo k odpaření amoniaku. Ke zbytku bylo potom přidáno 300 ml vody a 300 ml dichlormethanu a po 10 minutách míchání byly odděleny fáze a vodná fáze byla extrahována ještě třikrát 100 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové frakce byly odpařeny na odparek a ten po chromatografií (150 g silikagelu, eluce dichlormethanem postupně polarizovaným až 10 % methanolu) poskytl krystalizaci z acetonu 11,4 g 3-(6-nor-6-kyanoergolin-8a-yl)-l, 1-diethylmočoviny.
-4CZ 295121 B6
6,3 g 3-(6-nor-6-ergolin-8a-yl)-l,l-diethylmočoviny bylo rozpuštěno v 38 ml dimethylformamidu a k roztoku bylo přidáno 4,5 g uhličitanu draselného, 0,2 g jodidu draselného a 4,0 ml propylbromidu. Směs byla míchána 1 hodinu při 100 °C, vychlazena, zfíltrována a filtrát byl odpařen na odparek. Odparek byl čištěn chromatografíí (50 g silikagelu, eluce dichlormethanem postupně polarizovaným až 1,5% methanolu) a po krystalizací z acetonu poskytl 5,6 g 3-(6-nor-6-propylergolin-8a-yl)-l, 1-diethylmočoviny.
5,0 g 3-(6-nor-6-propylergolin-8a-yl)-l, 1-diethylmočoviny bylo rozpuštěno v 200 ml dichlormethanu. K roztoku bylo přidáno 10 ml 20% vodného roztoku tetraethylamonium hydroxidu, 25 ml 50% vodného hydroxidu sodného a za intenzivního míchání 6,3 ml allylbromidu. Po 10 minutách míchání byla oddělena organická fáze, promyta třikrát 20 ml vody a odpařena na odparek. Po chromatografii na 30 g silikagelu za použití methylenchloridu pozarizovaného postupně až 5 % methanolu a po krystalizací z diethyletheru bylo získáno 3,8 g 3-(l-allyl-6-nor-6-propylergolin-8a-yl)-l, 1-diethylmočoviny.
3-(l-allyl-6-nor-6-ergolin-8cc-yl)-l,l-diethylmočovina byla navázána na silikagel stejně jak je popsáno v příkladu 1 a chirální fáze byla naplněna do kolony.
Příklad 4. 3-[l-(6-Aminohexyl)-6-nor-6-kyanoergolin-8a-yl]-l,l-diethylmočovina a její použití jako chirální selektor
15,0 g 3-(6-nor-6-kyanoergolin-8a-yl)-l, 1-diethylmočoviny (připraven v příkladu 3) bylo rozpuštěno v 300 ml methylenchloridu. K roztoku bylo přidáno 30 ml 20% vodného roztoku tetraethylamonium hydroxidu, 75 ml 50% vodného hydroxidu sodného a za intenzivního míchání 30 g 1,6-dibromhexanu. Po 10 minutách míchání byla oddělena organická fáze, promyta třikrát 100 ml vody a odpařena na odparek. Po chromatografii na 150 g silikagelu za použití methylenchloridu pozarizovaného postupně až 5 % methanolu bylo získáno 13,0 g odparku, který obsahoval převážně 3-[l-(6-bromhexyl)-6-nor-6-kyanoergolin-8a-yl)-l,l-diethylmočovinu. Získaný odparek byl rozpuštěn ve 130 ml dioxanu, k roztoku bylo přidáno 5,0 g ftalimidu draselného a roztok byl zahříván k varu 5 hodin a potom odpařen na odparek (10,4 g). Odparek byl rozpuštěn ve 100 ml ethanolu, k roztoku bylo přidáno 5 ml hydrazin monohydrátu a roztok byl zahříván k varu po dobu 2 hodin a potom odpařen na odparek. Odparek byl přečištěn chromatografíí (130 g silikagelu, eluce dichlormethanem postupně polarizovaným až 6 % methanolu) a frakce obsahující čistý 3-[l-(6-aminohexyl)-6-nor-6-kyanoergolin-8a-yI]-l,l-diethylmočovmubyly odpařeny na odparek (6,9 g).
K 10,0 g silikagelu pro HPLC (Biospher® PSI 200, 5 μιη) suspendovaného v 200 ml toluenu bylo přidáno 5 ml glycidoxypropyltrimethoxysilanu a suspenze byla míchána při 100 °C po dobu 12 hodin. Po vychlazení byl silanizovaný silikagel odfiltrován, promyt postupně 500 ml toluenu, 200 ml izopropylalkoholu a 200 ml diethyletheru a usušen ve vakuu (lmbar, 40 °C). Vysušený silanizovaný silikagel byl suspendován v 60 ml methanolu a k suspenzi bylo přidáno 0,7 g odparku 3-[l-(6-aminohexyl)-6-nor-6-kyanoergolin-8a-yl]-l,1-diethylmočoviny. Suspenze byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 48 hodin, načež byl silikagel odfiltrován, promyt 400 ml methanolu a 100 ml diethyletheru a usušen ve vakuu (lmbar, 40 °C). Elementární analýzou byla stanovena koncentrace chirálního selektoru navázaného na silikagel 0,19 mmolu/g.
Chirální stacionární fáze pak byla naplněna do kolony, jejíž účinnost byla testována na separaci racemické dansylované kyseliny asparagové a dansyltryptofanu. Záznam separace je uveden na Obr. 3.
Příklad 5. 3-[l-(10-Aminodecyl)-6-nor-6-ergolin-8a-yl]-l,l-diethylmočovinaajejí použití jako chirální selektor
5,0 g 3-(6-nor-6-ergolin-8oc-yl)-l,l-diethylmočoviny (připraven v příkladu 3) bylo rozpuštěno ve 100 ml methylenchloridu. K roztoku bylo přidáno 10 ml 20% vodného roztoku tetraethylamonium hydroxidu, 25 ml 50% vodného hydroxidu sodného a za intenzivního míchání 10 g 1,10-dibromdekanu. Po 10 minutách míchání byla oddělena organická fáze, promyta třikrát 20 ml vody a odpařena na odparek. Po chromatografíi na 50 g silikagelu za použití methylenchloridu pozarizovaného postupně až 5 % methanolu bylo získáno 3,7 g odparku, který obsahoval převážně 3-[l-(10-bromdecyl)-6-nor-6-ergolin-8a-yl)-l,l-diethylmočovinu. Získaný odparek byl rozpuštěn ve 40 ml dioxanu, k roztoku byly přidány 2,0 g ftalimidu draselného a roztok byl zahříván k varu 5 hodin a potom odpařen na odparek. Odparek byl rozpuštěn ve 30 ml ethanolu, k roztoku bylo přidáno 2 ml hydrazin monohydrátu a roztok byl zahříván k varu po dobu 2 hodin a potom odpařen na odparek. Odparek byl přečištěn chromatografií (40 g silikagelu, eluce dichlormethanem postupně polarizovaným až 10 % methanolu) a frakce obsahující čistou 3-(1-( 10-aminodecyl)-6-nor-ergolin-8a-yl]-l,l-diethylmočovinu byly odpařeny na odparek (2,1 g).
Připravený chirální selektor byl potom navázán na silikagel postupem uvedeným v příkladu 4. Chirální stacionární fáze obsahovala 0,12 mmol/g chirálního selektoru a její účinnost byla testována po naplnění do kolony na separaci racemické dansylované kyseliny asparagové a dansyltryptofanu. Záznam separace je uveden na Obr. 4.
Průmyslová využitelnost
Chirální stacionární fáze podle vynálezu může být využita ke kontrole optické čistoty látek, zejména léčiv. Preparativní využití se může uplatnit při přípravě a výrobě opticky aktivních látek z jejich racemických směsí připravených syntetickými postupy.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chirální stacionární fáze pro kapalinovou chromatografíi vyznačená tím, že obsahuje jako chirální selektor derivát ergolinu obecného vzorce I,
    -6CZ 295121 B6 ve kterém:
    A znamená spojovací řetězec, jehož prostřednictvím je chirální selektor vázán na silikagel,
    Ri a R2 znamenají methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl nebo izobutyl, a R3 znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, benzyl a nebo kyanoskupinu.
  2. 2. Chirální stacionární fáze pro kapalinovou chromatografíi podle nároku 1, vyznačená tím, že spojovací řetězec A mezi chirálním selektorem a silikagelem má strukturu danou obecným vzorcem II,
    - Si(OCH3)2-<CH2)3-S-(CH2)n- (II) kdenje2ažl0.
  3. 3. Chirální stacionární fáze pro kapalinovou chromatografíi podle nároku 2, vyznačená t í m, že n je rovno 3.
  4. 4. Chirální stacionární fáze pro kapalinovou chromatografíi podle nároku 1, vyznačená tím, že spojovací řetězec A mezi chirálním selektorem a silikagelem má strukturu danou obecným vzorcem III,
    -Si(OCH3)2 -CH2-CHOH-CH2-NH-(CH2)m- (III) kde m je 2 až 10.
  5. 5. Chirální stacionární fáze pro kapalinovou chromatografíi podle nároku 4, vyznačená t í m, že m je rovno 3.
  6. 6. Chirální stacionární fáze pro kapalinovou chromatografíi podle nároků 1 až 5, vyznačená t í m, že Ri a R2 znamená izopropyl a R3 je methyl.
  7. 7. Chirální stacionární fáze pro kapalinovou chromatografíi podle nároků 1 až 5, vyznačená t í m , že R], R2 a R3 znamenají ethyl a R3 je n-propyl.
  8. 8. Chirální stacionární fáze pro kapalinovou chromatografíi podle nároků 1 až 5, v y z n a č e n á t í m , že R], R2 a R3 znamenají methyl.
CZ2004497A 2004-04-15 2004-04-15 Chirální stacionární fáze pro kapalinovou chromatografii CZ295121B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2004497A CZ295121B6 (cs) 2004-04-15 2004-04-15 Chirální stacionární fáze pro kapalinovou chromatografii

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2004497A CZ295121B6 (cs) 2004-04-15 2004-04-15 Chirální stacionární fáze pro kapalinovou chromatografii

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2004497A3 CZ2004497A3 (cs) 2005-05-18
CZ295121B6 true CZ295121B6 (cs) 2005-05-18

Family

ID=34529466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004497A CZ295121B6 (cs) 2004-04-15 2004-04-15 Chirální stacionární fáze pro kapalinovou chromatografii

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ295121B6 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2004497A3 (cs) 2005-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100580408B1 (ko) 옥사졸리디논의 제조 방법
ES2476917T3 (es) Nuevos selectores quirales y fases estacionarias para la separación de mezclas de enanti�meros
KR100956260B1 (ko) 에스시탈로프람의 제조방법
CZ2008512A3 (cs) Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu
CN107698590B (zh) 一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法
Sardella et al. Laboratory-scale preparative enantioseparations of pharmaceutically relevant compounds on commercially available chiral stationary phases for HPLC
WO2019189867A1 (ja) ビスイミノビオチン化合物の薬物送達用の用途
KR100263872B1 (ko) 일차 아미노기를 가지는 라세미 화합물의 광학분할을 위한lc용 키랄고정상 및 이들로 충진된 키랄칼럼
Maier et al. Stereoselective chromatographic methods for drug analysis
CN107602559B (zh) 一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法
CN112375226B (zh) 键合型直链淀粉衍生物及其制备方法和应用
CZ2004497A3 (cs) Chirální stacionární fáze pro kapalinovou chromatografii
Kumano et al. Enantioseparation on Riboflavin derivatives chemically bonded to silica gel as chiral stationary phases for HPLC
EP2239565B1 (en) Optical-isomer separating agent for chromatography and process for producing the same
KR100387932B1 (ko) 키랄 의약품의 광학분할을 위한 lc 용 키랄 크라운 에테르 키랄 고정상 및 이들로 충진된 키랄 칼럼
CN108558882A (zh) 一种基于联烯酸酯的[3+2]环加成合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法
JP2006516928A (ja) アミンおよびアミノ酸をそれらの対掌エナンチオマーから分離するための組成物および方法
JP2001527090A (ja) アルブミンを結合する方法およびその方法で使用すべき手段
JP2003516398A (ja) 大環状化合物およびそれらの使用
US20090018336A1 (en) Racemization process of R-zopiclone
JP3845850B2 (ja) Ｎ−シアノ−ジアミノフマロニトリル及びその製造方法
JP2011252723A (ja) 有機ポリマーモノリスから構成される分離媒体、これを用いた逆相液体クロマトグラフィー用カラム、及びそれらの製造方法
JP3706160B2 (ja) 光学活性なジアザビシクロヘプテン誘導体の製造法
KR100403977B1 (ko) 라세믹화합물의 광학분할을 위한 ｌｃ용 키랄고정상 및이들로 충진된 키랄컬럼
CN114591337A (zh) 一种吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150415