UA65573C2 - Тверда дозована форма рапаміцину та спосіб її одержання (варіанти) - Google Patents
Тверда дозована форма рапаміцину та спосіб її одержання (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA65573C2 UA65573C2 UA2000010192A UA200010192A UA65573C2 UA 65573 C2 UA65573 C2 UA 65573C2 UA 2000010192 A UA2000010192 A UA 2000010192A UA 200010192 A UA200010192 A UA 200010192A UA 65573 C2 UA65573 C2 UA 65573C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- approximately
- amount
- rapamycin
- contained
- sugar coating
- Prior art date
Links
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 99
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 98
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 98
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 claims description 54
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 29
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 29
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 27
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 26
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 26
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 25
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 25
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 25
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 21
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 10
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 10
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 9
- -1 rapamycin amide esters Chemical class 0.000 description 8
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 7
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 5
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 4
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003409 anti-rejection Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020140 chocolate milk drink Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Даний винахід забезпечує тверду дозовану форму препарату рапаміцину, до якої входять ядро і цукрове покриття, причому до складу вказаного цукрового покриття входить рапаміцин, один або більше цукрів і одне або більше сполучних.
Description
Цей винахід стосується препаратів, що містять рапаміцин або фармацевтично прийнятні солі рапаміцину, придатних для орального застосування з метою стимуляції імуносупресії і лікування відторгнення при трансплантації, хворобливої реакції реципієнта на транстплантат, аутоїмунних захворювань, запальних захворювань, твердих пухлин, грибкових інфекцій, Т-клітинного лейкозу/улімфоми у дорослих і гіперпроліферативних судинних порушень.
Рапаміцин - це макролідний антибіотик, що продукується Зігеріотусев Ппудгозсорісиє, який вперше був відкритий як протигрибковий агент. Він протидіє росту таких грибків, як Сапаїда аїбісап5 і Місгозрогит дирзешт. Рапаміцин, його одержання й активність антибіотика описані в Патенті США Ме3929992 від 30 грудня 1975 (бБигепага бЗепда! і ін). У 1977 Мапйе! А.А. і ін. повідомляли в Сападіап дошйгпа! ої РНузіоіодіса
РПаптасоіоду, 55., 48-51 (1977) про імуносупресивні властивості рапаміцину стосовно експериментального алергічного енцефаліту й артриту у дорослих. В 1989 Саїпе В.У. і ін. (в Іапсеї, 1989, Ме2, стор.227) і Могтів
А.Е. і Меїзег В.М. (в Меайсіпа!І бсієпсе Незеагсі, 1989, Ме17, стор.609-10) незалежно повідомляли про ефективність рапаміцину при інгібуванні відторгнення іп мімо при трансплантації алотрансплантата. Після опису властивостей рапаміцину стосовно імуносупресії і інгібування відторгнення вийшло багато статей і почалися клінічні дослідження з використання рапаміцину при інгібуванні відторгнення при трансплантації в людини.
Відомо, що рапаміцин сам по собі (Патент США 4885171) або його комбінація з піцибанілом (рісібапії) (Патент США 4401653) виявляють протипухлинну активність. В.Мапеї і ін. (Сап. У. Рпузіої. Рпагтасої!. 55, 48 (1977)| розкрили, що рапаміцин ефективний в моделі експериментального алергічного енцефаломієліту, моделі розсіяного склерозу, в моделі артриту у дорослих, моделі ревматоїдного артриту й ефективно інгібує утворення ІдЕ-подібних антитіл (ІДЕ-їїКке апіроаієв).
Ефекти рапаміцину з імуносупресії розкриті в РАБЕВ 3, 3411 (1989). Відомо, що циклоспорин А (Сусіозрогіп А) і ЕК-506, інші макроциклічні молекули, також є ефективними імуносупресантами, отже, придатні для запобігання відторгненню трансплантата (БАБЕВ 3, 3411 (1989); БАБЕВ 3, ,5256 (1989);
А.У.Саїпе і ін.. І апсеї 1183 (1978).
Відомо, що рапаміцин інгібує відторгнення трансплантата у ссавців (Патент США 5100899), а також те, що рапаміцин, його похідні і пролікарські засоби придатні для лікування легеневого запалення (Патент США 5080899, системного червоного вовчака (Патент США 5.078899, імунозапальних шкірних захворювань, таких, як псоріаз (Патент США 5286730), імунозапальних захворювань кишечника (Патент США 5286731, очних запалень (Патент США 5387589|, гіперпроліферативних судинних порушень, таких, як рестеноз |(Патент США 5512781 і 5288711), карцином (Патент США 5206018 і 4885171) і серцевих запальних захворювань (Патент
США 54968321 і для запобігання приступів інсулінзалежного цукрового діабету (Патент США 53210091. Крім того, показано, що рапаміцин корисний при лікуванні Т-клітинного лейкозу/лімфоми (Європейська Патентна
Заявка 525960 А1| і при лікуванні очного запалення (Патент США 53875891).
Виявилось, що внаслідок слабкої розчинності в маслі і воді задовільними є тільки деякі препарати рапаміцину. Патенти США 5516770 і 5530006 розкривають препарати рапаміцину для внутрішньовенного застосування, а. Патенти США 5536729 і 5559121 розкривають рідкі препарати рапаміцину для орального застосування.
Відомо, що моно- і діацильовані похідні рапаміцину (етерифіковані за 28 і 43 положеннями) придатні як протигрибкові агенти (Патент США 4316885), і їх використовують для одержання водорозчинних пролікарських засобів рапаміцину (Патент США 4650803). Недавно були змінені умови нумерації атомів для рапаміцину; тепер, згідно з номенклатурою Спетіса! Арвгігасі5, описані вище складні ефіри були б похідними за 31 і 42 положеннями. Патент США 5118678 розкриває карбамати рапаміпіну, що придатні як імуносупресанти, протизапальні, протигрибкові та протипухлинні агенти. Патент США 5100883 розкриває фторовані складні ефіри рапаміцину. Патент США 5118677 розкриває складні ефіри амідів рапаміцину. Патент США 5130307 розкриває складні аміноефіри рапаміцину. Патент США 5117203 розкриває сульфонати і сульфамати рапаміцину. Патент США 5194447 розкриває сульфонілкарбамати рапаміцину.
Найважливішим імуносупресантом, що використовується уданий час для інгібування відторгнення при трансплантації алотрансплантатів органів у людини, є ЗАМОІММИМЕ (циклоспорин). Циклоспорин - це поліпептид, що складається з 11 амінокислот. Препарат ЗАМОІММИМЕ (ІМ) - це стерильна ампула, що містить (на мл) 50мг циклоспорину, 650мг Стеторпог? ЕЇ і спирт РИ Нем. (32,995 за об'ємом) (під азотом). Для введення цю суміш перед використанням розводять 0,995 розчином хлориду натрію для ін'єкції (Бодійт
СПіогіде Іпіеспйоп) або 595 розчином декстрози для ін'єкції (Оехігозе Іпіесіоп). (Рнузісіапе" ОезК Веїегепсе, видання 45, 1991, стор.1962-64, Медіса! Есопотісв Сотрапу, Іпс.). В даний час клінічним випробуванням на інгібування відторгнення при трансплантації алотрансплантатів органів у людини піддають також макролідну молекулу, позначену ЕКБОб, що має певну структурну подібність до рапаміцину. ЕК5БОб виділена з
Зперіотусев ізизКираєпвіз і описана в Патенті США 4894366 (ОКипага і ін) від 16 січня 1990. В.
МепкКкаїагатапанп і ін. у Тгапзріапіайоп Ргосеєдіпдв, 22 Ме1, Зиррі., 1, стор.52-56 (лютий 1990) повідомляють, що отримано препарат ЕК5БОб для внутрішньовенних ін'єкцій у вигляді розчину ЕК5Об лОмг/мл у поліоксиетильованій рициновій олії (НСО-60, поверхнево-активна речовина) і спирті. Препарат для внутрішньовенних ін'єкцій варто розбавляти фізіологічним розчином або декстрозою і використовувати як вливання протягом 1-2 годин.
РНпузісіапв" Ое5К Веїегепсе (видання 45, 1991, стор.2119, Медіса! Есопотіся Сотрапу, Іпс.) вказує, що
ЗАМОІММИМЕ (циклоспорин) доступний у вигляді капсул по 25мг і 170О0мг і розчину для орального застосування в 50мл пляшечках. 25мг капсули містять 25мг циклоспорину, ОБР, і спирт, ОБР, дегідратований максимум до 12,79о за об'ємом. 100мг капсули містять 100мг циклоспорину, ОБР, і спирт, О5Р, дегідратований максимум до 12,795 за об'ємом. Капсули для орального застосування містять неактивні інгредієнти: кукурудзяну олію, желатин, гліцерин, І абгай! М 2125 С5 (поліоксиетильовані гліколізовані гліцериди), червоний оксид заліза, сорбіт, діоксид титану й інші. Розчин для орального застосування є у вигляді 5Х0мг пляшечок, що містять 100мг циклоспорину, О5Р, і спирт РИ. Неїм. (12,595 об'єму), розчинений у маслиновій олії. Рі.
Нем.Л абгаїї М 1944 С5 (поліоксиетильовані олеїнові гліцериди) як носій, який перед оральним застосуванням слід розводити молоком, шоколадним молоком або апельсиновим соком.
ІМОВАМ (азатіоприн, від Вштоцодн5 У/еПсоте Со., Везеагсі Тіапдіє Раїк, М.С.) - це інший імуносупресант для орального застосування, який прописують сам по собі або в поєднанні з іншими імуносупресантами.
РНпузісіапв" Оезк ВНеїегепсе (видання 45, 1991, стор.785-787, Медіса! Есопотісв Сотрапу, Іпс.) визначає азатіоприн як 6-|1-метил-4-нітроімідазол-5-ілутіо|іпурин, що приготовлений для орального застосування у вигляді таблеток з оболонкою, що містять 50мг азатіоприну і неактивні інгредієнти: лактозу, стеарат магнію, картопляний крохмаль, повідон і стеаринову кислоту.
Способи доставки лікарських препаратів призначені для доставки пацієнтові прийнятної дози ліків. У випадку препаратів для орального застосування вкрай бажано забезпечити дозовану форму препарату, яка задовольняє цим критеріям і яку можна ефективно застосовувати в будь-яких клінічних або неклінічних ситуаціях, переважно саму по собі.
Цей винахід стосується препаратів рапаміцину, що застосовуються орально. Відомо, що рапаміцин має імуносупресивну активність, активність проти відторгнення, протигрибкову і протизапальну активність іп мімо і інгібує проліферацію тимоцитів іп міо. Отже, такі препарати придатні для лікування або інгібування відторгнення при трансплантації алотрансплантатів, таких, як нирка, серце, печінка, легені, кістковий мозок, підшлункова залоза (острівцеві клітини), рогівка, тонка кишка і шкіра, та ксенотрансплантатів серцевого клапану; для лікування або інгібування хворобливих реакцій трансплантат проти хазяїна; для лікування або інгібування аутоїмунних захворювань, таких, як вовчак, ревматоїдний артрит, цукровий діабет, міастенія дгамів і розсіяний склероз; і запальних захворювань, таких, як псоріаз, дерматит, екзема, себорея, запальні захворювання кишечника, легеневі запалення (включно астму, закупорююче хронічне легеневе захворювання, емфізему, гострий респіраторний дистрес-синдром, бронхіт і подібне) і очного увеїту.
Відомо також, що рапаміцин має протипухлинну, протигрибкову і антипроліферативну активність. Отже, препарати даного винаходу корисні також для лікування твердих пухлин, включно саркоми і карциноми, так як астроцитоми, рак простати, рак молочної залози, дрібноклітинний рак легенів і рак яєчників; Т-клітинного лейкозу/лімфоми у дорослих; грибкових інфекцій і гіперпроліферативних судинних захворювань, таких, як рестеноз і атеросклероз.
Цей винахід охоплює також препарати для використання з метою стимуляції імуносупресії у ссавця, який цього потребує.
В основному препарати даного винаходу забезпечують дозовану форму рапаміцину у вигляді таблеток для орального застосування, що відрізняється тим, що до неї входять ядро, покрите рапаміцином, і цукрове покриття, що містить один або більш цукрів і одне або більше сполучних. Перевагу слід надавати тому, щоб такі дозовані таблетки містили 0,05-20мг рапаміцину, більшу перевагу - щоб такі таблетки містили 0,5-10мг рапаміцину.
Даний винахід стосується також способу одержання дозованої форми рапаміцину у вигляді таблеток для орального застосування, що відрізняється тим, що до нього входить напилювання на ядро суспензії рапаміцину у водному розчині, який містить один або більш цукрів і одне або більше сполучних, та висушування доти, поки на ядро не буде напилено необхідну кількість рапаміцину.
Цукор, що використовується при одержанні описаного в даному винаході цукрового покриття, є цукровим продуктом, таким, як сахароза, продукт переробки буряка або тростини, або продукти переробки джерел крохмалю, сахариду або полісахариду, які вважають прийнятними для одержання цукрового покриття. Для приготування твердих дозованих форм даного винаходу перевагу слід надавати цукру в вигляді сахарози.
Якщо при одержанні дозованих таблеток рапаміцину для орального застосування використовують сполучні, то вони можуть містити смолу акації, трагакант, стеаринову кислоту, желатини, казеїн, лецитин (фосфатиди), кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, фталат гідроксипропілметил-делюлозу, метилакрилат, мікрокристалічну целюлозу, некристалічну целюлозу, полівінілпіролідон (повідон, РМР), цетостеариловий спирт, цетиловий спирт, парафін на основі цетилових складних ефірів, дек страти, декстрин, лактозу, декстрозу, гліцерил моноолеат, гліцерил моностеарат, гліцерил пальмітостеарат, алкільні ефіри поліоксиетилену, поліетиленгліколі, поліоксиетиленові похідні рицинової олії, поліоксиетиленстеарати, полівініловий спирт і складні ефіри жирних кислот і сорбітану.
Дозовані таблетки у відповідності до винаходу забезпечують рапаміцин, що міститься в цукровому покритті, нанесеному на ядро. Ядро може бути або фармацевтично інертним, або може містити фармацевтично активний агент. Використаний у даному описі термін "цукрове покриття" стосується рапаміцину, цукру і сполучного, що покривають ядро.
Далі наведено склад цукрового покриття твердої дозованої таблетки, що містить 0,05-20мг рапаміцину, якому слід надати перевагу: а) рапаміцин в кількості приблизно 0,05-20мг; б) сахароза в кількості приблизно 50-99вагових 95 цукрового покриття; в) одне, або більше сполучних у кількості приблизно 0,1-10вагових 95 цукрового покриття.
В препаратах у відповідності до винаходу вказані у відсотках кількості інгредієнтів варіюються в залежності від ваги цукрового покриття. Цукрове покриття у відповідності до винаходу звичайно важить приблизно 50-200мг. Отже, у вказаному вище препараті кількість сахарози становить приблизно 25мг (близько 5Овагових 9о цукрового покриття) для 50мг цукрового покриття, що містить 20мг рапаміцину і 1095 (5мг) сполучних. Аналогічно, ваговий відсоток сахарози в цукровому покритті може становити понад 9995 цукрового покриття, тоді 200 мг цукрового покриття містять 0,05мг рапаміцину і 0,195 (0,2мг) сполучних.
Далі наведено склад цукрового покриття твердої дозованої таблетки, що містить 0,05-20мг рапаміцину, у якім цукрове покриття містить як сполучні повідон і мікрокристалічну целюлозу, якому слід надавати більшу перевагу: а) рапаміцин в кількості приблизно 0,05-20мг;
б) сахароза в кількості приблизно 50-99вагових 95 кінцевого покриття; в) повідон в кількості приблизно 0,2-1,0вагових 95 кінцевого покриття; г) мікрокристалічна целюлоза в діапазоні приблизно 0,1-3,Овагових 95 кінцевого покриття.
Дозовані таблетки для орального застосування, що містять рапаміцин і мають зазначений вище склад, можна приготувати в такий спосіб. При одержанні вказаного вище препарату використовують приблизно 40- бомг води для приготування 100мг цукрового покриття; згодом воду видаляють у процесі одержання. Коротко кажучи, рапаміцин або перемелюють, застосовуючи звичайну технологію перемелювання, наприклад, на млині Фітца (Рій) або кульовому млині, або подрібнюють на мікронному млині, застосовуючи звичайну технологію мікронного перемелювання, наприклад, за допомогою млина Троста (Тто5) або струминного млина. Перемелений рапаміцин звичайно має розмір часток 10-400мікрон, а рапаміцин, здрібнений на мікронному млині, звичайно має розмір часток 0,5-10мікрон. Необхідну кількість води нагрівають приблизно до 65-70"С, додають сахарозу і добре перемішують до розчинення сахарози. Розчин охолоджують приблизно до 30-407"С. Додають повідон і енергійно перемішують до розчинення. До суміші додають рапаміцин і добре перемішують до однорідної дисперсії рапаміцину. Додають мікрокристалічну целюлозу і суміш перемішують, забезпечуючи однорідну суспензію. Якщо необхідно, додатково додають воду і під час нанесення покриття суспензію неперервно перемішують. Цю суміш напилюють на ядро невеликими порціями і сушать на повітрі між нанесенням порцій доти, поки не одержать таблетки з необхідною концентрацією. В процесі виробництва основну кількість води видаляють, тому в кожній таблетці залишається приблизно менше 595 води. Звичайно в кожній таблетці міститься менше 295 залишкової води. За бажання на дозовані таблетки для орального застосування, що містять рапаміцин, необов'язково можна нанести кольорове покриття, а потім глянцеве покриття. Кольорове покриття звичайно містить цукор, такий, як сахароза, і пігмент, такий як діоксид титану, а глянцеве покриття містить віск карнауби, який можна наносити у вигляді дисперсії в розчиннику, такому, як мінеральні спирти.
Якщо ядро є фармацевтично інертним, то це звичайно ядро-плацебо, що може містити лактозу, мікрокристалічну целюлозу, РЕФС-6000 і інші сполучні і наповнювачі. Ядро можна ізолювати за допомогою шелаку для запобігання руйнування в процесі нанесення покриття. Перед нанесенням зовнішнього покриття можна також зверху шелаку нанести покриття із сахарози.
Описане в даному винаході цукрове покриття може мати звичайну вагу приблизно 50-200мг.
Застосовуючи описаний тут спосіб, одержують 100мг цукрового покриття, що містить 0,05-20мг рапаміцину, з таких інгредієнтів, дотримуючись описаної вище процедури: а) рапаміцин в кількості приблизно 0,05-20мг; б) сахароза в кількості приблизно 50-99мг; в) повідон в кількості приблизно 0,2-1,Омг; г) мікрокристалічна целюлоза в кількості приблизно 0,1-3,Омг; д) вода в кількості 40-6бмг (в основному видаляють в процесі обробки). У випадку, коли препарати у відповідності до винаходу використовують як імуносупресанти або протизапальні агенти, їх можна застосовувати в поєднанні з одним або великою кількістю імунорегуляторних агентів. До таких хіміотерапевтичних агентів проти відторгнення відносять (але ними не обмежують) азатіоприн, кортикостероїди, такі, як преднізон і метилпреднізолон, циклофосфамід, циклоспорин А, ЕК5Об6, ОКТ-3 і АТО.
При комбінуванні одного або більше препаратів цього винаходу з іншими подібними ліками або агентами для стимуляції імуносупресії або лікування запальних симптомів для досягнення бажаного ефекту можуть виявитись потрібними менші кількості кожного з агентів. Підстави такої комбінаційної терапії були встановлені еЗеркомузкі, чиї результати показують, що застосування комбінації рапаміцину і циклоспорину А в субтерапевтичних дозах значно продовжує тривалість життя алотрансплантату серця |Тгаперіапіайоп Ргос. 23:507 (1991)|.
Необхідні дози можна варіювати в залежності від тяжкості наявних симптомів і конкретного пацієнта. Денні дози рапаміцину повинні становити 0,05-25мг, переважно 0,5-10мг, якщо рапаміцин використовують в комбінаційній терапії, і 1-25мг, якщо рапаміцин використовують в монотерапії. Більшу перевагу слід надати денним дозам, що становлять 2-5мг, якщо рапаміцин використовують в комбінаційній терапії, і 5-15мг, якщо рапаміцин використовують в монотерапії.
Звичайно починають лікування з невеликої дози, меншої, ніж оптимальна доза даної сполуки. Потім дозу збільшують до оптимально досяжного ефекту за даних обставин. Точне дозування для конкретного пацієнта визначає лікуючий лікар на основі свого досвіду. Взагалі найкраще приймати препарати даного винаходу з концентрацією, що звичайно забезпечує ефективні результати, не викликаючи якісь небезпечні або шкідливі побічні ефекти.
Препарат у відповідності до винаходу у вигляді дозованих таблеток для орального прийому можна також застосовувати для виготовлення дозованих таблеток для орального прийому, що містять похідні рапаміцину, серед яких (але не обмежуючись якими) - складні ефіри рапаміцину, карбамати, сульфати, прості ефіри, оксими, карбонати і подібні похідні, що добре відомі з патентної літератури.
Далі наведено спосіб одержання й оцінки поданих прикладів твердих дозованих таблеток рапаміцину.
Приклад 1
Спосіб одержання й оцінки З,0мг дозованої таблетки рапаміцину для орального прийому, що містить 100мг цукрового покриття.
Формула:
Інгредієнти" Кількість
Рапаміцин 3,обмг
Сахароза 97,41мг
Повідон 0,510мг
Мікрокристалічна целюлоза 1,02мг
Вода 54,92мг
"В цих кількостях враховано понад 295 на рахунок виробничих втрат.
Вказівки стосовно одержання: 1. Нагрівають воду до 65-70"С, додають сахарозу і добре перемішують до розчинення. Розчин охолоджують приблизно до 30-40260. 2. Додають повідон і енергійно перемішують до розчинення. 3. До суміші додають перемелений або подрібнений на мікронному млині рапаміцин і добре перемішують до одержання однорідної дисперсії рапаміцину. 4. Додають микрокристалічну целюлозу і суміш перемішують, забезпечуючи однорідну суспензію. 5. Отриманий розчин напилюють порціями на фармацевтично інертне ядро і між нанесенням порцій сушать на повітрі.
Оцінка
Шести мавпам СупотоЇдиє топКеуз5, позначеним нижче як А-С, вводять отриманий вище препарат з дозою Змг рапаміцину на мавпу, а потім визначають концентрації рапаміцину в сироватці у вказаний час після введення дози. сш М Гщк (нанограм/мл) мавпи
Час | А | В | с
Огодин/ | 000 | 000 | 0,00 беб5години | 453 | 000 | 701 шу нанограм/мл мавпи
Час | А | В | с
Отримані результати показують, які концентрації рапаміцину виявляють в сироватці після введення поданих дозованих таблеток для орального застосування даного винаходу.
Приклад 2
У відповідності до процедури, описаної в Прикладі 1, одержують 0,5мг дозовану таблетку рапаміцину для орального прийому, що містить 100мг цукрового покриття. Далі наведено кількості використаних інгредієнтів.
Формула:
Інгредієнти" Кількість
Рапаміцин 0,510мг
Сахароза 99,96мг
Повідон 0,510мг
Мікрокристалічна целюлоза 1,020мг
Вода 54,92мг "В цих кількостях враховано понад 295 на рахунок виробничих втрат.
Приклад З
У відповідності до процедури, описаної в Прикладі 1, одержують 1,0мг дозовану таблетку рапаміцину для орального прийому, що містить 100мг цукрового покриття. Далі наведено кількості використаних інгредієнтів.
Формула:
Інгредієнти" Кількість
Рапаміцин 1,02мг
Сахароза 99,45мМг
Повідон 0,510мг
Мікрокристалічна целюлоза 1,020мг
Вода 54,92мг "В цих кількостях враховано понад 295 на рахунок виробничих втрат.
Приклад 4
У відповідності до процедури, описаної в Прикладі 1, одержують 5,0мг дозовану таблетку рапаміцину для орального прийому, що містить 100мг цукрового покриття. Далі наведено кількості використаних інгредієнтів.
Формула:
Інгредієнти" Кількість
Рапаміцин 510мг
Сахароза 95,37 мг
Повідон 0,510мг
Мікрокристалічна целюлоза 1,020мг
Вода 54,92мг "В цих кількостях враховано понад 295 на рахунок виробничих втрат.
Приклад 5
У відповідності до процедури, описаної в Прикладі 1, одержують 7,5мг дозовану таблетку рапаміцину для орального прийому, що містить 100мг цукрового покриття. Далі наведено кількості використаних інгредієнтів.
Формула:
Інгредієнти" Кількість
Рапаміцин 7 ,65мг
Сахароза 92,82Ммг
Повідон 0,510мг
Мікрокристалічна целюлоза 1,020мг
Вода 54,92мг "В цих кількостях враховано понад 295 на рахунок виробничих втрат.
Приклад 6
У відповідності до процедури, описаної в Прикладі 1, одержують 10мг дозовану таблетку рапаміцину для орального прийому, що містить 100мг цукрового покриття. Далі наведено кількості використаних інгредієнтів.
Формула:
Інгредієнти" Кількість
Рапаміцин 10,2мг
Сахароза 90,27мг
Повідон 0,510мг
Мікрокристалічна целюлоза 1,020мг
Вода 54,92мг "В цих кількостях враховано понад 295 на рахунок виробничих втрат.
Claims (24)
1. Тверда дозована форма рапаміцину, що містить ядро і цукрове покриття, причому вказане цукрове покриття містить: (а) рапаміцин, (б) один або більше цукрів 1 (в) одне або більше сполучних.
2. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що середній розмір часток рапаміцину становить 0,5-400 мкм.
3. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що вказане цукрове покриття містить: (а) рапаміцин в кількості приблизно 0,05-20 мг, (6) сахарозу в кількості приблизно 50-99 ваг. о цукрового покриття і1 (в) одне або більше сполучних в кількості приблизно 0,1-10 ваг. о цукрового покриття.
4. Дозована форма за п. 3, яка відрізняється тим, що як сполучні містить повідон в кількості приблизно 0,2-1,0 ваг. Уо кінцевого покриття і мікрокристалічну целюлозу в кількості приблизно 0,1-3,0 ваг. 7о кінцевого покриття.
5. Дозована форма за п. 4, яка відрізняється тим, що повідон міститься в кількості приблизно 0,5 ваг. о вказаного цукрового покриття.
6. Дозована форма за п. 5, яка відрізняється тим, що мікрокристалічна целюлоза міститься в кількості приблизно 1,0 ваг. до вказаного цукрового покриття.
7. Дозована форма за п. 4, яка відрізняється тим, що: (а) рапаміцин міститься в кількості приблизно 0,5 мг; (б) сахароза міститься в кількості приблизно 95-99 ваг. 9о вказаного цукрового покриття, (в) повідон міститься в кількості приблизно 0,5 ваг. 9о вказаного цукрового покриття 1 (г) мікрокристалічна целюлоза міститься в кількості приблизно Іі ваг. о вказаного цукрового покриття.
8. Дозована форма за п. 4, яка відрізняється тим, що: (а) рапаміцин міститься в кількості приблизно І1 мг; (б) сахароза міститься в кількості приблизно 94-99 ваг. 90 вказаного цукрового покриття, (в) повідон міститься в кількості приблизно 0,5 ваг. 9о вказаного цукрового покриття 1 (г) мікрокристалічна целюлоза міститься в кількості приблизно 1 ваг. о вказаного цукрового покриття.
9. Дозована форма за п. 4, яка відрізняється тим, що: (а) рапаміцин міститься в кількості приблизно 3 мг; (б) сахароза міститься в кількості приблизно 90-99 ваг. о вказаного цукрового покриття, (в) повідон міститься в кількості приблизно 0,5 ваг. 9о вказаного цукрового покриття 1 (г) мікрокристалічна целюлоза міститься в кількості приблизно Іі ваг. о вказаного цукрового покриття.
10. Дозована форма за п. 4, яка відрізняється тим, що: (а) рапаміцин міститься в кількості приблизно 5 мг; (б) сахароза міститься в кількості приблизно 85-98 ваг. 9о вказаного цукрового покриття, (в) повідон міститься в кількості приблизно 0,5 ваг. 9о вказаного цукрового покриття 1 (г) мікрокристалічна целюлоза міститься в кількості приблизно 1 ваг. о вказаного цукрового покриття.
11. Дозована форма за п. 4, яка відрізняється тим, що: (а) рапаміцин міститься в кількості приблизно 7,5 мг; (б) сахароза міститься в кількості приблизно 80-97 ваг. 90 вказаного цукрового покриття, (в) повідон міститься в кількості приблизно 0,5 ваг. 9о вказаного цукрового покриття 1 (г) мікрокристалічна целюлоза міститься в кількості приблизно Іі ваг. о вказаного цукрового покриття.
12. Дозована форма за п. 4, яка відрізняється тим, що: (а) рапаміцин міститься в кількості приблизно 10 мг; (б) сахароза міститься в кількості приблизно 75-96 ваг. 9о вказаного цукрового покриття, (в) повідон міститься в кількості приблизно 0,5 ваг. 9о вказаного цукрового покриття 1 (г) мікрокристалічна целюлоза міститься в кількості приблизно 1 ваг. о вказаного цукрового покриття.
13. Спосіб одержання дозованої таблетки рапаміцину для орального застосування за п. І, який полягає в тому, що до нього входять напилення на ядро суспензії рапаміцину у водному розчині, що містить один або більше цукрів і одне або більше сполучних, і висушування доти, поки на ядро не буде напилено необхідну кількість рапаміцину.
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що першим сполучним є повідон, а як друге сполучне в цукровому покритті використовують мікрокристалічну целюлозу.
15. Спосіб за будь-яким з пп. 13-14, який відрізняється тим, що цукор є сахарозою.
16. Спосіб за п.15, який відрізняється тим, що кількість сахарози складає приблизно 50-99 ваг. о висушеного покриття.
17. Спосіб за будь-яким з пп. 13-16, який відрізняється тим, що кількість використовуваного як сполучне повідону становить приблизно 0,2-1 ваг. о висушеного покриття.
18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що кількість використовуваної як сполучне мікрокристалічної целюлози складає приблизно 0,1-3 ваг. Уо висушеного покриття.
19. Спосіб одержання дозованої таблетки рапаміцину для орального застосування за п. 1, який полягає в тому, що включає одержання цукрового покриття за наступними стадіями: (а) перемелювання або подрібнення на мікронному млині рапаміцину для одержання рапаміцину з середнім розміром часток 0,5-400 мкм, (б) додавання одного або більше цукрів до достатньої кількості води для розчинення цукрів; при цьому вказана вода має температуру 65-707С, (в) охолодження розчину до 30-402С, (г) додавання першого сполучного і перемішування до розчинення, (д) додавання до водного розчину подрібненого рапаміцину і перемішування до одержання однорідної дисперсії, (е) необов'язкове додавання одного або більше додаткових сполучних і перемішування для одержання однорідної суспензії, напилювання покриття на ядро і висушування доти, поки на ядро не буде напилено необхідну кількість рапаміцину.
20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що першим сполучним є повідон, а як друге сполучне в цукровому покритті використовують мікрокристалічну целюлозу.
21. Спосіб за будь-яким з пп. 19-20, який відрізняється тим, що цукор є сахарозою.
22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що кількість сахарози складає приблизно 50-99 ваг. о висушеного покриття.
23. Спосіб за будь-яким з пп. 19-22, який відрізняється тим, що кількість використовуваного як сполучне повідону становить приблизно 0,2-1 ваг. о висушеного покриття.
24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що кількість використовуваної як сполучного мікрокристалічної целюлози складає приблизно 0,1-3 ваг. Уо висушеного покриття.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87496597A | 1997-06-13 | 1997-06-13 | |
| PCT/US1998/012142 WO1998056358A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-06-11 | Rapamycin formulations for oral administration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA65573C2 true UA65573C2 (uk) | 2004-04-15 |
Family
ID=25364977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000010192A UA65573C2 (uk) | 1997-06-13 | 1998-11-06 | Тверда дозована форма рапаміцину та спосіб її одержання (варіанти) |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0994697B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002504124A (uk) |
| KR (1) | KR20010013650A (uk) |
| CN (1) | CN1133424C (uk) |
| AR (1) | AR012971A1 (uk) |
| AT (1) | ATE283687T1 (uk) |
| AU (1) | AU743584B2 (uk) |
| BR (1) | BR9810746A (uk) |
| CA (1) | CA2293793C (uk) |
| CZ (1) | CZ295276B6 (uk) |
| DE (1) | DE69827947T2 (uk) |
| DK (1) | DK0994697T3 (uk) |
| ES (1) | ES2232948T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0003341A3 (uk) |
| IL (1) | IL132986A0 (uk) |
| NO (1) | NO996044L (uk) |
| NZ (1) | NZ501652A (uk) |
| PL (1) | PL337320A1 (uk) |
| PT (1) | PT994697E (uk) |
| RU (1) | RU2184541C2 (uk) |
| SK (1) | SK284472B6 (uk) |
| TR (1) | TR199903065T2 (uk) |
| TW (1) | TW574040B (uk) |
| UA (1) | UA65573C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998056358A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA985095B (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| US20020013335A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-01-31 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiovascular disease |
| EP1709974A3 (en) * | 2000-06-16 | 2006-12-06 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease using rapamycin |
| US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| JP4969747B2 (ja) * | 2001-01-19 | 2012-07-04 | 武田薬品工業株式会社 | 錠剤フィルムコーティング用組成物 |
| GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT1478648E (pt) | 2002-02-01 | 2014-07-15 | Ariad Pharma Inc | Compostos contendo fósforo e suas utilizações |
| GB0602632D0 (en) * | 2006-02-08 | 2006-03-22 | Pliva Istrazivacki Inst D O O | Preparation Of A Solid Dosage From Comprising Tacrolimus And/Or Sirolimus |
| CN102138903B (zh) * | 2011-03-17 | 2012-12-12 | 苏州特瑞药业有限公司 | 一种依维莫司固体口服药物组合物 |
| CN110585159B (zh) * | 2019-09-12 | 2021-11-02 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 一种含有西罗莫司的片剂 |
| CN116236453A (zh) * | 2023-02-08 | 2023-06-09 | 江苏和汇医药科技有限公司 | 一种延长药品释放的糖包衣及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU174057B (hu) * | 1976-09-17 | 1979-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sostav dlja pokrytij obespechivajuhhij uregulirovannuju otdachy aktivnogo vehhestva biologicheski aktivnykh preparatov i sposob poluchenija takikh preparatov s uregulirovannoj otdachej aktivnogo vehhestva |
| DK0525960T3 (da) * | 1991-06-18 | 1996-04-15 | American Home Prod | Anvendelse af rapamycin til behandling af T-celle leukæmi/lymfon |
| US5352783A (en) * | 1993-06-09 | 1994-10-04 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation product having immunosuppressive activity |
| US5536729A (en) * | 1993-09-30 | 1996-07-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
| IL111004A (en) * | 1993-09-30 | 1998-06-15 | American Home Prod | Oral formulations of rapamycin |
| US5547948A (en) * | 1995-01-17 | 1996-08-20 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| CA2230748C (en) * | 1997-03-14 | 2010-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
-
1998
- 1998-06-11 CA CA002293793A patent/CA2293793C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-11 SK SK1717-99A patent/SK284472B6/sk unknown
- 1998-06-11 PT PT98926557T patent/PT994697E/pt unknown
- 1998-06-11 TR TR1999/03065T patent/TR199903065T2/xx unknown
- 1998-06-11 AR ARP980102784A patent/AR012971A1/es unknown
- 1998-06-11 AU AU78368/98A patent/AU743584B2/en not_active Ceased
- 1998-06-11 EP EP98926557A patent/EP0994697B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 IL IL13298698A patent/IL132986A0/xx unknown
- 1998-06-11 RU RU2000100944/14A patent/RU2184541C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 PL PL98337320A patent/PL337320A1/xx unknown
- 1998-06-11 DK DK98926557T patent/DK0994697T3/da active
- 1998-06-11 JP JP50321399A patent/JP2002504124A/ja not_active Ceased
- 1998-06-11 ES ES98926557T patent/ES2232948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 ZA ZA9805095A patent/ZA985095B/xx unknown
- 1998-06-11 DE DE69827947T patent/DE69827947T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-11 KR KR1019997011662A patent/KR20010013650A/ko not_active Abandoned
- 1998-06-11 BR BR9810746-1A patent/BR9810746A/pt active Search and Examination
- 1998-06-11 HU HU0003341A patent/HUP0003341A3/hu unknown
- 1998-06-11 TW TW087109298A patent/TW574040B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 WO PCT/US1998/012142 patent/WO1998056358A1/en not_active Ceased
- 1998-06-11 CZ CZ19994502A patent/CZ295276B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 AT AT98926557T patent/ATE283687T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 CN CNB988060965A patent/CN1133424C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-11 NZ NZ501652A patent/NZ501652A/xx unknown
- 1998-11-06 UA UA2000010192A patent/UA65573C2/uk unknown
-
1999
- 1999-12-08 NO NO996044A patent/NO996044L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998056358A1 (en) | 1998-12-17 |
| RU2184541C2 (ru) | 2002-07-10 |
| CN1259864A (zh) | 2000-07-12 |
| BR9810746A (pt) | 2000-09-19 |
| EP0994697B1 (en) | 2004-12-01 |
| NZ501652A (en) | 2001-09-28 |
| DE69827947D1 (de) | 2005-01-05 |
| ES2232948T3 (es) | 2005-06-01 |
| NO996044D0 (no) | 1999-12-08 |
| SK171799A3 (en) | 2000-07-11 |
| JP2002504124A (ja) | 2002-02-05 |
| NO996044L (no) | 1999-12-08 |
| DK0994697T3 (da) | 2005-02-14 |
| DE69827947T2 (de) | 2005-04-21 |
| CA2293793A1 (en) | 1998-12-17 |
| TR199903065T2 (xx) | 2000-09-21 |
| AU743584B2 (en) | 2002-01-31 |
| PL337320A1 (en) | 2000-08-14 |
| ATE283687T1 (de) | 2004-12-15 |
| AR012971A1 (es) | 2000-11-22 |
| CA2293793C (en) | 2006-07-11 |
| CZ450299A3 (cs) | 2000-08-16 |
| CN1133424C (zh) | 2004-01-07 |
| ZA985095B (en) | 1999-12-13 |
| AU7836898A (en) | 1998-12-30 |
| HUP0003341A2 (hu) | 2001-02-28 |
| SK284472B6 (sk) | 2005-04-01 |
| PT994697E (pt) | 2005-02-28 |
| KR20010013650A (ko) | 2001-02-26 |
| TW574040B (en) | 2004-02-01 |
| CZ295276B6 (cs) | 2005-06-15 |
| EP0994697A1 (en) | 2000-04-26 |
| HUP0003341A3 (en) | 2001-03-28 |
| IL132986A0 (en) | 2001-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5985325A (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| US5989591A (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| EP3125875B1 (en) | An inhalable rapamycin formulation for treating age-related conditions | |
| US5536729A (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| CA2133175C (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| JP2009298823A (ja) | 経口投与用ラパマイシン処方 | |
| UA65573C2 (uk) | Тверда дозована форма рапаміцину та спосіб її одержання (варіанти) | |
| AU688782B2 (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| EP0650730A1 (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| MXPA99011518A (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| MXPA98002008A (en) | Formulations of rapamycin for administration or | |
| HK1015677B (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| HK1010342B (en) | Rapamycin formulations for oral administration |