CZ295276B6 - Pevná léková forma s obsahem rapamycinu a způsob výroby - Google Patents
Pevná léková forma s obsahem rapamycinu a způsob výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295276B6 CZ295276B6 CZ19994502A CZ450299A CZ295276B6 CZ 295276 B6 CZ295276 B6 CZ 295276B6 CZ 19994502 A CZ19994502 A CZ 19994502A CZ 450299 A CZ450299 A CZ 450299A CZ 295276 B6 CZ295276 B6 CZ 295276B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- rapamycin
- sugar coating
- weight
- amount
- solid dosage
- Prior art date
Links
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 103
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 99
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 99
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 claims description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 27
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 27
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 27
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 23
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 23
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 22
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 21
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 12
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 12
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 10
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 7
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 6
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 3
- -1 amide esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000893976 Nannizzia gypsea Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000004164 Wax ester Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003667 anti-reflective effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000020140 chocolate milk drink Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N sulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)N=S(=O)=O WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019386 wax ester Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Podstatu řešení tvoří pevná léková forma s obsahem rapamycinu, která sestává z jádra a cukerného obalu, který je tvořen A) rapamycinem, B) jedním nebo více cukry, C) jedním nebo více pojivy. Součást řešení tvoří rovněž způsob výroby pevné lékové formy s obsahem rapamycinu pro orální podávání, který spočívá v tom, že se jádro postřikuje suspenzí rapamycinu ve vodném roztoku, který obsahuje jeden nebo více cukrů a jedno nebo více pojiv, a pak se suší až do dosažení požadovaného množství rapamycinu, který má být na jádro nanesen.ŕ
Description
Vynález se týká prostředků, které obsahují rapamycin nebo farmaceuticky přijatelné soli rapamycinu, které jsou užívané při orálním podávání indukcí imunosuprese a při léčení rejekce transplantátu, reakce mezi transplantátem a hostitelem, autoimunitních onemocnění, zánětlivých onemocnění, solidních tumorů, injekcí způsobených plísněmi adultní T leukemie/lymfomatosy a hyperproliferativních vaskulámích nemocí.
Dosavadní stav techniky
Rapamycin je makrolidové antibiotikum, produkované Streptomyces hygroscopicum, které bylo nejprve odhalené pro svoje schopnosti jako prostředek proti plísním. Nepříznivé ovlivňuje růst plísní, jako je Candida albicans a Microsporum gypseum. Rapamycin, jeho příprava a jeho antibiotická účinnost jsou spojeny v patentu US 3 929 992, z 30. prosince 1975, Suendra Sehgal et al. V roce 1977 Martel, R. R. et al. pojednávají v Canadian Joumal of Physiological Pharmacology, 55, 48-51 (1977) o imunosupresivních schopnostech rapamycinu vůči experimentální alergické encefalitidě a adjuvantní artritidě. Zvláště pojednáno o účinnosti rapamycinu při inhibici rejekce in vivo při allotransplantaci je vr. 1989, Calne, R.Y. et al. in Lancet, 1989, no. 2, p. 227 and Morris, R. E. and Meiser, B. M. in Medicinal Science Research, 1989, No. 17, P. 609-10. Množství článků, popisuje imunosupresivní vlastnosti a inhibici rejekce u rapamycinu a byly zahájeny klinické výzkumy pro užití rapamycinu při inhibici rejekce při transplantaci u člověka.
Rapamycin samotný (patentu US 4 885 171) nebo v kombinací spicibanilem (patent US
401 653) vykazuje protinádorovou aktivitu. R. Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] odhalili, že rapamycin účinný v modelu experimentální alergické encefalomyelitidy, v modelu sklerózy multiplex, v modelu adjuvantní artritidy, v modelu revmatoidní artritidy, a že účinně inhibuje tvorbu protilátek podobných IgE.
Imunosupresivní účinek rapamycinu je popsán vFASEB 3, 3411 (1989). Cyklosporin A a FK506, jiné makrocyklické molekuly, také vykazují účinek jako imunosupresivní prostředky, tudíž, jsou výhodné při předcházení rejekce transplantátu [FASEB 3, 3411 (1989): R. Y. Calne et al., and Lancet 1183 (1978)].
Rapamycin vykazuje inhibici rejekce transplantátu u savců (patent US 5 100 899). Rapamycin, jeho deriváty a prekurzory, jsou také výhodné při léčení plicních zánětů (patent US 5 080 899), systémového lupus erytematosis (patent US 5 078 899), imunozánětlivých onemocnění kůže, jako je psoriasa (patentu u S 5 286 730), imunozánětlivých onemocnění střev (patent US
286 731), očních zánětů (patent US 5 387 589), hyperproliferativních vaskulámích onemocnění jako je restenóza (patent US 5 512 781 a 5 288 711), karcinomů (patent US 5 206 018 a 4 885 171), zánětlivých onemocnění srdce (patent US 5 496 832) a při prevenci začátků insulin dependentního diabetes mellitus (patent US 5 321 009). Mimoto je rapamycin také výhodný při léčení adultní TR leukemie/lymfomu (Europan Patent Application 525 960 A 1) a při léčení očních zánětů (patent US 5 387 589).
Jelikož má rapamycin špatnou rozpustnost v oleji a vodě vyhovuje pouze několik jeho směsí. Patent US 5 516 770 a 5 530 006 popisuje intravenosní směsi rapamycinu a patent US 5 536 729 a 5 559 121 popisuje orální kapalné směsi rapamycinu.
Monoacylové a diacylové deriváty rapamycinu (esterifíkované v poloze 28 a 43) se ukazují výhodné jako protiplísňové prostředky (patent US 4 316 885) a jsou užívány k přípravě ve vodě rozpustných prekurzorů rapamycin (patent US 4 650 803). Dohoda o číslování rapamycinu byla
-1 CZ 295276 B6 nedávno změněna, tudíž podle Chemícal Abstracts nomeclature, estery výše popsané budou v poloze 31 a 42. Patent US 5 118 678 popisuje karbamáty rapamycinu, které jsou výhodné jako imunosupresiva, protizánětlivé, protiplísňové a protinádorové prostředky. Patentu US 5 100 883 popisuje fluorované estery rapamycinu. Patent US 5 118 677 popisuje amidové estery rapamycin. Patent US 5 130 307 popisuje aminoestery rapamycinu. Patent US 5 117 203 popisuje sulfonany a sulfamáty rapamycinu. Patent US 5 194 447 popisuje sulfonylkarbamáty rapamycinu.
SANDIMMUN (cyklosporin) je původní imunosupresivní prostředek záhy užívaný pro inhibici rejekce u allotransplantace orgánů u člověka. Cyklosporin je cyklický polypeptid, sestávající z 11 aminokyselin. Intravenosní injekční směs SANDIMMUNU(IV) je sterilní ampule, na 1 ml obsahující 50 mg cyklosporinu, 650 mg Cremophoru(R( EL a alkohol Ph Helv (32,9% objemových) (pod dusíkem). Pro podávání je před použitím tato směs dále zředěna 0,9% chloridem sodným pro injekční použití nebo 5% dextrózou. (Physicians' Deek Reference, 45th ed., 1991, pp. 1962-64, Medical Economics Company, lne.). Makrolidová molekula je označována FK 506, má pravidelnou strukturu podobnou rapamycinu, v současné době také podstupuje klinické zkoumání pro inhibici rejekce orgánových allotransplantátů u člověka. FK 506 je isolována ze Straptomyce tsuskubaensis a je popsána v patentu US 4 894 366, Okuhara et al., ze 16. ledna 1990 R. Venkantaramanan et al., v. Transplantation Proceedings, 22, No. 1, Suppl. 1 pp 52-56 (únor 1990), informuje, že intravenosní injekční směs FK 506 je připravována jako roztok 10 mg/ml (FK 506 v polyoxyetylovaném ricinovém oleji (E1CO-60, smáčedlo) a alkoholu. Intravenosní přípravek musí být rozpuštěn v solném roztoku nebo dextróze a podáván jako infuse po dobu 1-2 hodiny.
The Physicians' Deek Reference (45* ed., 1991, p. 2119, Medical Economics Company, lne.) popisuje SANDIMUMUN (cyklosporin) jako výhodný orální roztok v 50 ml lahvích. 25 mg kapsle obsahují 25 mg cyklosporinu, USP a alkohol, USP dehydrovaný, nejvýše 12,7 % objemových. 100 mg kapsle obsahují 100 mg cyklosporinu, USP a alkoholu, USP dehydrovaného, nejvýše 12,7 % objemových. Neaktivní složky orálních kapslí jsou kukuřičný olej, želatina, glycerol, Labrafil M 2125 CS (polyoxyetylované glykosylované glyceridy), železitá červeň, sorbitol, oxid titaničitý a jiné složky. Orální roztok je výhodný v 50 ml lahvích, které obsahují 100 mg cyklosporinu, USP a Ph. Helv. alkoholu v 12,5 % objemových, rozpouštěný v olivovém olej, Ph.Helv./Labrafil M 1994 CS/polyoxyetylované olejové glyceridy) jako vehikulum, které musí být před orálním podáním dále ředěno mlékem, čokoládovým mlékem nebo pomerančovým džusem.
IMURAN (azathioprin, dostupný z Burroughs Wellcome Co., Research Triengle Park, N.C.) je jiný orálně podávaný imunosupresivní prostředek, předepisovaný samotný nebo spolu s dalšími imunosupresivními prostředky. The Physicians' Pese Reference (45th ed., 1991, pp. 785-787, Mecidal Economics Company, lne.), popisuje azathioprin jako 6-( 1 -methyl-A-nitroimidazol-5yl)thio)purin, který je připravován pro orální podávání v tabletách s vyznačeným zářezem, které obsahují 50 mg azathioprinu a neaktivní složky jako laktózu, stearát hořečnatý, bramborový škrob, polyvinylpyrrolidon a kyselinu stearovou.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří pevná léková forma s obsahem rapamycinu, která sestává z jádra a cukerného obalu, který je tvořen A) rapamycinem, B) jedním nebo více cukry, C) jedním nebo více pojivý.
Předkládaný vynález se týká prostředků výhodných pro orální podávání rapamycinu. Rapamycin má imunosupresivní, protírejekční, protiplísňovou a protizánětlivou aktivitu in vivo a inhibuje růst tymocytů in vitro. Tudíž tyto prostředky jsou prospěšné při léčení nebo inhibici rejekce transplantátu jako je ledvina, srdce, játra, plíce, kostní dřeň, slinivka/buňky ostrůvků/, rohovka, tenké střevo, allotransplantát kůže, xenotransplantát srdeční chlopně. Dále jsou tyto prostředky prospěšné při léčení nebo inhibici reakce mezi hostitelem a štěpem, při léčení nebo inhibici
-2CZ 295276 B6 autoimunitních onemocnění jako je Iupus, revmatoidní arthritis, diabetes mellitus, myasternia gravis a skleróza multiplex; a zánětlivých onemocnění jako je psoriasa, zánět kůže, ekzém, seborhea, zánětlivá onemocnění střev, plicní záněty (zahrnující astma, chronickou obstrukční chorobu plicní emfyzém, akutní syndrom respirační tísně, zánětprůdušek a další) a zánět uveálního ústrojí oka.
Rapamycin také vykazuje protinádorovou, protiplísňovou a protipropliferativní aktivitu. Prostředky, podle vynálezu, jsou tedy také účelné při léčení solidních nádorů, zahrnujících sarkomy a karcinomy jako je astromycytom, rakovina prostaty, rakovina prsu, rakovina plic z malých buněk a rakovina vaječníku; při léčení adultní T leukemie/lymfomu, infekcí způsobených plísněmi a hyperproliferativních vaskulámích nemocí jako je restenóza a ateroskleróza.
Předkládaný vynález také připravuje prostředky pro užití při indukci imunosuprese u savců, jak je to potřeba.
Prostředky, podle vynálezu, jsou připravované hlavně ve formě tablet s rapamycinem pro orální podávání, které zahrnují jádro po celém povrchu obalené rapamycinem a cukerným povlakem, který obsahuje jeden nebo více cukrů a jedno nebo více pojiv. Je výhodné pokud takové tablety obsahují 0,05 až 20 mg rapamycinu a je více výhodné, když tyto tablety budou obsahovat 0,5 až 10 mg rapamycinu.
Tento vynález také určuje způsob přípravy tablet s rapamycinem pro orální podávání. Tento způsob přípravy zahrnuje stříkání suspenze rapamycinu ve vodném roztoku na jádro. Vodný roztok obsahuje jeden nebo více cukrů a jedno nebo více pojiv. Způsob přípravy dále zahrnuje sušení až do žádoucího množství rapamycinu rozprášeného na jádro.
Cukr užívaný k výrobě cukerného povlaku popisované ve vynálezu, je cukerný produkt, jako je sacharóza získaná z řepy, cukrové třtiny nebo škrobu, sacharidy nebo polysacharidy, které jsou případně uvažovány pro přípravu cukerného povlaku. Pokud jsou při přípravě užity pevné dávkovači formy, podle vynálezu, je výhodné, aby tímto cukrem byla sacharóza.
Pokud jsou při přípravě tablet s rapamycinem pro orální podávání užívána pojivá, tak mohou zahrnovat arabskou gumu, tragant, kyselinu stearovou, želatinu, kasein, lecitin (fosfatidy), vápenatou sůl karboxymethylcelulózy, sodnou sůl karboxymetylcelulózy, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózu, metylakrylát, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon/povidon, PVC), cetostearylalkohol, cetylový alkohol, cetylové estery vosku, dextrany, dextrin, laktózu, dextrózu, glycerylmonooleát, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, polyoxyetylenalkylethery, polyetylenglykoly, polyoxyetylenové deriváty ricinového oleje, polyoxyetylenové stearáty, polyvinylalkohol, estery sorbitanu s mastnými kyselinami.
V popsaných tabletách se rapamycin nachází v cukerném povlaku, který byl nanesen na jádro. Jádro může být buď farmaceuticky inertní, nebo může obsahovat farmaceuticky účinnou látku. Při popisování ve vynálezu se „cukerný obal“ týká rapamycinu, cukru apojiv, která obalují jádro.
Dále se připravuje výhodná směs pro cukerný obal pevných tablet obsahujících 0,05 až 20 mg rapamycinu.
A) rapamycin v množství 0,05 až 20 mg
B) sacharóza v rozmezí 50 až 99 % hmotnosti cukerného obalu
C) jedno nebo více pojiv v rozmezí 0,1 až 10 % hmotnosti cukerného obalu
-3CZ 295276 B6
Ve směsích, popisovaných ve vynálezu, bude množství složek, uvedených v procentech, kolísat podle hmotnosti cukerného obalu. Cukerný obal, popisovaný ve vynálezu, bude mít hmotnost typicky kolem 50 až 200 mg. Tudíž ve výše uvedené směsi bude množství sacharózy kolem 25 mg (kolem 50 % hmotnosti cukerného obalu) pro 50 mg cukerný obal, který obsahuje 20 mg rapamycinu a 10 % (5 mg) pojiv. Podobně, procento hmotnosti sacharózy v cukerném obalu může obsahovat více než 99 % cukerného obalu, pokud 200 mg cukerného obalu obsahuje 0,05 mg rapamycinu a 0,1 % (0,2 mg) pojiv.
Dále se připravuje více výhodná směs pro cukerný obal pevných tablet, které obsahují 0,05 až 20 mg rapamycinu, a ve kterých cukerný obal obsahuje jako pojivá polyvinylpyrrolidon a míkrokrystalickou celulózu.
A) rapamycin v množství 0,05 až 20 mg
B) sacharóza v rozmezí 50 až 99 % hmotnosti cukerného obalu
C) polyvinylpyrrolidon v rozmezí 0,1 až 3,0 % hmotnosti cukerného obalu
Tablety srapamycinem pro orální podávání, které obsahují výše uvedené složky, mohou být připraveny podle následujícího postupu. Při přípravě výše uvedené směsi, je pří přípravě 100 mg cukerného obalu užito 40 až 60 mg vody; tato voda je během přípravy odstraněna. Stručně, rapamycin je buď drcen při použití běžných postupů drcení, např. v drtícím zařízení Fitzově, nebo v kuličkovém mlýně nebo je rapamycin mikronizován za použití běžných postupů mikronizace, např. Trostova mlýnu nebo tryskového mlýnu. Rozdrcený rapamycin má typicky částice o rozměrech 10 až 40 mikrometrů a mikronizovaný rapamicin má typicky částice o rozměrech 0,5 až 10 mikrometr. Požadované množství vody je zahříváno na teplotu 65 až 70 °C, je přidána sacharóza a mícháno až je sacharóza dobře rozpuštěna. Roztok je ochlazen na 30 až 40 °C. Je přidán polyvinylpyrrolidon a energicky míchán až k rozpuštění. Ke směsi se přidá rapamycin a dobře se míchá až je rapamycin rovnoměrně rozptýlen. Přidá semikrokrystalická celulóza a směs se míchá za vzniku stejnoměrné suspenze. Pokud je to nutné, přidá se další voda a suspenze se dále míchá během obalovacího postupu. Směs je v malých dávkách nanášena stříkáním k jádru a mezi dávkami sušena na vzduchu, až jsou vytvořeny tablety požadované velikosti. Během výrobního postupu je odstraněna většina vody, takže v každé tabletě zbývá méně než 5 % vody. V každé tabletě je přítomno typicky méně než 2 % zbylé vody. Tablety s rapamycinem pro orální podávání mohou být popřípadě obaleny barevným povlakem, následovaným cukerným povlakem. Barevný povlak typicky obsahuje cukry jako je sacharóza a barvivo je oxid titaničitý. Lesklý povlak obsahuje kamaubský vosk, kteiý může být použit jako disperse v rozpouštědle, jako např. lakový benzín.
Pokud je jádro farmaceuticky inertní, je to typicky placebo, které může obsahovat laktózu, mikrokrystalickou celulózu, PEG-6000 a jiná pojivá a plniva. Jádro může být těsně uzavřené se šelakem, jako prevence přídavného roztoku během obalovacího postupu. Cukerný obal může být také v obalovacím procesu umístěn svrchu předchozího šelakového obalu.
Cukerný obal, popisovaný ve vynálezu, může být typicky připravován o hmotnosti 50 až 200 mg. Užitím zde výše popsaného postupu, může být zhotoven z následujících složek lOOmg cukerný obal, který obsahuje 0,05 až 20 mg rapamycinu.
A) rapamycin v množství 0,05 až 20 mg
B) sacharóza v množství 50 až 99 mg
C) polyvinyloyrrolidon v množství 0,2 až 1,0 mg
D) mikrokrystalická celulóza v množství 0,1 až 3,0 mg
-4CZ 295276 B6
E) voda v množství 40 až 60 mg (z větší části během postupu odstraněna)
Je předpokládáno, že pokud jsou prostředky, podle vynálezu, užity jako imunosupresivní nebo protizánětlivý prostředek. Mohou být podávány spolu s jedním nebo více dalšími imunoregulačními prostředky. Tak jsou zahrnuty, ale nejsou limitovány, další chemoterapeutické prostředky: azathioprin, kortikosteroid jako je prednison a metylprednisolon, cyklofosfamid, cyklosporin A, FK-506, OTK 3 a ATG. Kombinací jednoho nebo více prostředků, podle vynálezu, s takovými dalšími léky nebo prostředky pro indukci imunosuprese nebo léčbu zánětlivých stavů, může být z těchto prostředků pro dosažení žádoucího účinku potřebné menší množství. Základní pro takovou kombinaci léčby byl zaveden Stepkowskim, který ukazuje výsledky, že užití kombinace rapamycinu a cyklosporinu A v subterapeutických dávkách významně prodlužuje dobu přežití u allotransplantace srdce (Transplantation Proč. 23:507/1991/).
Potřebné dávkování se může měnit podle závažnosti přítomných symptomů a subjektivních příznaků léčených. Navrhované denní dávky rapamycinu budou 0,05 až 25 mg, pokud je rapamycin užit v terapeutické kombinaci je výhodná navrhovaná denní dávka 0,05 až 10 mg a 1 až 25 mg, pokud je rapamycin užit monoterapii.
Léčení bude obvykle začínat malými dávkami, méně než optimální dávka sloučeniny. Poté je dávka zvyšována až, za daných okolností, k optimálnímu účinku. Přesné dávky budou stanoveny podávajícím lékařem, opírajícím se o zkušenosti s individuálními potřebami léčeného. Obecně, prostředky podle vynálezu, jsou většinou žádoucně podávány v koncentraci, která bude hlavně skýtat účinné výsledky bez způsobení nějakého škodlivého nebo zhoubného vedlejšího účinku.
Prostředek v tabletách pro orální podávání, může být také použit k přípravě tablet pro orální podávání, které obsahují deriváty rapamycinu. Tyto zahrnují, ale nejsou limitovány, estery rapamycinu, karbamáty, sulfáty, ethery, oximy, uhličitany, jako ty, které jsou dobře popsané v patentové literatuře.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Dále je popsána příprava a hodnocení 3,0 mg tablet s rapamycinem, které obsahují 100 mg cukerného obalu.
Předpis:
Složky*
Rapamycin
Sacharóza
Polyvinylpyrrolidon
Mikrokrystalická celulóza Voda
Množství
3,06 mg
97,41 mg
0,510 mg
1,020 mg
54,92 mg
V tomto množství započítané 2 % přebytku, které jsou považovány za výrobní ztráty.
-5 CZ 295276 B6
Návody k přípravě:
1. Voda byla ohřátá na 65 až 70 °C, byla přidána sacharóza a dobře míchaná až do rozpuštění. Roztok byl zchlazen na 30 až 40 °C.
2. Byl přidán polyvinylpyrrolidon a energicky míchán až do rozpuštění.
3. Rozdrcený a mikronizovaný rapamycin byl přidá ke směsi a dobře míchán za vzniku rovnoměrné disperze rapamycinu.
4. Byla přidána mikrokiystalická celulóza a směs byla míchána za vzniku rovnoměrné suspenze.
5. Výsledný roztok byl nanesen po částech a farmaceuticky inertní jádro a mezi dávkami sušen na vzduchu.
Hodnoceni opicím rodu Cynomolgus, které jsou níže uváděny v seznamu jako A-C, byl podáván výše 20 uvedený prostředek v dávkách 3 mg rapamycinu jedné opici a v udaném čase po podání byly určovány následující koncentrace rapamycinu v séru.
Koncentrace rapamycinu(nanogram/ml)/počet opic
| Čas /v h/ | A | B | C |
| 0 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 0.25 | 4.53 | 0.00 | 1,01 |
| 0.5 | 7.85 | 0.49 | 2.26 |
| 1.0 | 8.43 | 1.12 | 4.02 |
| 2 | 4.51 | 1.58 | 4.34 |
| 4 | 3.94 | 2.68 | 2.76 |
| 8 | 6.50 | 5.33 | 6.67 |
| 12 | 6.01 | 3.88 | 5.25 |
| 16 | 5.31 | 3.69 | 5.04 |
| 24 | 3.94 | 3.40 | 4.96 |
Získané výsledky ukazují, že sérové koncentrace rapamycinu byly zaznamenány po podání tablet pro orální podávání, zastoupených v tomto vynálezu.
Příklad 2
0,5 mg tablety s rapamycinem pro orální podávání, které obsahují 100 mg cukerného obalu, byly připraveny podle postupu popsaném v příkladu 1. Následně je uveden seznam množství užitých složek.
| CZ 295276 B6 |
Předpis:
| Složky* Rapamycin Sacharóza Polyvinylpyrrolidon Mikrokrystalická celulóza Voda | Množství 0,510 mg 99,96 mg 0,510 mg 1,020 mg 54,92 mg |
*V tomto množství započítané 2 % přebytku, které jsou považované za výrobní ztráty.
Příklad 3 l,0mg tablety s rapamycinem pro orální podávání, které obsahují 100 mg cukerného obalu, byly připraveny podle postupu popsaném v příkladu 1. Následně je uveden seznam množství užitých složek.
Předpis
| Složkv* Rapamycin Sacharóza Polyvinylpyrrolidon Mikrokrystalická celulóza Voda | Množství 1,02 mg 99,45 mg 0,510 mg 1,020 mg 54,92 mg |
*V tomto množství započítané 2 % přebytku, které jsou považované za výrobní ztráty.
Příklad 4
5,0mg tablety s rapamycinem pro orální podávání, které obsahují 100 mg cukerného obalu, byly připraveny podle postupu popsaném v příkladu 1. Následně je uveden seznam množství užitých složek.
Předpis
| Složkv* Rapamycin Sacharóza Polyvinylpyrrolidon Mikrokrystalická celulóza Voda | Množství 5,10 mg 95,37 mg 0,510 mg 1,020 mg 54,92 mg |
V tomto množství započítané 2 % přebytku, které jsou považované za výrobní ztráty.
Příklad 5
7,5mg tablety s rapamycinem pro orální podávání, které obsahují 100 mg cukerného obalu, byly připraveny podle postupu popsaném v příkladu 1. Následně je uveden seznam množství užitých složek.
Předpis:
| Složky* Rapamycin Sacharóza Polyvinylpyrrolidon Mikrokrystalická celulóza Voda | Množství 7,65 mg 92,82 mg 0,510 mg 1,020 mg 54,92 mg |
*V tomto množství započítané 2 % přebytku, které jsou považované za výrobní ztráty.
Příklad 6 mg tablety s rapamycinem pro orální podávání, které obsahují 100 mg cukerného obalu, byly připraveny podle postupu uvedeném v příkladu 1. Následně je uveden seznam množství užitých složek.
Předpis:
| Složkv* Rapamycin Sacharóza Polyvinylpyrrolidon Mikrokrystalická celulóza Voda | Množství 10,2 mg 90,27 mg 0,510 mg 1,020 mg 54,92 mg |
*V tomto množství započítané 2 % přebytku, které jsou považované za výrobní ztráty.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (19)
1. Pevná léková forma s obsahem rapamycinu, v y z n a č u j í c í se t í m , že sestává z jádra a cukerného obalu, který je tvořen
A) rapamycinem,
B) jedním nebo více cukry,
C) jedním nebo více pojivy.
2. Pevná léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že průměrná velikost částic rapamycinu je 0,5 až 400 mikrometrů.
3. Pevná léková forma podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že sestává z jádra a cukerného obalu, který je tvořen
A) rapamycinem v množství 0,05 až 20 mg,
B) sacharózou v množství 50 až 99 % hmotnosti cukerného obalu,
C) jedním nebo více pojivý v rozmezí 0,1 až 10 % hmotnosti cukerného obalu.
-8CZ 295276 B6
4. Pevná léková forma podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že sestává z jádra a cukerného obalu, který je tvořen
A) rapamycinem v množství 0,05 až 20 mg,
B) sacharózou v množství 50 až 99 % hmotnosti cukerného obalu,
C) polyvinylpyrrolidonem v rozmezí 0,2 až 1,0 % hmotnosti cukerného obalu a
D) mikrokrystalickou celulózou v rozmezí 0,1 až 3,0 % hmotnosti cukerného obalu.
5. Pevná léková forma podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje polyvinylpyrrolidon v množství 0,5 % hmotnosti cukerného obalu.
6. Pevná léková forma podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje mikrokrystalickou celulózu v množství 1 % hmotnosti cukerného obalu.
7. Pevná léková forma podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje
A) rapamycin v množství 0,5 mg,
B) sacharózu v rozmezí 95 až 99 % hmotnosti cukerného obalu,
C) polyvinylpyrrolidon v množství 0,5 % hmotnosti cukerného obalu a
D) mikrokrystalickou celulózu v množství 1 % hmotnosti cukerného obalu.
8. Pevná léková forma podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje
A) rapamycin v množství 1 mg,
B) sacharózu v rozmezí 94 až 99 % hmotnosti cukerného obalu,
C) polyvinylpyrrolidon v množství 0,5 % hmotnosti cukerného obalu a
D) mikrokrystalickou celulózu v množství 1 % hmotnosti cukerného obalu.
9. Pevná léková forma podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje
A) rapamycin v množství 3 mg,
B) sacharózu v rozmezí 90 až 99 % hmotnosti cukerného obalu,
C) polyvinylpyrrolidon v množství 0,5 % hmotnosti cukerného obalu a
D) mikrokrystalickou celulózu v množství 1 % hmotnosti cukerného obalu.
10. Pevná léková forma podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje
A) rapamycin v množství 5 mg,
B) sacharózu v rozmezí 85 až 98 % hmotnosti cukerného obalu,
C) polyvinylpyrrolidon v množství 0,5 % hmotnosti cukerného obalu a
D) mikrokrystalickou celulózu v množství 1 % hmotnosti cukerného obalu.
11. Pevná léková forma podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje
A) rapamycin v množství 7,5 mg,
B) sacharózu v rozmezí 80 až 97 % hmotnosti cukerného obalu,
C) polyvinylpyrrolidon v množství 0,5 % hmotnosti cukerného obalu a
D) mikrokrystalickou celulózu v množství 1 % hmotnosti cukerného obalu.
-9CZ 295276 B6
12. Pevná léková forma podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje
A) rapamycin v množství 10 mg,
B) sacharózu v rozmezí 75 až 96 % hmotnosti cukerného obalu,
C) polyvinylpyrrolidon v množství 0,5 % hmotnosti cukerného obalu a
D) mikrokrystalickou celulózu v množství 1 % hmotnosti cukerného obalu.
13. Způsob výroby pevné lékové formy s obsahem rapamycinu pro orální podávání podle nárokul,vyznačující se tím, že se jádro postřikuje suspenzí rapamycinu ve vodném roztoku, kteiý obsahuje jeden nebo více cukrů a jedno nebo více pojiv a pak se suší až do dosažení požadovaného množství rapamycinu, který má být na jádro nanesen.
14. Způsob podle nároku 13,vyznačující se tím, že se při přípravě cukerného obalu
A) rapamycin drtí nebo mikronizuje za vzniku rapamycinu s průměrným rozměrem částic 0,5 až 400 mikrometrů,
B) jeden nebo více cukrů se přidá do vody s teplotou 65 až 70 °C až do rozpuštění cukrů,
C) roztok se ochladí na 30 až 40 °C,
D) přidá se první pojivo a roztok se míchá do rozpuštění,
E) přidá se drcený rapamycin a vodný roztok se míchá do vzniku homogenní disperze,
F) popřípadě se přidá jedno nebo více dalších pojiv a směs se míchá do vzniku homogenní suspenze, suspenze se rozprašuje na jádro a suší až do nanesení požadovaného množství rapamycinu na jádro.
15. Způsob podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že se jako první pojivo v cukerném obalu použije polyvinylpyrrolidon a jako druhé pojivo se použije mikrokrystalická celulóza.
16. Způsob podle některého z nároků 13 až 15, vyznačující se tím, že se jako cukr použije sacharóza.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že množství sacharózy je 50 až 99 % hmotnosti sušeného cukerného obalu.
18. Způsob podle některého z nároků 13 až 17, vyznačující se tím, že množství použitého polyvinylpyrrolidonu jako pojívaje 0,2 až 1 % hmotnosti sušeného cukerného obalu.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se jako pojivo použije mikrokrystalická celulóza v množství 0,1 až 3 % hmotnosti sušeného cukerného obalu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87496597A | 1997-06-13 | 1997-06-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ450299A3 CZ450299A3 (cs) | 2000-08-16 |
| CZ295276B6 true CZ295276B6 (cs) | 2005-06-15 |
Family
ID=25364977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994502A CZ295276B6 (cs) | 1997-06-13 | 1998-06-11 | Pevná léková forma s obsahem rapamycinu a způsob výroby |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0994697B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002504124A (cs) |
| KR (1) | KR20010013650A (cs) |
| CN (1) | CN1133424C (cs) |
| AR (1) | AR012971A1 (cs) |
| AT (1) | ATE283687T1 (cs) |
| AU (1) | AU743584B2 (cs) |
| BR (1) | BR9810746A (cs) |
| CA (1) | CA2293793C (cs) |
| CZ (1) | CZ295276B6 (cs) |
| DE (1) | DE69827947T2 (cs) |
| DK (1) | DK0994697T3 (cs) |
| ES (1) | ES2232948T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0003341A3 (cs) |
| IL (1) | IL132986A0 (cs) |
| NO (1) | NO996044L (cs) |
| NZ (1) | NZ501652A (cs) |
| PL (1) | PL337320A1 (cs) |
| PT (1) | PT994697E (cs) |
| RU (1) | RU2184541C2 (cs) |
| SK (1) | SK284472B6 (cs) |
| TR (1) | TR199903065T2 (cs) |
| TW (1) | TW574040B (cs) |
| UA (1) | UA65573C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998056358A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA985095B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| US20020013335A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-01-31 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiovascular disease |
| EP1709974A3 (en) * | 2000-06-16 | 2006-12-06 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease using rapamycin |
| US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| JP4969747B2 (ja) * | 2001-01-19 | 2012-07-04 | 武田薬品工業株式会社 | 錠剤フィルムコーティング用組成物 |
| GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT1478648E (pt) | 2002-02-01 | 2014-07-15 | Ariad Pharma Inc | Compostos contendo fósforo e suas utilizações |
| GB0602632D0 (en) * | 2006-02-08 | 2006-03-22 | Pliva Istrazivacki Inst D O O | Preparation Of A Solid Dosage From Comprising Tacrolimus And/Or Sirolimus |
| CN102138903B (zh) * | 2011-03-17 | 2012-12-12 | 苏州特瑞药业有限公司 | 一种依维莫司固体口服药物组合物 |
| CN110585159B (zh) * | 2019-09-12 | 2021-11-02 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 一种含有西罗莫司的片剂 |
| CN116236453A (zh) * | 2023-02-08 | 2023-06-09 | 江苏和汇医药科技有限公司 | 一种延长药品释放的糖包衣及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU174057B (hu) * | 1976-09-17 | 1979-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sostav dlja pokrytij obespechivajuhhij uregulirovannuju otdachy aktivnogo vehhestva biologicheski aktivnykh preparatov i sposob poluchenija takikh preparatov s uregulirovannoj otdachej aktivnogo vehhestva |
| DK0525960T3 (da) * | 1991-06-18 | 1996-04-15 | American Home Prod | Anvendelse af rapamycin til behandling af T-celle leukæmi/lymfon |
| US5352783A (en) * | 1993-06-09 | 1994-10-04 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation product having immunosuppressive activity |
| US5536729A (en) * | 1993-09-30 | 1996-07-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
| IL111004A (en) * | 1993-09-30 | 1998-06-15 | American Home Prod | Oral formulations of rapamycin |
| US5547948A (en) * | 1995-01-17 | 1996-08-20 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| CA2230748C (en) * | 1997-03-14 | 2010-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
-
1998
- 1998-06-11 CA CA002293793A patent/CA2293793C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-11 SK SK1717-99A patent/SK284472B6/sk unknown
- 1998-06-11 PT PT98926557T patent/PT994697E/pt unknown
- 1998-06-11 TR TR1999/03065T patent/TR199903065T2/xx unknown
- 1998-06-11 AR ARP980102784A patent/AR012971A1/es unknown
- 1998-06-11 AU AU78368/98A patent/AU743584B2/en not_active Ceased
- 1998-06-11 EP EP98926557A patent/EP0994697B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 IL IL13298698A patent/IL132986A0/xx unknown
- 1998-06-11 RU RU2000100944/14A patent/RU2184541C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 PL PL98337320A patent/PL337320A1/xx unknown
- 1998-06-11 DK DK98926557T patent/DK0994697T3/da active
- 1998-06-11 JP JP50321399A patent/JP2002504124A/ja not_active Ceased
- 1998-06-11 ES ES98926557T patent/ES2232948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 ZA ZA9805095A patent/ZA985095B/xx unknown
- 1998-06-11 DE DE69827947T patent/DE69827947T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-11 KR KR1019997011662A patent/KR20010013650A/ko not_active Abandoned
- 1998-06-11 BR BR9810746-1A patent/BR9810746A/pt active Search and Examination
- 1998-06-11 HU HU0003341A patent/HUP0003341A3/hu unknown
- 1998-06-11 TW TW087109298A patent/TW574040B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 WO PCT/US1998/012142 patent/WO1998056358A1/en not_active Ceased
- 1998-06-11 CZ CZ19994502A patent/CZ295276B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 AT AT98926557T patent/ATE283687T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 CN CNB988060965A patent/CN1133424C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-11 NZ NZ501652A patent/NZ501652A/xx unknown
- 1998-11-06 UA UA2000010192A patent/UA65573C2/uk unknown
-
1999
- 1999-12-08 NO NO996044A patent/NO996044L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998056358A1 (en) | 1998-12-17 |
| RU2184541C2 (ru) | 2002-07-10 |
| CN1259864A (zh) | 2000-07-12 |
| BR9810746A (pt) | 2000-09-19 |
| EP0994697B1 (en) | 2004-12-01 |
| NZ501652A (en) | 2001-09-28 |
| DE69827947D1 (de) | 2005-01-05 |
| ES2232948T3 (es) | 2005-06-01 |
| NO996044D0 (no) | 1999-12-08 |
| SK171799A3 (en) | 2000-07-11 |
| JP2002504124A (ja) | 2002-02-05 |
| NO996044L (no) | 1999-12-08 |
| DK0994697T3 (da) | 2005-02-14 |
| DE69827947T2 (de) | 2005-04-21 |
| CA2293793A1 (en) | 1998-12-17 |
| UA65573C2 (uk) | 2004-04-15 |
| TR199903065T2 (xx) | 2000-09-21 |
| AU743584B2 (en) | 2002-01-31 |
| PL337320A1 (en) | 2000-08-14 |
| ATE283687T1 (de) | 2004-12-15 |
| AR012971A1 (es) | 2000-11-22 |
| CA2293793C (en) | 2006-07-11 |
| CZ450299A3 (cs) | 2000-08-16 |
| CN1133424C (zh) | 2004-01-07 |
| ZA985095B (en) | 1999-12-13 |
| AU7836898A (en) | 1998-12-30 |
| HUP0003341A2 (hu) | 2001-02-28 |
| SK284472B6 (sk) | 2005-04-01 |
| PT994697E (pt) | 2005-02-28 |
| KR20010013650A (ko) | 2001-02-26 |
| TW574040B (en) | 2004-02-01 |
| EP0994697A1 (en) | 2000-04-26 |
| HUP0003341A3 (en) | 2001-03-28 |
| IL132986A0 (en) | 2001-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5985325A (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| US5989591A (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| CA2133177C (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| JP2009298823A (ja) | 経口投与用ラパマイシン処方 | |
| JPH07196518A (ja) | 経口投与用ラパマイシン製剤 | |
| CZ295276B6 (cs) | Pevná léková forma s obsahem rapamycinu a způsob výroby | |
| EP0648494B1 (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| CA2133174A1 (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| MXPA98002008A (en) | Formulations of rapamycin for administration or | |
| HK1015677B (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| MXPA99011518A (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| HK1010342B (en) | Rapamycin formulations for oral administration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060611 |