CZ295781B6

CZ295781B6 - Pyrimido(5,4-d)pyrimidiny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ295781B6
Application number: CZ1997691A
Authority: CZ
Inventors: Frank Himmelsbach; RÜDEN Thomas VON; Georg Dahmann; Thomas Metz
Original assignee: Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date: 1994-09-07
Filing date: 1995-09-05
Publication date: 2005-11-16
Also published as: IL115185A0; ATE179420T1; CN1047778C; ES2133800T3; CZ69197A3; SK284277B6; JP3184533B2; HK1000837A1; HUT77744A; CN1157619A; NZ292909A; GR3030589T3; BG101289A; FI970968L; JPH10505078A; MX9701662A; NO971038L; RO120342B1; WO1996007657A1; US5707989A

Abstract

Pyrimido(5,4-d)pyrimidiny obecného vzorce I, jejich použití zejména k léčení nádorových onemocnění ve formě farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást řešení. Způsob jejich výroby.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká pyrimido(5,4-d)pyrimidinů, způsobu výroby těchto látek a farmaceutického prostředku s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky

Pyrimidiny podobné struktury jsou popsány v EP 016 78 77, nemají však takovou účinnost proti nádorům jako pyrimidiny uvedené výše.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří pyrimido(5,4-d)pyrimidiny obecného vzorce I

kde

R_a znamená atom vodíku nebo methyl,

R_b znamená 2-naftyl, 5-indanyl nebo fenyl, substituovaný skupinami Ri až R₃,

Rj znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo methyl, ethyl, terč, butyl, trifluormethyl, ethinyl, methoxyskupinu cyklopropyl, trifhiormethoxyskupinu, kyanoskupinu, ethoxykarbonyl nebo nitroskupinu,

R₂ znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, aminoskupinu, methyl nebo trifluormethyl,

R₃ znamená atom vodíku, chloru nebo bromu,

Rc znamená atom vodíku nebo hydroxy-, methoxy-, butyloxy-, cyklopentyloxy-, 2-/(2hydroxyethyl)amino/ethoxy-, methylsulfenylovou, methylsulfinylovou nebo methylsulfonylovou skupinu, 1-azetidinyl nebo popřípadě dvěma methylovými skupinami substituovaný 1-pyrrolidinyl,

1-piperidinyl, substituovaný hydroxymethylovou skupinou,

1-piperidinyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 methylovými skupinami, v němž methylenová skupina v poloze 4 je popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo karbonylovou, sulfínylovou nebo sulfonylovou skupinou, amino-, methylimino-, N-oxo-N-methylimino-, 2-propylaminokarbonylmethylimino-, fenylimino-, bezylimino-, acetylimino- nebo methylsulfonyliminoskupinou,

1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 hydroxyskupinou nebo diethylaminokarbonylovou skupinou nebo v poloze 4 hydroxylovou, karbonylovou, methoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, methylaminokarbonylovou, dimethylaminokarbonylovou, pyrrolidinokarbonylovou, morfolinokarbonylovou skupinou, amino-, acetylamino-, methoxykarbonylamino-, formylamino- kyanamino-, dimethylaminokarbonylamino-, methylsulfonylaminoskupinou nebo fenylovou skupinou,

-1 Cl ΙΟΙ Βίι

4-hydroxy-4-fenyl-1 -piperidinylo vou skupinu,

1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylovou nebo 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-ylovou skupinu,

1-piperidinylovou skupinu, v níž jsou v poloze 4 nahrazeny 2 atomy vodíku můstkem -O-CH₂CH₂-O1-azacyklohept-l-ylovou skupinu, v níž jsou 2 atomu vodíku v polohách 3 a 6 nahrazeny skupinou -CH₂CH₂-, skupinu (RioNRn)-, kde

Rio znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 2-hydroxyethylovou skupinu,

Ri i znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný methylovou skupinou, fenyl, substituovaný v poloze 4 morfolinovou nebo 2-(hydroxymethyl)-l-pyrrolidinylovou skupinou, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, cyklopropylmethyl, allyl, propargyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxy-2-propyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2-methoxyethyl, 1-adamantyl, norbornan-2-yl, aminokarbonylmethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 3-chinuklidinyl, 2,2,2-trifluorethyl, 4-piperidinyl, l-methyl-4-piperidinyl, l-methyl-l-oxido^1~piperidinyl, 1-ethoxykarbonyl^f-piperidinyl, 1-benzyl-A-piperidinyl, 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-4-tetrahydropyranyl, l-hydroxy-2-methylpropyl, l-methoxy-2-methyl-2-propyl, 2-(methylaminokarbonyl)-2-propyl, 2,3-dihydroxy-l-propyl, 2-(morfolino)ethyl, l-desoxy-l~D-sorbityl,

3- (2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl, tris-(hydroxymethyl)-methyl, 1,3-dihydroxy-2-propyl, l,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl nebo bomyl, hydroxyethylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 fenylovou skupinou a mimoto v poloze 1 methylovou nebo hydroxymethylovou skupinou, methylcyklohexyl, 4-karboxycyklohexyl, 4-methoxykarbonylcyklohexyl, 4-dimethylaminokarbonylcyklohexyl, 4-( l-pyrrolidinylkarbonyl)cyklohexyl, 4-(morfolinokarbonyl)cyklohexyl, 4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl)-cyklohexyl, 4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl, 4-(tercbutyloxykarbonylamino)cyklohexyl, 4-methoxycyklohexyl, 4-aminocyklohexyl, 4-(dimethylamino)-cyklohexyl, 4-(N,N-dimethyl-N-oxidoamino)cyklohexyl, 4-(acetylamino)cyklohexyl, 4-(methylsulfonylamino)cyklohexyl, 2-hydroxycyklohexyl, 4-hydroxycyklohexyl,

4- (hydroxymethyl)cyklohexyl, 4-hydroxy-4-methylcyklohexyl nebo 4-oxocyklohexyl, methyl, substituovaný 1,4,7,10,13-pentaoxocyklopentadecylovounebo 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadecylovou skupinou, nebo

Rio znamená methylovou skupinu a

Ru znamená methoxylovou skupinu, jakož i tautomery, stereoizomery a soli těchto látek.

Ze zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce I je možno uvést následující látky:

-2CZ 295781 B6

1) 4-/(3,4-dichlorfenyl)ammo/-6-/( transů-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

2) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/(trans^4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimído/5,4-d/pyrimidin,

3) 4-/(3-bromfenyl)amino/-6-/(trans^--hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

4) 4-/(3-chlorfenyl)amino/-6-/(cyklopropylamino)pyrimido-/ 5,4-d/pyrimidín,

5) 4/(3-methylfenyl)amino/-6“(4-amino-l-piperidinyl)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

6) 4-/(3-methylfenyl)amino/-6-/(trans—4-aminocyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

7) 4-/(3-methylfenyl)amino/-6-(N-(trans-4-hydroxycyklohexyl)-N-methylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

8) 4-/(3-methylfenyl)amino/-6-(4-methoxykarbonylammo-l-piperidmyl)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

9) 4-/(3-methylfenyl)amino/-6-/trans-4-(morfolinokarbonyl)cyklohexylamino/pyrimido/5,4d/pyrimidin,

10) 4-/(3-methylfenyl)amino/-6-/trans-4-(pyrrolidinokarbonyl)cyklohexylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

11) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/N-(trans-4-hydroxycyklohexyl)-N-methylamino/pyrimido/5,4—d/pyrimidin,

12) 4-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)ammo/-6-(trans^4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4d/pyrimidin,

13) 4-/(3-chlor-4—fluorfenyl)amino/-6-/2-(morfolino)ethylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

14) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimidino/5,4-d/pyrimidin,

15) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-morfolinopyrimido-/5,6-d/pyrimidin,

16) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-(l-hydroxy-2-methyl-2-propylamino)pyrimido/5,4d/pyrimidin,

17) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-( 1 -hydroxy-2-propylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

18) 4-/(3-chlor—4-fluorfenyl)ammo/-6-( 1,3-dihydroxy-2-propylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

19) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-amino-l-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

20) 4-/(3-methylfenyl)amino/-6-(4—piperidinylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

21) 4-/(3-methylfenyl)amino/-6-(4-formylamino-l-piperidinyl)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

22) 4-/(3-methylfenyl)amino/-6-/(l-ethoxykarbonyl-4-piperidinyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

23) 4-/(3-methylfenyl)amino/-6-/(3-chinuklidinyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

24) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)ammo/-6-/(4-aminocyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

25) 4-/(3-chlor-4—fluorfenyl)amino/-6-(4-piperidinylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

26) 4-/(3-chlor—4-fluorfenyl)amino/-6-/trans-4-(morfolinokarbonyl)cyklohexylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

27) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/trans-4-(pyrrolidinokarbonyl)cyklohexylamino/pyrimido/ 5,4-d/pyrimidin,

28) 4-/(4-fluorfenyl)amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidin,

-3CZ 295781 B6

29) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-(cyklopropylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin a

0) 4-/(3,4-dichlorfenyl)amino/-6-(cyklopropylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin jakož i soli těchto sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat například následujícími postupy:

a) Nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II

(II), kde

Re má svrchu uvedený význam a

Zi znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru nebo bromu nebo methylsulfonylovou skupinu nebo hydroxyskupinu, s aminem obecného vzorce III

H-(R_aNR_b) (ΠΙ), kde R_a a R_b mají svrchu uvedený význam.

Reakce se účelně provádí v rozpouštědle, například izopropanolu, butanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu, chlorbenzenu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, ethylenglykolmonomethyletheru, ethylenglykoldiethyletheru nebo sulfolanu, popřípadě v přítomnosti anorganické báze, jako uhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného nebo terciární organické báze, jako triethylaminu nebo pyridinu, přičemž triethylamin a pyridin je možno současně použít jako rozpouštědlo, a popřípadě v přítomnosti činidlo, usnadňující průběh reakce, například měďnaté soli, odpovídajícího aminhydrogenhalogenidu nebo halogenidu alkalického kovu při teplotě 0 až 200, s výhodou 60 až 150 °C. Reakci je možno uskutečnit také bez rozpouštědla nebo v přebytku sloučeniny obecného vzorce III.

V případě, že Zi znamená hydroxyskupinu, provádí se reakce účelně v přítomnosti hexamethyldisilazanu, s výhodou bez dalšího rozpouštědla a popřípadě v přítomnosti látek, urychlujících reakci, například organické kyseliny, jako kyseliny toluensulfonové, při teplotě 0 až 200, s výhodou 60 až 180 °C.

b) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž R_c znamená svrchu uvedený zbytek, vázaný přes atom kyslíku nebo dusíku nebo přes merkaptoskupinu nebo sulfenylovou skupinu s pyrimido/5,4-d/pyrimidinem se postupuje tak, že se nechá reagovat sloučeniny obecného vzorce IV

(IV),

-4CZ 295781 B6 kde

R_a a R_b mají svrchu uvedený význam a

Z₂ znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, substituovanou hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, například atom chloru nebo bromu, methoxy-, ethoxy- nebo fenoxyskupinu, methylsulfínylovou, ethylsulfínylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V

Xi-H (V), kde

Xi znamená skupinu ve významu Rt, vázanou přes atom kyslíku nebo dusíku, přes merkaptoskupinu nebo sulfenylovou skupinu nebo pyrimido/5,4-d/pyrimidin.

Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například v izopropanolu, butanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu, chlorbenzenu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, ethylenglykolmonomethyletheru, ethylenglykoldiethyletheru nebo sulfolanu, popřípadě v přítomnosti anorganické báze, jako uhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného nebo terciární organické báze, jako triethylaminu nebo pyridinu, přičemž triethylamin nebo pyridin je možno použít také jako rozpouštědlo, reakci je možno provádět popřípadě v přítomnosti látek, urychlujících průběh reakce, například měďnaté soli, aminhydrogenhalogenidu nebo halogenidů alkalického kovu při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou 20 až 120 °C. Reakci je možno provádět také bez rozpouštědla nebo v přebytku sloučeniny obecného vzorce V.

V případě použití alkoholu obecného vzorce V se reakce s výhodou provádí v odpovídajícím alkoholu a popřípadě v přítomnosti organické nebo anorganické báze, například při použití alkoholátu alkalického kovu při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C.

V případě použití merkaptosloučeniny obecného vzorce V se reakce s výhodou provádí v rozpouštědle působením odpovídajícího thiolátu alkalického kovu nebo thioli a organické nebo anorganické báze při teplotách 0 až 80 °C.

V případě použití vody se reakce s výhodou provádí ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu nebo anorganické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo sírové při teplotě v rozmezí 20 až 100 °C.

c) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž je skupina ve významu R, vázána přes sulfínylovou nebo sulfonylovou skupinu na pyrimido/5,4-d/pyrimidin se poskytuje tak, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce VI ^RS\ s ^Rb

kde

R_a a R_b mají svrchu uvedený význam a

-5CZ 295781 B6

X₂ znamená skupinu ve významu R_c, vázanou přes atom síry na pyrimido/5,4-d/pyrimidin.

Oxidace se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako jsou voda, směs vody a pyridinu, aceton, methylenchlorid, ledová kyselina octová nebo její směs s anhydridem kyseliny octové, zředěná kyselina sírová nebo kyselina trifluoroctová, podle použitého oxidačního činidla se reakce provádí při teplotách -80 až 100 °C.

Při výrobě odpovídající sulfínylové sloučeniny obecného vzorce I se oxidace účelně provádí při použití ekvivalentního množství oxidačního činidla, například se užije peroxid vodíku v ledové kyselině octové, kyselině trifluoroctové nebo mravenčí při teplotě 0 až 20 °C nebo v acetonu při teplotě 0 až 60 °C, nebo se užije perkyselina, například kyselina permravenčí v ledové kyselině octové nebo kyselině trifluoroctové při teplotě 0 až 50 °C nebo kyselina m-chlorperbenzoová v methylenchloridu, chloroformu nebo dioxanu při teplotě -20 až 80 °C, rovněž je možno použít methajodistan sodný ve vodném methanolu nebo ethanolu při teplotě -15 až 25 °C, brom v ledové kyselině octové, popřípadě zředěné vodou, popřípadě v přítomnosti slabé báze, jako octanu sodného, N-bromsukcinimid v ethanolu, terc.butylhypochlorit v methanolu při teplotě -80 až -30 °C, jodbenzodichlorid ve vodném pyridinu při teplotě 0 až 20 °C, kyselina chromová v ledové kyselině octové nebo v acetonu při teplotě 0 až 20 °C a sulfurylchorid v methylenchloridu při teplotě -70 °C, získaný komplex thioetheru a chloru je možno účelně hydrolyzovat ve vodném ethanolu.

Při výrobě sulfonylové sloučeniny obecného vzorce I se oxidace provádí tak, že se vychází ze sulfínylové sloučeniny a užije se jeden nebo větší počet ekvivalentů oxidačního činidla, nebo se vychází z odpovídající sulfenylové sloučeniny a užijí se dva nebo větší počet ekvivalentů oxidačního činidla, je možno použít například peroxid vodíku ve směsi ledové kyseliny octové a anhydridu kyseliny octové, v kyselině trifluoroctové nebo mravenčí při teplotě 20 až 100 °C nebo v acetonu při teplotě 0 až 60 °C, nebo se působí perkyselinou, jako kyselina permravenčí nebo m-chlorperbenzoovou v ledové kyselině octové, kyselině trifluoroctové, methylenchloridu nebo chloroformu, při teplotě 0 až 60 °C, kyselinou dusičnou v ledové kyseliny octové při teplotě 0 až 20 °C, kyselinou chromovou nebo manganistanem draselným v ledové kyselině octové, ve směsi vody a kyseliny sírové nebo v acetonu při teplotě 0 až 20 °C.

V případě použití směsi sulfínylových a sulfonylových sloučenin je možno oxidaci uskutečnit tak, že v případě, že se vychází ze sulfenylové sloučeniny, provádí se reakce s výhodou v methylenchloridu působením odpovídajícího množství kyseliny m-chlorperbenzoové při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsí pod zpětným chladičem.

d) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž Rc znamená atom vodíku se provádí dehalogenace sloučenin obecného vzorce VII

kde

R_a a Rb mají svrchu uvedený význam,

Z₃ a Z₄, stejné nebo různé, znamenají atomy halogenu, například chloru nebo bromu.

-6CZ 295781 B6

Dehalogenaci je možno uskutečnit působením kyseliny jodovodíkové a difosfortetrajodidu, přičemž kyselina jodovodíková se současně užije také jako rozpouštědlo, reakce se provádí při teplotě 20 až 100, s výhodou 50 °C s následným zahřátím s katalyzátorem hydrogenace, jako je paladium na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako je dioxan, ethylacetát nebo ethylglykoldiethylether, na teplotu 70 až 125 °C, s výhodou na teplotu varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

V případě, že se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo iminoskupinu, je možno tyto skupiny převést acylací nebo sulfonylací na odpovídající acylové nebo sulfonylové sloučeniny obecného vzorce I.

V případě, že se získá sloučenina vzorce I, obsahující aminoskupinu, alky lam inoskupinu nebo iminoskupinu, je možno tuto látku převést alky lácí nebo reduktivní alky laď na odpovídající alkylovou sloučeninu obecného vzorce I.

V případě, že se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje karboxylovou skupinu, je možno tuto látku převést esterifikací na odpovídající ester obecného vzorce I. V případě, že se získá sloučenina obecného vzorce I, obsahující karboxylovou skupinu nebo esterovou skupinu, je možno tyto skupiny převést amidací na odpovídající amid obecného vzorce I.

V případě, že se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje primární nebo sekundární hydroxyskupinu, je možno tuto látku oxidací převést na odpovídající karbonylovou sloučeninu obecného vzorce I.

Následnou esterifikací je možno uskutečnit v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako jsou methylenchlorid, dímethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzenu a tetrahydrofuranu nebo dioxan. Zvláště výhodné je uskutečnit reakcí v odpovídajícím alkoholu, popřípadě v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, jako jsou izobutylester kyseliny chlormravenčí, thionylchlorid, trimethylchlorsilan, kyselina sírová, methansulfonová nebo p-toluensulfonová, chlorid fosforitý, oxid fosforečný, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, směs Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu nebo 1-hydroxybenztriazol, popřípadě je možno reakci provádět ještě v přítomnosti 4-methylaminopyridinu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfinu a tetrachlormethanu, s výhodou při teplotě 0 až 150 a zvláště při teplotě 0 až 80 °C.

Následnou acylací nebo sulfonylací je popřípadě možno provádět v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako jsou benzen, toluen, chlorbenzen, methylenchlorid, dímethylformamid, tetrahydrofuran, směs benzenu a tetrahydrofuranu nebo dioxanu při použití odpovídajícího acylového nebo sulfonylového derivátu, popřípadě v přítomnosti terciární organické báze nebo v přítomnosti anorganické báze nebo v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, například v přítomnosti izobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, methansulfonové nebo p-toluensulfonové, chloridu fosforečného, oxidu fosforečného, N,N'dicyklohexylkarbodimidu, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu ve směsi s N-hydroxysukcinimidem nebo 1-hydroxybenztriazolu a popřípadě v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfinu a tetrachlormethanu, účelně při teplotách v rozmezí 0 až 150 a s výhodou 0 až 80 °C.

Následná alkylace se provádí popřípadě v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako jsou methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzenu a tetrahydrofuranu nebo dioxan při použití alkylačního činidla, jako odpovídajícího halogenidu nebo esteru kyseliny sulfonové, například při použití methyljodidu, ethylbromidu, dimethylsulfátu nebo benzylchloridu, popřípadě v přítomnosti terciární organické báze nebo v přítomnosti anorganické báze, účelně při teplotách 0 až 150 °C, s výhodou 0 až 100 °C.

-7CZ 295781 B6

Následná reduktivní alkylace se provádí při použití odpovídající karbonylové sloučeniny, jako je formaldehyd, acetalaldehyd, propionaldehyd, aceton nebo butyraldehyd v přítomnosti komplexního hydridu kovu, jako hydroborátu sodného nebo lithného nebo kyanhydroborátu sodného, účelně při pH 6 až 7 a při teplotě místnosti, nebo v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například vodíkem v přítomnosti paladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa. Methylaci je však výhodné uskutečnit v přítomnosti kyseliny mravenčí jako redukčního činidla při vyšší teplotě, například 60 až 120 °C.

Následná amidace se provádí reakcí odpovídajícího reaktivního derivátu karboxylové kyseliny s odpovídajícím aminem, popřípadě v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako jsou methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzenu a tetrahydrofuranu nebo dioxan, přičemž použitý amin může sloužit současně jako rozpouštědlo, reakce se popřípadě provádí v přítomnosti terciární organické báze nebo v přítomnosti anorganické báze nebo při použití odpovídající karboxylové kyseliny v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, jako izobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, methansulfonové nebo p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, popřípadě ve směsi s N-hydroxysukcinimidem nebo 1-hydroxybenztriazolu a popřípadě mimoto v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, N,N'-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfínu a tetrachlormethanu, účelně při teplotách 0 až 150 a s výhodou při teplotě 0 až 80 °C.

Následnou oxidaci je možno provádět popřípadě v rozpouštědle, jako methylenchloridu, vodě, dimethylformamidu, benzenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu působením oxidačního činidla, jako jsou kyselina chromsírová, oxid chromový, pyridin, pyridiumdichroman, pyridiniumchlorchroman, směs oxallylchloridu, dimethylsulfoxidu a triethylaminu, směs tetra-npropylperrutanátu a N-methylmorfolin-N-oxidu nebo směs chloridu ruthenitého a methajoditanu sodného, reakce se s výhodou provádí při teplotě -80 °C až teplotě místnosti.

V průběhu popsaných postupů mohou být reaktivní skupiny, jako jsou hydroxyskupina, karboxylová skupina, fosfonová nebo O-alkylfosfonová skupina, amino-, alkylamino- nebo iminoskupina, popřípadě v průběhu reakce chráněny běžnými ochrannými skupinami, které se po ukončení reakce opět odštěpí.

Jako ochranná skupina pro hydroxyskupinu padá v úvahu například trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, terc.butyl, trityl, benzyl nebo tetrahydropyranyl.

Z ochranných skupin pro karboxyskupinu je možno užít například trimethylsilyl, methyl, ethyl, terc.butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl.

Z ochranných skupin pro fosfonovou skupinu je možno uvést alkylové skupiny, jako methyl, ethyl, izopropyl nebo n-butyl, mimoto fenyl nebo benzyl.

Jako ochranné skupiny pro amino-, alkylamino- nebo iminoskupinu je například možno použít formyl, acetyl, trifluoracetyl, ethoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl, nebo 2,2-dimethoxybenzyl a pro aminoskupinu je mimoto možno použít také ftalylovou skupinu.

Z ochranných skupin pro atom dusíku je možno uvést zejména 1-azabicykloalkylovou skupinu, jako chinuklidinylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo boran.

Případně odštěpení použité ochranné skupiny je možno uskutečnit například hydrolýzou ve vodném rozpouštědle, jako je voda, směs izopropanolu a vody, ledové kyseliny octové a vody, tetrahydrofuranu a vody nebo dioxanu a vody v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny trifluoroctové, chlorovodíkové nebo sírové nebo v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu

-8CZ 295781 B6 sodného nebo draselného, nebo také aproticky, například v přítomnosti jodtrimethylsilanu při teplotě 0 až 120, s výhodou 10 až 100 °C.

Benzylovou, methoxybenzylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu je také možno odštěpit hydrogenolyticky, například působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako paladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, ethylesteru kyseliny octové nebo ledové kyselině octové, popřípadě v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 až 100, s výhodou 20 až 60 °C a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa, s výhodou 0,3 až 0,5 MPa. 2,4-dimethoxybenzylovou skupinu je s výhodou možno odštěpit působením kyseliny trifluoroctové v přítomnosti anisolu.

Terc.butylovou nebo terc.butyloxykarbonylovou skupinu je s výhodou možno odštěpit působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíkové nebo působením jodtrimethylsilanu, popřípadě při použití rozpouštědla, jako methylenchloridu, dioxanu, methanolu nebo diethyletheru.

Trifluoracetylový zbytek lze odštěpit s výhodou působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, jako kyseliny octové při teplotě 50 až 120 °C nebo působením hydroxidu sodného, popřípadě v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 50 °C.

Ftalylový zbytek je možno s výhodou odštěpit působením hydrazinu nebo primárního aminu, jako methylaminu, ethylaminu nebo n-butylaminu v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, izopropanolu, ve směsi toluenu a vody nebo v dioxanu při teplotě 20 až 50 °C.

Při štěpení komplexu 1-azabicykloalkylové skupiny, například chinuklidinylové skupiny s boranem je možno použít kyselinu, například kyselinu chlorovodíkovou, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, jako methanolu, ethanolu, kyseliny octové nebo dioxanu při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi. Při této reakci může být současně případně přítomna esterová skupina převedena na odpovídající karboxylovou skupinu.

Odštěpení pouze jednoho alkylového zbytku z Ο,Ο'-dialkylfosfonové skupiny je možno uskutečnit například působením jodidu sodného v rozpouštědle, jako acetonu, methylethylketonu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu při teplotě 40 až 150, s výhodou 60 až 100 °C.

Odštěpení obou alkylových zbytků z Ο,Ο'-dialkylfosfonové skupiny je možno uskutečnit například působením jodtrimethylsilanu, bromtrimethylsilanu, nebo působením směsi chlortrimethylsilanu a jodidu sodného v rozpouštědle, jako methylchloridu, chloroformu nebo acetonitrilu při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi, s výhodou při teplotě 20 až 60 °C.

Dále je možno získané sloučeniny obecného vzorce I rozdělit na enanciomery a/nebo diastereomery. Tímto způsobem je například možno získat izomery cis a trans nebo rozdělit sloučeninu s alespoň jedním asymetrickým atomem uhlíku na její enanciomery.

Je například možno rozdělit sloučeniny obecného vzorce I, získané ve formě směsi izomerů cis a trans na jednotlivé izomery, postup se provádí známým způsobem, například podle publikace Allinger N. L. a Eliel E. L., Topics in Stereochemistry, sv. 6, Wiley Intercience, 1971 a sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují nejméně dva asymetrické atomy uhlíku, je možno rozdělit na základě jejich odlišných fyzikálně-chemických vlastností známými postupy, například chromatografíí a/nebo frakční krystalizací na diastereomery, které je možno v případě, že se získají v racemické formě, dále dělit svrchu uvedeným způsobem na enanciomery.

Oddělení enanciomerů se s výhodou provádí na sloupci s chirální fází nebo překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která tvoří s racemickou sloučeninou soli nebo deriváty, jako estery nebo amidy, zejména s kyselinami a jejich aktivova-9CZ 295781 B6 nými deriváty nebo alkoholy, načež se oddělí tímto způsobem získané směsi diastereomemích solí nebo derivátů například na bázi jejich odlišné rozpustnosti, přičemž je možno ze získané čisté diastereomerní soli nebo derivátu opět uvolnit antipody působením vhodného činidla. Zvláště vhodnými opticky aktivními kyselinami jsou kyselina D- a L-vinná nebo dibenzoylvinná a tytéž formy kyseliny di-o-tolylvinné, jablečné, mandlové, kafrosulfonové, glutamové, asparagové nebo chinové. Z opticky aktivních alkoholů je možno uvést například (+) nebo (-)-mentol a z opticky aktivních acylových zbytků v amidech je například možno uvést (+) nebo (-)-menthyloxykarbonyl.

Mimoto je možno takto získané sloučeniny obecného vzorce I převádět na soli, zvláště na fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, vhodné pro farmaceutické použití. Z kyseliny padají v úvahu například kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, fumarová, jantarová, mléčná, citrónová, vinná nebo maleinová.

V případě, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují karboxyskupinu, fosfonovou nebo O-alkylfosfonovou skupinu, silfoskupinu nebo 5-tetrazolylovou skupinu, je možno je převádět na soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště na fyziologicky přijatelné soli, vhodné pro farmaceutické použití. Z bází padají v úvahu například hydroxid sodný nebo draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin nebo triethanolamin.

Sloučeniny obecného vzorce II až V, které jsou výchozími látkami pro výrobu sloučeninvzorce I, jsou z části známé z literatury neboje možno je připravit způsoby, které jsou z literatury známé, jak je popsáno například v příkladech I až XVII.

Jak již bylo svrchu uvedeno, mají sloučeniny obecného vzorce I i jejich fyziologicky přijatelné soli cenné farmakologické vlastnosti, zvláště působí specifickou inhibici epidermálních receptorů pro růstový faktor, EGF-R a inhibici přenosu signálu na těchto receptorech, což je způsobeno například inhibici vazby ligandů, dimerizací receptoru nebo dimerizací samotné tyrosinkinázy. Mimoto je možné, že přenos signálu na vzdálené složky systémuje rovněž blokován.

Biologické vlastnosti nových sloučenin byly zkoumány následujícím způsobem:

Inhibice přenosu signálu na EGF-R může být sledována například při použití buněk, u nichž dochází k expresi EGF-F a jejich přežití a proliferace jsou závislé na stimulaci EGF nebo TGFalfa. Byla použita buněčná linie vyšší, závislá na interleukinu-3, IL-3, která byla geneticky pozměněna tak, že u ní docházelo k funkční expresi lidského EGF-R. Proliferaci těchto buněk, označovaných F/L-HERc je možno stimulovat působením IL-3 myší nebo EGF podle publikace Růden T. a další, EMBO J., 7,2749 - 2756,1988 a Pierce J. H. a další, Science, 239,628 - 631,1988.

Výchozím materiálem pro získání buněk F/L-HERc, byla buněčná linie FDC-P_b jejíž získání bylo popsáno v publikaci Dexter Τ. M. a další, J. Exp. Med., 152, 1036-1047, 1980. Je však možno použít i jiné buňky, závislé na jiných růstových faktorech a popsané v publikacích Pierce J. H. a další, Science 239, 628-631, 1988, Shibuya H. a další, Cell, 70, 57-67, 1992, a Alexander W.S. a další, EMBO J., 10, 3683 až 3691, 1991. K expresi cDNA lidského EGF-R (Ullrich A. a další, Nátuře, 309, 418-425, 1984), byly použity rekombinantní retroviry, popsané v publikaci Ruden T. a další, EMBO J., 7,2749-2756,1988 s tímto rozdílem, že k expresi cDNA pro EGF-R byl užit retrovirový vektor LXSN (Miller A. D. a další BioTechniques, 7, 980-990, 1989) a k jeho uložení byla užita buněčná linie gP+E86 (Markowitz D. a další, J. Virol., 62, 1120-1124, 1988). Zkoušky byly provedeny následujícím způsobem:

Buňky F/L-HERc byly pěstovány v živném prostředí RPMI/1640 (BioWhittaker), které bylo doplněno 10% fetálního séra skotu (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutaminu (BioWhittaker), standardními antibiotiky a 20 ng/ml lidského EGF (Promega) při teplotě 37 °C v atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého. Aby bylo možno sledovat inhibiční účinek sloučenin podle vynálezu, bylo vždy 1,5 x 10⁴ buněk pěstováno při trojím opakování ve vyhloubeních

-10CZ 295781 B6 ploten s 96 vyhloubeními ve 200 mikrolitrech svrchu uvedeného živného prostředí, přičemž proliferace buněk byla stimulována přidáním EGF (20 ng/ml) nebo myšího IL-3. Zdrojem IL-3 byly supernatanty kultur buněčné linie X63/O mIL-3 (Karasuyama H. a další, Eur. J. Immunol. 18, 97-104, 1988). Sloučeniny podle vynálezu byly rozpuštěny ve 100% dimethylsulfoxidu, DMSO 5 a v různém ředění přidávány k buněčným kulturám, přičemž maximální koncentrace DMSO byla 1 %. Kultury byly inkubovány 48 hodin při teplotě 37 °C.

Ke stanovení inhibiční účinnosti sloučenin podle vynálezu byl měřen relativní počet buněk v jednotkách optické hustoty při použití zařízení Cell Titer 96™ (Promega). Relativní počet 10 buněk byl přepočítán na procenta vzhledem ke kontrole (buňky F/LHERc bez inhibitorů) a byla odvozena ta koncentrace účinné látky, která způsobí inhibici proliferace buněk na 50 %, IC₅₀. Výsledky, získané při uvedených zkouškách jsou shrnuty vnásledující tabulce:

Sloučenina z příkladu	Inhibice proliferace závislá na EGF IC₅₀ [μΜ]	Inhibice proliferace závislé na IL-3 IC50 [μΜ]
1(3)	2,5	>10
1(5)	1,0	>10
1(6)	0,005	>10
1(10)	0,5	>10
1(13)	0,3	>10
1(17)	0,04	> 3
1(19)	0,05	>10
1(23)	0,025	> 3
1(58)	0,02	> 3
1(62)	0,040	> 1
1(72)	0,003	> 3
1(108)	0,050	>10
1(110)	0,002	>10
3(5)	0,05	> 3
3(18)	0,05	> 3
3(19)	0,015	> 3
3(45)	0,020	> 1
4(1)	2	>10
1(129)	0,008	>20
1(183)	0,005	>20
1(204)	0,0008	>10
1(134)	0,013	>10
1(207)	0,002	>10
1(201)	0,032	>10
1(61)	0,032	9
1(140)	0,005	>10
1(170)	0,015	>10
1(197)	0,9	10
1(193)	0,004	10

Sloučeniny podle vynálezu způsobují také inhibici proliferace lidské nádorové buněčné linie KB, stimulované EGF. Tato linie je odvozena od orálního epidermoidního karcinomu a dochází u ní k vysoké expresi receptoru pro EGF, například podle publikace Aboud-Pirak E. a další, J. Nati. Cancer. Int., 80, 1605-11, 1988. Buněčná line KB (ATCC) byla pasážována v živném prostředí DMEM (BioWhittaker) v přítomnosti 10 % FCS (Boehringer Mannheim), 50 μΜ beta-merkap20 toethanolu a standardních antibiotik. Jako indikátor pro proliferaci buněk při stimulaci EGF/TGF-alfa byla užita syntéza DNA, indukované EGF, která byla měřena zabudováním radioaktivně značeného thymidinu. Buněčný materiál byl dvakrát promyt a pak bylo do každého

-11 CZ 295781 B6 vyhloubení plotny s 96 vykloubeními uloženo 1500 buněk ve 200 mikrolitrech prostředí IMDM (BioWhittaker) bez séra v přítomnosti 50 mikromol beta-merkaptoethanolu, standardních antibiotik, 10 ng/nl TGF-alfa nebo 20 ng/ml EGF a přítomností různých koncentrací sloučenin podle vynálezu. Všechny zkoušky jsou ve trojím provedení při maximální koncentraci DMSO 1 % tak, jak bylo svrchu popsáno při zkoušce na proliferaci buněk F/L-HERc. Po 60 hodinách byl na přibližně 16 až 18 hodin přidán ³H-thymidin (0,1 pCi v 10 mikrolitrech). Konečné měření zabudovávání thymidinu v případě sloučenin 2, 6, 17, 18, 19, 72, 83, 93, 95, 96 až 104 zpříkladu 1, poskytlo hodnoty IC₅₀ v rozmezí 0,1 až 1 mikromol pro inhibici proliferace EGF/TGF-alfa-stimulovaných buněk KB.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy schopné způsobit inhibici převodu signálu působením tyrosinkináz, jak bylo právě prokázáno na příkladu lidského receptoru EGF a jde proto o látky, využitelné pro léčení pathofýziologických pochodů, které byly vyvolány zvýšenou funkcí těchto tyrosinkináz. Takovými stavy jsou například benigní i zhoubné nádory, zvláště nádory epitheliálního a neuroepithelinálního původu a také metastázy a abnormální proliferace endotheliálních buněk cév (neoangiogenese).

Mimoto je možno použít sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli také k léčení dalších onemocnění, vyvolaných porušenou funkcí tyrosinkináz. Jde například o epidermální hyperproliferaci u lupenky, o zánětlivé pochody, onemocnění imunitního systému, hyperproliferaci krvetvorných buněk a podobně.

Vzhledem ke svým biologickým vlastnostem je možno sloučeniny podle vynálezu použít jednotlivě nebo také v kombinaci s dalšími farmakologicky účinnými sloučeninami například při léčení nádorů, a to při monotherapii jedinou látkou nebo také v kombinaci s dalšími běžně užívanými protinádorovými látkami, může jít například o kombinaci s inhibitorem topoizomerázy, například s etoposidem, s inhibitory mitosy, například s vinblastinem, s látkami, které vystupují do interakce s nukleovými kyselinami, jako jsou cis-platina, cyklofosfamid nebo adriamycin, dále s látkami, které antagonizují účinky hormonů, jak oje tamoxifen, s látkami, které způsobují inhibici metabolických pochodů, například 5-Fu a podobně, s cytokiny, například interferonem, s protilátkami a podobně. Jednotlivé látky v uvedených kombinacích je možno nemocnému podávat současně nebo následně.

Při použití pro farmaceutické účely budou sloučeniny podle vynálezu podávány teplokrevným živočichům, zvláště lidem, zpravidla v dávkách, které se budou pohybovat v rozmezí 0,01 až 100 mg/kg hmotnosti, s výhodou v rozmezí 0,1 až 15 mg/kg hmotnosti. Pro podávání ve formě farmaceutických prostředků se tyto sloučeniny zpracovávají s jedním nebo větším počtem inertních nosičů a/nebo ředidel, jako jsou například kukuřičný škrob, mléčný cukr, třtinový cukr, mikrokrystalická celulóza, stearan hořečnatý, polyvinylpyrolidon, kyselina citrónová, kyselina vinná, voda, směs vody a ethanolu, směs vody a glycerolu, směs vody a sorbitu, směs vody a polyethylenglykolu, dále propylenglykol, stearylalkohol, karboxymethylcelulóza nebo tukovité látky, jako ztužený tuk nebo směsi uvedených látek. Sloučeniny je možno zpracovávat na běžně galenické lékové formy, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, roztoky, prostředky, určené k postřiku nebo čípky.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad I

Příprava 4-/(3-methylfenyl)-amino/-2,8-dichlor-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidinu

-12CZ 295781 B6

Ku 1,0 g 2,4,8-trichlor-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidinu, ve 20,0 m dichlormethanu, se přidá při teplotě minus 10 °C; 0,45 g 3-methylanilinu a 0,42 g triethylaminu, a vzniklá reakční směs se při uvedené teplotě míchá po dobu 1,50 hodiny.

Ihned poté se směs rozmíchá s vodou, organická fáze se oddělí, vysuší a zahustí.

Zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci s oxidem hlinitým, za použití směsi petrolether : ethylacetát (10 : 2), jako elučního činidla.

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina:

Výtěžek: 0,51 g (39 % teorie)

Teplota táni: 180,0 až 181,0 °C

Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladě I, se získají i následující sloučeniny:

Sloučenina 1

4-/(3-trifluormethylfenyl)-amino/-2,8-dichlor-pyrimido-/5,4—d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,56;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát; (2:1)

Sloučenina 2

4—/(3-bromfenyl)-amino/-2,8-dichlor-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 205,0 až 208,0 °C

Rf-hodnota: 0,50;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát; (2:1)

Sloučenina 3

4-/(3-chlorfenyl)-amino/-2,8-dichlor-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Rf-hodnota: 0,67;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát; (2 : 1)

Sloučenina 4

4-(fenylamino)-2,8-dichlor-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,50;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát; (2:1)

Příklad II

Příprava 4-hydroxy-6-methylsulfinyl-pyrimido-/5,4-d/pyrimidinu; a 4-hydroxy-6-methylsulfonylpyrimido-/5,4-d/-pyrimidinu

V 50,0 ml dichlormethanu se intenzivně míchají po dobu 3,0 hodin, 2,0 g 4-hydroxy-5-methylthio-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidinu a 8,0 g kyseliny 3-chlor-peroxybenzoové (obsah: 50 %).

Vzniklá sraženina se odsaje, promyje s ethylacetátem, a vysuší.

Získá se směs v nadpise uvedených sloučenin.

-13 CZ 295781 B6

Výtěžek: 2,20 g

Rf-hodnota: 0,27 a 0,50;

(silikagel; směs dichlormethan/ethylacetát/methanol (10: 4 : 3,0)

Příklad III

Příprava 4-hydroxy-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidinu

Směs (2,20 g), 4-hydroxy-6-methylsulfínyl-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidinu; a 4-hydroxy-6methylsulfonylpyrimidio-/5,4-d/-pyrimidinu; (připravená postupem popsaným výše v Příkladu II), v 10,0 ml cyklopropylaminu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 3,0 hodin.

Po ochlazení se reakční směs zahustí, a získaný zbytek se promíchá s vodou, a pevná látka se odsaje a vysuší.

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Výtěžek: 1,70 g

Teplota tání: >240,0 °C

Rf-hodnota: 0,45;

(silikagel; směs dichlormethan/ethylacetát/methanol; (10: 4,0 : 3,0)

Příklad IV

Příprava 4-chlor-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidinu

Směs 1,70 g; 4-hydroxy-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidinu, (připraveného postupem popsaným výše v Příkladu III;) v 50,0 ml thionylchloridu, s přidanými 4 kapkami dimethylformamidu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 1,50 hodiny.

Poté se reakční směs zahustí, promíchá se s dichlormethanem, a opět se zahustí.

Vzniklý zbytek se poté vytřepe mezi dichlormethan, a vodný roztok uhličitanu draselného. Po oddělení vodné a organické fáze, se vodná vrstva vytřepe ještě 2x s dichlormethanem, a spojené organické fáze se vysuší a zahustí.

Získá se žádaný, v nadpise uvedený produkt, který se použije dále bez dalšího čištění.

Teplota tání: 135,0 °C (rozklad)

Rf-hodnota: 0,53;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát; (2 : 1)

Analogickým postupem, popsaným v Příkladu IV, se připraví i následující sloučenina:

Sloučenina 1

4-chlor-6-methylthio-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 90,0 až 92,0°C

Rf-hodnota: 0,63;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát; (7 : 3)

-14CZ 295781 B6

Příklad V

Příprava 5-amino-2-methylthio-pyrimidin-4-karbonová kyselina

Ve 34,0 ml vody se rozpustí 131,40 g kyseliny 5-brom-2-methylthio-pyrimidin-4-karbonové; přidá se 860,0 ml vodného amoniaku, a 2,42 g síranu měďnatého, a vzniklá směs se třepe po dobu 4,0 hodin, a při teplotě 95 °C, v tlakové trubici.

Po ochlazení směsi se vzniklá sraženina odsaje, a rozpustí se v 600,0 ml horké vody. Ještě horký roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí. Filtrát se ochladí v ledové lázni, a poté se upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, na pH 3,0.

Poté se sraženina odsaje a přečistí se rozpuštěním ve zředěném roztoku hydroxidu sodného, a následným vysrážením s kyselinou chlorovodíkovou.

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Výtěžek: 54,60 g (56 % teorie)

Teplota tání: 187,0 °C

Rf-hodnota: 0,35;

(silikagel; směs ethylacetát/methanol; (2: 1)

Příklad VI

Příprava 4-hydroxy-6-methylthio-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidinu

Postup A:

Směs 25,0 g 5-amino-2-methylthio-pyrimidin-4-karbonové kyseliny, (připravené postupem popsaným výše v Příkladu V); a 150,0 ml formamidu, se míchá v olejové vyhřívací lázni tak, aby během 0,50 hodiny vystoupila teplota olejové lázně na 180,0 °C.

Poté se reakční směs zahřívá za uvedených podmínek ještě po dobu 1,50 hodiny.

Ještě horká reakční směs se poté nalije na 750,0 ml směsi ledu a vody, a po uplynutí 2,0 hodin se směs odsaje a vzniklý zbytek se promyje s vodou a vysuší.

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Postup B:

Směs 69,0 g 5-amino-2-methylthio-pyrimidin-4-karbonové, (připravené postupem popsaným výše v Příkladu V); a 155,0 g formamidin-acetátu; a 300,0 ml ethoxyethanolu, se zahřívá po dobu 2,0 hodin k varu. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 10 °C, smíchá se s 250,0 ml vody, a ponechá se v klidu po dobu 2,0 hodin.

Vzniklý produkt se poté odsaje, promyje se s vodou a vysuší se.

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Výtěžek: 59,0 g (82 % teorie)

Teplota tání: > 240,0 °C

Rf-hodnota: 0,63;

(silikagel; směs dichlormethan/methanol/ethylacetát; (10:4: 3,0)

-15CZ 295781 B6

Příklad VII

Příprava 4-dibenzylamino-cyklohexanonu

Ve 40,0 ml dichlormethanu se rozpustí 1,0 ml oxalylchloridu, a vzniklý roztok se ochladí na teplotu minus 60°C. K této reakční směsi se přidá 20,0 ml dichlomethanu, do kterého bylo přidáno předem po kapkách 1,70 ml dimethylsulfoxidu, a po dvouminutovém míchání se ku vzniklé směsi přidá pomalu, po kapkách, 2,95 g 4-N,N-dibenzylamino-cyklohexanolu, ve 20,0 ml dichlormethanu.

Po 15 minutách se přidá ku směsi po kapkách 7,0 ml triethylaminu, a po dalších 5 minutách se reakční směs vytemperuje na teplotu místnosti, a poté se směs po dobu 12,0 hodin míchá.

Následně se reakční směs promyje lx se 100,0 ml vody, a poté se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.

Po vysušení se síranem sodným se ze směsi oddestiluje na rotační odparce rozpouštědlo, a získaný surový produkt se přečistí chromatografíí na sloupci se silikagelem, za použití směsi petrolether : ethylacetát, jako elučního činidla (nejdříve v poměru 10 : 3; poté 10 : 5; a nakonec v poměru 10 : 10).

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Výtěžek: 2,91 g (99 % teorie)

Teplota tání: 63,0 až 64,0 °C

Příklad VIII

Příprava 4-dibenzylamino-l-methyl-cyklohexanolu

Do roztoku 10,70 g 4-dibenzylamino-cyklohexanonu, (připraveného postupem popsaným výše v Příkladu VII,); ve 200,0 ml etheru, se přidá po kapkách 15,10 ml 3M roztoku methylmagnesiumbromidu, ve 200,0 ml etheru.

Vzniklá reakční směs se poté zahřívá po dobu 45,0 minut k varu, poté se ochladí na teplotu 0 °C, a následně se opatrně smíchá se 300,0 ml nasyceného roztoku chloridu amonného.

Po oddělení vodné a etherové fáze se etherová vrstva promyje s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté ještě s nasyceným roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem sodným.

Po oddestilování rozpouštědel na rotační odparce, se získaný surový produkt přečistí chromatografíí na sloupci oxidu hlinitého, za použití směsi petrolether : ethylacetát, jako elučního činidla (nejdříve v poměru 10:1); poté v poměru 10 : 3).

Tímto postupem se oddělí cis- a trans-diastereoizomery žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Cis-diastereoizomer:

Výtěžek: 3,73 g (33% teorie)

Teplota tání: 91,0 až 95,0 °C

Rf-hodnota: 0,52;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát; (10:3)

-16CZ 295781 B6

Trans-diastereoizorner:

Výtěžek: 2,33 g (21% teorie)

Teplota tání: 111,0 až 115,0 °C

Rf-hodnota: 0,29;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát; (10 :3)

Příklad IX

Příprava cis-4-amino-l-methylcyklohexanolu

Roztok 4,20 g cis-4-dibenzylamino-methyl-cyklohexanolu, (připraveného postupu popsaným výše v příkladu VIII); ve 30,0 ml methanolu, se smíchá s 1,50 g palladia na aktivním uhlí (10%), a poté se při teplotě místnosti a tlaku vodíku 3,50 KPa hydrogenuje tak dlouho, až už není zaznamenávána žádná spotřeba vodíku.

Po zfiltrování reakční směsi a odpaření rozpouštědel na rotační odparce, se získá 2,75 g zbytku ve formě látky olejovité konzistence, která se bez dalšího čištění použije dále.

Rf-hodnota: 0,06;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát; (10:4)

Analogickým postupem popsaným v Příkladu IX, se získá následující sloučenina:

Sloučenina 1

Trans-4-amino-1 -methylcyklohexanol

Teplota tání: 225,0 až 230,0 °C

Rf-hodnota: 0,13;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát; (10:4)

Příklad X

Příprava trans-4-(hydroxymethyl)-cyklohexylaminu

Ku 0,90 g tetrahydrohlinitanu lithného, v 70,0 ml tetrahydrofuranu, se přikape po částech, při teplotě místnosti, a za stálého míchání, roztok 1,40 g methylesteru kyseliny trans—4-aminocyklohexankarbonové; ve 30,0 ml tetrahydrofuranu.

Vzniklá reakční směs se poté zahřívá po dobu 1,0 hodiny k varu, poté se ochladí na teplotu 0 °C, a ku směsi se opatrně přikapává 10% roztok hydroxidu draselného tak dlouho, až se vytvoří bíle zbarvená sraženina, která se izoluje dekantací a následně se 4x promyje s 50,0 ml tetrahydrofuranu, a oddělí se dekantací.

Organická fáze se spojí, rozpouštědla se na rotační odparce oddestilují a získá se zbytek, který se přečistí pomocí chromatografíe na oxidu hlinitém, za použití směsi ethylacetát: methanol: koncentrovaný amoniak; (500 : 180 : 1,0), jako elučního činidla.

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Výtěžek: 0,99 g (84% teorie)

Teplota tání: 135,0 až 139,0 °C

- 17CZ 295781 B6

Rf-hodnota: 0,48;

(oxid hlinitý; směs ethylacetát/methanol/koncentrovaný amoniak) (500: 180 : 1,0)

Příklad XI

Příprava 4-tetrahydropyranon-oximu

Ku směsi 5,20 g hydroxylaminu.hydrochloridu; a 4,80 g octanu sodného, v 50,0 ml vody, se za stálého míchání, a při teplotě 60 °C, přidá po kapkách 5,0 g 4-tetrahydropyranonu.

Po jedné další hodině, kdy je reakční směs udržována za uvedených podmínek (teplota 60 °C), se ponechá směs samovolně vychladnout, a poté se vytřepe 3x s 50,0 ml etheru.

Po oddělení vodné a organické fáze se spojené organické fáze vysuší síranem sodným, a rozpouštědla se oddestilují na rotační odparce.

Získaný zbytek, tj. žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, se použije bez dalšího čištění dále.

Výtěžek: 4,20 g (74% teorie)

Teplota tání: 50,0 až 52,0 °C

Rf-hodnota: 0,30;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát; (1:1)

Příklad XII

Příprava 4-amino-tetrahydropyranu

Ve 100,0 ml ethanolu se rozpustí 4,20 g 4-tetrahydropyranon-oximu, připraveného postupem popsaným výše v Příkladu XI; a ku vzniklému roztoku se přidá v Parrově aparatuře 0,50 g palladia na aktivním uhlí (10%); a vzniklá směs se při teplotě 90 °C, a tlaku 5 KPa, po dobu 2,50 hodiny, hydrogenuje.

Po ochlazení jsou ze směsi oddestilována na rotační odparce rozpouštědla, a získaný zbytek, tj. žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence, se použije dále bez dalšího čištění.

Výtěžek: 0,70 g (19 % teorie)

Rf-hodnota: 0,45;

(silikagel; směs dichlormethan/ethylacetát/methanol; (10:4: 2,0)

Příklad XIII

Příprava 4-brom-cyklopropylbenzenu

Ku směsi 11,80 g cyklopropylbenzenu; 11,0 g octanu draselného, a 100,0 ml kyseliny octové, se přikape, pomalu, při teplotě 5 °C; 16,0 g bromu.

Po uplynutí 5,0 hodin, kdy se vzniklá reakční směs ponechá v klidu při teplotě 5,0 °C, a poté po uplynutí 2,0 hodin, kdy se směs ponechá za stejných podmínek při teplotě 10 °C, se vlije do směsi vychlazené vody a ledu, a vytřepe se 3x se 100,0 ml etheru.

Po oddělení vodné a organické fáze se spojené organické fáze promyjí nejprve jednou z roztokem thiosíranu sodného, poté vodou a nakonec s nasyceným roztokem chloridu sodného, a poté se vysuší síranem sodným.

-18CZ 295781 B6

Po odpaření rozpouštědel na rotační odparce se získaný zbytek zfiltruje přes oxid hlinitý za použití petroletheru.

Po destilaci zbytků se získá 6,20 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.

(Teplota varu₁₂: 108,0 až 112 °C)

Rf-hodnota: 0,65;

(oxid hlinitý; petrolether)

Příklad XIV

Příprava 4-brom-2-nitro-cyklopropylbenzenu

Ku směsi 12,0 g 4-brom-cyklopropylbenzenu, (připraveného postupem popsaným výše v Příkladu XIII); a 20,0 ml koncentrované kyseliny sírové; se přidá při teplotě 0 °C směs 4,30 ml 65% kyseliny dusičné, a 5,0 ml koncentrované kyseliny sírové tak, aby přidávání probíhalo v průběhu 30 minut.

Poté se reakční směs nalije do směsi ledu a vody, a vytřepe se 3x se 100,0 ml dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné fáze se spojené organické fáze vysuší se síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědel na rotační odparce se získá zbytek, který se přečistí sloupcovou chromatografií za použití oxidu hlinitého a petroletheru.

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.

Výtěžek: 3,60 g (25% teorie)

Rf-hodnota: 0,30;

(oxid hlinitý, petrolether)

Příklad XV

Příprava 2-amino-cyklopropylbenzenu

Ve 30,0 ml ethanolu se rozpustí 3,50 g 4~brom-2-nitro-cyklopropylbenzenu, (připraveného postupem popsaným výše v Příkladu XIV); a vzniklý roztok se po přidání 0,50 g palladia na aktivním uhlí (10%); hydrogenuje v Parrově aparatuře při tlaku vodíku 5 KPa, a teplotě místnosti, po dobu 2,50 hodiny.

Po ochlazení se z reakční směsi oddestilují na rotační odparce rozpouštědla, a získaný zbytek se upraví přidáním IN roztokem hydroxidu sodného do alkalické reakce, a poté se vytřepe 3x s 50,0 ml etheru.

Po oddělení vodné a organické fáze se spojené organické fáze vysuší síranem sodným, rozpouštědla se oddestilují na rotační odparce, a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíi.

Výtěžek: 1,30 g (72 % teorie)

Rf-hodnota: 0,43;

(silikagel; petrolether/ethylacetát; (2 : 1)

-19CZ 295781 B6

Příklad XVI

Příprava 2,5-diamino-benzonitrilu

V 50,0 ml dimethylformamidu, se rozpustí 10,0 g 2-kyan-4-nitroanilinu, a ku vzniklému roztoku se přidá 0,50 g palladia na aktivním uhlí (10%), a tato směs se hydrogenuje v Parrově aparatuře při tlaku 3,0 KPa vodíku, a teplotě místnosti, po dobu 2,0 hodin.

Po ochlazení se reakční směs zfíltruje, a rozpouštědla se na rotační odparce oddestiluje, a získaný zbytek, tj. žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, se bez dalšího čištění použije dále.

Výtěžek: 10,20 g (100% teorie);

Zmíněná sloučenina byla získána ve formě hnědě zbarvené, látky, olej ovité konzistence, která je chromatografícky jednotná.

Rf-hodnota: 0,63;

(silikagel; dichlormethan/ethylacetát/methanol; (10 : 4 : 2)

Příklad XVII

Příprava 1,4-diamino-2,6-dibrombenzenu

Ve směsi 150,0 ml ethanolu; 150,0 ml ethylacetátu, a 30,0 ml dimethylformamidu, bylyrozpuštěny 3,0 g 2,6-dibrom-4-nitroanilinu, a po přidání 0,50 g platiny na aktivním uhlí (5%), byla vzniklá reakční směs hydrogenována v Parrově aparatuře při tlaku 1,50 KPa vodíku, a teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.

Po ochlazení byla směs zfíltrována a rozpouštědla byla na rotační odparce oddestilována. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografíí.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě bezbarvé látky, olej ovité konzistence.

Výtěžek: 1,40 g;

Rf-hodnota: 0,47;

(silikagel; petrolether/ethylacetát; (2 : 1)

Příklad XVIII

Příprava 3-(N-benzyloxykarbonyl)-amino-tetrahydrofuranu

Roztok, připravený rozpuštěním 0,74 g 3-tetrahydrofuran-karbonové kyseliny; 2,0 ml triethylaminu, a 2,20 g difenylfosforylazidu, v 10,0 ml dioxanu, se zahřívá po dobu 1,0 hodiny k varu. Po přidání 2,70 g benzylalkoholu se směs zahřívá k varu dalších 12,0 hodin. Po odpaření rozpouštědel na rotační odparce se získaný zbytek přečistí chromatografíí na sloupci se silikagelem, za použití směsi petrolether : ethylacetát (10: 3), jako elučního činidla.

Výtěžek: 2,24 g (86 % teorie)

Teplota tání: 54,0 až 56,0 °C

Rf-hodnota: 0,53;

(silikagel; petrolether/ethylacetát; (1:1)

Příklad XIX

Příprava 3-amino-tetrahydrofuranu

-20CZ 295781 B6

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,20 g 3-(N-benzyloxykarbonyl)-aminotetrahydrofuranu, ve 30,0 ml methanolu, se přidá 0,40 g palladia na aktivním uhlí (10%), a vzniklá reakční směs se hydrogenuje při tlaku 5,0 KPa vodíku a při teplotě místnosti tak dlouho, dokud už není zaznamenána žádná spotřeba vodíku.

Po zfíltrování směsi a odpaření rozpouštědel v rotační odparce se získá 0,31 g zbytku, ve formě látky olejovité konzistence, tj. žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která se bez dalšího čištění použije dále.

Výtěžek: 0,31 g (33 % teorie)

Rf-hodnota: 0,45;

(oxid hlinitý; dichlormethan/ethylacetát/methanol; (10 : 4 : 3)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 87,0;

Příklad XX

Příprava 4-(2-hydroxymethyl-1 -pyrrolidinyl)-anilinu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 g l-(4-nitrofenyl)-2-hydroxymethylpyrrolidinu, ve 40,0 ml methanolu, se přidá 0,50 g palladia na aktivním uhlí (5%), a vzniklá směs se hydrogenuje při tlaku 5,0 KPa vodíku a při teplotě místnosti tak dlouho, dokud už není zaznamenána žádná spotřeba vodíku.

Po zfíltrování směsi a odpaření rozpouštědel v rotační odparce se získá tmavě zbarvený zbytek, tj. žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která se bez dalšího čištění použije dále.

Výtěžek: 1,10 g (kvantitativní)

Rf-hodnota: 0,81;

(silikagel; dichlormethan/methanol); (10 : 3)

Příklad XXI

Příprava kyseliny 3-(4-aminofenyl)-propionové

Směs 155,0 g kyseliny 4-nitroskořicové; tj. kyselina 4-nitrofenylakrylová, v 1,0 litru methanolu, se smíchá s 15,0 g palladia na aktivním uhlí (10%) a 30,0 ml vody, a vzniklá směs se hydrogenuje při tlaku 3,0 KPa vodíku a při teplotě místnosti tak dlouho, až už není zaznamenána žádná spotřeba vodíku (2,0 hodiny).

Po zfíltrování směsi a odpaření rozpouštědel v rotační odparce, se získaný zbytek promíchá, za účelem odstranění zbytků vody, 2x se 300,0 ml toluenu, a rozpouštělo se poté na rotační odparce oddestiluje.

Získá se (v kvantitativním výtěžku) 132,0 g žádané kyseliny 3-(4-aminofenyl)-propionové.

Teplota tání: 124,0 až 128,0 °C

Příklad XXII

Příprava kyseliny 3-(trans-4-acetylammo-cyklohexyl)propionové

-21 CZ 295781 B6

Směs 397,0 g 3-(4-aminofenyl)-propionové kyseliny, (připravené postupem popsaným výše v Příkladu XXI); 125,0 g hydroxidu sodného, a 160,0 g Raneyova niklu, ve 5,70 litrech vody, se hydrogenuje při tlaku 100,0 KPa a teplotě 170,0 °C tak dlouho, dokud už není zaznamenána žádná spotřeba vodíku (30,0 hodin).

Po zfiltrování a promytí zbytků s vodou se získá ve formě filtrátu 6,30 litru bezbarvého roztoku, ke kterému se přidá nejprve 192,0 g hydroxidu sodného ve 400,0 ml vody, a poté, po kapkách, během 35 minut, ještě 454,0 ml acetanhydridu.

Po 5,0 hodinách se odfiltruje vzniklá sraženina, a pH filtrátu se upraví potřebným množstvím koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 4,0, a směs se poté míchá při teplotě 0 °C po dobu 3,0 hodin.

Poté se sraženina odsaje, promyje se s 250,0 ml ledem vychlazené vody, a následně se při teplotě 70 °C vysuší.

Získá se 216,0 g žádané 3-(trans-4-acetylaminocyklohexyl)-propionové kyseliny.

Výtěžek: 216,0 g (42 % teorie)

Teplota tání: 193,0 až 196,0 °C

Příklad XXIII

Příprava hydrochloridu methylesteru kyseliny 3-(trans^4-aminocyklohexyl)-propionové

Směs 185,0 g kyseliny 3-(trans-4-acetylaminocyklohexyl)-propionové, (připravené postupem popsaným výše ve Příkladu XXII); 500,0 ml vody a 500,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, se zahřívá po dobu 68,0 hodin k varu.

Poté se směs odpaří v rotační odparce do sucha, a zbytek se promíchá 5x vždy se 300,0 ml směsi methanol/toluen (2 : 1), a pokaždé se vždy znovu odpaří.

Poté se zbytek promíchá se 450,0 ml směsi aceton/terc.-butylmethylether (1 : 2), odsaje se, a ve vakuu se vysuší nad hydroxidem sodným.

Pro zajištění dokonalé esterifíkace se zbytek rozpustí v 1,0 litru methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá za stálého chlazení ledem, po kapkách, 50,0 ml thionylchloridu.

Po uplynutí 30,0 minut se rozpouštědlo v rotační odparce oddestiluje, a zbytek se rozmíchá se 300,0 ml methanolu, a znovu se odpaří methanol.

Poté se zbytek rozmíchá ve 450,0 ml směsi aceton/terc.-butylmethylether (1 : 2), následně se odsaje, a vysuší.

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Výtěžek: 178,0 g (92% teorie)

Teplota tání: 196,0 až 198,0 °C

Příklad XXIV

Příprava trans-4-dibenzylamino-cyklohexanolu

Ku směsi, 61,0 g trans-4-amino-cyklohexanolu; 350,0 ml vody; 350,0 ml ethanolu, a 110,0g uhličitanu draselného, se přikape 140,0 ml benzylbromidu.

-22CZ 295781 B6

Poté se vzniklá reakční směs zahřívá 1,0 hodinu k varu, poté se ochladí a krystalická sraženina se odsaje. Zbytek se převede do 1,50 litru cyklohexanu, a tato směs se přivede kvaru, poté se ochladí a pevná látka se odsaje.

Po promytí s cyklohexanem a vysušení ve vakuu se získá 108,0g (92% teorie) žádaného trans-4-dibenzylamino-cyklohexanolu.

Teplota tání: 97,0 až 99,0 °C

Příklad XXV

Příprava terc.-butylesteru kyseliny alfa-(trans-4-amino-cyklohexyloxy)-octové

Ku směsi 76,0 g trans-4-dibenzylamino—cyklohexanolu; 57,0 ml terc.-butylesteru kyseliny alfabromoctové; 700,0 ml toluenu, a 2,80 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, se přidá po kapkách a při teplotě místnosti roztok 262,0 g hydroxidu sodného ve 260,0 ml vody. Po 20,0 hodinách se organická fáze oddělí a promyje se 2x se 100,0 ml vody, a lx s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po oddestilování rozpouštědla v rotační odparce (předem síranem hořečnatým vysušené organické fáze), se získá 116,0 g slabě žlutě zbarvené, pevné látky, která se bez dalšího čištění převede do 1,50 litru methanolu.

Vzniklá směs se smíchá s 20,0 g palladia na aktivním uhlí (10%) a poté se hydrogenuje při tlaku 5 KPa vodíku, při teplotě místnosti, tak dlouho, až už není zaznamenána žádná spotřeba vodíku (3,0 hodiny). Po filtraci směsi je rozpouštědlo v rotační odparce oddestilováno.

Získá se 68,0 g (kvantitativní výtěžek) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence, která se bez dalšího čištění použije v následující reakci.

Příklad XXVI

Příprava hydrochloridu. methylesteru kyseliny alfa(trans-4-amino-cyklohexyloxy)-octové

V 500,0 ml methanolu se rozpustí 59,0 g sloučeniny, získané ve formě látky olejovité konzistence a předcházejícím, výše popsaném Příkladě XXV, a takto připravený roztok se probublává po dobu 1,0 hodiny při teplotě 0 °C, plynným chlorovodíkem a poté se dalších 12,0 hodin míchá při teplotě místnosti.

Po oddestilování rozpouštědla ze směsi v rotační odparce, se zbylý zbytek rozetře s acetonem a odsaje se. Po vysušení ve vakuu, se získá 34,0 g (59% teorie) žádaného hydrochloridu.methylesteru kyseliny alfa-(trans-4-amino-cyklohexyloxy)octové, ve formě bezbarvé, kiystalické látky.

Teplota tání: 157,0 až 160,0 °C

Příklad XXVII

Příprava hydrochloridu. methylesteru kyseliny trans-4-aminomethyl-cyklohexankarbonové

V 1,0 litru methanolu se rozpustí 103,0 g trans-4-aminomethyl-cyklohexankarbonové kyseliny, a ku vzniklému roztoku se přidá za chlazení ledem, po kapkách, 48,0 ml thionylchloridu. Po 2,0 hodinách, kdy je reakční směs ponechána v klidu při teplotě místnosti, se rozpouštědlo v rotační odparce oddestiluje.

Zbytek se rozmíchá se 300,0 ml terc.-butylmethyletheru, poté se odsaje, a vysuší se.

Výtěžek: 137,0 g (kvantitativní)

Teplota tání: 170,0 až 172,0 °C

-23 CZ 295781 B6

Příklad 1

Příprava 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-cyklohexylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidinu

Ku 0,40 g směsi 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-methylsulfínyl-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidinu, a 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-methylsulfonyl-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidinu, ve 10,0 ml dioxanu, se přidá 1,30 ml cyklohexylaminu, a vzniklá reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.

Po odpaření reakční směsi, se zbytek promíchá s vodou a pevná látka se odsaje.

Získaný surový produkt se přečistí chromatografíí na sloupci se silikagelem, za použití směsi petrolether: ethylacetát (2 : 1), jako elučního činidla.

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Výtěžek:	0,23 g (54% teorie)
Teplota tání:	165,0 až 167,0 °C
Rf-hodnota:	0,51; (silikagel; petrolether/ethylacetát); (2 : 1)

Analytické hodnocení výše zmíněné sloučeniny:

Vypočteno: C 68,24; H 6,63; N 25,13 %

Nalezeno: C 68,44; H 6,79; N 25,01 %

Analogickým postupem, popsaným v Příkladu 1, byly získány následující sloučeniny:

Sloučenina 1

4-/ (3-methylfenyl)-amino/-6-(izobutylamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 164,0 až 166,0 °C

Rf-hodnota: neuvedena

Analytické hodnocení výše zmíněné sloučeniny:

Vypočteno: C 66,21; H 6,54; N 27,25 %

Nalezeno. C 66,28; H 6,54; N 27,13 %

Sloučenina 2

4-/(3-methylfenyl)-amino)-6-(izopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 176,0 až 178,0 °C

Rf-hodnota: 0,60;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Analytické hodnocení výše zmíněné sloučeniny:

Vypočteno: C 65,29; H 6,16; N 28,55 %

Nalezeno: C 65,04; H 6,17; N 28,26 %

-24CZ 295781 B6

Sloučenina 3

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(l-fenyl-4-piperazinyl)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 190,0 až 192,0 °C

Rf-hodnota: 0,43;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (2 : 1)

Analytické hodnocení výše zmíněné sloučeniny:

Vypočteno: C 69,50; H 5,83; N 24,67 %

Nalezeno: C 69,70; H 6,01; N 24,31 %

Sloučenina 4

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(piperidinyl)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 111,0 až 113,0 °C

Rf-hodnota: 0,84;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Analytické hodnocení výše zmíněné sloučeniny:

Vypočteno: C 67,48; H 6,29; N 26,23 %

Nalezeno: C 67,51; H 6,36; N 26,26 %

Sloučenina 5

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-methoxy-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Provedení v methanolu s methoxidem sodným.

Teplota tání: 121,0 až 123,0 °C

Rf-hodnota: 0,31;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (2 : 1)

Analytické hodnocení výše zmíněné sloučeniny:

Vypočteno: C 62,91; H 4,90; N 26,20 %

Nalezeno: C 62,90; H 4,99; N 26,13 %

Sloučenina 6

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(terc.butylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 206,0 až 208,0 °C

Rf-hodnota: 0,50;

(silikagel; směs petrolether/acetylacetát) (2 : 1)

Analytické hodnocení výše zmíněné sloučeniny:

Vypočteno: C 66,21; H 6,54; N 27,25 %

Nalezeno: C 66,17; H 6,59; N 27,12 %

-25 CZ 295781 B6

Sloučenina 7

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Teplota tání: 154,0 až 156,0 °C

Rf-hodnota: 0,86;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Analytické hodnocení výše zmíněné sloučeniny:

Vypočteno: C 72,23; H 5,80; N 21,97 %

Nalezeno: C 71,93; H 5,82; N 21,93 %

Sloučenina 8

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(ethylamino)-pyrimido/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 160,0 °C

Rf-hodnota: 0,44;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Analytické hodnocení výše zmíněné sloučeniny:

Vypočteno: C 64,27; H 5,75; N 29,98 %

Nalezeno: C 64,22; H 5,91; N 29,99 %

Sloučenina 9

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(n-hexylamino)-pyrimido/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 116,0 až 118,0 °C

Rf-hodnota: 0,46;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Analytické hodnocení výše zmíněné sloučeniny:

Vypočteno: C 67,83; H 7,19; N 24,98 %

Nalezeno: C 67,77; H 7,19; N 24,99 %

Sloučenina 10

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(diethylamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 119,0 až 121,0 °C

Rf-hodnota: 0,62;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (2 : 1)

Analytické hodnocení výše zmíněné sloučeniny:

Vypočteno: C 66,21; H 6,49; N 27,25 %

Nalezeno: C 66,27; H 6,67; N 27,31 %

-26CZ 295781 B6

Sloučenina 11

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(dimethylamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 120,0 až 121,0 °C

Rf-hodnota: 0,57;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Analytické hodnocení výše zmíněné sloučeniny:

Vypočteno: C 64,27; H 5,75; N 29,98 %

Nalezeno: C 64,17; H 5,77; N 30,22 %

Sloučenina 12

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(benzylamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 198,0 až 204,0 °C

Rf-hodnota: 0,66;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol) (10: 8 : 1)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 342;

Sloučenina 13

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-amino-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání:	> 260,0 °C
Rf-hodnota:	0,67; (silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol (10:8:1,5), (provedení vdimeťhylformamidu)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 252;

Sloučenina 14

4-(fenylamino)-6-(l-pyrrolidinyl)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 172,0 až 174,0 °C

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 292;

Sloučenina 15

4-/ (3-methylfenyl)-amino/-6-(methylamino)-pyrimido/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání:	195,0 až 197,0 °C
Rf-hodnota:	0,31; (silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše zmíněné sloučeniny:

Vypočteno:

C 63,14; H 5,29; N 31,55%

-27CZ 295781 B6

Nalezeno: C 62,74; H 5,31; N 31,09 %

Sloučenina 16

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(4-methyl-l-piperazinyl)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 133,0 až 135,0 °C

Rf-hodnota. 0,53;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Analytické hodnocení výše zmíněné sloučeniny:

Vypočteno: C 64,45; H 6,31; N 29,23 %

Nalezeno: C 64,36; H 6,39; N 29,03 %

Sloučenina 17 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 168,0 až 170,0 °C

Rf-hodnota: 0,48;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše zmíněné sloučeniny:

Vypočteno: C 65,96; H 5,18; N 28,84 %

Nalezeno: C 65,48; H 5,69; N 28,22 %

Sloučenina 18

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-( 1 -pyrrolidinyl)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 145,0 až 147,0 °C

Rf-hodnota: 0,65;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 5 : 1,0)

Sloučenina 19

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(morfolin)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 125,0 až 127,0 °C

Rf-hodnota. 0,53;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:5 : 1,0)

Sloučenina 20

4-(N-methyl-N-fenyl-amino/-6-( 1 -pyrrolidinyl)-pyrimido/5,4—d/-pyrimidin

Teplota tání: 128,0 až 130,0 °C

Rf-hodnota: 0,45;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

-28CZ 295781 B6

Analytické hodnocení výše zmíněné sloučeniny:

Vypočteno: C 66,64; H 5,92; N 27,43 %

Nalezeno: C 66,54; H 5,83; N 27,11 %

Sloučenina 21

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(allyamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 152,0 až 156,0 °C

Rf—hodnota. 0,63;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 8 : 1,0)

Sloučenina 22 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(2-methyl-2-buten-4-yl)-amino-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 23 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(propargylamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 185,0 až 187,0 °C

Rf-hodnota: 0,68;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát;/methanol); (10 : 8 : 1,0)

Sloučenina 24 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(cyklopropylmethyl)-amino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 141,0 až 144,0 °C

Rf-hodnota: 0,71;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 8 : 1,0)

Sloučenina 25 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(cyklobutylamino)-pyrimidino/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 184,0 až 186,0 °C

Rf-hodnota: 0,54;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 8 : 1,0)

Sloučenina 26

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(2-hydroxyethyl)-amino/-pyrimido-/5,4—d/-pyrimidin

Teplota táni: 167,0 až 171 °C

Rf-hodnota: 0,42;

-29CZ 295781 B6 (silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 2,0)

Sloučenina 27 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(2-methoxyethyl)-amino/-pyrirnido-/5,4-d/-pyrirnidin

Teplota tání: 128,0 až 131,0 °C

Rf-hodnota: 0,56;

(silikagel; směspetrolether/ethylacetát/methanol); (10: 8 : 1,0)

Sloučenina 28 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(l-piperazinyl)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 125,0 až 128,0 °C

Rf-hodnota: 0,37;

(silikagel; směs dichlormethan/methanol); (6: 1,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 321;

Sloučenina 29

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-( l-acetyl-4-piperazinyl)-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 180,0 až 182,0 °C

Rf-hodnota: 0,38;

(silikagel; směs ethylacetát/methanol); (15 : 1,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 363;

Sloučenina 30

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-( 1 -methansulfonyl-4-piperazinyl)-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladu 2, (popsaného podrobněji dále), za použití piperazinu, a následně methansulfonylchloridu, za přítomnosti triethylaminu.

Teplota tání: 248,0 až 250,0 °C

Rf-hodnota: 0,53;

(silikagel; směs dichlormethan/methanol); (30: 1,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 399;

Sloučenina 31 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(4-hydroxy-l-piperidinyl)-pyrirnido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 205,0 až 207,0 °C

Rf-hodnota: 0,33;

-30CZ 295781 B6 (silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 1,0)

Sloučenina 32 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(3-hydroxy-l-piperidinyl)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 171,0 až 173,0 °C

Rf-hodnota: 0,46;

(silikagel; směs dichlormethan/methanol): (9:1)

Sloučenina 33

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(4—fenyl-l-piperidinyl)-pyrimido-/5,4—d/-pyrimidin

Teplota tání: 148,0 až 150,0 °C

Rf-hodnota: 0,77;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Sloučenina 34

4—/(3-methylfenyl)-amino/-6-( 1 -benzyl-4-piperazmyl)pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 132,0 až 134,0 °C

Sloučenina 35 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(2-fenylethyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 150,0 až 151,0 °C

Rf-hodnota: 0,56;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše zmíněné sloučeniny:

Vypočteno: C 70,77; H 5,66; N 23,58 %

Nalezeno: C 70,85; H 5,82; N 23,52 %

Sloučenina 36

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(cyklopentylammo)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 178,0 až 180,0 °C

Rf-hodnota: 0,49;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše zmíněné sloučeniny:

Vypočteno: C 67,48; H 6,29; N 26,23 %

Nalezeno: C 67,42; H 6,33; N 25,70 %

-31 CZ 295781 B6

Sloučenina 37

4-/(3-methylfenyl)-ammo/-6-(thiomorfolin)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 125,0 až 127,0 °C

Rf-hodnota: 0,81;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Sloučenina 38

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(S-oxid-thiomorfolin)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 212,0 °C

Rf-hodnota: 0,40;

(silikagel; směs ethylacetát/methanol), (10: 1,0)

Sloučenina 39

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(S,S-oxid-thiomorfolin)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 240,0 °C

Rf-hodnota: 0,30;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Sloučenina 40

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(karboxymethyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 41 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(aminokarbonylmethyl)amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 290,0 °C (rozklad)

Rf-hodnota: 0,26;

(oxid hlinitý; směs dichlormethan/methanol); (9 : 1,0)

Sloučenina 42

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(methylaminokarbonylmethyl)-ammo/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 43

4-/(3-methylfenyl)-ammo/-6-/(dimethylaminokarbonylmethyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-32CZ 295781 B6

Sloučenina 44

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-//(l-pyrrolidinyl)-karbonylmethyl/-amino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 45

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-//(morfolinkarbonyl)methyl/-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 46 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(karboxy-l-piperidinyl)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina byla připravena ze sloučenin, získaných v rámci Příkladu 2, (popsaného podrobně dále), za použití kyseliny piperidin-4-karbonové, ve směsi dioxan/hydroxid sodný.

Teplota tání: 22,0 až 258,0 °C (rozklad)

Rf-hodnota: 0,21;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 1,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 364;

Sloučenina 47 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(4-aminokarbonyl-l-piperidinyl)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 242,0 až 244,0 °C (rozklad)

Rf-hodnota: 0,48;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10:5)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 363;

Sloučenina 48

4—/(3-methylfenyl)-amino/-6-(3-diethylaminokarbonyl-l-piperidinyl)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Teplota tání: 119,0 až 121,0 °C

Rf-hodnota: 0,36;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 1,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 65,85; H 6,97; N 23,37 %

Nalezeno: C 65,80; H 7,07; N 23,17 %

-33CZ 295781 B6

Sloučenina 49

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(8-aza-l,4-dioxaspiro/4,5/-dekan-8-yl)-pyrimidin-/5,4-d/pyrimidin

Teplota tání: 184,0 až 186,0 °C

Rf-hodnota: 0,56;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 63,48; H 5,86; N 22,21 %

Nalezeno: C 63,35; H 6,00; N 21,89 %

Sloučenina 50

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/ (2-dimethylaminoethyl)amino/-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 140,0 až 142,0 °C

Rf-hodnota: 0,66;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 1,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 323;

Sloučenina 51

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/bis-(2-hydroxyethyl)amino/-pyrimido/-5,4—d/-pyrimidin

Teplota tání: 180,0 až 182,0 °C

Rf-hodnota: 0,29;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol; amoniak) (5 : 5 : 1,25 : 0,10)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 340;

Sloučenina 52

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(dibutylamino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidin

Teplota tání: 56,0 až 58,0 °C

Rf-hodnota: 0,57;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 69,20; H 7,74; N 23,06 %

Nalezeno: C 69,38; H 7,80; N 22,91 %

Sloučenina 53

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/cyklopentyloxy)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 83,0 až 85,0 °C

-34CZ 295781 B6

Rf-hodnota: 0,50;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (2:1)

Výše zmíněná sloučenina se připravila ze sloučenin získaných v rámci Příkladu 2, (popsaného podrobněji dále), za použití cyklopentanolu, a kovového sodíku.

Sloučenina 54

4-/ (3-methylfenyl)-amino/-6-(4-kyan-1 -piperidmyl)pyrimido-/5,4-d/-pyrirnidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 55

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(azaspiro-/4,5/-dekan-2-yl)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 56

4—/(3-methylfenyl)-amino/-6-(7-azaspiro-/4,5/-dekan-7-yl)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 57

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(2-butylamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 178,0 až 180,0 °C

Rf-hodnota: 0,67;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 66,21; H 6,54; N 27,25 %

Nalezeno: C 66,23; H 6,59; N 27,19 %

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 308;

Sloučenina 58

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-( 1 -hydroxy-2-propylamino)pyrimido-/ 5,4—d/-pyrimidin

Teplota tání: 176,0 až 178,0 °C

Rf-hodnota: 0,33;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 10 : 1,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 61,92; H 5,85; N 27,08 %

Nalezeno: C 61,60; H 5,97; N 26,72 %

Sloučenina 59

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(2-karboxy-l-pynOlidinyl)pyrimido-/5,4—d/-pyrimidin

-35CZ 295781 B6

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 60

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(2-aminokarbonyl-l-pyrrolidmyl)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidm

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 61

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(4-arnino-l-piperídinyI)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 105 až 110,0 °C

Rf-hodnota: 0,12;

(silikagel; směs dichlormethan/methanol); (1: 1)

Sloučenina 62 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(l-methyl-4-piperidinyl)amino-pyrimido-/5,4—d/-pyrimidin

Teplota tání: 204,0 až 205,0 °C

Rf-hodnota: 0,37;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 0,5)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 65,31; H 6,63; N 28,06 %

Nalezeno: C 65,23; H 6,68; N 27,72 %

Sloučenina 63 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(l,2,3,4-tetrahydro-2-izochmolinyl)-pyrimido-/5,4-ď-pyrimidin

Teplota tání: 95,0 až 97,0 °C

Rf-hodnota: 0,38;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (7 : 3)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 368;

Sloučenina 64

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(2-aza-bicyklo-/2.2.2/-oktan-2-yl)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 65 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(endo-2-norbomyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 149,0 až 154,0 °C

Rf-hodnota: 0,78;

-36CZ 295781 B6 (silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 8 : 2,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 69,34; H 6,40; N 24,26 %

Nalezeno: C 69,65; H 6,49; N 24,23 %

Sloučenina 66

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/norboman-2-yl-methyl)amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 67 4-/(3-methylfenyl)-amino-/6-/(5-norboman-2-yl-methyl)amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 68

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(R(+)-bomylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 184,0 až 187,0 °C

Rf-hodnota: 0,80;

(silikagel; směs petrolether/methanol/ethylacetát) (10: 1,0 : 6,0)

Sloučenina 69

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(3-chinuklidinyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 186,0 až 189,0 °C

Rf-hodnota: 0,48;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:5 : 2,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 66,46; H 6,42; N 27,13 %

Nalezeno: C 66,09; H 6,40; N 27,10 %

Sloučenina 70 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(cyklopentylmethyl)amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 71

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/ (1 -adamantyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 262,0 až 266,0 °C

Rf-hodnota: 0,69;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 8 : 1,0)

-37CZ 295781 B6

Sloučenina 72

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pynmidin

Teplota tání: 226,0 až 228,0 °C

Rf-hodnota: 0,30;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 2,0)

Sloučenina 73

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(2-hydroxycyklopentyl)amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 74

4—/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(4-dimethylamino-cyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 75

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(3-methylcyklohexyl)amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 150,0 až 152,0 °C

Rf-hodnota: 0,76;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 8 : 1,0)

Sloučenina 76

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(spiro-/5,5/-undekan-3-yl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 77

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(3-kyanpropyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 78

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(2-aza-bicyklo-/2.2.1 /-heptan-2-yl)-pyrimido-(5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 79

4-V(3-methylfenyl)-ammo/-6-(3-aza-bicyklo-/3.2.2/-nonan-3-yl)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 116,0 až 119,0 °C

Rf-hodnota. 0,75;

-38CZ 295781 B6 (silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 6 : 1,0)

Sloučenina 80

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(exo-2-norbornylamino)pyrimido-/5,4-d/-pyrirnidin Teplota tání: 245,0 až 247,0 °C

Rf-hodnota: 0,70;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 8 : 1,0)

Sloučenina 81 4,6-bis-/(3-methylfenyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 220,0 až 222,0 °C

Rf-hodnota: 0,37;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:2)

Sloučenina 82

4-/(3-fluorfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido/5,4—d/-pyrimidin

Teplota tání: 180,0 až 182,0 °C

Rf-hodnota: 0,45;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Sloučenina 83

4-/(3-chlorfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 182,0 až 184,0 °C

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 57,60; H 4,18; N 26,87; Cl 11,33 %

Nalezeno: C 57,66; H 4,39; N 26,40; Cl 11,24 %

Sloučenina 84

4-/(3-bromfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido/5,4—d/-pyrimidin

Teplota tání: 205,0 až 207,0 °C

Rf-hodnota: 0,63;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát;) (1:1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 50,42; H 3,66; N 23,52; Br 22,39 %

Nalezeno: C 50,29; H 3,82; N 23,42; Br 22,65 %

-39CZ 295781 B6

Sloučenina 85

4-/(3-trifluormethylfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 146,0 až 148,0 °C

Rf-hodnota: 0,22;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (2 : 1)

Sloučenina 86

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 143,0 až 145,0 °C

Rf-hodnota: 0,50;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Sloučenina 87

4—/(3-ethylfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 140,0 až 142,0 °C

Rf-hodnota: 0,55;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 66,86; H 5,61; N 27,52 %

Nalezeno: C 66,51; H 5,92; N 27,12 %

Sloučenina 88

4—/(3-methylfenyl)-amino/-6-hydroxy-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: > 220,0 °C

Rf-hodnota: 0,28;

(silikagel; směs amoniak/methanol); (10: 1,0)

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladu 2, (popsaného podrobněji dále), a hydroxidu sodného.

Sloučenin 89

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(hydroxyamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 90

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(methoxyamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-40CZ 295781 B6

Sloučenina 91

4-/(3-methylfenyl)-amíno/-6-(N-methyl-N-methoxy-amino)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 118,0 až 121,0 °C

Rf-hodnota: 0,60;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:7 : 1,0)

Sloučenina 92

4-7(3-methylfenyl)-amino/-6-(2,2,2-trifluorethylamino)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 172,0 až 175,0 °C

Rf-hodnota: 0,59;

(silikagel; petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 8 : 1,0)

Sloučenina 93

4-/(3-chlorfenyl)-ammo/-6-(l-pyrrolidinyl)-pyrnnido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 170,0 až 173,0 °C

Rf-hodnota: 0,68;

(silikagel; petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 5 : 1,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 58,81; H 4,63; N 25,72; Cl 10,85 %

Nalezeno: C 58,93; H 4,77; N 25,52; Cl 11,10 %

Sloučenina 94

4-/ (3-fluorfenyl)-amino/-6-( l-pyrrolidinyl)-pyrimido/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 169,0 až 172,0 °C

Rf-hodnota: 0,60;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:5 : 1,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 61,93; H 4,87; N 27,08 %

Nalezeno: C 62,00; H 4,95; N 27,07 %

Sloučenina 95

4-/(3-bromfenyl)-amino/-6-(izopropylamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 181,0 až 184,0 °C

Rf-hodnota: 0,50;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 5 : 1,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

-41 CZ 295781 B6

Vypočteno. C 50,15; H 4,21; N 23,39; Br 22,24 %

Nalezeno: C 49,86; H 4,37; N 23,11; Br 22,30 %

Sloučenina 96

4-/ (3-chlorfenyl)-amino/-6-(izopropylamino)-pyrimido/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 193,0 až 196,0 °C

Rf-hodnota: 0,53;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 5 : 1,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 57,24; H 4,80; N 26,70; Cl 11,26 %

Nalezeno: C 57,48; H 4,97; N 26,54; Cl 11,85 %

Sloučenina 97

4-/ (3-fhiorfenyl)-amino/-6-(izopropylamino)-pyrirnido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 195,0 až 200,0 °C

Rf-hodnota: 0,50;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:5 : 1,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 60,39; H 5,07; N 28,17 %

Nalezeno: C 60,13; H 5,13; N 28,03 %

Sloučenina 98

4-/(3-bromfenyl)-amino/-6-(morfolin)-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 183,0 až 187,0 °C

Rf-hodnota: 0,40;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 5 : 1,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 49,63; H 3,90; N 21,70 %

Nalezeno: C 49,59; H 4,17; N 21,64 %

Sloučenina 99

4-/(3-chlorfenyl)-amino/-6-(morfolin)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 188,0 až 192,0 °C

Rf-hodnota: 0,41;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 5 : 1,0) (10 : 5 : 1,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 56,06; H 4,41; N 24,52; Cl 10,34 %

-42CZ 295781 B6

Nalezeno: C 55,75; H 4,67; N 24,43; Cl 10,97 %

Sloučenina 100

4-/(3-fluorfenyl)-amino/-6-(morfolin)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Teplota tání: 166,0 až 169,0 °C

Rf-hodnota: 0,48;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 5 : 1,0)

Sloučenina 101

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/2-(2'-hydroxyethylamino)ethyloxy/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota. 0,10;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol/amoniak (5:5: 1,25 : 0,10)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 340;

Sloučenina 102

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-( 1 -azatidinyl)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 129,0 až 131,0°C

Rf-hodnota: 0,51;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:6: 1,0)

Sloučenina 103

4-/(3-bromfenyl)-amino/-6-(l-pyrrolidínyl)-pyrimido/5,4—d/-pyrimidin

Teplota tání: 206,0 až 208,0 °C

Rf-hodnota: 0,63;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 5 : 1,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 51,76; H 4,07; N 22,64; Br 21,52 %

Nalezeno: C 51,67; H 4,22; N 22,44; Br 22,14 %

Sloučenina 104

4-/ (3-bromfenyl)-amino/-6-/ (trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin Teplota tání: 226,0 až 231,0 °C

Rf-hodnota: 0,43;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 2,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 52,06; H 4,61; N 20,24; Br 19,24 %

Nalezeno: C 52,23; H 4,83; N 20,30; Br 19,38 %

-43CZ 295781 B6

Sloučenina 105

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(3-hydroxypropyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 186,0 až 190,0 °C

Rf-hodnota: 0,38;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:10: 2,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 61,92; H 5,84; N 27,08 %

Nalezeno: C 61,90; H 6,08; N 26,66 %

Sloučenina 106

4-/ (3-methylfenyl)-amino/-6-/ (4-hydroxybutyl)-amino/-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 195,0 až 201,0°C

Rf-hodnota: 0,32;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:10: 2,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 62,95; H 6,21; N 25,91 %

Nalezeno: C 63,04; H 6,41; N 25,51 %

Sloučenina 107

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(cis-4-hydroxycyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4—d/-pyrimidin

Teplota tání: 212,0 až 216,0 °C

Rf-hodnota: 0,48;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 8 : 3,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 65,12; H 6,33; N 23,98 %

Nalezeno: C 65,06; H 6,46; N 23,86 %

Sloučenina 108

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(trans-4-terc.-butyloxykarbonylammo-cyklohexyl)-amino/pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 198,0 až 200,0 °C

Rf-hodnota: 0,55;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 8 : 1)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 449;

-44CZ 295781 B6

Sloučenina 109

4-/(3-methylfcnyl)-amino/-6-/(4-oxo-cyklohexyl)-amino/-pynmido-/5,4-d/pyrimidin

Teplota tání: 215,0 až 218,0 °C

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze sloučenin získaných v rámci Příkladu 2, (popsaného podrobněji dále), za použití trans-4-hydroxycyklohexylaminu, a následně pyridiniumchlorchromanu, v reakci.

Rf-hodnota: 0,50;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 8 : 3,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ - 348;

Sloučenina 110 4-/(3-chlorfenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 219,0 až 223,0 °C

Rf-hodnota: 0,34;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 2,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 58,30; H 5,16; N 22,66; Cl 9,56 %

Nalezeno: C 58,22; H 5,06; N 22,88; Cl 9,61 %

Sloučenina 111

4-/(3-fluorfenyl)-ammo/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 220,0 až 223,0 °C

Rf-hodnota: 0,38;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 3,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 61,01; H 5,40; N 23,71 %

Nalezeno: C 61,14; H 5,46; N 23,83 %

Sloučenina 112

4-/(3-methylfenyl)-ammo/“6-/(trans-4-methoxycyklohexyI)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 188,0 až 191,0 °C

Rf-hodnota: 0,53;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 8 : 2,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 65,91; H 6,64; N 23,06 %

Nalezeno: C 65,75; N 6,79; N 22,83 %

-45 CZ 295781 B6

Sloučenina 113

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-7(transH—aminocyklohexyl)amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze sloučenin získaných v rámci Příkladu 2, (popsaného podrobněji dále), za použití trans-4-terc.-butyloxy-karbonylaminocyklohexylaminu, a následně etherického roztoku chlorovodíku a methanolu, v reakci.

Teplota tání: > 260,0 °C

Rf-hodnota: 0,28;

(chromatografie s obrácenými fázemi-silikagel; směs methanol/5%ní roztok kuchyňské soli; (10:4)

Sloučenina 114 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(trans^l-methylsulfonylaminocyklohexyl)-amino/-pyrimido/ 5,4-d/-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladu 2, (popsaného podrobně dále), za použití trans-4-terc.-butyloxykarbonylamino-cyklohexylaminu, poté etherického roztoku chlorovodíku a methanolu, a následným použitím chloridu kyseliny methansulfonové, v reakci.

Teplota tání: 192,0 až 195,0 °C

Rf-hodnota: 0,37;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 2,0)

Sloučenina 115 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(trans-4-acetylaminocyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladu 2, (popsaného podrobně dále), za použití trans-4-terc.-butyloxykarbonylamino-cyklohexylaminu, poté etherického roztoku chlorovodíku a methanolu, s následným použitím acetanhydridu a triethylaminu, v reakci.

Teplota tání: 302,0 až 305,0 °C

Rf-hodnota: 0,38;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 8 : 3,0)

Sloučenina 116

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(trans-4- dimethylaminocyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze sloučenin, připravených v rámci příkladu 2, (popsaného podrobně dále), za použití trans-4-terc.-butyloxykarbonylammocyklohexylaminu, poté etherického roztoku chlorovodíku, a methanolu, a následným použitím kyseliny mravenčí, formaldehydu, a hydrogenuhličitanu sodného, v reakci.

-46CZ 295781 B6

Teplota tání: 161,0 až 165,0 °C

Rf-hodnota: 0,71;

(oxid hlinitý; směs dichlormethan/methanol); (20: 1,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 66,82; H 7,21; N 25,97 %

Nalezeno: C 66,74; H 7,32; N 26,12 %

Sloučenina 117

4—/(3—methylfenyl)—amino/—6—/(cis—4—hydroxy-A—methylcyklohexyl)—amino/—pyrimido—/5,4— d/-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladu IX, (podrobně popsaného výše); a Příkladu 2, (podrobně popsaného dále).

Teplota tání: 194,0 až 196,0 °C

Rf-hodnota: 0,36;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 2,0)

Sloučenina 118

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxy-4—methyl-cyklohexyl)-amino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladu XI(1), (podrobně popsaného výše), a Příkladu 2, (podrobně popsaného dále).

Teplota tání: 217,0 až 221,0 °C

Rf-hodnota: 0,36;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 8 : 2,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 65,91; H 6,64; N 23,06 %

Nalezeno: C 65,80; H 6,70; N 23,26 %

Sloučenina 119

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(N-izopropyl-N-methylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 91,0 až 96,0 °C

Rf-hodnota: 0,55;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 8 : 2,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 66,21; H 6,54; N 27,25 %

Nalezeno: C 66,33; H 6,79; N 26,99 %

-47CZ 295781 B6

Sloučenina 120

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(N-terc .-butyl-N-methylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 136,0 až 139,0 °C

Rf-hodnota: 0,89;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 8 : 2,0)

Sloučenina 121

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(N-(trans-4-hydroxy-cyklohexyl)-N-methyl-amino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 220,0 až 222,0 °C

Rf-hodnota: 0,40;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 2,0)

Sloučenina 122

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(l-hydroxy-2-methyl-2-propylamino)-pyrimido-/5,4—d/-pyrimidin

Teplota tání: 207,0 až 210,0 °C

Rf-hodnota: 0,47;

(silikagel; směs ethylacetát/methanol), (20: 1,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 62,95; H 6,21; N 25,91 %

Nalezeno: C 63,16; H 6,38; N 25,41 %

Sloučenina 123

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(cis-2,6-dimethyl-morfolin)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidm

Teplota tání: 134,0 až 139,0 °C

Rf-hodnota: 0,70;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 2,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 65,12; H 6,33; H 23,98 %

Nalezeno: C 65,05; H 6,41; N 24,06 %

Sloučenina 124

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(trans-2,6-dimethylmorfolin)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 125

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(3,3-methyl-morfolin)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-48CZ 295781 B6

Sloučenina 126

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(3,3-dimethyl-morfolin)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 127

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(3,5-dimethyl-morfolin)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 128

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(2-methyl-l~piperidmyl)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidm

Teplota tání: 131,0 až 134,0 °C

Rf-hodnota: 0,66;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 5 : 1,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 68,24; H 6,63; N 25,13 %

Nalezeno: C 68,25; H 6,72; n 24,68 %

Sloučenina 129

4-/ (3-chlor-4-fluor-fenyl)-ammo/-6-/2-(morfolin)-ethylamino/-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 148,0 až 150,0 °C

Rf-hodnota: 0,48;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 3,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 53,53; H 4,74; N 24,27 %

Nalezeno: C 53,43; H 4,83; N 24,00 %

Sloučenina 130

4—/(3-methylfenyl)-amino/-6-(2-hydroxy-cyklohexylamino)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 218,0 až 220,0 °C

Rf-hodnota: 0,36;

(silikagel; směs petrolether/) ethylacetát/methanol; (10:10:2,0)

Sloučenina 131

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(2-methyl-1 -pyrrolidinyl)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-49CZ 295781 B6

Sloučenina 132

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(2,2-dimethyl-l-pyrrolidinyl)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 133

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 123,0 až 125,0 °C

Rf-hodnota: 0,55;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (10 : 4)

Sloučenina 134 4-7(3-methylfenyl)-amino/-6-/trans-4-karboxy-cyklohexyl-amino/-pyrimido-/5,4-ď-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze Sloučeniny 135, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobně výše), za použití methanolického roztoku hydroxidu sodného, v rámci.

Teplota tání: > 325,0 °C

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 378;

Sloučenina 135

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexylamino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Teplota tání: 170,0 až 174,0 °C

Rf-hodnota: 0,31;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (3 : 5)

Sloučenina 136 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/trans-4-aminokarbonylcyklohexylamino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze Sloučeniny 134, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobně výše), za použití thionylchloridu a amoniaku, v reakci.

Teplota tání: 312,0 až 315,0 °C

Rf-hodnota: 0,38;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 8 : 3,0)

Sloučenina 137

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/trans-4-(N-methylaminokarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze Sloučeniny 134, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobně výše), za použití thionylchloridu a methylaminu, v reakci.

-50CZ 295781 B6

Teplota tání: 298,0 až 304,0°C

Rf-hodnota: 0,43;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 8 : 3,0)

Sloučenina 138 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/trans-4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-cyklohexylamino/pyrimido-5,4-d/-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze Sloučeniny 135, získaného v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobně výše), za použití O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorboratu; triethylaminu, a dimethylaminu, v reakci.

Teplota tání: 214,0 až 217,0 °C

Rf-hodnota: 0,40;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 8 : 3,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 405;

Sloučenina 139 4-/(3-methyIfenyl)-amino/-6-/trans-4-(pyrrolidinokarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimido/ 5,4-d/-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze Sloučeniny 135, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobně výše), za použití O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorboratu; triethylaminum; a pyrrolidinu, v reakci.

Teplota tání: 210,0 až 214,0 °C

Rf-hodnota: 0,47;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 3,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 431;

Sloučenina 140 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/trans-4-(morfolinkarbonyl)cyklohexylamino/-pyrimido/5,4-d/pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze Sloučeniny 135, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobně výše), za použití Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu, a morfolinu v reakci.

Teplota tání: 150,0 až 160,0 °C

Rf-hodnota: 0,48;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 8 : 3,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 447;

-51 CZ 295781 B6

Sloučenina 141 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(trans--4-(hydroxyrnethyl)-cyklohexylarnino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladu 2 (popsaného podrobněji dále), a v rámci Příkladu X, (popsaného podrobněji výše), v reakci.

Teplota tání: 264,0 až 267,0 °C

Rf-hodnota. 0,41;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 2,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 364;

Sloučenina 142 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(4-piperidinyl-amino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze sloučeniny 194, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobněji výše), za použití hydroxidu palladnatého, a vodíku, potřebných pro odštěpení benzylové skupiny.

V následující fázi reakce s palladiem na aktivním uhlí, ve směsi vroucího dioxanu a vody, vznikne částečně hydrogenovaná, výchozí pyrimidopyrimidinová sloučenina.

Teplota tání: 187,0 až 192,0 °C

Rf-hodnota: 0,56;

(oxid hlinitý; směs dichlormethan/methanol); (20 : 1,60)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 335;

Sloučenina 143

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/ (1 -formyl^l—piperidmyl)amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 144

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/( 1 -acetyl-4-piperidinyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze Sloučeniny 142, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobněji výše), za použití acetanhydridu a triethylaminu, v reakci.

Teplota tání: 174,0 až 177,0 °C

Rf-hodnota: 0,48;

(silikagel; směs dichlormethan/methanol); (10: 1,0)

Sloučenina 145

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(l-methylsulfonyW-piperidinyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

-52CZ 295781 B6

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze Sloučeniny 142, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobněji výše), za použití methylsulfonylchloridu, a triethylaminu, v reakci.

Teplota tání: 229,0 až 233,0 °C

Rf-hodnota: 0,59;

(silikagel; směs dichlormethan/methanol; (10: 1,0)

Sloučenina 146

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/ (1 -methoxykarbony W-piperidinyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze Sloučeniny 142, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobněji výše, za použití methylesteru kyseliny chlormravenčí a triethylaminu, vreakci.

Teplota tání: 141,0 až 146,0 °C

Rf-hodnota: 0,45;

(silikagel; směs dichlormethan/methanol; (20: 1,0)

Sloučenina 147

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(l-kyan-4-piperidinyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 148

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(l-aminokarbonyl-4-piperidinyl)-ammo/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 149

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(l-(N-methylamino)-karbonyl-4-piperidinyl)-amino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimídín

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 150

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(l-(N,N-dimethylamino)karbonyl-4-piperidinyl-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 151

4-/(3-methyl fenyl)-amino/-6-(4-methoxykarbonyl-1 -piperidinylj-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze Sloučeniny 46, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobněji výše) za použití thionylchloridu, a methanolu, vreakci.

Teplota tání: 114,0 až 118,0 °C

-53CZ 295781 B6

Rf-hodnota: 0,50;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 5 : 1,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 378;

Sloučenina 152 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/4-(N-methylarnino)-karbonyl-l-piperidinyl/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze Sloučeniny 46, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobněji výše), za použití O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorboratu; triethylaminu, a methylaminu, v reakci.

Teplota tání: 226,0 až 230,0 °C

Rf-hodnota: 0,43;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 3,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 377;

Sloučenina 153 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/4-(N,N-dimethylamino)karbonyl-l-piperidinyl/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze Sloučeniny 46, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobněji výše), za použití O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorboratu; triethylaminu, a dimethylaminu, v reakci.

Teplota tání: 174,0 až 177,0 °C

Rf-hodnota: 0,53;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 4,0)

Sloučenina 154

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/4-(pyrrolidino)-karbonyl-l-piperidinyl/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Výše uvedená sloučenina se připraví ze Sloučeniny 46, získané v rámci Příkladu 1, (popsaném podrobněji výše), za použití O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorboratu; triethylaminu, a pyrrolidinu, v reakci.

Teplota tání: 181,0 až 184,0 °C

Rf-hodnota: 0,46;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 3,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 417,0;

Sloučenina 155

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/4-hydroxymethyl-l-piperidinyl/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

-54CZ 295781 B6

Teplota tání: 170,0 až 175,0 °C

Rf-hodnota: 0,55;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol; (10:7 : 1,50)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 65,12; H 6,33; N 23,98 %

Nalezeno: C 65,07; H 6,52; N 23,80 %

Sloučenina 156

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/3-hydroxymethyl-1 -piperidinyl/-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 141,0 až 145,0 °C;

Rf-hodnota: 0,50;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 2,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 65,12; H 6,33; N 23,98 %

Nalezeno: C 64,96; H 6,47; N 23,88 %

Sloučenina 157

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/2-hydroxymethyl-l-piperidinyl/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 164,0 až 168,0 °C

Rf-hodnota: 0,40;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 65,12; H 6,33; N 23,98 %

Nalezeno: C 64,94; H 6,22; N 24,00 %

Sloučenina 158

4-(3-methylfenyl)-amino/-6-(n-propylamino)-pyrimido/5,4—d/-pyrimidin

Teplota tání: 145,0 až 149,0 °C

Rf-hodnota: 0,76;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 2,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 65,29; H 6,16; N 28,55 %

Nalezeno: C 64,40; H 6,33; N 28,13 %

Sloučenina 159

4-/ (3-methylfenyl)-amino/-6-(n-butylamino)-pyrimido/ 5,4-d/-pyrimidin

-55 CZ 295781 B6

Teplota tání: 136,0 až 140,0°C

Rf-hodnota: 0,53;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 2,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 308

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 66,21; H 6,54; N 27,25 %

Nalezeno: C 65,96; H 6,65; N 27,05 %

Sloučenina 160

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(3-fenyl-n-propylamino)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 118,0 až 122,0 °C

Rf-hodnota: 0,66;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 8 : 2,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 370;

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 71,33; H 5,99; N 22,68 %

Nalezeno C 71,48; H 6,06; N 22,69 %

Sloučenina 161 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 185,0 až 188,0 °C

Rf-hodnota. 0,50;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 5: 1,0)

Sloučenina 162

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(l-karboxy-l-methyl)-ethylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 163

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/( 1 -methoxykarbonyl-1 -methyl)-ethylamino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 164

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(l-aminokarbonyl-l-methyl)-ethylamino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-56CZ 295781 B6

Sloučenina 165

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(l-(N-rnethylamino)-karbonyl-l-methyl)-ethylamino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 214,0 až 216,0 °C

Rf-hodnota: 0,41;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10: 3,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 351;

Sloučenina 166

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/ (l-N,N-dimethylamino)karbonyl-1 -methyl)-ethylammo/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 167

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(l-(l-pyrrolidino)-karbonyl-l-methyl)-ethylamino/-pyrimido/5,4—d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 168 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(l-(morfolin)-karbonyl-l-methyl)-ethylamino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 169 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(3-tetrahydrofuranylamino)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 170 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(4-tetrahydropyranylamino)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 226,0 až 228,0 °C

Rf-hodnota: 0,46;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 10 : 1,0)

Analytické údaje výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 64,26; H 5,99; N 24,98 %

Nalezeno. C 64,03; H 5,99; N 24,28 %

Sloučenina 171

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(tetrahydrofurfurylamino)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-57CZ 295781 B6

Sloučenina 172

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(l-(2-hydroxyethyl)-aminokarbonyl-l-methyl)-ethylamino/pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 173

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/( 1 -deoxy-1 -D-sorbityl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 179,0 až 182,0°C

Rf-hodnota: 0,45;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:2)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 54,79; H 5,81; N 20,18 %

Nalezeno: C 54,69; H 5,84; N 20,38 %

Sloučenina 174

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(p-hydroxyfenyl-amino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 175 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(trans-4-(N-oxid-N,N-dimethylamino)-cyklohexyl)-amino/pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 182,0 až 184,0 °C

Rf-hodnota: 0,55;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 4,0)

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze Sloučeniny 116, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobněji výše), za použití peroxidu vodíku, v reakci.

Sloučenina 176 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/(l-methyl-N-oxid-4-piperidinyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Teplota tání: 212,0 až 214,0 °C

Rf-hodnota: 0,53;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (2:8: 3,0)

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze Sloučeniny 62, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobněji výše), za použití peroxidu vodíku, v reakci.

Sloučenina 177

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(4-oxo-1 -piperidinyl)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

-58CZ 295781 B6

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze Sloučeniny 31, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobněji výše), za použití pyridiniumchromanu, v reakci.

Teplota tání: 122,0 až 124,0 °C

Rf-hodnota: 0,40;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Sloučenina 178

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/2-(2-hydroxyethyloxy)ethylammo/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota táni: 99,0 a 101,0 °C

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: 59,98; H 5,92; N 24,68 %

Nalezeno: 59,75; H 6,01; N 24,56 %

Sloučenina 179

4—/(3-methylfenyl)-amino/-6-(2,3-dihydroxypropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 187,0 až 189,0 °C

Rf-hodnota: 0,39;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 2,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 58,88; H 5,56; N 25,75 %

Nalezeno: C 58,85; H 5,60; N 25,50 %

Sloučenina 180 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota táni: 212,0 až 214,0 °C

Rf-hodnota: 0,42;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 2,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 303;

Sloučenina 181

4-(fenylamino)-6-(fenylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidm

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 182

4-/N-methyl-N-fenyl-amino/-6-/-N-methyl-N-fenyl-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-59CZ 295781 B6

Sloučenina 183

4-/(4-chlor-3-fluor-fenyl)-amino/-6-(l,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: > 230 °C,

Rf-hodnota: 0,30;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 3,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 378/380;

Sloučenina 184 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/4-(morfolin)-karbonyl-l-piperidinyl/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze Sloučeniny 46, získané v rámci Příkladu 1, (připraveného podrobněji výše), za použití Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu, a morfolinu, v reakci.

Teplota tání: 208,0 až 212,0 °C

Rf-hodnota: 0,58;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 8 : 4,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 433;

Sloučenina 185 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(tris-hydroxymethyl-methylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 222,0 až 224,0 °C

Rf-hodnota: 0,45;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 5 : 2,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 57,29; H 5,65; N 23,58 %

Nalezeno: C 57,12; H 5,69; N 23,70 %

Sloučenina 186

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(4—acetylamino-l-piperidinyl)-pyrimido-75,4—d/-pyrimidin

Výše uvedená sloučenina se připraví ze Sloučeniny 61, získané v rámci Příkladu 1 (popsaného podrobněji výše), za použití triethylaminu a acetynhydridu, v reakci.

Teplota tání: 225,0 až 230,0 °C

Rf-hodnota: 0,50;

(silikagel; směs dichlormethan/methanol); (10 : 1,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 63,64; H 6,14; N 26,00 %

-60CZ 295781 B6

Nalezeno: C 63,52; H 6,18; N 25,62 %

Sloučenina 187

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(4-methylsulfonylamino-1 -piperidinyl)-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Výše uvedená sloučenina se připraví ze Sloučeniny 61, získané v rámci Příkladu 1 (popsaného podrobněji výše), za použití triethylaminu, a chloridu kyseliny methansulfonové, vreakci.

Teplota tání: 182,0 až 187,0 °C

Rf-hodnota: 0,60;

(silikagel; směs dichlormethan/methanol); (10 : 1,0)

Sloučenina 188

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(4-methoxykarbonylamino-l-piperidinyl)-pyrimido-/5,4_Td/pyrimidin

Výše uvedená sloučenina se připraví ze Sloučeniny 61, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobněji výše), za použití triethylaminu a methylesteru kyseliny chlormravenčí, vreakci.

Teplota tání: 178,0 až 180,0 °C

Rf-hodnota: 0,40;

(silikagel; směs dichlormethan/methanol), (10: 0,75)

Sloučenina 189

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-amino-l-piperidinyl/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Výše uvedená sloučenina se připraví ze Sloučeniny 61, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobněji výše), za použití triethylaminu, a chloridu kyseliny Ν,Ν-dimethylkarbamidové, v reakci.

Teplota tání: 220,0 až 227,0 °C

Rf-hodnota: 0,53;

(silikagel; směs dichlormethan/methanol) (10: 1,0)

Sloučenina 190

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(4-kyanamido-1 -piperidinyl)pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Výše uvedená sloučenina se připraví ze sloučeniny 61, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobněji výše), za použití bromkyanu, vreakci.

Teplota tání: 220,0 až 224,0 °C

Rf-hodnota: 0,45;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 8 : 3,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 360;

-61 CZ 295781 B6

Sloučenina 191

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(4-formylamino-1 -piperidinyl)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Výše uvedená sloučenina se připraví ze Sloučeniny 61, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobněji výše), za použití methylesteru kyseliny mravenčí, vreakci.

Teplota tání: 196,0 až 198,0 °C

Rf-hodnota: 0,58;

(silikagel; směs dichlormethan/methanol); (10: 1,5)

Sloučenina 192

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-(4-izopropylaminokarbonylmethyl-l-piperazinyl)-pyrimido/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 146,0 až 151,0 °C

Rf-hodnota: 0,42;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol): (10: 8 : 2,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 420;

Sloučenina 193 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/4-(2-hydroxymethyl-l-pyrrolidinyl)-fenylamino/-pyrimidino/5,4-d/pyrimidin

Výše uvedená sloučenina se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladu 2, (popsaného podrobněji dále), a Příkladu XX, (popsaného podrobněji výše).

Teplota tání: 208,0 až 210,0 °C

Rf-hodnota: 0,50;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 2,0)

Sloučenina 194

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/( 1 -benzyl-4-piperidinyl)amino/-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 143,0 až 145,0 °C

Rf-hodnota: 0,48;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 2,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 425;

Sloučenina 195

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/( 1 -ethoxykarbonyl-4-piperidinyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Teplota tání: 160,0 až 163,0 °C

-62CZ 295781 B6

Rf-hodnota: 0,46;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:9: 2,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 61,90; H 6,18; N 24,06 %

Nalezeno. C 61,73; H 6,23; N 24,08 %

Sloučenina 196

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-/3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 118,0 až 120,0 °C

Rf-hodnota: 0,25;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:10: 2,0)

Sloučenina 197

4—/(3-methylfenyl)-amino/-6-/2-( 1,4,7,10,13-pentaoxacyklopentadecyl)-ethylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 145,0 až 147,0 °C

Rf-hodnota: 0,37;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 10 : 1,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 59,48; H 6,65; N 17,34 %

Nalezeno: C 59,56; H 6,69; N 17,28 %

Sloučenina 198

4—/(3-methylfenyl)-amino/-6-/2-( 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadecyl)-ethylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 72,0 až 74,0 °C

Rf-hodnota: 0,29;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 10 : 1,0)

Sloučenina 199

4-/(2-cyklopropylfenyl)-amino/-6-morfolin-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 171,0 až 173,0 °C

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 65,49; H 5,78; N 24,12 %

Nalezeno: C 65,24; H 5,84; N 24,06 %

-63CZ 295781 B6

Sloučenina 200

4-/ (3-methylfenyl)-amino/-6-/4-(2-hydroxyethyl)-l -piperazinyl/-pyrimido-/ 5,4-d/pyrimidin

Teplota tání: 140,0 až 142,0 °C

Rf-hodnota: 0,45;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 1,0)

Sloučenina 201

4-/(4-amino-3-kyan-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Teplota tání: 200,0 °C

Rf-hodnota: 0,44;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 10 : 3,0)

Sloučenina 202

4-/(3,4—dichlorfenyl)-amino/-6-/ (trans-4-hydroxycyklohexyl)-arnino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Teplota tání: 220,0 až 222,0 °C

Rf-hodnota: 0,57;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 10 : 1,0)

Sloučenina 203

4-/(3-chlor-4-methoxy-fěnyl)-ammo/-6-/(trans^4-hydroxycyklohexyl)-amino/-pyrimido/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 197,0 až 199,0 °C

Rf-hodnota: 0,40;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:10: 2,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 56,92; H 5,28; N 20,96 %

Nalezeno: C 56,71; H 5,29; N 20,54 %

Sloučenina 204

4-/(3-chlor-A-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans-A—hydroxycyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Teplota tání: 222,0 až 224,0 °C

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 55,60; H 4,66; N 21,61 %

Nalezeno: C 55,40; H 4,75; N 21,35 %

-64CZ 295781 B6

Sloučenina 205

4-/(4-amino-3-nitro-fenyl)-amino/-6-(trans-4—hydroxycyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Teplota tání: 250,0 až 252,0 °C

Rf-hodnota: 0,32;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 2,0)

Sloučenina 206

4-/(4—chlor-3-nitro-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Teplota tání: 235,0 až 237,0 °C

Rf-hodnota: 0,28;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 3,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 51,99; H 4,36; N 23,57 %

Nalezeno: C 51,70; H 4,45; N 23,78 %

Sloučenina 207

4-/(4-amino-3,5-dichlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)-amino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 250,0 až 252,0 °C

Rf-hodnota: 0,23;

(silikagel; směspetrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 10 : 3,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 51,43; H 4,55; N 23,32 %

Nalezeno: C 51,55; H 4,70; N 23,35 %

Sloučenina 208

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-butyloxy-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 54,0 až 56,0 °C

Rf-hodnota: 0,67;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát; (10:7)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 309;

Sloučenina 209

4-(3-methylfenyl)-amino/-6-(l,3-dihydroxy-2-propylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 170,0 až 172,0 °C

-65CZ 295781 B6

Rf-hodnota: 0,27;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 3,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 58,88; H 5,55; N 25,75 %

Nalezeno: C 58,65; H 5,57; N 25,80 %

Sloučenina 210

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl-)-amino/-6-/(2-hydroxy-l-fenyl)-l-ethylamino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 211

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-ammo/-6-/(2-hydroxy-2-fenyl/-l-ethylamino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 212

4-/ (3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/6-/ (1 -hydroxy-3-fenyl)-2-propylamino/-pyrimido-/ 5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 213

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(l-hydroxy-l-fenyl)-2-propylamino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Teplota tání: 234,0 až 236 °C

Rf-hodnota: 0,42;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 1,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 424;

Sloučenina 214 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(l,3-dihydroxy-l-fenyl)-2-propylamino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 176,0 až 178,0 °C

Rf-hodnota: 0,48;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 10 : 2,0)

Sloučenina 215

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(l,3-dihydroxy-l-(4-nitrofenyl)/-2-propylamino/pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-66CZ 295781 B6

Sloučenina 216

4-/(3-chlorH-fluor-fenyl)-amino/-6-/( 1 -hydroxy-3-methoxy-1 -fenyl)-2-propylamino/pyrimido/-5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 217

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/( 1 -hydroxy-3-methyl)-2-butylamino/-pyrimido-7 5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 218

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1 -(hydroxymethyl)-cyklopentylamino/-pyrimido-/ 5,4d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 219

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl))-l-ethylamino/-pyrimido-75,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 220

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl))-l-ethylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 221

4-/(3-chlor-N-fluor-fenyl)-amino/-6-/(l-hydroxy-l-(4-hydroxyfenyl))-2-propylamino/pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 222

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/triS”(3-hydroxypropyl)-methylammo/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 223

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-amino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-67CZ 295781 B6

Sloučenina 224

4-/(3-chlor-A—fluor-fenyl)-amino/-6-/3-karboxy-l-propylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 225

4-/(3-chlor-A—fluor-fenyl)-amino/-6-/3-aminokarbonyl-l-propylamino/-pyrimido-/5,4—d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 226

4-/(3-chlor-4- fluor-fenyl)-amino/-6-/3-(N-methylaminokarbonyl)-l-propylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 227

4-/(3-chlor-A-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-(N,N-dimethylammokarbonyl)-l-propylamino/pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 228

4-/(3-chlor-4—fluor-fenyl)-amino/-6-/3-(N-formylamino)-l-propylamino/-pyrimido-/5,4—d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 229

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-(methoxykarbonyl-amino)-l-propylamino/-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 230

4~/(3-chlor-4—fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(N-acetylamino)-l-ethylamino/-pyrirnido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 231

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-amino-2-hydroxy-l-propylamino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 232

4-/ (3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-(morfolin)-1 -propylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-68CZ 295781 B6

Sloučenina 233

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(l-piperazinyl)-l-ethylamino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 234

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(l-propylidinyl)-l-ethylamino/-pyrirnido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 235

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-hydroxymethyl-l-piperidinyl/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 236 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans--4-(methoxykarbonyl-methyloxy)-cyklohexyl)amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Výše uvedená sloučenina se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladu 2 (popsaného podrobněji dále), a v rámci příkladu XXVI (popsaného podrobněji výše).

Rf-hodnota: 0,32;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 10 : 1,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 460;

Sloučenina 237 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans-A-karboxymethyloxy)-cyklohexyl/-amino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Výše uvedená sloučenina se připraví ze Sloučeniny 236, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobněji výše), za použití směsi hydroxidu sodného v methanolu a tetrahydrofuranu, v reakci.

Teplota tání: 263,0 až 265,0 °C

Rf-hodnota: 0,42;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 3,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 446,0;

Sloučenina 238

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-(N,N-dimethylaminokarbonyl-methoxy)-cyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-69CZ 295781 B6

Sloučenina 239

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans-A—(morfolmkarbonyl-methyloxy)-cyklohexyl)amino/-pyrirnido-75,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 240

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-(2-methoxykarbonyl-ethyl)-cyklohexyl)amino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Výše uvedená sloučenina se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladu 2, (popsaného podrobněji dále), a Příkladu XXIII, (popsaného podrobněji výše).

Teplota tání: 144,0 až 146,0 °C

Rf-hodnota: 0,62;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 1,0)

Sloučenina 241 4-/(3-chlor-A-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-(2-karboxyethyl)-cyklohexyl)-amino-/pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví za Sloučeniny 240, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobněji výše), za použití hydroxidu sodného ve směsi methanol/tetrahydrofuran, vreakci.

Teplota tání: 298,0 až 300,0 °C

Rf-hodnota: 0,25;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 2,0)

Sloučenina 242

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-(2-N,N-dimethylaminokarbonyl-ethyl)-cyklohexyl-amino/-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 243

4-/(3-chlor-A-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-(2-morfolinkarbonyl-ethyl)-cyklohexyl)amino/-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 244

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-methoxykarbonyl)-cyklohexyl-methyl)amino/-pyrimido/-5,4-d/-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladu 2 (popsaného podrobněji, dále), a Příkladu XVII, (popsaného podrobněji výše).

Teplota tání: 200,0 až 202,0 °C

-70CZ 295781 B6

Rf-hodnota: 0,63;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 1,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 444;

Sloučenina 245

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4—karboxycyklohexyl-methyl)-amino/-pyrirnido/5,4-d/-pyrimidin

Výše zmíněná sloučenina se připraví ze Sloučeniny 244, získané v rámci Příkladu 1, (popsaného podrobněji výše), za použití hydroxidu sodného, ve směsi methanol/tetrahydrofuran, v reakci.

Teplota tání: 269,0 až 271,0 °C

Rf-hodnota: 0,58;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 10 : 3,0)

Hmotnostní spektrum: 430;

Sloučenina 246

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-(N,N-dimethylamino-karbonyl)-cyklohexylmethyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 247

4—/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-(morfolinkarbonyl)-cyklohexyl-methyl)amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 248

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-izopropoxy-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 125,0 až 127,0 °C

Rf-hodnota: 0,42;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (10 : 5,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 333;

Sloučenina 249

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(4-tetrahydropyranyloxy)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 250

4-/ (3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(3-tetrahydrofuranyloxy)-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidm

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-71 CZ 295781 B6

Sloučenina 251

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-hydroxycyklohexyloxy/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Teplota tání: 200,0 až 202,0 °C

Rf-hodnota: 0,35;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 1,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 362;

Sloučenina 252 4-/(3-chlor-4-fhior-fenyl)-amino/-6-(2-tetrahydropyranylmethoxy)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 253

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyloxy/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 254

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-karboxycyklohexyloxy)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 255

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans—4—(N,N-dimethylaminokarbonyl)-cyklohexyloxy/pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučeniny 256

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4—(N-methylaminokarbonyl)-cyklohexyloxy/pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 257

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-A- (aminokarbonyl)-cyklohexyloxy/-pyrimido/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-72CZ 295781 B6

Sloučenina 258

4-/(3-chlor-A—fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(N,N-dimethylamino)-cyklohexyloxy/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 259

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-ammo/-6-/trans-4-(N-acetylamino)-cyklohexyloxy/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 260

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(N-methylsulfonylamino)-cyklohexyloxy/pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 261

4—/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans--4-(4-methoxy-karbonylamino)-cyklohexyloxy/pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 262

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(N-/erc.-butyloxykarbonylamino)-cyklohexyloxy/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 263

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/l-methyl-4-piperidinyloxy/-pyrimido/-5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 129,0 až 131,0 °C

Rf-hodnota: 0,48;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát; (1:1)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 389;

Sloučenina 264

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1 -acetylN—piperidinyloxy/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučeniny 265 4-/(3-chlor~4-fluor-fenyl)-amino/-6-/l-methylsulfonyl-4-piperidinyloxy/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-73 CZ 295781 B6

Sloučenina 266

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1 -terč -butyloxykarbonyl-4-piperidinyloxy/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 267

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1 -methoxykarbonyl-4-piperidinyloxy/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 268 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-methoxyethyloxy/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 269 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-hydroxyethyloxy/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidm Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 270

4-/(3-chlor—4-fluor-fenyl)-amino/-6-/l-methoxy-2-propyloxy/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 271

4—/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/allyloxy-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 272

4—/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/cyklobutyloxy/pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 273

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-(3-methyloxetanyl)-methyloxy/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 274

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-ammo/-6-/2-tetrahydropyranyl-methyloxy/-pynmido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-74CZ 295781 B6

Sloučenina 275

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-hydroxy-cyklopentyloxy/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 276 4-/(3-chlor-4-fluor--fenyl)-amino/-6-/2-hydroxy-cyklohexyloxy/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 277 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-hydroxy-cyklohexyloxy/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 278

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1 -N,N-dimethylamino-2-propyloxy/-pyrimido-/5,4-d/~ pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 279 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(morfolin)-ethyloxy/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 280

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6~/1 -methyl-3-pyrrolidinyloxy/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 281 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/l-meťhyl-3-piperidinyloxy/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 282

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/l-methoxy-2-methyl-2-propylamino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 283

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-amino-l-pyrrolidinyl/-pyrimid-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

-75CZ 295781 B6

Sloučenina 284

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-N,N-dimethylamino-l-pyrrolidinyl/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 285

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-acetylamino-1 -pyrrolidinyl/-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 286

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-kyanamino-l-pyrrolidinyl/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 287 4-/(3-chlor-4--fluor-fenyl)-amino/-6-/3-kyanamino-l-pyrrolidinyl/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 288 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-methoxykarbonyl-amino-l-pyrrolidinyl/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 289 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-formylammo-l-pyrrolidinyl/-pyrimido-75,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 290

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-N,N-dimethylamino-karbonylamino-l-pyrrolidinyl/pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 291 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-amino-l-piperidinyl/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 292

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-N,N-dimethylamino-l-piperidinyl/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidm

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-76CZ 295781 B6

Sloučenina 293

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-acetylamino-1 -piperidinyl/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 294

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-methoxykarbonyl-amino-l-piperidinyl/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 295

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-methylsulfonyl-amino-1 -piperidinyl/-pyrimido-/ 5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 296 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-pyrrolidinylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 297 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-pyrrolidinylamino/~pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 298

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-71 -acetyl-3-pyrrolidmylamino/-pyrimido-7 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 299

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/1 -kyan-3-pyrrolidinylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 300

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-71 -methylsulfonyl-3-pyrrolidinylamino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 301

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/l-methoxykarbonyl-3-pyrrolidinylamino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-77CZ 295781 B6

Sloučenina 302

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/l-formyl-3-pyrrolidinylamino/-pyrimido-/ 5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 303

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/l-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-3-pyrrolidinylamino/pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 304

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-piperidinylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 305 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/l-methyl-3-piperidinylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 306

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/l-acetyl-3-piperidinylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 307

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/methoxykarbonyl-3-piperidinylamino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 308

4-/(3-chlor—4—fluor-fenyl)-amino/-6-/l-methylsulfonyl-3-piperidinylamino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 309

4—/(3-chlor-A-fluor-fenyl)-amino/-6-/2,5-dimethyl-l-piperazinyl/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 310

4-/(3-chlor—4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-methyl-1 -piperazinyl/-pyrirnido-/ 5,4-d/-pyrimidin

-78CZ 295781 B6

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 311

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(2-aminoethyl)-1 -piperazinyl/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 312

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(2-(2-hydroxyethyloxy)-ethyl)-l-piperazinyl/-pyrimido—/ 5,4—d/—pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 313 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-butyloxy/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 314

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-methoxycyklohexyloxy/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 315

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-arnino/-6-( 1,3-dihydroxy-2-propylamino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Teplota tání: 213,0 až 218,0 °C

Rf-hodnota: 0,37;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (10 : 8)

Sloučenina 316

4—/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-( 1,3-dihydroxy-2-propylamino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 317

4-/(3-chlor-4—fluor-fenyl)-amino/-6-(l,3-dihydroxy-2-propylamino)-pyrirnido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 318

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-( 1,3-dihydroxy-2-propylamino)-pyrimido-/ 5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-79CZ 295781 B6

Sloučenina 319

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 320

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-/(l,3-dihydroxy-2-propylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 321

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(l,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 322

4-/(3-chlor-fluor-fenyl)-amino/-6-(l,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamino)-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 323

4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-(l,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 324

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-(l,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 325

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-(l,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 326

4-/(3-methyl-fenyl)-amino/-6-(l,3-dihydroxy-2-methyl-2-propylamino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-80CZ 295781 B6

Sloučenina 327

4-1 (3“ChIor-4-fluor-fenyl)-ammo/-6-( 1 -hydroxy-2-methyl-2-propylamino)-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Teplota tání: 225,0 až 259,0 °C

Rf-hodnota: 0,54;

(silikagel; směs ethylacetát/methanol); (20 : 1)

Sloučenina 328

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-( 1 -hydroxy-2-methyl-2-propylamino-pyrimido-/ 5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 329

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-(l-hydroxy-2-methyl-2-propylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 330

4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-(l-hydroxy-2-methyl-2-propylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 331

4—/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-( 1 -hydroxy-2-methyl-2-propylamino)-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 332

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-(l-hydroxy-2-methyl-2-propylamino)-pyramido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 333

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)-amino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 334

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-81 CZ 295781 B6

Sloučenina 335

4-/(3-chlor—4-fluor-fenyl)-ammo/-6-/(4-amino-cyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 336

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-aminocyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 337 4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-aminocyklohexyl)amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 338 4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-aminocyklohexyl)amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 339 4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-aminocyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 340 4-/(3-ethinyl-fenyl)-aniino/-6-/(trans-4-aminocyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyriniidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 341

4-/(3-chlor-A—fluor-fenyl)-amino/-6~/(trans—4- dimethylaminocyklohexyl)-amino/-pyrirnido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 342

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-dimethylaminocyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 343

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-dimethylaminocyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4—d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-82CZ 295781 B6

Sloučenina 344

4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-dimethylaminocyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 345

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-/( trans—4-4imethylaminocyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 346

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-dimethylaminocyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 347

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans—4—acetylaminocyklohexyl)-amino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 348

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-acetylaminocyklohexyl)-amino/-pyrimido-/ 5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 349

4-/ (3-chlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-acetylaminocyklohexyl)-amino/-pyrimido-/ 5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 350

4-/ (3-brom-fenyl)-amino/-6-/ (trans-4-acetylaminocyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 351

4-/ (3-nitro-fenyl)-amino/-6-/ (trans-4-acetylaminocyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 352

4-/(3-ethyl-fenyl)-amino/-6-/(trans—4—acetylaminocyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4—d/pyrimidin

-83CZ 295781 B6

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 959

4-/(3-chlor-A- fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-methylsulfonylaminocyklohexyl/-amino/pyrimido-/5,4— d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 354

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-methylsulfonylaminocyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 355

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-methylsulfonylaminocyklohexyl)-amino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 356

4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-/(trans-4~methylsulfonylaminocyklohexyl)-amino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 357

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-/(trans-A—methylsulfonylaminocyklohexal)-amino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 358

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-methylsulfonylaminocyklohexyl)-aniino/-pyrimido/5,4—d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 359

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-methoxycyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 360

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-methoxycyklohexyl)-amino/-pyrimido-/ 5,4—d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-84CZ 295781 B6

Sloučenina 361

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-methoxycyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 362 4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-methoxycyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyriimdin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 363 4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-methoxycyklohexyl)-ammo/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 364 4-/(3~ethmyl-fenyl)-ammo/-6-/(trans^4-methoxycyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 365

4-/(3-chlor-A-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-karboxycyklohexylamino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 366

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-karboxycyklohexylamiono/-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 367

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-karboxy-cyklohexylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 368 4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-/trans-4-karboxy-cyklohexyl-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 369 4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-/trans^l-karboxy-cyklohexylarnino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 370

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-/trans-4-karboxy-cyklohexylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

-85CZ 295781 B6

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 371

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(N,N-dimethylamino-karbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 372

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-/trans-4—(N,N-dimethylamino-karbonyl)-cyklohexylamino/pyrimido—/5,4—d/—pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 373

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(N,N-dimethylammo-karbonyl)-cyklohexylammo/pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 374

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-/trans^U(N,N-dirnethylaminokarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 375

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 376

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-cyklohexylamino/pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 377

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(morfolinkarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 378

4-/(3,4-difluor-fenyl)-amino/-6-/trans^4-(morfolinokarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimido/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-86CZ 295781 B6

Sloučenina 379

4-/(3-chlor-fenyl)--amino/-6-7trans—4-(morfolinkarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 380

4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(morfolinkarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 381

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(morfolinkarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 382

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-/trans—4-(morfolinkarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 383

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(pyrrolidinkarbonyl)-cyklohexylamino/-“pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 384

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(pyrrolidinokarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimido/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 385

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(pyrrolidinkarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 386

4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(pyrrolidinkarbonyl)-cyklohexylammo/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 387

4-/(3-mtro-fenyl)-amino/-6-/trans—4- (pyrrolidinkarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

-87CZ 295781 B6

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 388

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-/trans-4-(pyn-olidmkarbonyl)-cyklohexylamino/-pyrimido/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 389

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(cis-4-hydroxycyklohexyl)-amino-/pyrimidin-/5,4-d/ pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 390

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-/(cis-4-hydroxycyklohexyl)-amino/-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 391

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-/(cis-4-hydroxy-cyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimi· din

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 392

4-/(3-brom-fenyl)-aniino/-6-/(cis-4-hydroxy-cyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyriniidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 393

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-/(cis-4-hydroxy-cyklohexyl)-amino/-pyriniido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 394

4-/(3-ethinyl-fenyl)-aniino/-6-/(cis-A-hydroxy-cyklohexyl)-amino-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 395 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/N-(trans-4-hydroxy-cyklohexyl)-N-methyl-amino/pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 243,0 až 246,0

Rf-hodnota: 0,51;

(silikagel; směspetrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 8 : 2,0)

-88CZ 295781 B6

Sloučenina 396

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-/N-(trans-4-hydroxycyklohexyl)-N-methyl-amino/-pyriniido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 397

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-/N-(trans-4—hydroxy-cyklohexyl)-N-methyl-amino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 398

4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-/N-(trans-4-hydroxy-cyklohexyl)-N-methyl-amino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 399

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-/N-(trans-4-hydroxy-cyklohexyl)-N-niethyl-amino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 400

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-/N—(trans-4-hydroxycyklohexyl)-N-methyl-amino/pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 401

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 402

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-amino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 403

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-89CZ 295781 B6

Sloučenina 404

4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxy-4-methyl-cyklohexyl)-amino/-pyrimido/5,4—d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 405

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 406

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-/(trans^4-hydroxy-4—methyl-cyklohexyl)-ammo/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 407

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(cis-4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 408

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-/(cis-4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-ammo/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 409

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-/(cis-4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 410

4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-/(cis-4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-amino/-pyrimido-5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 411

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-/(cis^l—hydroxy-4-methylcyklohexyl)-ammo/-pyrimido-/5,4-d/~ pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 412

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-/(cis-4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

-90CZ 295781 B6

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 413

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-tetrahydropyranylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 414

4-/(3-dichlor-fenyl)-amino/-6-/4-tetrahydropyranylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 415

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-/4-tetrahydropyranylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 416

4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-/4-tetrahydropyranylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 417

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-/4-tetrahydropyranylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 418

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-/4-tetrahydropyranylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 419

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/(4—oxo-cyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4—d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 420

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-/(oxo-cyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 421

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-/(4-oxo-cyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 422

4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-/ (4-oxo-cyklohexyl)-amino/-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-91 CZ 295781 B6

Sloučenina 423

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-/(4-oxo-cyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 424

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-/(4-oxo-cyklohexyl-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 425

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(4-oxo-l-piperidinyl)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 426

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-(4-oxo-1 -piperidiny l)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 427

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-(4-oxo-1 -piperidmylj-pynmido-/ 5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 428

4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-(4-oxo-1 -piperidinyl)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 429

4—/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-(4-oxo-l-piperidinyl)-pyrimido-/5,4- d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 430

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-(4-oxo-l-piperidinyl)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 431

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-morfolin-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 218,0 až 221,0 °C

Rf-hodnota: 0,47;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:5 : 1,0)

-92CZ 295781 B6

Sloučenina 432

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-morfolin-pyrimido-/5, S4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 433

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-morfolin-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 434 4~/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-morfolin-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 435 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(4-piperidinylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 436

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-(4-piperidinyl-amino)pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 437 4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-(4-piperidinyl-amino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 438 4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-(4-piperidinyl-amino)-pyrimído-/5,4-d/-pyrimidm Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 439 4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-(4-piperidinyl-amino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 440 4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-(4-piperidinyl-amino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 441

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-/2-(morfolin)-ethylamino/-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-93CZ 295781 B6

Sloučenina 442

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-/2-(morfolin)-ethylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 443

4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-/2-(morfolm)-ethylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidm Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 444

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-/2-(morfolin)-ethylamino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 445

4-/(3-ethmyl-fenyl)-ammo/-6-/2-(morfolm)-ethylammo/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidm Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 446

4-/(3-methyl-fenyl)-amino/-6-/2-(morfolin)-ethylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 447

4-/(3-chlor—4-fluor-fenyl)-amino/-6-izopropylaminopyrimido-75,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 448

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-izopropylamino-pyrimido-/ 5,4—d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 449

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-izopropylamino-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 450

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-izopropylamino-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 451

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(terc.-butylamino)pyrimido-/5,4-d/-pyrirnidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-94CZ 295781 B6

Sloučenina 452

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-(terc.-butylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 453

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-(terc.butylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 454

4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-(terc.-butylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 455

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-(terc -butylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 456

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-(terc.butylamino)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 457

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(l-hydroxy-2-propylamino)-pyrintido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 227,0 až 231,0 °C

Rf-hodnota: 0,44;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 2,0)

Sloučenina 458

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-( 1 -hydroxy-2-propylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 459

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-( 1 -hydroxy-2-propylamino)-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 460

4-/ (3-brom-fenyl)-amino/-6-( 1 -hydroxy-2-propylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 461

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-( 1 -hydroxy-2-propylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

-95 CZ 295781 B6

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 462

4-/(3-ethmyl-fenyl)-amino/-6-(l-hydroxy-2-propylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 463

4-/(3-chlor—4-fluor-fenyl)-amino/-6-( 1 -methyl—4-piperidinyl-amino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 464

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-(l-methy>Hpiperidinyl-amino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 465

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-( 1 -methyl—4-piperidinylamino)-pyrimi do-/ 5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 466

4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-( 1 -methyl-4-piperidinylamino)-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 467

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-(l-methyl-4-piperidinyl-amino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 468

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-( 1 -methyl-4-piperidinylamino)-pyrimido-/ 5,4—d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 469

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(propargylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 470

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-(propargylamino)-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 471

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-(propargylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

-96CZ 295781 B6

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 472

4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-(propargylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 473

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-(propargylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 474

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-(propargylamino)-pyrirmdo-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 475

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-( 1 -pyrrolidinyl)pyrimido-75,4-d/-pyrimidm Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 476

4-/(3-dichlor-fenyl)-amino/-6-(l-pyrrolidinyl)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 477

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-(l-pyrrolidinyl)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 478

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-( 1 -pyrrolidinyl)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 479

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(tetrahydrofurfuryl-amino-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 158,0 až 160,0 °C

Rf-hodnota: 0,40;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Sloučenina 480

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-(tetrahydrofurfurylamino)-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

-97CZ 295781 B6

Sloučenina 481

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-(tetrahydrofurfurylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 482

4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-(tetrahydrofurfurylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 483

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-(tetrahydrofurfurylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 484

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-(tetrahydrofurfurylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 485

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-(3-tetrahydrofuranylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Výše uvedená sloučenina se připraví ze sloučenin, získaných v rámci Příkladu 2, (popsaného podrobněji dále), a Příkladu XIX, (popsaného podrobněji výše).

Teplota tání: 239,0 až 241,0 °C

Rf-hodnota: 0,51;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 1,0)

Sloučenina 486

4-/(3,4-dichlor-fenyl)-amino/-6-(3-tetrahydrofuranylamino)-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 487

4-/(3-chlor-fenyl)-amino/-6-(3-tetrahydrofuranylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 488

4-/(3-brom-fenyl)-amino/-6-(3-tetrahydrofuranylamino)-pyrimido-/5,4—d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 489

4-/(3-nitro-fenyl)-amino/-6-(3-tetrahydrofuranylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

-98CZ 295781 B6

Sloučenina 490

4-/(3-ethinyl-fenyl)-amino/-6-(3-tetrahydrofuranylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 491

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(l-methyl-4-piperazinyl)-ethylamino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 492

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(l-acetyl-4—piperazmyl)-ethylamino/-pyrimido-/5,4pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 493

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(l-methylsulfonyl-4-piperazinyl)-ethylammo/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 494

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(l-methoxykarbonyl-4-piperazmyl)-ethylamino/pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 495

4-/(3-chlor~4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(l-kyan-4-piperazinyl)-ethylamino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 496

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/2-(l-dimethylammokarbonyl-4-piperazmyl)-ethylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 497

4-/(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)-ammo/-6-/(trans-4-hydroxy-cyklohexyl)-amino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 228,0 až 230,0 °C

Rf-hodnota: 0,40;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 3,0

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

-99CZ 295781 B6

Vypočteno: C 42,45; H 3,76; N 19,25 %

Nalezeno: C 42,59; H 4,10; N 19,06 %

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 507;

Sloučenina 498

4-/(4-ammo-5-brom-3-chlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxy-cyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 499

4—/(3,5-dichlor-4-dimethylamino-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxy-cyklohexyl)-amino/pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 500

4-/(4-acetylamino-3,5-dichlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxy-cyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 501

4~/(4-methylsulfonylamino-3,5-dichlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxy-cyklohexyl)amino/-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 502

4-/(4—trifluormethylsulfonylamino-3,5-dichlor-fenyl)-amino/-6-/(trans-A-hydroxy-cyklohexyl)-amino/-pyrimido-/ 5,4—d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 503

4-/(3,5-dibrom-A-hydroxy-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxy-cyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 504

4-/(3,5-dichlor-4-hydroxy-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxy-cyklohexyl)-ammo/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 505

4-/(3,5-dichlor-4-methoxy-fenyl)-amino/-6-/(trans-4-hydroxy-cyklohexyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

-100CZ 295781 B6

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 506

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/3-hydroxycyklopentylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 507

4-/(3-chlor—4-fluor-fenyl)-amino/-6-/ l-hydroxy-3-methyl-3-butylamino/-pyrimido-/ 5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 508

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/l-hydroxy-4-methyl-4-pentylamino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 509

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-methyl-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 510

4-/(3-chlor—4-fluor-fenyl)-amino/-6-fenyl-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 511 4-/(3-chlor-4-fluoro-fenyl)-amino/-6-(4-methoxyfenyl)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 512

4-/(3-chlor-4”fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(2-hydroxymethyl-l-pyrrolidinyl)-cyklohexy lamino/pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 513

4-/(3-chlor-A—fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-cyklohexylamino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 514

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(N-acetyl-N-methylamino)-cyklohexylamino/-pyrimidin-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-101 CZ 295781 B6

Sloučenina 515

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(N,N-bis-(2-hydroxyethyl)-amino)-cyklohexylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 516

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-amino)-cyklohexylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 517

4-/(3-chlor~4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(l-pyrrolidinyl)-cyklohexylamino/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 518

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-ammo/-6-/4-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-cyklohexylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 519

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)-cyklohexylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 520

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(N-acetyl-N-methylamino)-fenylamino/-pyrimido/5,4-d/-pynmidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 521

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(N,N-bis-(2-hydroxyethyl)-amino)-fenylamino/pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 522

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-(N-ethyl-N-(3-hydroxyethyl)--amino)-fenylamino/pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

-102CZ 295781 B6

Sloučenina 523

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-( 1 -pyrrolidinyl)-fenylamino/-pyrimido-/5,4-d/pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 524

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-ammo/-6-/4-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-fenylamino/-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 525

4~/(3-chlor-A-fluor-fenyl)-arnino/-6-/4-(3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)-fenylamino/pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 526

4-/(3-difluormethoxy-fenyl)~amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)-ammo/-pyrimido-/5,4d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 527

4-/(3-chlor-A-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-morfolin-cyklohexylammo/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 528

4-/(3-chlor-A-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-morfolin-fenylamino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 250,0 až 254,0 °C

Rf-hodnota: 0,49;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 10 : 2,0)

Sloučenina 529

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-dimethylaminopyrimido-/5,4-d/-pyrirnidin

Teplota tání: 203,0 až 205,0 °C

Rf-hodnota: 0,85;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 2,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 318;

Sloučenina 530

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-/4-amino-1 -piperidinyl/-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

-103CZ 295781 B6

Teplota tání: 169,0 až 174,0 °C

Rf-hodnota: 0,50;

(silikagel; směs dichlormethan/methanol/konc.amoniak); (100: 30 : 1,0)

Sloučenina 531

4-/ (3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/6-/4-dimethylamino-1 -piperidinyl/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 162,0 až 165,0 °C

Rf-hodnota: 0,48;

(silikagel; směs dichlormethan/methanol), (10: 3,0)

Sloučenina 532

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/6-/2-dimethylamino-l-ethoxy/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Teplota tání: 98,0 až 100,0 °C

Rf-hodnota: 0,38;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 10 : 4,0)

Příklad 2

Příprava 4-(3-methylfenyl)-ammo/-6-methylsulfinylpyrimido-/5,4-d/-pyrimidinu, a 4-/(3methylfenyl)-amino-6-methylsulfonyl-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrinridinu

Směs 3,90 g 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-methylthio-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidinu, a 6,28 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové (50%), ve 100,0 ml dichlormethanu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 75,0 minut. Po ochlazení reakční směsi se přidá voda, a po oddělení vzniklé vodné a organické fáze, se organická fáze promyje s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté vodou, vysuší se, a odstředí. Vzniklý zbytek se promíchá s diethyletherem, pevná látka se odsaje a vysuší.

Získá se směs (4,20 g) žádaných, v nadpise uvedených sloučenin.

Rf-hodnoty: 0,38 a 0,54;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/ ? /); (10 : 10 : 1,0)

Výše zmíněné sloučeniny, ve formě směsi, se chromatografícky oddělí, a analyticky vyhodnotí:

Sloučenina a) 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-methylsulfinyl-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 118,0 °C

Rf-hodnota: 0,73;

(silikagel; směs ethylacetát/methanol); (10: 1,0)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 299;

-104CZ 295781 B6

Sloučenina b)

4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-methylsulfonyl-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 220,0 °C

Rf-hodnota: 0,60;

(silikagel; ethylacetát)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 315;

Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 2, uvedeném výše, se získají následující sloučeniny:

Sloučenina 1

4-(fenylamino)-6-methylsulfonyl-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

V reakci se použije přebytek kyseliny 3-chlorperoxybenzoové.

Rf-hodnota: 0,36;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 1,0)

Sloučenina 2

4-(N-methyl-N-fenyl-amino)-6-methylsulfonyl-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

V reakci se použije přebytek kyseliny 3-chlorperoxybenzoové.

Rf-hodnota: 0,32;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 1,0)

Sloučenina 3

4-/(3-fluorfenyl)-amino/-6-methylsulfonyl-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,64;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 10 : 1,0)

Sloučenina 4

4-/(3-chlorfenyl)-amino/-6-rnethylsulfonyl-pyrimidino-/ 5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,50;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 10 : 1,0)

Sloučenina 5

4-/(3-bromfenyl)-amino/-6-methylsulfonyl-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,38;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 1,0)

-105 CZ 295781 B6

Sloučenina 6

4-(/3-frifluormethylfenyl)-amino/-6-methylsulfonylpyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,54;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 10 : 1,0)

Sloučenina 7 4-/(3-methoxyfenyl)-amin/-6-methylsulfonyl-pyrimido-/5,4-d/-pyrirnidin

Rf-hodnota: 0,49;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 1,0)

Sloučenina 8 4—/(3-ethylfenyl)-amino/-6-methylsulfonyl-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,37;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Sloučenina 9

4-/ (3,4-dichlorfenyl)-amino/-6-methylsulfonyl-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,45;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Sloučenina 10 4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/-6-methylsulfonyl-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,45;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:8: 2,0)

Sloučenina 11

4-/(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-amino/-6-methylsulfonylpyrimido-/5,4-d/-pyrimido

Rf-hodnota: 0,60 (silikagel; směs dichlormethan/ethylacetát/methanol); (10: 4 : 3,0)

Sloučenina 12 4-/(4-amino-3-nitro-fenyl)-amino/-6-methylsulfonylpyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,19;

(silikagel; směs dichlormethan/ethylacetát/methanol); (10:4: 2,0)

Sloučenina 13

4-/(4-chlor-3-nitro-fenyl)-amino/-6-methylsulfonylpyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,38;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:10: 3,0)

-106CZ 295781 B6

Sloučenina 14

4-/(4-amino-3-kyan-fenyl)-amino/-6-methylsulfonylpyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,25;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10:10: 2,0)

Sloučenina 15

4-/(4-amino-3,5-dichlor-fenyl)-amino/-6-methylsulfonylpyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,40;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 2,0)

Sloučenina 16

4-/(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)-amino/-6-methylsulfonylpyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,53;

(silikagel; směspetrolether/ethylacetát/methanol); (10 : 10 : 2,0)

Příklad 3

Příprava 4-/(3-methylfenyl)-amino/-6-methylthio-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Směs 4,90 g 4-chlor-6-methylťhio-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidinu; 2,0 g 3-methylanihnu; 2,40 ml triethylaminu, a 100,0 ml dioxanu, se zahřívá po dobu 3,0 hodin na teplotu 100,0 °C.

Po ochlazení se reakční směs zahustí a vytřepe se mezi vodu a dichlormethan. Vzniklá organická a vodná fáze se oddělí, a organická fáze se vysuší, a zahustí.

Vzniklý zbytek se přečistí chromatografií přes sloupec se silikagelem, za použití směsi petrolether/ethylacetát (2 : 1), jako elučního činidla.

Získaný pevný zbytek se rozmělní s diethyletherem, odsaje a vysuší.

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Výtěžek: 2,80 g (43% teorie)

Teplota tání: 118,0 až 120,0 °C

Rf-hodnota: 0,55;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (2 : 1)

Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 3, uvedená výše, se získají následující sloučeniny:

Sloučenina 1

-(fenylamino)-6-methylthio-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,63;

(silikagel; petrolether/ethylacetát); (2 : 1)

-107CZ 295781 B6

Sloučenina 2

4-/(4-fluorofenyl)-amino)-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Vychází materiál: Sloučenina, získaná v rámci Příkladu IV, (popsaném podrobněji výše); při 2,5 denním zahřívání reakční směsi.

Teplota tání: 200,0 až 202,0 °C

Rf-hodnota: 0,44;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 60,80; H 4,42; N 28,36 %

Nalezeno: C 60,77; H 4,52; N 28,60 %

Sloučenina 3 4-(N-methyl-N-fenyl-amino)-6-methylthio-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,45;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (2:1)

Sloučenina 4

4-/(3,4-difluorfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 212,0 až 214,0 °C

Rf-hodnota: 0,51;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Sloučenina 5

4-/(3,5-difluorfenyl)-ammo/-6-cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Reakce se provádí v butanolu, za refluxu pod zpětným chladičem, a přítomnosti N-ethyl-diizopropylaminu.

Teplota tání: 199,0 až 201,0 °C

Rf-hodnota: 0,62;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Sloučenina 6

4-/(3-chlor-4-fluor-fenyl)-amino/6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 197,0 až 199,0 °C

Sloučenina 7

4-//3,5-bis-(trifluormethyl)-fenyl/-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 228,0 až 230,0 °C

-108CZ 295781 B6

Rf-hodnota: 0,68;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Sloučenina 8

4-/(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 174,0 až 176,0 °C

Rf-hodnota: 0,50;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 52,75; H 3,23; N 23,06 %

Nalezeno: C 52,52; H 3,52; N 22,66 %

Sloučenina 9

4-/(4-fluor-3-methylfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 180,0 až 182,0 °C

Rf-hodnota: 0,40;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 61,92; H 4,98; N 27,08 %

Nalezeno: C 61,71; H 4,96; N 26,82 %

Sloučenina 10

4-/(4-trifluormethylfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 229,0 až 23l,0°C

Rf-hodnota: 0,23;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (2:1)

Sloučenina 11

4-/ (3-fluorfenyl)-ammo/-6-methylthio-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,52 (silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (2 : 1)

Sloučenina 12

4-/(3-chlorfenyl)-ammo/-6-methylthio-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,54;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (2 : 1)

-109CZ 295781 B6

Sloučenina 13

4-/(3-bromfenyl)-amino/-6-methylthio-pyrimido-/5,4-d/-pyriniidin

Rf-hodnota: 0,60;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (2 : 1)

Sloučenina 14

4-/(3-trifluormethylfenyl)-amino/-6-methylthio-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,62;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (2 : 1)

Sloučenina 15

4-/ (3-methylfenyl)-amino/-6-methylthio-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 168,0 až 170,0 °C

Rf-hodnota: 0,49;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (2:1)

Sloučenina 16

4—/(3-ethylfenyl)-amino/-6-methylthio-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Rf-hodnota: 0,53;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (2:1)

Sloučenina 17 4-/(3-jodfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 240,0 až 242,0 °C

Rf-hodnota: 0,47;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 44,57; H 3,42; N 20,79 %

Nalezeno: C 44,50; H 3,46; N 20,86 %

Sloučenina 18

4—/(3-trifluormethoxyfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 168,0 až 170,0 °C

Rf-hodnota: 0,55;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Sloučenina 19

4-/(3-kyanfenyl)-amino/-6-(cyklopropylammo)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

- 110CZ 295781 B6

Teplota tání: 240,0 °C

Rf-hodnota: 0,41;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Sloučenina 20

4-/(3-ethoxykarbonylfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 21

4-/(3-izopropylfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4—d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 22

4-/(3-cyklopropylfenyl)-ammo/-6-(cyklopropylamino)-pyrmndo-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 23

4-/(4-chlorfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 218,0 až 220,0 °C

Rf-hodnota: 0,45;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 57,60; H 4,18; N 26,87 %

Nalezeno: C 57,71; H 4,32; N 26,57 %

Sloučenina 24

4-/(4-methylfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 192,0 až 194,0 °C

Rf-hodnota: 0,47;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 65,73; H 5,51; N 28,74 %

Nalezeno: C 65,67; H 5,65; N 28,51 %

Sloučenina 25

4-/(4-methoxyfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4—d/-pyrimidin

Teplota tání: 187,0 až 189,0 °C

-111 CZ 295781 B6

Rf-hodnota: 0,45;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 62,32; H 5,23; N 27,25 %

Nalezeno: C 62,14; H 5,29; N 26,95 %

Sloučenina 26

4-/(4-terc -butylfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 142,0 až 144,0 °C

Rf-hodnota: 0,55;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 68,23; H 6,63; N 25,13 %

Nalezeno: C 68,16; H 6,77; N 24,72 %

Sloučenina 27

4-//3-(cyklopentyloxy)-fenyl/-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 28 4-/(4-bromfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 229,0 až 231,0 °C

Rf-hodnota: 0,42;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 50,42; H 3,66; N 23,52 %

Nalezeno: C 50,41; H 3,79; N 23,50 %

Sloučenina 29

4-/(2-methylfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 218,0 až 220,0 °C

Rf-hodnota: 0,40;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 65,73; H 5,51; N 28,74 %

Nalezeno: C 65,72; H 5,55; N 28,22 %

-112CZ 295781 B6

Sloučenina 30

4-/(3,4-dimethylfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 180,0 až 182,0 °C

Rf-hodnota: 0,40;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 66,64; H 5,92; N 27,43 %

Nalezeno: C 66,56; H 5,99; N 27,51 %

Sloučenina 31

4-/(5-indanyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 199,0 až 201,0 °C

Rf-hodnota: 0,42;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Sloučenina 32

4-/(2-naftyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 187,0 až 189,0 °C

Rf-hodnota: 0,38;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 69,49; H 4,91; N 25,59 %

Nalezeno: C 69,22; H 4,96; N 25,87 %

Sloučenina 33

4-/(l,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4—d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 34

4-/(3,5-dimethylfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 210,0 až 212,0 °C

Rf-hodnota: 0,48;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1: 1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 66,64; H 5,92; N 27,43 %

Nalezeno: C 66,71; H 6,07; N 27,60 %

- 113 CZ 295781 B6

Sloučenina 35

4-/(2,5-dimethylfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 210,0 až 212,0 °C

Rf-hodnota: 0,38;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 66,64; H 5,92; N 27,43 %

Nalezeno: C 66,65; H 5,93; N 27,56 %

Sloučenina 36

4-/(3,4-dichlorfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 228,0 až 230,0 °C

Rf-hodnota: 0,40;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 51,88; H 3,48; N 24,20 %

Nalezeno: C 51,70; H 3,52; N 23,77 %

Sloučenina 37

4-/(2-fluorfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 198,0 až 200,0 °C

Rf-hodnota: 0,41;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 60,80; H 4,42; N 28,36 %

Nalezeno: C 60,60; H 4,61; N 28,16 %

Sloučenina 38

4-/(2,5-difluorfenyl)amino/-6-cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 238,0 až 240,0 °C

Rf-hodnota: 0,43;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 57,32; H 3,84; N 26,73 %

Nalezeno: C 57,57; H 4,05; N 26,23 %

-114CZ 295781 B6

Sloučenina 39

4-/(2-fluor-5-methylfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 200,0 až 202,0 °C

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 61,92; H 4,87; N 27,08 %

Nalezeno: C 61,99; H 4,99; N 27,00 %

Sloučenina 40 4-/(2-fluor-3-trifluormethyl-fenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 204,0 až 206,0 °C

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 52,75; H 3,23; N 23,06 %

Nalezeno: C 53,50; H 3,39; N 22,59 %

Sloučenina 41

4-/(2-fluor-3-methyl-fenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 42

4-/(2-fluor-5-trifluormethyl-fenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4~d/-pyrimidin

Teplota tání: 210,0 až 212,0 °C

Rf-hodnota: 0,28;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (2 : 1,0)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 52,75; H 3,23; N 23,06 %

Nalezeno: C 52,37; H 3,51; N 23,27 %

Sloučenina 43

4-/(2,5-difluor-4-methyl-fenyl)-amino/-6-(cyklopropylammo)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 44 4-/(2,4-difluor-3-methyl-fenyl)-amino/-6-(cyklopropylammo)-pyrimido-/5,4—d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 45 4-/(3-nitrofenyl)-amino/-6-)cyklopropylammo)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 208,0 a 210,0 °C

-115CZ 295781 B6

Rf-hodnota: 0,32;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 55,72; H 4,95; N 30,32 %

Nalezeno: C 55,58; H 4,12; N 30,42 %

Sloučenina 46

4-/(3-ethinylfenyl)-amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 279,0 až 281,0 °C

Rf-hodnota: 0,43;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (2 : 1)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 67,53; H 4,66; N 27,79 %

Nalezeno: C 67,48; H 4,76; N 28,14 %

Sloučenina 47

4-(Fenylamino)-6-morfolin)-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 170,0 až 172,0 °C

Rf-hodnota: 0,47;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1: 2)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 62,32; H 5,23; N 27,25 %

Nalezeno: C 62,31; H 5,38; N 27,17 %

Sloučenina 48

4—/N-methyl-N-(3-methylfenyl)-amino/-6-(morfolin)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 71,0 až 73,0 °C

Rf-hodnota: 0,60;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:2)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 64,26; H 5,99; N 24,98 %

Nalezeno: Č 64,36; H 6,08; N 24,75 %

Sloučenina 49

4-/N-methyl-N-fenyl-amino/-6-(morfolin)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 132,0 až 134,0 °C

-116CZ 295781 B6

Rf-hodnota: 0,38;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:2)

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 63,33; H 5,62; N 26,06 %

Nalezeno: C 63,59; H 5,79; N 25,82 %

Sloučenina 50

4-/(3-cyklopropylfenyl)-amino/-6-(morfolin)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 51

4-/(3-kyan-4-hydroxyfenyl)-amino/-6-(morfol in)-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 52 4-/(3-kyan-4-aminofenyl)-amino/-6-morfolin)-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 53 4-/(4-hydroxy-3-nitrofenyl)-amino/-6-(morfolin)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 54

4-/(4—amino-3-nitrofenyl)-amino/-6-(morfolin)-pyrimido-/ 5,4-d/-pyrimidin

Žádné analytické údaje neuvedeny.

Sloučenina 55

4-/ (3,4-dichlor fenyl)-amino/-6-methylthio-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 158,0 až 160,0 °C

Rf-hodnota: 0,48;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (2:1)

Sloučenina 56

4-/(3-chlor—4-fluor-fenyl)-amino/-4-methylthio-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 140,0 až 145,0 °C (rozklad)

Rf-hodnota: 0,54;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (10 : 7,0)

Výše uvedená sloučenina se může připravit také následujícím postupem:

-117CZ 295781 B6

Směs 10,0 g 4-hydroxy-6-methylthio-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidinu; 6,0 ml hexamethyldisilazanu; 22,50 g 3-chlor-4-fluor-anilmu, a 1,0 g hydrátu kyseliny p-toluensulfonové, se zahřívá po dobu 12,0 hodin k varu.

Poté se k reakční směsi přidá 500,0 ml methanolu, a směs se zahřívá dále ještě 1,0 hodinu k varu.

Poté se na rotační odparce oddestiluje rozpouštědlo, a získaný zbytek se rozpustí v dichlormethanu, a vzniklý roztok se extrahuje se 100,0 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, a poté se vysuší síranem hořečnatým.

Po oddestilování rozpouštědel na rotační odparce se získaný zbytek zpracuje (rozmělní) 2x se 200,0 ml etheru, odfiltruje se, a poté se několikrát promyje s etherem.

Po vysušení se získá 1 l,50g (69% teorie) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, se stanovenými, výše uvedenými fyzikálními údaji.

Sloučenina 57 4-/(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-amino/-6-methylthiopyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 154,0 až 156,0 °C

Rf-hodnota: 0,40;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1:1)

Sloučenina 58 4-/(4-amino-3-nitro-fenyl)-amino/-6-methylthio-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 248,0 až 250,0 °C

Rf-hodnota: 0,48;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát/methanol); (10: 10 : 1,0)

Sloučenina 59

4-/ (4-chlor-3-nitro-fenyl)-amino/-6-methylthio-pyrimido-/ 5,4—d/-pyrimidin

Teplota tání: 173,0 až 175,0 °C

Rf-hodnota: 0,58;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Sloučenina 60

4-/(4—amino-3-kyan-fenyl)-amino/-6-methylthio-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

V nadpise uvedená sloučenina se připraví ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu XVI, popsaného podrobněji výše.

Teplota tání: 225,0 až 227,0 °C

Sloučenina 61

4-/(4-amino-3,5-dichlor-fenyl)-amino/-6-methylthiopyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

-118CZ 295781 B6

Teplota tání: 195,0 až 197,0 °C

Rf-hodnota: 0,50;

(silikagel; směs petrolether/ethylacetát); (1 : 1)

Sloučenina 62

4-/(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)-amino/-6-methylthiopyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

V nadpise uvedená sloučenina se připraví ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu XVII, popsaného podrobněji výše.

Teplota tání: 245,0 až 247,0 °C

Sloučenina 63

4-/(2-cyklopropyl)-amino/-6-(morfolin)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

V nadpise uvedená sloučenina se připraví ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu XV, popsaného podrobněji výše.

Teplota tání: 171,0 až 173,0 °C.

Analytické hodnocení výše uvedené sloučeniny:

Vypočteno: C 65,49; H 5,78; N 24,12 %

Nalezeno: C 65,24; H 5,84; N 24,06 %

Příklad 4

Příprava 4-(fenylamino)-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidinu

Ku směsi, připravené z 10,0 ml kyseliny jodovodíkové (67%), a 2,40 g difosfortetrajodidu, a přidá za stálého míchání, po částech, a pří teplotě 50,0 °C; 0,60 g 4-(fenylamino)-28-dichlorpyrimido-/5,4-d/-pyrimidinu.

Vzniklá reakční směs se míchá ještě dalších 20,0 minut, poté se nalije na směs ledu a vody, a upraví se hydroxidem sodným do alkalické reakce.

Poté se směs vytřepe 3x s dichlormethanem, a spojené extrakty se vysuší, a zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v dioxanu, smíchá se se 0,50 g palladia na aktivním uhlí (10% palladium), a zahřívá se za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.

Poté se katalyzátor odfiltruje, filtrát se zahustí, a zbytek se přečistí chromatografíí přes sloupec s oxidem hlinitým, za použití směsi petrolether/ethylacetát (10:3,0), jako elučního činidla.

Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Výtěžek: 0,07 g (16% teorie)

Teplota tání: 110,0 až 112,0 °C

Rf-hodnota: 0,55;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát); (2:1)

-119CZ 295781 B6

Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 4, se získají i následující sloučeniny:

Sloučenina 1

4-/(3-bromfenyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 208,0 až 210,0 °C

Rf-hodnota: 0,30;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát); (2:1)

Sloučenina 2

4-/(3-chlorfenyl)-amino/-pyrimido-/5,4-d/-pyrimidin

Teplota tání: 18,0 až 189,0 °C

Rf-hodnota: 0,35;

(oxid hlinitý; směs petrolether/ethylacetát); (10 : 4,0)

Sloučenina 3

4-/(3-trifluormethylfenyl)amino/-pyrimido/5,4-d/pyrimidin

R_f = 0,41 (oxid hlinitý, směs petroletheru a ethylacetátu 2:1),

Hmotové spektrum: M⁺ = 291.

Sloučenina 4

4-/(3-methylfenyl)amino/-pyrimido/5,4-d/pyrimidin

Teplota tání: 159 až 160 °C.

R_f = 0,25 (silikagel, směs petroletheru a ethylacetátu 2 : 1).

Příklad 5

Dražé s obsahem účinné látky 75 mg

složka	obsah v mg
účinná látka	75,0
fosforečnan vápenatý	93,0
kukuřičný škrob	35,5
polyvinylpyrrolidon	10,0
hydroxypropylmethylcelulóza	15,0
stearan hořečnatý	L5_ 230,0 mg

Výroba:

Účinná látka se smísí s fosforečnanem vápenatým, kukuřičným škrobem, polyvinylpyrrolidonem, hydroxypropylmethylcelulózou a polovinou uvedeného množství stearanu hořečnatého. Na tabletovacím stroji se připraví tablety s průměrem přibližně 13 mm a tyto tablety se pak na vhod

-120CZ 295781 B6 ném zařízení protlačí sítem s průměrem ok 1,5 mm a smísí se zbývajícím množstvím stearanu hořečnatého. Získaný granulát se pak lisuje na tabletovacím stroji na tablety požadovaného tvaru.

Hmotnost jádra: 230 mg

Průměr: 9 mm, jde o vypouklé tablety.

Takto vyrobená jádra dražé se opatří povlakem filmu, který je tvořen v podstatě hydroxypropylmethylcelulózou. Hotová dražé se leští včelím voskem. Hmotnost jednoho dražé je 245 mg.

Příklad 6

Tablety s obsahem 100 mg účinné látky

složka	obsah v mg
účinná látka	100,0
mléčný cukr	80,0
kukuřičný škrob	34,0
polyvinylpyrrolidon	4,0
stearan hořečnatý	2,0 220,0 mg

Výroba:

Účinná látka, mléčný cukr a škroby se smísí a rovnoměrně zvlhčí vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Vlhká hmota se protlačí sítem s průměrem ok 2,0 mm a suší v sušicí peci při 50 °C a pak se znovu protlačí sítem s průměrem ok 1,5 mm a přidá se kluzná látka. Výsledná směs se pak zpracuje na tablety.

Hmotnost tablety: 220 mg

Průměr tablety: 10 mm, tableta je plochá a na jedné straně opatřena dělicí rýhou.

Příklad 7

Tablety s obsahem 150 mg účinné látky složka_________________________________________obsah v mg

účinná látka	150,0
práškový mléčný cukr	89,0
kukuřičný škrob	40,0
polyvinylpyrrolidon	10,0
stearan hořečnatý	LQ

300,0 mg

Výroba:

Účinná látka se smísí s mléčným cukrem, kukuřičným škrobem a oxidem křemičitým a pak se zvlhčí 20% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu a směs se protlačí sítem s průměrem ok 1,5 mm.

Granulát se suší při teplotě 45 °C, pak se znovu protlačí tímtéž sítem a smísí s uvedeným množstvím stearanu hořečnatého. Pak se směs lisuje na tablety.

Hmotnost tablety: 300 mg.

Průměr tablety: 10 mm, tableta je plochá.

-121 CZ 295781 B6

Příklad 8

Kapsle z tvrdé želatiny s obsahem 150 mg účinné látky

složka	obsah v mg
účinná látka sušený kukuřičný škrob práškový mléčná cukr stearan hořečnatý	150,0 180,0 87,0 3,0 420,0 mg

Výroba:

Účinná látka se smísí s pomocnými látkami, směs se nechá projít sítem s průměrem ok 0,75 mm a v příslušném zařízení se hmotnostně smísí. Výsledná směs se pak plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 1.

Náplň kapsle: 420 mg

Obsah kapsle: tvrdá želatina, kapsle velikosti 1.

Příklad 9

Čípky s obsahem 150 mg účinné látky složka	obsah v mg
účinná látka polyethylenglykol 1500 polyethylenglykol 6000 polyoxyethylensorbitanmonostearát	150,0 550,0 460,0 840.0 2000,0 mg

Výroba:

Po roztavení hmoty pro výrobu čípků se do této hmoty přidá účinná látka a homogenně se se základní hmotou propracuje, načež se výsledná tavenina plní do předem vychlazených forem pro výrobu čípků.

Příklad 10

Suspenze s obsahem 50 mg účinné látky v 5 ml

100 ml suspenze obsahuje:

složka	obsah v g
účinná látka sodná sůl karboxymethylcelulózy methylester kyseliny p-hydroxybenzoové propylester kyseliny p-hydroxybenzoové třtinový cukr glycerol 70% roztok sorbitu aromatické látky	1,0 0,10 0,05 0,01 10,0 5,00 20,00 0,30 do 100,0 ml

Výroba:

-122CZ 295781 B6

Destilovaná voda se zahřeje na 70 °C. Pak se za míchání ve vodě rozpustí methylester a propylester kyseliny p-hydroxybenzoové, glycerol a sodná sůl karboxymethylcelulózy. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a za míchání se přidá účinná látka, která se pak homogenně disperguje. Po přidání a rozpuštění cukru, roztoku sorbitu a aromatických látek se suspenze k odstranění vzduchu za míchání uloží ve vakuu.

ml suspenze obsahuje 50 mg účinné látky.

Příklad 11

Ampule s obsahem 10 mg účinné látky

Účinná látka 10,0 mg

Potřebné množství 0,0 IN kyseliny chlorovodíkové Bidestilovaná voda do 2,0 ml.

Výroba:

Účinná látka se rozpustí v potřebném množství 0,0IN HC1, upraví se na izotonický roztok chloridem sodným, sterilizuje filtrací a plní do ampulí po 2 ml.

Příklad 12

Ampule s obsahem 50 mg účinné látky

Účinná látka 50,0 mg

Potřebné množství 0,0 IN kyseliny chlorovodíkové

Bidestilovaná voda do 10,0 ml.

Výroba:

Účinná látka se rozpustí v potřebném množství 0,01N HC1, upraví se na izotonický roztok chloridem sodným, sterilizuje filtrací a plní do ampulí po 10 ml.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pyrimido(5,4-d)pyrimidiny obecného vzorce I (I), kde

R_a znamená atom vodíku nebo methyl,

R_b znamená 2-naftyl, 5-indanyl nebo fenyl, substituovaný skupinami R] až R₃,

-123 CZ 295781 B6

Ri znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo methyl, ethyl, terc-butyl, trifluormethyl, ethinyl, methoxyskupinu cyklopropyl, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, ethoxykarbonyl nebo nitroskupinu,

R₂ znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, aminoskupinu, methyl nebo trifluormethyl,

R₃ znamená atom vodíku, chloru nebo bromu,

R_c znamená hydroxy-, methoxy-, butyloxy-, cyklopentyloxy-, 2-/(2-hydroxyethyl)amino/ethoxy-, methylsulfenylovou, methylsulfínylovou nebo methylsulfonylovou skupinu, 1-azetidinyl nebo popřípadě dvěma methylovými skupinami substituovaný 1-pyrrolidinyl,

1-piperidinyl, substituovaný hydroxymethylovou skupinou,

1—piperidinyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 methylovými skupinami, v němž methylenová skupina v poloze 4 je popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo karbonylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinou, imino-, methylimino-, N-oxido-N-methylimino-, 2-propylaminokarbonylmethylimino-, fenylimino-, bezylimino-, acetyliminonebo methylsulfonyliminoskupinou,

1-piperidinylovou skupinu, substituovanou v poloze 3 hydroxyskupinou nebo diethylaminokarbonylovou skupinou nebo v poloze 4 hydroxylovou, karbonylovou, methoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, methylaminokarbonylovou, dimethylaminokarbonylovou, pyrrolidinokarbonylovou, morfolinokarbonylovou skupinou, amino-, acetylamino-, methoxykarbonylamino-, formylamino-, kyanamino-, dimethylaminokarbonylamino-, methylsulfonylaminoskupinou nebo fenylovou skupinou,

4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinylovou skupinu,

1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylovou nebo 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-ylovou skupinu,

1-piperidinylovou skupinu, v níž jsou v poloze 4 nahrazeny 2 atomy vodíku můstkem -O-CH₂CH₂-O-,

1-azacyklohept-l-ylovou skupinu, v níž jsou 2 atomy vodíku v polohách 3 a 6 nahrazeny skupinou -CH₂CH₂-, skupinu (RioNRn)-, kde

Rio znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 2-hydroxyethylovou skupinu,

Rn znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný methylovou skupinou, fenyl, substituovaný v poloze 4 morfolinovou nebo 2-(hydroxymethyl)-l-pyrrolidinylovou skupinou, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, cyklopropylmethyl, allyl, propargyl, 2-hydroxyethyl, 1hydroxy-2-propyl, 3-hydroxypropyl, 4—hydroxybutyl, 2-methoxyethyl, 1-adamantyl, norboman-2-yl, aminokarbonylmethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 3-chinuklidinyl, 2,2,2-trifluor ethyl, 4-piperidinyl, l-methyl-4-piperidinyl, l-methyl-l-oxido-4-piperidinyl, 1-ethoxykarbonyl-4-piperidinyl, l-benzyl-4-piperidinyl, 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-4-tetrahydro

-124CZ 295781 B6 pyranyl, l-hydroxy-2-methylpropyl, l-methoxy-2-methyl-2-propyl, 2-(methylaminokarbonyl)-2-propyl, 2,3-dihydroxy-l-propyl, 2-(morfolino)ethyl, 1-desoxy-l-D-sorbityl, 3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl, tris-(hydroxymethyl)-methyl, 1,3-dihydroxy-2-propyl, l,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl nebo bomyl, hydroxyethylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 fenylovou skupinou a mimoto v poloze 1 methylovou nebo hydroxymethylovou skupinou, methylcyklohexyl, 4-karboxycyklohexyl, 4—methoxykarbonylcyklohexyl, 4-dimethylaminokarbonylcyklohexyl, 4-( 1 -pyrrolidinylkarbonyl)cyklohexyl, 4-(morfolinokarbonyl)cyklohexyl, 4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl)-cyklohexyl, 4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl, (terc.-butyloxykarbonylamino)cyklohexyl, 4-methoxycyklohexyl, 4-aminocyklohexyl, (dimethylamino)-cyklohexyl, 4-(N,N-dimethyl-N-oxidoamino)cyklohexyl, 4-(acetylamino)cyklohexyl, 4-(methylsulfonylamino)cyklohexyl, 2-hydroxycyklohexyl, 4-hydroxycyklohexyl, 4-(hydroxymethyl)cyklohexyl, 4-hydroxy-4-methylcyklohexyl nebo 4-oxocyklohexyl, methyl, substituovaný 1,4,7,10,13-pentaoxocyklopentadecylovounebo 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadecylovou skupinou, nebo

R₁₀ znamená methylovou skupinu a

Rn znamená methoxylovou skupinu, jakož i tautomery, stereoizomery a soli těchto látek.

2. Pyrimido(5,4-d)pyrimidiny podle nároku 1 vybrané ze skupiny

1) 4-/(3,4-dichlorfenyl)ammo/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
2) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/ pyrimidin,
3) 4-/(3-bromfenyl)amino/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
4) 4-/ (3-chlorfenyl)amino/-6-/ (cyklopropylamino)pyrimido-/ 5,4-d/pyrimidin,
5) 4/(3-methylfenyl)amino/-6-(4-amino-1 -piperidinyl)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
6) 4-/(3-methylfenyl)amino/-6-/(trans-4-aminocyklohexyl)amino/pyrimído/5,4-d/pyrimidin,
7) 4-/(3-methylfenyl)amino/-6-(N-(trans-4-hydroxycyklohexyl)-N-methylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
8) 4-/(3-methylfenyl)amino/-6-(4—methoxykarbonylamino-l-piperidinyl)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
9) 4-/(3-methylfenyl)ammo/-6-/trans-4-(morfolmokarbonyl)cyklohexylammo/pyrimido/5,4d/pyrimidin,
10) 4-/(3-methylfenyl)ammo/-6-/trans-4-(pyrrolidinokarbonyl)cykIohexylamino/pyrimido- / 5,4-d/pyrimidin,
11) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/N-(trans-4-hydroxycyklohexyl)-N-methylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
12) 4-/(4-amino-3,5-dichlorfenyl)ammo/-6-(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimido/5,4— d/pyrimidin,
13) 4-/(3-chlor-4—fluorfenyl)ammo/-6-/2-(morfolino)ethylamino/pyrimido/5,4—d/pyrimidin,

- 125 CZ 295781 B6
14) 4—(4-amino-3,5-dibromfenyl)ammo/-6-/(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino/pyrimidino/5,4-d/pyrimidin,
15) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-morfolinopyrimido-/5,6-d/pyrimidin,
16) 4-/(3-chlor-H-fluorfenyl)amino/-6-( 1 -hydroxy-2-methyl-2-propylamino)pyrimido/5,4d/pyrimidin,
17) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-(l-hydroxy-2-propylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
18) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-( 1,3-dihydroxy-2-propylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
19) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/4-amino-l-piperidinyl/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
20) 4-/(3-methylfenyl)amino/-6-(4-piperidinylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
21) 4-/(3-methylfenyl)amino/-6-(4-formylamino-l-piperidinyl)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
22) 4—/(3-methylfenyl)amino/-6-/(l-ethoxykarbonyl-4-piperidinyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
23) 4-/(3-methylfenyl)amino/-6-/(3-chinuklidinyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
24) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)ammo/-6-/(4—aminocyklohexyl)amino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
25) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)ammo/-6-(4-piperidinylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
26) 4-/(3-chlorH-fluorfenyl)amino/-6-/trans-4-(morfolinokarbonyl)cyklohexylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
27) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/trans-4-(pyrrolidinokarbonyl)cyklohexylamino/pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
28) 4-/(4-fluorfěnyl)amino/-6-(cyklopropylamino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidin,
29) 4-/(3-chlor-N-fluorfenyl)amino/-6-(cyklopropylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin a
30) 4-/(3,4-dichlorfenyl)amino/-6-(cyklopropylamino)pyrimido/5,4-d/pyrimidin
31) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-(l-methyl-4-piperidinylamino)pyrimido(5,4-d)pyrimidin,
32) 4-/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-/(trans-4-dimethylaminocyklohexyl)amino/pyrimido(5,4-d)pyrimidin, jakož i soli těchto sloučenin.

3. Fyziologicky přijatelné soli pyrimido(5,4-d)pyrimidinů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 2 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.

4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden pyrimido(5,4-d) pyrimidin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 2 nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 3, popřípadě s alespoň jedním inertním nosičem a/nebo ředidlem.

5. Použití pyrimido(5,4-d)pyrimidinů podle některého z nároků 1 až 2 nebo jejich solí podle nároku 3 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení benigních nebo maligních nádorů, zvláště nádorů epitheliálního nebo neuroepitheliálního původu, metastáz a abnormální proliferace endothelových buněk cév, to znamená neoangiogenese.

6. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 4, vyznačující se tím, že se nechemickým způsobem zpracuje pyrimido(5,4—d)pyrimidin podle některého z nároků 1 až 2 nebo jeho sůl podle nároku 3 s alespoň jedním inertním nosičem a/nebo ředidlem.

- 126CZ 295781 B6

7. Způsob výroby pyrimido(5,4-d)pyrimidinů podle některého z nároků 1 až 2, nebo jejich solí podle nároku 3, vy z n a č u j í c í se tím, že

a) sloučenin obecného vzorce II kde

R_c má význam, uvedený v nárocích 1 až 2 a

Z] znamená odštěpitelnou skupinu, reaguje s aminem obecného vzorce III

H-(R_aNR_b) (ΙΠ), kde R_a a R_b mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2, nebo

b) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž Rc ve významu z nároků 1 až 2 je zbytek, vázaný s pynmido(5,4-djpyrimidinem přes atom kyslíku nebo dusíku, přes merkaptoskupinu nebo sulfenylovou skupinu, reaguje sloučenina obecného vzorce IV kde

R_a a R_b mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2 a

Z₂ znamená odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V

Xi-H (V), kde Xi znamená některý ze zbytků, uvedených pro Rc v nárocích 1 až 2 a vázaných s pyrimido(5,4-d)pyrimÍdinem přes atom kyslíku nebo síry, merkaptoskupinu nebo sulfenylovou skupinu, nebo

c) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v níž Rc znamená zbytek, uvedený pro Rc v nárocích 1 až 2, vázaný s pyrimido(5,4-d)pyrimidinem přes sulfínylovou nebo sulfonylovou skupinu, se oxiduje sloučenina obecného vzorce VI

- 127CZ 295781 B6 (VI), kde

R_a a Rb mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2 a

X₂ znamená zbytek ve významu Rc z nároků 1 až 2, vázaný na pyrimido(5,4~d)pyrimidin přes atom síry, načež se

- popřípadě získaná sloučenina vzorce I, obsahující amino-, alkylamino- nebo iminoskupinu acylací nebo sulfonylací převede na odpovídající acylovou nebo sulfonylovou sloučeninu vzorce I, a/nebo se

- takto získaná sloučenina vzorce I, obsahující amino-, alkylamino- nebo iminoskupinu, převede alkylací nebo reduktivní alkylací na alkylovou sloučeninu vzorce I, a/nebo se

- takto získaná sloučenina vzorce I, obsahující karboxylovou skupinu, převede esterifíkací na odpovídající ester obecného vzorce I, a/nebo se

- takto získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující karboxylovou nebo esterovou skupinu, převede amidací na odpovídající amid vzorce I, a/nebo se

- sloučenina vzorce I, obsahující primární nebo sekundární hydroxyskupinu převede oxidací na odpovídající karbonylovou sloučeninu vzorce I, a/nebo se

- popřípadě odštěpí ochranné skupiny, použité při předchozích reakcích, a/nebo se

- popřípadě získané výsledky sloučeniny vzorce I rozdělí na stereoizomery, a/nebo se

- získané sloučeniny vzorce I převedou na sůl, zvláště farmaceuticky přijatelnou sůl.

8. Pyrimido(5,4-d)pyrimidinový derivát podle nároku 1, kterým je 4—/(3-chlor-4-fluorfenyl)amino/-6-(l-methyl-4-piperidinylamino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidin.

9. Pyrimido(5,4-d)pyrimidin podle nároku 1, kterým je 4—/(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino/-6/(trans-4-dimethylaminocyklohexyl)amino/pyrimido(5,4-d)pyrimidin.