EP0885227A1 - PYRIMIDO 5,4-d]PYRIMIDINE, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL, DEREN VERWENDUNG UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG - Google Patents

PYRIMIDO 5,4-d]PYRIMIDINE, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL, DEREN VERWENDUNG UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

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EP0885227A1
EP0885227A1 EP97907067A EP97907067A EP0885227A1 EP 0885227 A1 EP0885227 A1 EP 0885227A1 EP 97907067 A EP97907067 A EP 97907067A EP 97907067 A EP97907067 A EP 97907067A EP 0885227 A1 EP0885227 A1 EP 0885227A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
imino
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP97907067A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Himmelsbach
Georg Dahmann
Thomas von Rüden
Thomas Metz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Publication of EP0885227A1 publication Critical patent/EP0885227A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to pyrimido [5,4-d] pyrimidines of the general formula
  • A2 is an alkyl group
  • a 4 is an R ⁇ iNR e group or
  • A2 and Ag which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or an alkyl group
  • a 4 is an R a NRb group or an R ⁇ NR g group and
  • Ag is an R c group or an Rg group in which
  • R a is a hydrogen atom or an alkyl group
  • Rfc a phenyl group substituted by the radicals R 1 to R 3 , where
  • R l is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • R2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, an alkyl, trifluoromethyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, hydroxyl or alkoxy group,
  • R3 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or an alkyl group, or R2 together with R3, insofar as these are bonded to adjacent carbon atoms, also a methylenedioxy or n-C3_g alkylene group or one optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by an alkyl, alkoxy or trifluoromethyl represent substituted 1, 3-butadiene-1,4-diyl group, mean, and
  • R c is a 1-azetidinyl group
  • a 1-pyrrolidinyl group which is substituted by 1 to 2 alkyl groups, by a phenyl, carboxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1 -Piperidinylcarbonyl, morpholino-carbonyl, 1-piperazinylcarbonyl or 4-alkyl-1-piperazinylcarbonyl group or in the 3-position also by a hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, Alkyl carbonylamino, alkoxycarbonylamino, formylamino, cyanoamino, alkylsulfonylamino, dialkylaminocarbonylamino, N-alkyldialkylaminocarbonylamino or cyano
  • a 1-piperidinyl group which is substituted by 1 to 2 alkyl groups, by a phenyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl , 1-piperidinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl or 4-alkyl-1-piperazinylcarbonyl group or in the 3- or 4-position also by a hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino , Alkylcarbonylamino, alkoxycarbonylamino, formylamino, cyanamino, alkyl sulfonylamino, dialkylaminocarbonylamino, N-alkyl-dialkylaminocarbonylamino or cyano
  • a 1-piperidinyl group optionally substituted by 1 or 2 alkyl groups, in which the methylene group is in the 4-position Sulfinyl, sulfonyl, imino, alkyl-imino, hydroxy-C 2 - 4 alkyl imino, alkoxy-C2 4-alkyl-imino, aminocarbonylalkyl-imino, alkylaminocarbonylalkyl-imino, dialkylaminocarbonylalkyl-imi ⁇ no-, amino-C2-.
  • a 1-azacyclohept-1-yl group optionally substituted by 1 or 2 alkyl groups, in each of which the methylene group in the 4-position is represented by an oxygen atom, by an imino, N-alkylimino, N-phenylimino, N-phenylalkyl-imino, N-alkylcarbonyl-imino, N-alkylsulfonyl-imino, N-phenylcarbonyl-imino or N-phenylsulfonyl-imino group can be replaced, or
  • a 5- to 7-membered alkyleneimino group which is optionally substituted by 1 or 2 alkyl groups and is linked via a carbon atom to a carbon atom of a 5- to 7-membered alkyleneimino group in which the nitrogen atom can be substituted by an alkyl group,
  • R4 is a hydrogen atom or a C ⁇ _g-alkyl group, which can be substituted by a hydroxy or alkoxy group, and
  • R5 is a hydrogen atom
  • Rg, R7 and Rg which may be the same or different, each represents a hydrogen atom or an alkyl group or Rg and R 7 together represent an n-C2_ 4 alkylene group, and Rg represents a hydrogen atom or an alkyl group,
  • alkenyl or alkynyl group optionally substituted by a phenyl group, each having 3 to 6 carbon atoms, it being possible for the vinyl or ethynyl part not to be linked to the nitrogen atom,
  • a phenyl group a phenyl group which is substituted by an alkylcarbonylamino, N-alkylalkylcarbonylamino, (2-hydroxyethyl) amino, di (2-hydroxyethyl) amino, N-alkyl (2-hydroxyethyl) amino, amino , Alkylamino or dialkylamino group or substituted by a ⁇ R Q HR-J) -CO-NRg group, where Rg to Rg are defined as mentioned above,
  • a phenyl group which is replaced by a 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 2-oxo-1-pyrrolidinyl, 2-oxo-1-piperidinyl, morpholino, 1-piperazinyl or 4-alkyl-1- piperazinyl group, where the aforementioned heterocyclic parts on the carbon skeleton can each be substituted by 1 or 2 alkyl groups or by a hydroxyalkyl group,
  • a C3-.7-cycloalkyl group which is substituted by 1 or 2 alkyl groups, by a phenyl, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, l-pyrrolidinylcarbonyl, l-piperidinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl or 4-alkyl-1-piperazinylcarbonyl group can be substituted,
  • CS_ substituted 7 cycloalkyl group which droxyethylamino- by a hydroxymethyl, cyano, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, 2-hybrid, di- (2-hydroxyethyl ) amino, N-alkyl-2-hydroxyethylamino, alkoxycarbonylamino, N-alkyl alkoxycarbonyl ⁇ amino, alkylcarbonylamino, N-alkyl-alkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino, N-alkyl-alkylsulfonylamino, phenylcarbonyl ylamino -, N-alkyl-phenylcarbonylamino, phenylsulfonylamino, N-alkylphenylsulfonylamino or substituted by a (RgNR 7 ) -CO-
  • a C5_7-cycloalkyl group which is optionally substituted by 1 or 2 methyl groups and which is substituted by a 1-pyrrolidinyl, 1-pipidinyl, 2-0xo-l-pyrrolidinyl, 2-oxo-1-piperidinyl, morpholino, 1-piperazinyl, 4-alkyl-1-piperazinyl or 4-alkylcar bonyl-1-piperazinyl group, where the above-mentioned heterocyclic parts on the carbon skeleton can each be substituted by 1 or 2 alkyl groups,
  • a cyclopentyl or cyclohexyl group which is optionally substituted by 1 to 2 methyl groups and which is substituted by a carboxyalkoxy, alkoxycarbonylalkoxy, aminocarbonylalkoxy, alkylaminocarbonylalkoxy, dialkylaminocarbonylalkoxy, l-pyrrolidinylcarbonylalkoxy, 1-piperidinylcarbonylalkoxycarbonyl, morpho -, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, amino carbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkylaminocarbonylalkyl, 1-pyrrolidinylcarbonylalkyl, 1-piperidinylcarbonyl alkyl or morpholinocarbonylalkyl group,
  • cyclohexylmethyl group the cyclohexyl part being substituted by a carboxy, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, alkoxycarbonyl or hydroxymethyl group,
  • R d is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R e is a group of formulas
  • n is the number 1, 2, 3 or 4
  • p is the number 0, l or 2
  • q is the number 0, 1 or 2, but p and q together must result in at least the number 2
  • Rg is a hydrogen atom or a methyl group, it being possible for several Rg radicals in a formula to be identical or different,
  • Rio is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, an alkyl, trifluoromethyl, ethynyl, alkoxy, cyclopropyl, trifluoromethoxy, cyano, alkoxycarbonyl or nitro group,
  • R 11 is a hydrogen, fluorine or chlorine atom, an amino, methyl or trifluoromethyl group and
  • R l 2 represent a hydrogen, chlorine or bromine atom
  • R e is a 5-membered heteroaromatic ring which has an imino group, an oxygen or sulfur atom or
  • R q is a 1-azetidinyl group, optionally substituted by an alkyl group, in which the two hydrogen atoms of a methylene group are replaced by a straight-chain C 4 g alkylene bridge, one methylene group in each of the C 4 g alkylene bridge being replaced by an R ⁇ N group is replaced with
  • R l3 alkyl represents a hydrogen atom, an alkyl, hydroxy-C2 4 alkoxy C2_ 4 alkyl, amino-C2_4-alkyl, alkylamino-C2-alkyl- 4 -al ⁇ , dialkylamino-C 2-4 alkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkylaminocarbonylalkyl, aryl, aralkyl, formyl, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonyl, arylsulfonyl, aralkylcarbonyl, aralkylsulfonyl, alkoxycarbonyl, cyano , Aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group or an (alkyleneimino) carbonyl group each having 4 to 7 ring atoms in the alkyleneimino part, where in a
  • R 14 is a hydroxyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cyano, alkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkoxycarbonylamino, arylcarbonyl, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group represents
  • Rg is a 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl or 1-azacyclohept-1-yl group optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups, in which the two hydrogen atoms of a methylene group are replaced by a straight-chain C3_g alkylene bridge, one in each case Methylene group in the C3_g alkylene bridge is replaced by an R ⁇ N group, where R13 is as defined above, or
  • 5- to 7-membered alkyleneimino group which is linked via a carbon atom to a carbon atom of a 5- to 7-membered alkyleneimino group in which the nitrogen atom is substituted by an alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl -, Di ⁇ alkylaminocarbonyl or (alkyleneimino) carbonyl group each having 5 to 7 ring atoms in the alkyleneimino part, in one
  • a methylene group in the 4-position can be replaced by an oxygen or sulfur atom or by an imino or N-alkylimino group, is substituted,
  • a 5- to 7-membered alkyleneimino group which is optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups and which is substituted by a 3-oxo-1-piperazinylcarbonyl group which is optionally substituted in the 4-position by an alkyl group, a 5- to 7-membered alkyleneimino group substituted by a pyridyl group and optionally additionally by 1 to 2 alkyl groups,
  • a 3-0xo-1-piperazinyl group optionally substituted in the 1-position by an alkyl group and optionally additionally by 1 to 2 alkyl groups,
  • a 1-piperazinyl or 1-homopiperazinyl group optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups, each of which is substituted in the 4-position by an (alkyleneimino) carbonylalkyl group each having 5 to 7 ring atoms in the alkyleneimino part, a 6- to 7- link alkyleneimino part a methylene group in the 4-position through an oxygen or sulfur atom or through an imino, N-alkylimino, N-arylimino, N-aralkylimino, N-formylimino, N-alkylcarbonylimino, N-alkylsulfonylimino, N-arylcarbonylimino, N-arylsulfonylimino, N-aralkylcarbonylimino, N-alkoxycarbonylimino, N-cyano imino, N-aminocarbonyl-imino, N-alkylaminocarbonyl-imino
  • a 1-piperazinyl or l-homopiperazinyl group which is optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups and which is in each case on the 4-nitrogen atom by a B ⁇ _ ( B2-, Bi-alkyl-, B 2 -alkyl-, B 3 -alkyl-, B 4 - alkyl-, bi-carbonyl-, B 2 -carbonyl-, B 4 -carbon ⁇ yl-, B ⁇ ⁇ aminocarbonyl-, B 2 -aminocarbonyl-, N- (Bi) -N-alkyl- aminocarbonyl, N- (B2) -N-alkyl-aminocarbonyl group is substituted in which
  • Bi a 05. 7 cycloalkyl group, finyl- in which one methylene group replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfonic, sulfonyl, imino, N-alkyl-imino, N-aryl-imino, N-alkylcarbonyl imino, N-alkylsulfonyl-imino, N-arylcarbonyl-imino, N-formyl-imino, N-alkoxycarbonyl-imino or N-cyano-imino group,
  • B2 is a 05.7-cycloalkyl group which is substituted by the radical R14, where R 1 4 is defined as mentioned above,
  • B3 is a 6 to 7-membered 1-alkyleneimino group in which the methylene group in the 4-position is represented by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino, N-alkylimino, N-aryl -imino, N-alkylcarbonylimino, N-alkylsulfonylimino, N-arylcarbonylimino, N-formylimino, N-alkoxycarbonylimino or N-cyanoimino group is replaced, and
  • B 4 represents a 5-7-membered 1-alkyleneimino group which is substituted by the radical R14, where R14 is as defined above,
  • 1-pyrrolidinyl group which is in the 3-position by a bi-alkyl, B2-alkyl, B 4 -alkyl, bi-oxy, B2 ⁇ oxy, bi-amino,
  • N- (B2 ⁇ carbonyl) -N-alkylamino-, N- (B3-carbonyl) -N-alkylamino-, N- (B4-carbonyl) -N-alkylamino-, B2-aminoalkyl-, N- ⁇ B2) -N-alkylaminoalkyl group is substituted, where Bi to B 4 are defined as mentioned above,
  • a 1-piperidinyl or 1-azacycloheptyl group which is optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups and which is in the 3- or 4-position by a bi-alkyl, B 2 -alkyl, B 4 -alkyl, bi-oxy-, B 2 -oxy-, Bi-amino-, B 2 -amino-, N- (Bi) -N-alkylamino-, N- (B2) -N-alkylamino-, B4-carbonyl-, Bi- aminocarbonyl-, B2-aminocarbonyl-, N- (Bi) -N-alkyl-aminocarbonyl-, N- (B2) -N-alkyl-aminocarbonyl-, Bi-carbonylamino-, B2 ⁇ carbonylamino-, B3-carbonylamino- , B4-carbonylamino-, N- (bicarbonyl) -N-alkylamin
  • R 1 5 is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 1 g is a 3-pyrrolidinyl, 3- or 4-piperidinyl or 3- or 4-azacycloheptyl group which is optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups and which is in the 1-position by a B 1 ⁇ , B2, bi-alkyl , B2-alkyl-, B3-alkyl-, B 4 -alkyl-, Bi-carbonyl-, B2-carbonyl-, B 4 -carbonyl-, Bi-aminocarbonyl-, B2-amino ⁇ carbonyl-, N- (Bi) -N-alkyl-aminocarbonyl, N- (B2) -N-alkyl-aminocarbonyl group is substituted, Bi to B4 being defined as mentioned above,
  • a Cs_7-cycloalkyl group which is optionally substituted by 1 to 2 methyl groups and which is substituted by a bi-alkyl, B2-alkyl, B 4 -alkyl, bi-oxy, B2 ⁇ oxy, bi-amino, B2-amino , N- (B i ) -N-alkylamino-, N- (B 2 ) -N-alkylamino-, B 4 -carbonyl-, B i -aminocarbonyl-, B 2 -aminocarbonyl-, N- ( Bi) -N-alkyl-aminocarbyl-, N- ⁇ B2) -N-alkyl-aminocarbonyl-, Bi-carbonylamino-, B2-carbonylamino-, B3-carbonylamino-, B 4 -carbonylamino-, N- (B ⁇ ⁇ carbonyl) -N-alkylamino-, N
  • a C 2 4 alkyl group which are optionally substituted by an alkyl group by a 1-azetidinyl group in which two Was ⁇ serstoffatome a methyl group by a straight chain C 4 -alkylene bridge _g replaced is substituted, wells je ⁇ a methyl group in the thus- formed bicyclic ring is replaced by an R ⁇ N group, wherein R13 is defined as mentioned above, or
  • a C2-4 alkyl group which is substituted by a 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl or 1-azacyclohept-l-yl group, optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups, in which two hydrogen atoms of a methylene group are replaced by a straight-chain C3_g- Alkylene bridge are substituted, is substituted, wherein in each case one methylene group in the bicyclic rings thus formed is replaced by an R ⁇ N group, where R13 is defined as mentioned above, or
  • alkylamino group the alkyl part of which may optionally be substituted by a hydroxyl group
  • a 1-piperidinyl group the 4-methylene group of which is replaced by an oxygen atom or by an imino or N-alkylimino group, an alkyl group which is substituted by a pyridyl group or a phenyl group substituted by an aminomethyl group,
  • an (alkyleneimino) carbonyl group each having 5 to 7 ring atoms in the alkyleneimino part, in the abovementioned 6- to 7-membered alkyleneimino parts each having a methylene group in the 4-position through an oxygen or sulfur atom, through a sulfinyl, sulfonyl, Imino, N-alkylimino, N-alkylcarbonylimino, N-formylimino, N-alkoxycarbonylimino, N-alkylsulfonylimino, N-arylimino or N-aralkyl -imino ⁇ group can be replaced,
  • alkyl optionally substituted by 1 to 2 methyl groups C5_ 7 cycloalkyl group, the alkyl by an alkoxycarbonylamino N- (alkoxycarbonyl) -N-alkylamino-alkyl, (2-hydroxyethyl) aminocarbonyl, ⁇ 2-alkoxyethyl) aminocarbonyl -, (2-Amino-ethyl) aminocarbonyl, carboxyalkylamino or alkoxycarbonyl-alkylamino group,
  • a C5_7-cycloalkyl group optionally substituted by 1 to 2 methyl groups, in which a methylene group is substituted by an imino, N-alkylimino, N-arylimino, N-alkylcarbonylimino, N-alkylsulfonyl-imino, N-arylcarbonyl-imino or N-alkoxycarbonyl-imino group is replaced and two hydrogen atoms in the cycloalkyl part are each replaced by a straight-chain alkylene bridge, this bridge having 2 to 6 carbon atoms contains if the two hydrogen atoms are located on the same carbon atom, or contains 1 to 5 carbon atoms if the two hydrogen atoms are located on adjacent carbon atoms, or contains 2 to 4 carbon atoms if the two hydrogen atoms are located on carbon atoms through a Atom are separated
  • a phenyl group which is substituted by a 3-0xo-1-piperazinyl group which is optionally substituted in the 1-position by an alkyl group and optionally additionally by 1 to 2 alkyl groups,
  • phenyl radicals mentioned above can each be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a nitro, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl or hydroxy group and, unless stated otherwise, the alkyl mentioned above , Alkylene and alkoxy parts each contain 1 to 4 carbon atoms,
  • any carbon atom in the above-mentioned alkyleneimino, alkylene or cycloalkylene parts attached to a nitrogen, oxygen or sulfur fel atom is bound to no further halogen, nitrogen, oxygen or sulfur atom can be bound.
  • A2 represents a methyl group
  • Ag represents a methyl group
  • A4 represents a RdNR e group
  • Ag represents an Rg group
  • A2 and Ag which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or an alkyl group
  • a 4 is a R a NR D group or a RdNR e group and
  • Ag is an R c group or an Rg group in which
  • R a is a hydrogen atom
  • R l is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • R2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino or methoxy group,
  • R3 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom
  • R c is a 1-pyrrolidinyl group formed by 1 to 2 methyl groups, by a carboxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylamino alkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, l-pyrrolidinyl carbonyl -, 1-Piperidinylcarbonyl-, morpholinocarbonyl, 1-Piperazinylcarbonyl- or 4-alkyl-1-piperazinylcarbonyl group or in the 3-position also by a hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylcarbonylamino -, Alkoxycarbonylamino, formylamino, cyanamino, alkylsulfonylamino, dialkylaminocarbonylamino, N-alkyldialkylaminocarbonylamino or cyan
  • a 1-piperidinyl group which is substituted by 1 to 2 methyl groups, by a hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, l-pyrrolidinylcarbonyl, 1- Piperidinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, 1-pipazinylcarbonyl or 4-alkyl-1-piperazinylcarbonyl group or in the 3- or 4-position also by a hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylcarbonylamino , Alkoxycarbonylamino, formylamino, cyanamino, alkylsulfonylamino, dialkylaminocarbonylamino, N-alkyldialkylaminocarbonylamino or cyano group,
  • a 1-piperidinyl group optionally substituted by 1 or 2 methyl groups, in which the methylene group in the 4-position is represented by an oxygen or sulfur atom, by a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl, imino, alkylimino, amino-C2- 4 -alkyl- imino-, alkylamino-C2_4-alkyl-imino-, dialkylamino-C2_4-alkyl- imino, alkylcarbonylimino or alkylsulfonylimino group is replaced,
  • a 1-azacyclohept-1-yl group optionally substituted by 1 or 2 methyl groups, in each of which the methylene group in the 4-position by an oxygen atom, by an imino, N-alkylimino, N-alkylcarbonylimino or N-alkylsulfonylimino group can be replaced, or
  • a 5- to 7-membered alkyleneimino group which is optionally substituted by 1 or 2 methyl groups and which is linked via a carbon atom to a carbon atom of a 5- to 7-membered alkyleneimino group in which the nitrogen atom can be substituted by a methyl group,
  • R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R is a hydrogen atom
  • a C ⁇ _g-alkyl group by a hydroxy, alkoxy, cy ⁇ ano-, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylamino ⁇ carbonyl, di-alkylaminocarbonyl, l-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidinylcarbonyl, morpholinocarbonyl , 1-piperazinylcarbonyl, 4-alkyl-1-piperazinylcarbonyl, amino, formylamino, alkylamino, di-alkylamino, alkylcarbonylamino, N-alkylalkylcarbonylamino, alkoxycarbonylamino, N-alkylalkoxycar ⁇ bonylamino, alkylsulfonylamino, N-alkyl-alkylsulfonylamino, 1-pyrrolidinyl, 2-oxo-1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 2-oxo
  • a phenyl group which is substituted in the 4-position by an alkylcarbonyl-amino, N-alkyl-alkylcarbonylamino or by a (RgNR7) -CO-NRg group, where Rg to Rg are defined as mentioned above,
  • a phenyl group which is in the 4-position by a 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 2-0xo-l-pyrrolidinyl, 2-0xo-l-pipe-ridinyl, morpholino, 1-piperazinyl or 4-alkyl-1-piperazinyl group is substituted,
  • a C3_7 cycloalkyl group which is substituted by a carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, di-alkylaminocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl or 4 Alkyl-l-piperazinylcarbonyl group can be substituted,
  • a C5_7-cycloalkyl group which is optionally substituted by 1 or 2 methyl groups and which is substituted by a hydroxymethyl, cyano, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, di-alkylamino, alkoxycarbonylamino, N-alkylalkoxycarbonylamino, alkyl ⁇ carbonylamino, N-alkyl-alkylcarbonylamino, alkylsulfonyl-amino, N-alkyl-alkylsulfonylamino or substituted by a (RgNR 7 ) -CO- NRg group, where Rg to Rg are defined as mentioned above,
  • l or 2 methyl groups substituted-CS_ 7 cycloalkyl group which peridinyl- by a 1-pyrrolidinyl, 1-PI, 2-0xo-l-pyrrolidinyl, 2-oxo-l-piperidinyl, Morpholino, 1-piperazinyl, 4-alkyl-1-piperazinyl or 4-alkylcarbonyl-1-piperazinyl group is substituted,
  • a cyclohexyl group which is optionally substituted by 1 to 2 methyl groups and which in the 4-position is , Carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkylamino ⁇ carbonylalkyl, 1-pyrrolidinylcarbonylalkyl, 1-piperidinylcarbonylalkyl or morpholinocarbonylalkyl group,
  • a cyclohexylmethyl group the cyclohexyl part being substituted by a carboxy, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidinylcar- bonyl, morpholinocarbonyl or alkoxycarbonyl group is substituted,
  • Rd is a hydrogen atom
  • R e is a fluorenyl group
  • a phenyl-Ci.4-alkyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl or 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl group in which the aromatic parts are each substituted by a fluorine or chlorine -, bromine or iodine atom or an amino, alkyl, trifluoromethyl, ethynyl, methoxy, cyclopropyl, trifluoromethoxy, cyano, methoxycarbonyl or nitro group or can be monosubstituted or disubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms,
  • an indolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl or pyridyl group which is in the carbon skeleton by an alkyl group and additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy, hydroxy, phenyl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylcarbonylamino, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonate, dialkylaminocarbonyl, trifluoromethyl -, Alkylcarbon ⁇ yl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl or dialkylaminosulfonyl group may be substituted, and wherein the heterocyclic systems mentioned above are bonded via a carbon atom to the nitrogen atom of the RdNR e group,
  • Rg is a 1-azetidinyl group optionally substituted by a methyl group, in which the two hydrogen atoms of a methylene group are replaced by a straight-chain C4_g alkylene bridge, one methylene group in this C4_g alkylene bridge being replaced by one R ⁇ N group, where R 3 l is a hydrogen atom or an alkyl, formyl, represents also alkyl carbonyl, alkylsulfonyl, alkoxycarbonyl, cyano, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or Dialkylaminocarbo- nyl distr,
  • Rg is a 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl or 1-azacyclohept-l-yl group, optionally substituted by 1 to 2 methyl groups, in which the two hydrogen atoms of a methylene group are replaced by a straight-chain C3_g alkylene bridge, one in each case Methylene group in this C3_g-alkylene bridge is replaced by an R ⁇ N group, where R 13 is as defined above, or this C 3 _g-alkylene bridge is substituted by a hydroxyl, alkoxy, amino, alkylamino or dialkylamino group is
  • a 5- to 7-membered alkyleneimino group which is optionally substituted by 1 to 2 methyl groups and which is linked via a carbon atom to a carbon atom of a 5- to 7-membered alkyleneimino group in which the nitrogen atom is substituted by an alkylcarbonyl, alkylsulfonyl or alkoxycarbonyl group , Aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl or 4-alkyl-1-piperazinylcarbonyl group,
  • a 1-piperidinyl group which is optionally substituted by 1 to 2 methyl groups and which is substituted by a 3-oxo-1-piperazinylcarbonyl group which is optionally substituted in the 4-position by an alkyl group, a 5- to 7-membered alkyleneimino group substituted by a pyridyl group and optionally additionally by 1 to 2 methyl groups,
  • a 1-piperazinyl or 1-homopiperazinyl group which is optionally substituted by 1 to 2 methyl groups, each of which is substituted in the 4-position by an (alkyleneimino) carbonylalkyl group each having 5 to 7 ring atoms in the alkyleneimino part, a 6 to 7-membered alkyleneimino part a methylene group in the 4-position through an oxygen atom or through an imino, N-alkylimino, N-formylimino, N-alkylcarbonylimino, N-alkylsulfonylimino, N Alkoxycarbonyl-imino, N-cyano-imino, N-aminocarbonyl-imino, N-alkylaminocarbonyl-imino or N-dialkylaminocarbonylimino group can be replaced,
  • a 1-piperazinyl or 1-homopiperazinyl group optionally substituted by 1 to 2 methyl groups, each of which is substituted on the 4-nitrogen atom by a cyclopentyl group in which the 3-methylene group is replaced by an oxygen atom or an R ⁇ N group, where R13 is as defined above,
  • R 1 4 represents a hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkoxycarbonylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl group ,
  • a 1-pyrrolidinyl group which is optionally substituted by 1 to 2 methyl groups and which is substituted in the 3-position by a cyclohexylamino group whose 4-methylene group is replaced by an oxygen atom or an R ⁇ N group, R13 being defined as mentioned above , or which is substituted in the 4-position by the radical R 14 , where R 14 is defined as mentioned above,
  • a 1-pyrrolidinyl group which is optionally substituted by 1 to 2 methyl groups and which is substituted in the 3-position by a 1-pipidinylcarbonylamino group, the 4-methylene group of which is replaced by an oxygen atom or an R ⁇ N group, R13 as defined above,
  • a 1-piperidinyl group optionally substituted by 1 to 2 methyl groups, which in the 4-position is replaced by a 1-piperidinylcarbonylamino group, the 4-methylene group of which is replaced by an oxygen atom or an R ⁇ N group, where R 13 defines as mentioned above is, is substituted,
  • R 15 is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 1 g is a 3-pyrrolidinyl or 4-piperidinyl group which is optionally substituted by 1 to 2 methyl groups and which is in the 1-position by a cyclopentyl group, the 3-methylene group of which is replaced by an oxygen atom or an R ⁇ N group, or is substituted by a cyclohexyl group, the 4-methylene group of which is replaced by an oxygen atom or an R ⁇ N group, or which is substituted in the 4-position by the radical R14, where R 1 3 and R1 4 as mentioned above are defined
  • a cyclopentyl group optionally substituted by 1 to 2 methyl groups, which in the 3-position is replaced by a 1-piperi- dinylcarbonylamino group, the 4-methylene group of which is replaced by an oxygen atom or an R ⁇ N group, where R13 is defined as mentioned above,
  • a cyclohexyl group which is optionally substituted by 1 to 2 methyl groups and which is substituted in the 3- or 4-position by a 1-piperidinylcarbonylamino group, the 4-methylene group of which is replaced by an oxygen atom or an R ⁇ N group, where R 1 3 is as defined above,
  • a cyclohexyl group which is optionally substituted by 1 to 2 methyl groups and which is substituted in the 4-position by a cyclohexylmethyl, cyclohexylamino, cyclohexylaminocarbonyl or N- (cyclohexyl) -N-alkylaminocarbonyl group, the 4-methylene group of which is substituted by an oxygen atom or an R 13 N group is replaced, R 13 being defined as mentioned above,
  • a cyclohexyl group which is optionally substituted by 1 to 2 methyl groups and which is substituted in the 4-position by a cyclohexylmethyl, cyclohexylamino or cyclohexylaminocarbonyl group which is substituted in the 4-position by the radical R 14 , R 14 as mentioned above is defined
  • a cyclohexyl group which is optionally substituted by 1 to 2 methyl groups and which is substituted in the 4-position by a 1-pipidinylmethyl or 1-piperidinylcarbonyl group which is substituted in the 4-position by the radical R 14 , where R 14 defines as mentioned above is, is substituted,
  • R 1 4 is as hereinbefore defined, an ethyl group which in the 2-position being substituted by a optionally substituted by an alkyl group 1-azetidinyl, in which two hydrogen atoms of a methylene group is replaced by a straight-chain C 4 _g -alkylene bridge, where in each case a methylene group in this C4_g-alkylene bridge by a Ri3N group is replaced, where R 1 3 is defined as mentioned above,
  • an ethyl group which in the 2-position is replaced by a 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl or 1-azacyclohept-l-yl group, optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups, in which two hydrogen atoms of a methylene group are replaced by a straight-chain C 3 _g-alkylene bridge are substituted, wherein in each case one methylene group in this C3_g alkylene bridge is replaced by an R ⁇ N group, where R 1 3 is defined as mentioned above,
  • an (alkyleneimino) carbonyl group each having 5 to 7 ring atoms in the alkyleneimino part, it being possible for the methylene group in the 4-position in the above-mentioned 1-piperidinyl parts to be replaced by an oxygen atom or by an imino or N-alkylimino group, a 3-pyrrolidinyl, 3- or 4-piperidinyl or 3- or 4-azacycloheptyl group substituted in the 1-position by a trifluoroacetyl group,
  • a cyclohexyl group optionally substituted by 1 to 2 methyl groups, which is substituted by a C 4 alkoxycarbonylaminoalkyl, N- (C 4 alkoxycarbonyl) -N-alkylaminoalkyl, (2-hydroxyethyl) aminocarbonyl, (2-alkoxyethyl ) aminocarbonyl, (2-aminoethyl) aminocarbonyl, carboxy-C ⁇ _ 4 alkylamino or alkoxycarbonyl-C ⁇ _ 4 -alkylamino group is substituted,
  • a cyclohexyl group optionally substituted by 1 to 2 methyl groups, in which a methylene group is substituted by an imino, N-alkylimino, N-arylimino, N-alkylcarbonylimino, N-alkylsulfonylimino, N Arylcarbonylimino or N-alkoxycarbonylimino group is replaced and two hydrogen atoms in the cycloalkyl part are each replaced by a straight-chain alkylene bridge, this bridge containing 2 to 4 carbon atoms and the two hydrogen atoms on Koh ⁇ lenstoffatomen are separated by an atom,
  • phenyl group which is substituted in the 4-position by a 3-oxo-1-piperazinyl group optionally substituted in the 4-position by a methyl group and optionally additionally by 1 to 2 methyl groups,
  • any carbon atom in the above-mentioned alkylene or cycloalkylene parts attached to a nitrogen, oxygen or sulfur atom cannot be attached to any other halogen, nitrogen, oxygen or sulfur atom.
  • A2 represents a methyl group
  • Ag represents a methyl group
  • A4 represents a RdNR e group
  • Ag represents an Rg group
  • A2 and Ag which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or an alkyl group
  • Ag is an R c group or an Rg group in which
  • R a is a hydrogen atom
  • Rb is a phenyl group substituted by the radicals R 1 to R 3, where
  • R l is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or an amino group
  • R 3 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom
  • R c is a 1-pyrrolidinyl group, which is in the 3-position by an aminomethyl, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, hydroxy, methoxy, amino, methylamino, dimethylamino, methylcarbonylamino, methoxycarbonylamino, formylamino, cyanamino , Methylsulfonylamino, dimethylaminocarbonylamino, N-methyldimethylaminocarbonylamino or cyano group can be substituted,
  • a 1-piperidinyl group which is in the 3- or 4-position by an aminomethyl, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, carboxy, methoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidi- nylcarbonyl, morpholinocarbonyl, l-piperazinylcarbonyl, 4-methyl-1-piperazinylcarbonyl, hydroxy, methoxy, amino, methylamino, dimethylamino, alkylcarbonylamino, methoxycarbonylamino, formylamino, cyanamino, methylsulfonylamino -, Dimethylaminocarbonylamino-, N-methyl-dimethylaminocarbonyl ⁇ amino or cyano group can be substituted,
  • R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R5 is a hydrogen atom
  • a C ⁇ _4-alkyl group by a hydroxy, methoxy, cyano, carboxy, methoxycarbonyl, aminocarbonyl, methyl aminocarbonyl, dirnethylaminocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, 1 -Piperazinylcarbonyl-, 4-methyl-l-piperazinylcarbonyl-, amino-, formylamino-, methylamino-, dimethylamino-, acetylamino-, methoxycarbonylamino-, methylsulfonylamino-, 1-pyrrolidinyl-, 2-0xo-l-pyrrolidinyl -, 1-piperidinyl, 2-oxo-1-piperidinyl, morpholino, 1-piperazinyl or 4-methyl-l-piperazinyl group may be substituted,
  • a cyclohexyl group by a carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, di-alkylamino ⁇ carbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, l-piperidinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl, 4-alkyl-l -pipe ⁇ razinylcarbonyl-, hydroxy-, alkoxy-, amino-, alkylamino-, di- alkylamino-, alkoxycarbonylamino-, alkylcarbonylamino-, N-alkyl-alkylcarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl- , 2-0xo-l-pyrrolidinyl, 2-0xo-l-pipe-ridinyl, morpholino, 1-piperazinyl, 4-methyl-l-piperaziny
  • Rd is a hydrogen atom
  • R e is a fluorenyl group
  • a phenyl-C ⁇ _2-alkyl or 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl group in which the aromatic parts are each represented by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or an amino, methyl, Trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, cyano, methoxycarbonyl or nitro group can be monosubstituted,
  • an indolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, 2, 1,3-benzothiadiazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl or pyridyl group which is in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl -, Methoxy, hydroxy, nitro, amino, methylamino, dimethylamino, cyano or trifluoromethyl group may be substituted, and wherein the above-mentioned heterocyclic systems via a carbon atom to the nitrogen atom of the RdNR e -Group are bound
  • Rg is an optionally by a methyl group substituted 1-azetidinyl group in which two hydrogen atoms of the 3-methylene group are replaced by a straight-chain C4_5-alkylene bridge, where in each case a methylene group in the C 4 _5-alkylene is replaced by an R ⁇ N-group, in which
  • R 3 l is a hydrogen atom or an alkyl, acetyl or methoxycarbonyl group, or wherein this C4.5 alkylene bridge is substituted by a hydroxy or amino group,
  • Rg is an 1-pyrrolidinyl or 1-piperidinyl group which is optionally substituted by 1 to 2 methyl groups and in which the two hydrogen atoms of a methylene group are replaced by a straight-chain C3_g alkylene bridge, one methylene group in this C3_g alkylene bridge being replaced by an R l 3N group is replaced, where R1 3 is defined as mentioned above,
  • a 1-piperidinyl group which has a carbon atom with a carbon atom of a piperidinyl group in which the nitrogen atom is substituted by an alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidinyl carbonyl, morpholinocarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl or 4-alkyl-l-piperazinylcarbonyl group is substituted,
  • a 1-piperazinyl or 1-homopiperazinyl group each of which is substituted in the 4-position by an (alkyleneimino) carbonylalkyl group each having 5 to 7 ring atoms in the alkyleneimino part, with a methylene group in a 6- to 7-membered alkyleneimino part 4-position can be replaced by an oxygen atom or by an imino, N-alkyl-imino, N-alkylcarbonyl-imino or N-alkoxycarbonyl-imino group,
  • R 1 4 represents a hydroxyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino or alkoxycarbonylamino group,
  • R l 5 is a hydrogen atom
  • Rlg is a 3-pyrrolidinyl or 4-piperidinyl group which is in the 1-position by a cyclopentyl group whose 3-methylene group pe is replaced by an oxygen atom or an R ⁇ N group, or by a cyclohexyl group, the 4-methylene group of which is replaced by an oxygen atom or an R ⁇ N group, or which is substituted in the 4-position by the radical R i4 is substituted, wherein R13 and R14 are defined as mentioned above,
  • a cyclopentyl group which is substituted in the 3-position by a 1-piperidinylcarbonylamino group, the 4-methylene group of which is replaced by an oxygen atom or an R ⁇ N group, R 13 being defined as mentioned above,
  • a cyclohexyl group which is substituted in the 4-position by a cyclohexylmethyl, cyclohexylamino, cyclohexylaminocarbonyl or N- (cyclohexyl) -N-methylaminocarbonyl group, the 4-methylene group of which is replaced by an oxygen atom or an R 13 N group where R 1 3 is defined as mentioned above,
  • a cyclohexyl group which is substituted in the 4-position by a cyclohexylmethyl, cyclohexylamino or cyclohexylaminocarbonyl group which is substituted in the 4-position by the radical R 14 , where R 1 4 is defined as mentioned above ,
  • a phenyl group which is substituted in the 4-position by a 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidinylcarbonyl or morpholinocarbonyl group,
  • alkyl, alkylene and alkoxy parts mentioned above each contain 1 to 2 carbon atoms
  • any carbon atom in the above-mentioned alkylene or cycloalkylene parts attached to a nitrogen, oxygen or sulfur atom cannot be attached to any other halogen, nitrogen, oxygen or sulfur atom.
  • A2 and Ag which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a methyl group
  • A4 is a R a NR D group or a RdNR e group and
  • Ag is an R c group or an Rg group in which
  • R a is a hydrogen atom
  • Rb is a 3-methylphenyl, 4-amino-3,5-dibromophenyl, 4-phenoxyphenyl or 3-chloro-4-fluorophenyl group,
  • R c is a morpholino, cyclopropylamino, trans (4-hydroxycyclohexyl) amino, 4-amino-1-piperidinyl, 4- (4-piperidinyl) -1-piperidinyl, 4- (l-methyl 4-piperidinyl) -1-piperidinyl-, 2-amino-2-methyl-1-propylamino-, 4-piperidinylamino-, 1-methyl-4-piperidinylamino-, N-methyl-N- (1-methyl- 4-piperidi ⁇ nyl) amino or trans-4- (morpholinocarbonyl) cyclohexylamino ⁇ group,
  • Rd is a hydrogen atom
  • R e is 5-indolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 8-quinolyl, 5-indazolyl, 6-indazolyl, 4- (2, 1,3-benzothiadiazolyl) -, 2-thiazolyl , 2-methyl-5-benzothiazolyl-, 2-pyridyl-, 3-pyridyl- r, 4-pyridyl-, 2-benzothiazolyl-, 5-isoquinolyl-, 6-isoquinolyl-, 3-chloro-benzyl -, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl or 2-fluorenyl group,
  • Rg a 7-methyl-2, 7-diazaspiro [3,5] non-l-yl-, 1,8-diaza-spiro [4.5] -8-decyl-, 3.9 j diazaspiro [5.5] -3- undecyl-, 2,7-diazaspiro [3.5] -2-nonyl-, 2,7-diazaspiro [3.5] -7-nonyl-, 2-methyl-2, 7-diaza-spiro [4.4] - 7-nonyl-, 6-methyl-2, 6-diaza-spiro- [3.4] -2-octyl or 2-methyl-2, 6-diaza-spiro [3.4] -6-octyl group,
  • a 1-piperazinyl group which is in the 4-position by a 2-pyridyl, 4-pyridyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl-methyl, morpholinocarbonyl-methyl, 4-piperidinyl, l-methyl-4-piperidinyl- , 1-acetyl-4-piperidinyl or 1-methoxycarbonyl-4-piperidinyl group is substituted,
  • a 1-piperidinyl group which is in the 4-position by a 1-acetyl-4-piperidinyl, 1-methoxycarbonyl-4-piperidinyl, 1-methylsulfonyl-4-piperidinyl, 1- (morpholinocarbonyl) -4-pi- peridinyl-, 1-dimethylaminocarbonyl-4-piperidinyl-, 3-0xo- 1-piperazinyl-carbonyl-, 4-methyl-3-oxo-1-piperazinyl-car ⁇ bonyl-, 4-pyridyl-, trans-4-hydroxycyclohexylamino -, 4-Piperidinylamino-, 4-piperidinyl-methyl-, morpholinocarbonylamino-, (trans-4-hydroxycyclohexylamino) -methyl-, 4-amino-1-piperidinyl-methyl-, 4-methylamino-l-piperidinyl methyl, 4-dimethylamino
  • a cyclopentylamino group which is substituted in the 3-position by a morpholinocarbonylamino group
  • a cyclohexylamino group which is substituted in the 3-position by a morpholinocarbonylamino group
  • a cyclohexylamino group which is in the 4-position by a 3-methoxycarbonyl-l-propylamino, trans-4-hydroxycyclohexylamino, 4-aminocyclohexylmethyl, morpholinocarbonylamino, (4-tetrahydropyranylamino) carbonyl, trans 4-hydroxycyclohexylaminocarbonyl-, (4-amino-1-piperidinyl) -carbonyl-, (4-dimethylamino-1-piperidinyl) -carbonyl-, (4-piperidinylamino) -carbonyl-, N- (1 -Methyl-4-piperidinyl) - N-methyl-amino) -carbonyl-, (1-methyl-4-piperidinylamino) - carbonyl-, (4-dimethylamino-1-piperidinyl) -methyl-, (4-amino-1 -piperidinyl)
  • a phenylamino group which is substituted in the 4-position by a morpholinocarbonyl, 1-pyrrolidinyl-carbonyl, 3-oxo-1-piperazinyl or 4-methyl-3-oxo-1-piperazinyl group,
  • A2 represents a methyl group
  • Ag represents a methyl group
  • a 4 represents a RdNR e group
  • Ag represents an Rg group
  • A2 and Ag which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a methyl group
  • A4 an R a NRb group or an R d NR e group
  • Ag is an R c group or an Rg group in which
  • R a is a hydrogen atom
  • R D is a 3-methylphenyl-4-amino-3,5-dibromophenyl, 4-phenoxyphenyl or 3-chloro-4-fluorophenyl group,
  • R c is a morpholino, cyclopropylamino, trans (4-hydroxycyclohexyl) amino or 4-amino-1-piperidinyl group, r-
  • Rd is a hydrogen atom
  • R e is 5-indolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 8-quinolyl, 5-indazolyl, 6-indazolyl, 4- (2,1,3-benzothiadiazolyl) -, 2-thiazolyl , 2-methyl-5-benzothiazolyl-, 2-pyridyl-, 3-pyridyl-, 4-pyridyl-, 2-benzothiazolyl-, 5-isoquinolyl-, 6-iso- quinolyl, 3-chloro-benzyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl or 2-fluorenyl group,
  • Rg a 7-methyl-2, 7-diazaspiro [3,5] non-1-yl, 2-methyl
  • a 1-piperidinyl group which is in the 4-position by a 4-pyridyl, morpholinocarbonylamino, 1-methyl-4-piperidinylamino, 4-piperidinylamino, 1-acetyl-4-piperidinyl or 1-methoxycarbonyl 4-piperidinyl group is substituted,
  • a cyclohexylamino group which is in the 4-position by a 2-methoxyethylaminocarbo ⁇ yl-, (4-tetrahydropyranylamino) -car ⁇ bonyl-, trans-4-hydroxycyclohexylaminocarbonyl-, tert.butyl- oxycarbonyl-aminomethyl or 3-methoxycarbonyl-l-propylamino group is substituted,
  • a 2 , Ag and Ag are as defined in the introduction and Zi represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom or a methylsulfonyl or a hydroxyl group, with an amine of the general formula
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic base, for example sodium carbonate or potassium hydroxide, or a tertiary organic base, for example Triethylamine or pyridine, where the latter can also serve as a solvent, and optionally in the presence of a reaction accelerator such as a copper salt, a corresponding amine hydrohalide or alkali halide at temperatures between 0 and 200 ° C, but preferably at temperatures between 60 and 150 ° C.
  • a solvent such as isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene,
  • the reaction can also be carried out without a solvent or in an excess of the compound of the general formula III used.
  • Zi is a hydroxyl group
  • the reaction is conveniently carried out in the presence of hexamethyldisilazane, preferably without further solvents and, if appropriate, in the presence of a reaction accelerator such as an organic acid such as toluenesulfonic acid at temperatures between 0 and 200 ° C., but preferably at Temperatures between 60 and 180 ° C carried out.
  • A2 / A 4 and Ag are as defined in the introduction, and Z2 is a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxyl, mercapto, sulfinyl or sulfonyl group such as a chlorine or bromine atom, a methoxy, ethoxy, phenoxy or methylsulfinyl -, Ethylsulfinyl-, methylsulfonyl or ethylsulfonyl group, with a compound of the general formula
  • Ag represents the radicals mentioned above for Ag linked to the pyrimido [5,4-d] pyrimidine via a nitrogen atom.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic base, for example sodium carbonate or potassium hydroxide, or a tertiary organic base, for example Triethylamine or pyridine, where the latter can also serve as a solvent, and optionally in the presence of a reaction accelerator such as a copper salt, a corresponding amine hydrohalide or alkali halide at temperatures between 0 and 150 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 120 ° C.
  • a reaction accelerator such as a
  • a compound of the general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group, this can be converted into a corresponding acyl or sulfonyl compound of the general formula I by means of acylation or sulfonylation or
  • the subsequent esterification is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or particularly advantageously in a corresponding alcohol, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionylchloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexyl-hydroxidol-1-hydroxyl-hydroxyl-benzodimethyl-benzodimethyl-benzodimethyl-
  • the subsequent acylation or sulfonylation is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with a corresponding acyl or sulfonyl derivative, optionally in the presence of a tertiary organic base or in In the presence of an inorganic base or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide N, N '-dicyclohexylcarbodiimide / N-
  • the subsequent alkylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g.
  • methyl iodide ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride
  • a tertiary organic base optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base, advantageously at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 100 ° C. carried out.
  • the subsequent reductive alkylation is advantageously carried out with a corresponding carbonyl compound such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, acetone or butyraldehyde in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride at a pH of 6-7 and at room temperature or in the presence of a hydrie ⁇ approximately catalyst, for example carried out with hydrogen in the presence of palladium / coal, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • the methylation is preferably carried out in the presence of formic acid as a reducing agent at elevated temperatures, e.g. at temperatures between 60 and 120 ° C.
  • the subsequent amidation is carried out by reacting a corresponding reactive carboxylic acid derivative with a corresponding amine, if appropriate in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, the amine used simultaneously may serve as a solvent ', optionally in the Ge genwart a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or with a corresponding carboxylic bonic acid in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, 0- (benzotriazol-1-yl)
  • the subsequent oxidation is optionally carried out in a solvent such as methylene chloride, water, dimethylformamide, benzene, chlorobenzene, tetrahydrofuran or dioxane with an oxidizing agent such as chromosulfuric acid, chromium trioxide and pyridine, pyridinium dichromate, pyridinium chlorochromate, oxalyl chloride / dimethyl sulfoxide / triethylamine, triethylamine propylper-ruthenate / N-methylmorpholine-N-oxide, ruthenium trichloride / sodium metaperiodate or Dess-Martin reagent is expediently carried out at temperatures between -80 and 100 ° C, preferably at temperatures between -80 ° C and room temperature.
  • a solvent such as methylene chloride, water, dimethylformamide, benzene, chlorobenzene, tetrahydrofuran or dio
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • protective residues for a carboxy group the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group
  • protective residues for a phosphono group an alkyl group such as the methyl, ethyl, isopropyl or n-butyl group, the phenyl or benzyl group,
  • protective groups for the nitrogen atom of a 1-aza-bicycloalkyl group such as the quinuclidinyl group are the benzyl group or borane.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid Temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • the splitting off of a tert. -Butyl or tert-butyloxycarbonyl yl is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C., or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the cleavage of the complex of a 1-aza-bicycloalkyl group such as the quinuclidinyl group with borane is preferably carried out by treatment with an acid such as hydrochloric acid and optionally in the presence of a solvent such as methanol, ethanol, acetic acid or dioxane at temperatures between 0 ° C. and the boiling point temperature of the reaction mixture.
  • an ester group which may be present can simultaneously be converted into the corresponding carboxy group.
  • the compounds of the general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol.
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • suitable optically active alcohol are (+) - or (-) menthol
  • optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) - or (-) menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • acids for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way contain a carboxy, phosphono, O-alkylphosphono, sulfo or 5-tetrazolyl group, they can, if desired, be subsequently converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular convert them into their physiologically tolerable salts for pharmaceutical use.
  • bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular a specific inhibitory effect on the signal transduction mediated by the epidermal growth factor receptor (EGF-R), these being, for example, by inhibition of ligand binding, receptor dimerization or tyrosine kinase itself can be effected.
  • EGF-R epidermal growth factor receptor
  • EGF-R-mediated signal transmission can be demonstrated, for example, with cells which express human EGF-R and whose survival and proliferation depend on stimulation by EGF or TGF-alpha.
  • an interleukin-3 (IL-3) dependent cell line of murine origin which has been genetically modified in such a way that it expresses functional human EGF-R.
  • the proliferation of these cells called F / L-HERc can therefore be stimulated either by murine IL-3 or by EGF (see von Rüden, T. et al. In EMBO J. 1, 2749-2756 (1988) and Pierce, JH et al. In Science 23_9_, 628-631 (1988)).
  • the FDC-Pi cell line was used as the starting material for the F / L-HERc cells, the production of which by Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152. 1036-1047 (1980).
  • other growth factor-dependent cells can also be used (see, for example, Pierce, JH et al. In Science 219, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. In Cell 10, 57-67 (1992) and Alexander, WS et al. in EMBO J. lfj, 3683-3691 (1991)).
  • Recombinant retroviruses were used for the expression of the human EGF-R cDNA (see Ullrich, A. et al.
  • F / L-HERc cells were in RPMI / 1640 medium (BioWhittaker), supplemented with 10% fetal bovine serum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamine (BioWhittaker), standard antibiotics and 20 ng / ml human EGF (Promega), at 37 ° C and 5% CO2 cultivated.
  • FCS fetal bovine serum
  • FCS Boehringer Mannheim
  • 2 mM glutamine BioWhittaker
  • standard antibiotics 20 ng / ml human EGF (Promega)
  • 20 ng / ml human EGF Promega
  • the relative cell number was measured using the Cell Titer 96 TM AQ u eous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in OD units. The relative cell number was calculated as a percentage of the control (F / L-HERc cells without inhibitor) and the active substance concentration, which inhibits the proliferation of the cells by 50% (IC50), was derived. The following results were obtained:
  • the compounds according to the invention also inhibit EGF-stimulated proliferation of the human tumor cell line KB, which originates from an oral epidermoid carcinoma and overexpresses the EGF receptor (for example Aboud-Pirak, E. et al, J. Natl. Cancer. Inst. 10., 1605-11 (1988)).
  • KB cells obtained from ATCC
  • DMEM BioWhittaker
  • FCS Boehringer Mannheim
  • EGF-induced DNA synthesis was determined as an indicator of EGF / TGF-alpha-stimulated cell proliferation by measuring the incorporation of radioactively labeled thymidine.
  • the cells were washed twice and 1500 cells per well of a 96-well plate in 200 ⁇ l IMDM (BioWhittaker) without serum in the presence of 50 ⁇ M beta-mercaptoethanol, standard antibiotics, TGF-alpha [lOng / ml] or EGF [20ng / ml] and plated out from different concentrations of the substances according to the invention (triplicates, maximum DMSO concentration 1%, see proliferation test with F / L-HERc cells). After 60 hours, [ 3 H] -thymidine (O.l ⁇ Ci in lO ⁇ l) was added for about 16-18h.
  • IMDM BioWhittaker
  • the subsequent measurement of the thymidine incorporation gave an ICsg value of 400 nM for the compound of example 2 and a of 10N nM for the compound of example 2 (6) for the inhibition of EGF / TGF-alpha-stimulated KB- Zeil proliferation.
  • the compounds of the general formula I according to the invention thus inhibit signal transduction by tyrosine kinases, as was shown using the example of the human EGF receptor, and are therefore useful for the treatment of pathophysiological processes which are caused by overactive tyrosine kinases. These are, for example, benign or malignant tumors, in particular tumors of epithelial and neuroepithelial origin, metastasis and the abnormal proliferation of vascular endothelial cells (neoangiogenesis).
  • the compounds of general formula I and their physiologically acceptable salts can be used for the treatment of other diseases caused by the aberrant function of tyrosine kinases, such as e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes, diseases of the immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells etc.
  • tyrosine kinases e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes, diseases of the immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells etc.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other pharmacologically active compounds, for example in tumor therapy in monotherapy or in combination with other anti-tumor therapeutic agents, for example in combination with topoisomerase Inhibitors (eg etosides), mitosis inhibitors (eg vinblastine), compounds interacting with nucleic acids (eg cis-platinum, cyclophosphamide, adriamycin), hormone antagonists (eg tamoxifen), inhibitors of metabolic processes (eg 5-FU etc.), cytokines (eg interferons), antibodies etc. These combinations can be administered either simultaneously or sequentially.
  • topoisomerase Inhibitors eg etosides
  • mitosis inhibitors eg vinblastine
  • compounds interacting with nucleic acids eg cis-platinum, cyclophosphamide, adriamycin
  • hormone antagonists eg tamoxifen
  • the compounds according to the invention are generally used in warm-blooded vertebrates, in particular in humans, in doses of 0.01-100 mg / kg body weight, preferably 0.1-15 mg / kg.
  • these are mixed with one or more customary inert carriers and / or diluents, for example with Corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / - sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or hard fat substance or their suitable mixtures incorporated into conventional pharmaceutical preparations such as tablets, dragées, capsules, powders, suspensions, solutions, sprays or suppositories.
  • Rf value 0.27 and 0.50 (silica gel; methylene chloride / ethyl acetate /
  • Rf value 0.10 and 0.28 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate
  • Rf value 0.28 (aluminum oxide; petroleum ether / ethyl acetate / methanol
  • Rf value 0.50 (aluminum oxide; petroleum ether / ethyl acetate / methanol
  • R f value 0.58 (aluminum oxide; petroleum ether / ethyl acetate / methanol
  • Rf value 0.58 (aluminum oxide; petroleum ether / ethyl acetate / methanol
  • 1 coated tablet contains:
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose and half of the stated amount of magnesium stearate.
  • a tabletting machine compacts with a diameter of approx. 13 mm, these are rubbed on a suitable machine through a sieve with a 1.5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. These granules are pressed on a tabletting machine into tablets of the desired shape.
  • the dragee cores thus produced are coated with a film which essentially consists of hydroxypropylmethyl cellulose.
  • the finished film coated tablets are polished with beeswax.
  • composition contains:
  • Active ingredient, milk sugar and starch are mixed and moistened uniformly with an aqueous solution of the polyvinylpyrrolidone. After sieving the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack drying cabinet at 50 ° C, sieving is again carried out (1.5 mm mesh size) and the lubricant added. The ready-to-press mixture is processed into tablets.
  • Diameter 10 mm, biplane with double sided
  • composition contains:
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% aqueous polyvinylpyrrolidone solution and passed through a sieve with a mesh size of 1.5 mm.
  • the granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve ⁇ and mixed with the specified amount of magnesium stearate. Tablets are pressed from the mixture.
  • 1 capsule contains:
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve with a mesh size of 0.75 mm and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • Capsule shell hard gelatin capsule size 1.
  • 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • the active ingredient is homogeneously distributed therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
  • Carboxymethylcellulose Na salt 0.10 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel (I), in der A2, A4, A6 und A8 wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, und deren Herstellung.

Description

Pyrimido[5,4-djpyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arz¬ neimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Pyrimido[5,4-d]py¬ rimidine der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe- sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani¬ schen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal¬ transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet mit der Maßgabe, daß mindestens
(i) A2 eine Alkylgruppe,
(ii) Ag eine Alkylgruppe,
(iii) A4 eine RζiNRe-Gruppe oder
(iv) Ag eine R„-Gruppe darstellt,
A2 und Ag , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, A4 eine RaNRb-Gruppe oder eine R^NRg-Gruppe und
Ag eine Rc-Gruppe oder eine Rg-Gruppe, in denen
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
Rfc, eine durch die Reste Rι_ bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
Rl ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder C3_g-Cycloalkylgruppe,
eine C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenylalkyl-, Phenylalkoxy-, Alkoxyal¬ kyl-, Phenoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Cyanoalkyl-, Alkylsulfen- yl-, Alkylsulfinyl-, Nitro-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, Morpholino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Trifluorme¬ thylsulfonylamino-, N-Alkyl-trifluormethylsulfonylamino- oder Cyanogruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Meth- oxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxy- gruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcar¬ bonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Al¬ kylgruppe, oder R2 zusammen mit R3, sofern diese an benachbarte Kohlenstoff- atome gebunden sind, auch eine Methylendioxy- oder n-C3_g-Al- kylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor¬ oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethyl- gruppe substituierte 1, 3-Butadien-1,4-diyl-gruppe darstellen, bedeuten, und
Rc eine 1-Azetidinylgruppe,
eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die durch 1 bis 2 Alkylgruppen, durch eine Phenyl-, Carboxy-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpho- linocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-pipera- zinylcarbonyl-Gruppe oder in 3-Stellung auch durch eine Hy¬ droxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Al¬ kylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cy- anamino-, Alkylsulfonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkylaminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substitu¬ iert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, die durch 1 bis 2 Alkylgruppen, durch eine Phenyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcar¬ bonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipera- zinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl-Gruppe oder in 3- oder 4-Stellung auch durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Alkyl¬ sulfonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkyl- aminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, Alkyl-imino-, Hydroxy-C2-4-alkyl imino-, Alkoxy-C2-4-alkyl-imino-, Aminocarbonylalkyl-imino-, Alkylaminocarbonylalkyl-imino-, Dialkylaminocarbonylalkyl-imi¬ no-, Amino-C2-.4-alkyl-imino-, Alkylamino-C2-4-alkyl-imino-, Dialkylamino-C2-4-alkyl-imino-, Phenyl-imino-, Phenylalkyl- imino-, Alkylcarbonyl-imino-, Alkylsulfonyl-imino-, Phenyl- carbonyl-imino- oder Phenylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte 1-Azacyclohept-1-yl-Gruppe, in der jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Phenyl-imino-, N-Phenylalkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Phenylcar- bonyl-imino- oder N-Phenylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohien¬ stoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Alkyl¬ gruppe substituiert sein kann, verknüpft ist,
eine (R4NR5) -Gruppe, in der
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Cι_g-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und
R5 ein Wasserstoffatom,
eine Cι_g-Alkylgruppe, die durch eine Phenyl-, C3_g-Cycloal- kyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (2-Hydroxyethyl)aminocarbonyl-, l-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Pi- peridinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, l-Piperazinylcarbon- yl-, 4-Alkyl-l-piperazinylcarbonyl-, Amino-, Formylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycar- bonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Phenylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, Phenyl- sulfonylamino-, N-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-0xo-l-pyrro- lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-0xo-l-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-l-piperazinyl-, 4-Alkylcarbonyl-1- piperazinyl-, 4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-Alkoxycarbonyl- 1-piperazinyl-, 4-Cyano-l-piperazinyl-, 4-Formyl-l-piperazin- yl-, 4-Aminocarbonyl-1-piperazinyl-, 4-Alkylaminocarbonyl- 1-piperazinyl- oder 4-Dialkylaminocarbonyl-1-piperazinyl- oder eine (RgNRγ) -CO-NRg-Gruppe substituiert sein kann, wobei
Rg, R7 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder Rg und R7 zusammen eine n-C2_4-Alkylengruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe,
eine durch 2 bis 5 Hydroxygruppen substituierte C3.,10-Al¬ kylgruppe,
eine durch eine Hydroxy- und zusätzlich durch eine Aminogruppe substituierte C3_5-Alkylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Al¬ kenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoff- atomen, wobei der Vinyl- oder Ethinylteil nicht mit dem Stick¬ stoffatom verknüpft sein kann,
eine C2-4-Alkylgruppe, die durch eine C2_4-Alkoxygruppe sub¬ stituiert ist, welche in ω-Position durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert ist,
eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, (2-Hydroxyethyl)amino-, Di- (2-hydroxy¬ ethyl)amino-, N-Alkyl- (2-hydroxyethyl)amino-, Amino-, Alkyl- amino- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine {RQHR-J ) -CO-NRg- Gruppe substituiert ist, wobei Rg bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenylgruppe, die durch eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidin- yl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Teile am Kohlenstoffgerüst jeweils durch l oder 2 Alkylgruppen oder durch eine Hydroxyalkylgruppe substituiert sein können,
eine C3-.7-Cycloalkylgruppe, die durch l oder 2 Alkylgruppen, durch eine Phenyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, l-Pyrrolidinylcar- bonyl-, l-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipera- zinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-piperazinylcarbonylgruppe substi¬ tuiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Cs_7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Hydroxymethyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 2-Hy- droxyethylamino-, Di- (2-hydroxyethyl)amino-, N-Alkyl-2-hydroxy- ethylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonyl¬ amino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Phenylcarbon- ylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-Alkylphenylsulfonylamino- oder durch eine (RgNR7) -CO-NRg- Gruppe substituiert ist, wobei Rg bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch l oder 2 Methylgruppen substituierte C5_7-Cycloalkylgruppe, die durch eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Pipe- ridinyl-, 2-0xo-l-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpho¬ lino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-l-piperazinyl- oder 4-Alkylcar- bonyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert ist, wobei die vorste¬ hend erwähnten heterocyclischen Teile am Kohlenstoffgerüst je¬ weils durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein können,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte C- -7-Cycloalkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht an das Stickstoffatom der (R4NR5) -Gruppe gebunden sein kann,
eine Tetrahydrofurfurylgruppe,
eine Cyclopentylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, Alkylimino-, Alkylcarbo- nylimino-, Formylimino-, Aminocarbonylimino-, Alkylaminocarbo- nylimino-, Alkoxycarbonylimino-, Alkylsulfonylimino-, Dialkyl¬ aminocarbonylimino- oder Cyaniminogruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch eine Imino-, Alkyl-imino-, Alkylcarbonyl-imino-, Alkoxy¬ carbonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Phe- nyl-imino-, N-Phenylalkyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkyl- carbonyl-imino-, N-Phenylcarbonyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl- imino-, N-Cyan-imino-, N-Aminocarbonyl-imino-, N-Alkylamino- carbonyl-imino-, N,N-Dialkylaminocarbonyl-imino-, N-Alkylsul- fonyl-imino- oder N-Phenylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die durch eine Carboxy- alkoxy-, Alkoxycarbonylalkoxy-, Aminocarbonylalkoxy-, Alkyl- aminocarbonylalkoxy-, Dialkylaminocarbonylalkoxy-, l-Pyrroli- dinylcarbonylalkoxy-, 1-Piperidinylcarbonylalkoxy-, Morpholino- carbonylalkoxy-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Amino- carbonylalkyl-, Alkylaminocarbonylalkyl-, Dialkylaminocarbo¬ nylalkyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonylalkyl-, 1-Piperidinylcarbonyl alkyl- oder Morpholinocarbonylalkylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylmethylgruppe, wobei der Cyclohexylteil durch eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl¬ aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcar- bonyl-, Morpholinocarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Hydroxyme- thylgruppe substituiert ist,
eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe,
Rd ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
Re eine Gruppe der Formeln
darstellt,
in denen n die Zahl 1, 2, 3 oder 4, p die Zahl 0 , l oder 2 q die Zahl 0, 1 oder 2, wobei jedoch p und q zusammen minde¬ stens die Zahl 2 ergeben müssen,
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei mehrere Reste Rg in einer Formel gleich oder verschieden sein können,
Rio ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Ethinyl-, Alkoxy-, Cyclopropyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- oder Nitrogruppe,
Rll ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Amino-, Me¬ thyl- oder Trifluormethylgruppe und
Rl2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
oder Re einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
ein Stickstoffatom und eine Iminogruppe oder
ein Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder einen 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 , 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff- gerüst durch eine Alkylgruppe substituiert sein können und zu¬ sätzlich sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-glie- drigen vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Butylen- oder 1,3-Buta¬ dien-l,4-diyl-gruppe angefügt sein kann, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten ankondensierten Ringe im Kohlenstoff- gerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar¬ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Alkylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, Alkylamino- sulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können, und wobei die vorstehend genannten kondensierten heterocyclischen Systeme sowohl über ein Kohlenstoffatom oder über eine Iminogruppe des heterocyclischen Teils als auch über ein Kohlenstoffatom des alicyclischen aromatischen Teils an das Stickstoffatom der RdNRe-Gruppe gebunden sein können,
Rq eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C4_g-Alkylenbrücke er¬ setzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in der C4_g-Alky- lenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei
Rl3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy-C2-4-alkyl-, Alkoxy-C2_4-alkyl-, Amino-C2_4-alkyl-, Alkylamino-C2-4-al¬ kyl-, Dialkylamino-C2-4-alkyl-, Aminocarbonylalkyl-, Al- kylaminocarbonylalkyl-, Dialkylaminocarbonylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Formyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcar- bonyl-, Aryl-sulfonyl-, Aralkylcarbonyl-, Aralkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe oder eine (Alkylenimino)car- bonylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkylenimino- teil, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellt,
oder der so gebildete bicyclische Ring durch den Rest Ri4 sub¬ stituiert ist, wobei Rl4 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dial¬ kylamino-, Cyano-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonyl- amino-, Alkoxycarbonylamino-, Arylcarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt,
Rg eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substitu¬ ierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azacyclohept- 1-ylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylen- ruppe durch eine geradkettige C3_g-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in der C3_g-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
der so gebildete bicyclische Ring durch den Rest R14 substitu¬ iert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte
5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohien¬ stoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe verknüpft ist, in der das Stickstoffatom durch eine Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di¬ alkylaminocarbonyl- oder (Alkylenimino)carbonylgruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in einem
6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, sub¬ stituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine gegebe¬ nenfalls in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierte 3-Oxo-1-piperazinyl-carbonylgruppe substituiert ist, eine durch eine Pyridylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine (RgNR7) -CO-NRg-Gruppe, wobei Rg bis Rg wie vorstehend er¬ wähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch l bis 2 Alkylgruppen substitu¬ ierte 3-0xo-l-piperazinylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Imidazolylgruppe,
eine gegebenenfalls durch l bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils in 4-Position durch eine (Alkylenimino)carbonylalkyl-gruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe¬ felatom oder durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Aralkyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino-, N-Aryl- sulfonyl-imino-, N-Aralkylcarbonyl-imino-, N-Alkoxycar- bonyl-imino-, N-Cyan-imino-, N-Aminocarbonyl-imino-, N-Al- kylaminocarbonyl-imino- oder N-Dialkylaminocarbonylimino-gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperazinylgruppe, die in 4-Position durch eine Pyridylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch l bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder l-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Bι_( B2-, Bi-alkyl-, B2-alkyl-, B3-alkyl-, B4-alkyl-, Bi-carbonyl-, B2-carbonyl-, B4-carbon¬ yl-, Bι~aminocarbonyl-, B2-aminocarbonyl-, N- (Bi) -N-alkyl- aminocarbonyl-, N- (B2) -N-alkyl-aminocarbonylgruppe substitu¬ iert ist, in denen
Bi eine 05.7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul- finyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcar- bonyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino- oder N-Cyano-iminogruppe ersetzt ist,
B2 eine 05.7-Cycloalkylgruppe, die durch den Rest R14 sub¬ stituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
B3 eine 6- bis 7-gliedrige 1-Alkyleniminogruppe, in der die Methylengruppe in 4-Position durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imi¬ no-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl- imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino- oder N-Cyano- iminogruppe ersetzt ist, und
B4 eine 5-7-gliedrige 1-Alkyleniminogruppe, die durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend er¬ wähnt definiert ist, darstellen,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte
1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine Bi-al- kyl-, B2-alkyl-, B4-alkyl-, Bi-oxy-, B2~oxy-, Bi-amino-,
B2-ami.n0-, N- (Bi) -N-alkyl-amino-, N- (B2) -N-alkyl-amino-,
B4-carbonyl-, Bi*aminocarbonyl-, B2-aminocarbonyl-,
N- (Bi) -N-alkyl-aminocarbonyl-, N- (B2) -N-alkyl-aminocarbonyl-,
Bi-carbonylamino-, B2-carbonylamino-, B3-carbonylamino-,
B4-carbonylamino-, N- (Bi-carbonyl) -N-alkyl-amino-,
N-(B2~carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B3-carbonyl) -N-alkyl- amino-, N- (B4-carbonyl) -N-alkyl-amino-, B2-aminoalkyl-, N- {B2) -N-alkyl-aminoalkylgruppe substituiert ist, wobei Bi bis B4 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperidinyl- oder 1-Azacycloheptylgruppe, die in der 3- oder 4-Position durch eine Bi-alkyl-, B2-alkyl-, B4-alkyl-, Bi-oxy-, B2-oxy-, Bi-amino-, B2-amino-, N- (Bi) -N-alkyl-amino-, N- (B2) -N-alkyl-amino-, B4-carbonyl-, Bi-aminocarbonyl-, B2-aminocarbonyl-, N- (Bi) -N-alkyl-aminocarbonyl-, N- (B2) -N-alkyl-aminocarbonyl-, Bi-carbonylamino-, B2~car- bonylamino-, B3-carbonylamino-, B4-carbonylamino-, N- (Bi- carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B2-carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B3-carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B4-carbonyl) -N-alkyl- amino-, B2-aminoalkyl-, N- (B2) -N-alkyl-aminoalkylgruppe substituiert ist, wobei Bi bis B4 wie vorstehend erwähnt defi¬ niert sind,
eine (R15NR15) -Gruppe, in der
R15 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
Rlg eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substitu¬ ierte 3-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4- Piperidinyl- oder 3- oder 4-Azacycloheptylgruppe, die in 1-Position durch eine Bι~, B2-, Bi-alkyl-, B2-alkyl-, B3-alkyl-, B4-alkyl-, Bi-carbonyl-, B2-carbonyl-, B4-carbonyl-, Bi-aminocarbonyl-, B2-amino¬ carbonyl-, N- (Bi) -N-alkyl-aminocarbonyl-, N- (B2) -N-alkyl- aminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei Bi bis B4 wie vor¬ stehend erwähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cs_7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Bi-alkyl-, B2-alkyl-, B4-alkyl-, Bi-oxy-, B2~oxy-, Bi-amino-, B2-amino-, N- (Bi) -N-alkyl-amino-, N- (B2) -N-alkyl-amino-, B4-carbonyl-, Bi-aminocarbonyl-, B2-aminocarbonyl-, N- (Bi) -N-alkyl-aminocar¬ bonyl-, N- {B2) -N-alkyl-aminocarbonyl-, Bi-carbonylamino-, B2-carbonylamino-, B3-carbonylamino-, B4-carbonylamino-, N- (Bι~carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B2-carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B3-carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B4-carbonyl) -N-alkyl-amino-, B2-aminoalkyl-, N- (B2) -N-alkyl-aminoalkylgruppe substituiert ist, wobei Bi bis B4 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C2-4-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der zwei Was¬ serstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C4_g-Alkylenbrücke ersetzt sind, substituiert ist, wobei je¬ weils eine Methylengruppe in dem so gebildeten bicyclischen Ring durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorste¬ hend erwähnt definiert ist, oder
der so gebildete bicyclische Ring durch den Rest R14 substitu¬ iert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C2-4-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperi- dinyl- oder 1-Azacyclohept-l-ylgruppe, in der zwei Wasser¬ stoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C3_g- Alkylenbrücke ersetzt sind, substituiert ist, wobei jeweils eine Methylengruppe in den so gebildeten bicyclischen Ringen durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
die so gebildeten bicyclischen Ringe durch den Rest R14 substi¬ tuiert sind, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Alkylaminogruppe, deren Alkylteil gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyliminogruppe ersetzt ist, eine Alkylgruppe, die durch eine Pyridylgruppe oder eine durch eine Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert ist,
eine C2-4-Alkylgruppe, die durch eine durch den Rest R14 sub¬ stituierte 5- bis 7-gliedrige 1-Alkyleniminogruppe substituiert ist,
eine 1-Piperazinylcarbonyl-alkylgruppe, die in der 4-Position des Piperazinylteils durch eine Formyl- oder Alkoxycarbonyl- gruppe substituiert ist,
eine Alkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Arylcarbonylgruppe,
eine (Alkylenimino) carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringato¬ men im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkyl- carbonyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino- oder N-Aralkyl-imino¬ gruppe ersetzt sein kann,
eine in der 1-Position durch eine Trifluoracetylgruppe substi¬ tuierte 3-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4- Piperidinyl- oder 3- oder 4-Azacycloheptylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte C5_7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Alkoxycarbonylamino- alkyl-, N- (Alkoxycarbonyl) -N-alkylamino-alkyl-, (2-Hydroxy- ethyl)aminocarbonyl-, {2-Alkoxyethyl)aminocarbonyl-, (2-Amino- ethyl)aminocarbonyl-, Carboxyalkylamino- oder Alkoxycarbonyl- alkylaminogruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte C5_7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino- oder N-Alkoxy- carbonyl-iminogruppe ersetzt ist und wobei jeweils zwei Was¬ serstoffatome im Cycloalkylteil durch eine geradkettige Alky- lenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlen¬ stoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 bis 4 Kohlenstoffatome ent¬ hält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind,
eine Phenylgruppe, die durch eine (Alkylenimino)carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substitu¬ iert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-glied- rigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl- imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino- oder N-Aralkyl-imino¬ gruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 3-0xo-l-piperazinylgruppe substituiert ist,
wobei die vorstehend erwähnten Phenylreste jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Nitro-, Alkyl-, Alk¬ oxy-, Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe substituiert sein kön¬ nen und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatome enthalten,
und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylenimino-, Alkylen- oder Cyclo- alkylenteilen, das an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe- felatom gebunden ist, an kein weiteres Halogen-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein kann.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit der Maßgabe, daß mindestens
(i) A2 eine Methylgruppe, (ii) Ag eine Methylgruppe, (iii) A4 eine RdNRe-Gruppe oder (iv) Ag eine Rg-Gruppe darstellt,
diejenigen, in denen
A2 und Ag , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
A4 eine RaNRD-Gruppe oder eine RdNRe-Gruppe und
Ag eine Rc-Gruppe oder eine Rg-Gruppe, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rj-, eine durch die Reste Ri bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
Rl ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Ethinyl-, Alkyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe,
eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenyl-alkyl-, Phenyl-alkoxy-, Nitro- oder Cyanogruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Meth¬ oxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxy- gruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Me¬ thyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetylamino- oder Methoxygruppe,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, und
Rc eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die durch 1 bis 2 Methylgruppen, durch eine Carboxy-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylamino¬ alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, l-Pyrrolidinyl- carbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pi- perazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl-Gruppe oder in 3-Stellung auch durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycar¬ bonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Alkylsulfonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkylaminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, die durch 1 bis 2 Methylgruppen, durch eine Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, l-Pyrrolidinylcar¬ bonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipe- razinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-piperazinylcarbonyl-Gruppe oder in 3- oder 4-Stellung auch durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Alkylsul- fonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkyl¬ aminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, Alkyl-imino-, Amino-C2-4-alkyl- imino-, Alkylamino-C2_4-alkyl-imino-, Dialkylamino-C2_4-alkyl- imino-, Alkylcarbonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 1-Azacyclohept-1-yl-Gruppe, in der jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino- oder N-Alkylsulfonyl- imino-Gruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohien¬ stoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Me¬ thylgruppe substituiert sein kann, verknüpft ist,
eine (R4NR5) -Gruppe, in der
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und
R- ein Wasserstoffatom,
eine Cι_g-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Cy¬ ano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylamino¬ carbonyl-, Di-alkylaminocarbonyl-, l-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcar¬ bonyl-, 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl-, Amino-, Formylamino-, Alkylamino-, Di-alkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycar¬ bonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo- 1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-l-pipera- zinyl-, 4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-, 4-Alkylsulfonyl-l-pi- perazinyl-, 4-Alkoxycarbonyl-1-piperazinyl-, 4-Cyano-l-pi- perazinyl-, 4-Formyl-l-piperazinyl-, 4-Aminocarbonyl-1-pi¬ perazinyl-, 4-Alkylaminocarbonyl-1-piperazinyl- oder 4-Di- alkylaminocarbonyl-l-piperazinyl- oder eine (RgNR7) -CO-NRg- Gruppe substituiert sein kann, wobei Rg, R7 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder Rg und R7 zusammen eine n-C2_4-Alkylengruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
eine durch 2 bis 5 Hydroxygruppen substituierte C3_g-Al¬ kylgruppe,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine Alkylcarbonyl¬ amino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino- oder durch eine (RgNR7) -CO- NRg-Gruppe substituiert ist, wobei Rg bis Rg wie vorstehend er¬ wähnt definiert sind,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine 1-Pyrroli- dinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-0xo-l-pyrrolidinyl-, 2-0xo-l-pipe- ridinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder 4-Alkyl-l-pipera- zinyl-Gruppe substituiert ist,
eine C3_7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Alkoxy¬ carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di-alkyl- aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcar- bonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-piperazinylcarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte C5_7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Hydroxymethyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Di-alkylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Alkyl¬ carbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonyl¬ amino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino- oder durch eine (RgNR7) -CO- NRg-Gruppe substituiert ist, wobei Rg bis Rg wie vorstehend er¬ wähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch l oder 2 Methylgruppen substituierte- Cs_7-Cycloalkylgruppe, die durch eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Pi- peridinyl-, 2-0xo-l-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-l-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-l-piperazinyl- oder 4-Alkylcarbonyl-1-piperazinyl-Gruppe substituiert ist,
eine Tetrahydrofurfurylgruppe,
eine Cyclopentylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, Alkylimino-, Alkylcarbo- nylimino-, Formylimino-, Aminocarbonylimino-, Alkylaminocarbo- nylimino-, Alkoxycarbonylimino-, Alkylsulfonylimino-, Dialkyl- aminocarbonylimino- oder Cyaniminogruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch eine Imino-, Alkyl-imino-, Alkylcarbonyl-imino-, Alkoxy¬ carbonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-For- myl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino-, N-Cyan-imino-, N-Aminocarbonyl-imino-, N-Alkylaminocarbonyl- imino-, N,N-Dialkylaminocarbonyl-imino- oder N-Alkylsulfonyl- imino-Gruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in 4-Position durch eine Carboxymethoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Alkylamino- carbonylmethoxy-, Dialkylaminocarbonylmethoxy-, 1-Pyrroli- dinylcarbonylmethoxy-, 1-Piperidinylcarbonylmethoxy-, Morpho- linocarbonylmethoxy-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, Alkylaminocarbonylalkyl-, Dialkylamino¬ carbonylalkyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonylalkyl-, 1-Piperidinylcar- bonylalkyl- oder Morpholinocarbonylalkylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylmethylgruppe, wobei der Cyclohexylteil durch eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl¬ aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcar- bonyl-, Morpholinocarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe sub¬ stituiert ist,
eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe,
Rd ein Wasserstoffatom,
Re eine Fluorenylgruppe,
eine Phenyl-Ci.4-alkyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl oder 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthylgruppe, in denen die aromatischen Teile jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Amino-, Alkyl-, Trifluormethyl-, Ethinyl-, Methoxy-, Cyclopropyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Methoxycarbonyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome disubstituiert sein können,
eine Indolyl-, Indazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 2,1,3- Benzothiadiazolyl-, Thiazolyl-, Benzothiazolyl- oder Pyridyl¬ gruppe, die im Kohlenstoffgerüst durch eine Alkylgruppe und zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar¬ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkylcarbon¬ yl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosul- fonylgruppe substituiert sein können, und wobei die vorstehend genannten heterocyclischen Systeme über ein Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom der RdNRe-Gruppe gebunden sind,
Rg eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C4_g-Alkylenbrücke er¬ setzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C4_g-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei Rl3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Formyl-, Alkyl¬ carbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbo- nylgruppe darstellt,
oder wobei diese C4_g-Alkylenbrücke durch eine Hydroxy-, Alk¬ oxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist,
Rg eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substitu¬ ierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azacyclohept-l-yl- gruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C3_g-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C3_g-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder diese C3_g-Alkylenbrücke durch eine Hy¬ droxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch l bis 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohien¬ stoffatom mit einem Kohienstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe verknüpft ist, in der das Stickstoffatom durch eine Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholino¬ carbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinyl- carbonylgruppe substituiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in 4-Position über eine gerad¬ kettige C2-4-Alkylenbrücke mit einer 4-Piperidinyl- oder 1-Methyl-4-piperidinylgruppe verknüpft ist,
eine gegebenenfalls durch l bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 4-Stel- lung durch eine Alkylgruppe substituierte 3-Oxo-l-piperazinyl- carbonylgruppe substituiert ist, eine durch eine Pyridylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Methylgruppen substi¬ tuierte 3-Oxo-1-piperazinylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Imidazolylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinylgruppe, die in 4-Position durch eine Pyridyl¬ gruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils in 4-Position durch eine (Alkylenimino) carbonyl-alkyl-gruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkyl- carbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Alkoxycarbon- yl-imino-, N-Cyan-imino-, N-Aminocarbonyl-imino-, N-Alkyl- aminocarbonyl-imino- oder N-Dialkylaminocarbonylimino-gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclopentylgruppe substituiert ist, in der die 3-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, in der die 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine Rl3N-Gruppe ersetzt ist, wobei Ri3 wie vorstehend erwähnt de¬ finiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, die in 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei
R14 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dial¬ kylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Alk¬ oxycarbonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocar¬ bonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgrup¬ pe darstellt,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine Cyclo¬ hexylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Pipe¬ ridinylcarbonylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methy- lengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclo¬ hexyl-methylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauer¬ stoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder durch eine Cyclohexylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder durch eine Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminomethyl- gruppe, die in der 4-Position durch den Rest Ri4 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist, substitu¬ iert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pipe- ridinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pipe- ridinylmethyl- oder 1-Piperidinylcarbonylgruppe, die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,
eine (R^NRig) -Gruppe, in der
Rl5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
Rlg eine gegebenenfalls durch l bis 2 Methylgruppen substitu¬ ierte 3-Pyrrolidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe, die in der 1-Position durch eine Cyclopentylgruppe, deren 3-Methylengrupe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, oder die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, substi- uiert ist, wobei R13 und R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclopentylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Piperi- dinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, substituiert ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch l bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 3- oder 4-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, substi¬ tuiert ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl- methyl-, Cyclohexylamino-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder N- (Cyclohexyl) -N-alkyl-aminocarbonylgruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine Rl3N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt de¬ finiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl- methyl-, Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminocarbonylgruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pipe- ridinylmethyl- oder 1-Piperidinylcarbonylgruppe, die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl- aminomethylgruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe substi¬ tuiert ist, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C4_g-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C4_g-Alkylenbrücke durch eine Ri3N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azacyclohept-l-ylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C3_g-Alkylenbrücke ersetzt sind, substituiert ist, wobei je¬ weils eine Methylengruppe in dieser C3_g-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 4-Morpholinylgruppe,
eine Alkylgruppe, die durch eine Pyridylgruppe oder eine durch eine Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert ist,
eine C2-4-Alkylgruppe, die durch eine durch den Rest R14 sub¬ stituierte 1-Piperidinylgruppe substituiert ist,
eine 1-Piperazinylcarbonyl-alkylgruppe, die in der 4-Position des Piperazinylteils durch eine Formyl- oder Alkoxycarbonyl- gruppe substituiert ist,
eine Alkylcarbonylgruppe,
eine (Alkylenimino) carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringato¬ men im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 1-Piperidinylteilen jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl- iminogruppe ersetzt sein kann, eine in der 1-Position durch eine Trifluoracetylgruppe substi¬ tuierte 3-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4- Piperidinyl- oder 3- oder 4-Azacycloheptylgruppe,
eine gegebenenfalls durch l bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die durch eine Cι_4-Alkoxycarbonylaminoal- kyl-, N- (Cι_4-Alkoxycarbonyl) -N-alkylamino-alkyl-, (2-Hydroxy- ethyl)aminocarbonyl-, (2-Alkoxyethyl)aminocarbonyl-, (2-Amino- ethyl)aminocarbonyl-, Carboxy-Cι_4-alkylamino- oder Alkoxycar¬ bonyl-Cι_4-alkylaminogruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Imi¬ no-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino- oder N-Alkoxy- carbonyl-iminogruppe ersetzt ist und wobei jeweils zwei Was¬ serstoffatome im Cycloalkylteil durch eine geradkettige Alky- lenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 4 Kohlen¬ stoffatome enthält und sich die zwei Wasserstoffatome an Koh¬ lenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind,
eine Phenylgruppe, die durch eine (Alkylenimino) carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 1-Piperidinylteilen jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff¬ atom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe und gegebenenfalls zu¬ sätzlich durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 3-Oxo-1-pi¬ perazinylgruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er¬ wähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 2 Koh¬ lenstoffatome enthalten,
und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- oder Cycloalkylenteilen, das an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden ist, an kein weiteres Halogen-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein kann.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For¬ mel I sind mit der Maßgabe, daß mindestens
(i) A2 eine Methylgruppe, (ii) Ag eine Methylgruppe, (iii) A4 eine RdNRe-Gruppe oder (iv) Ag eine Rg-Gruppe darstellt,
diejenigen, in denen
A2 und Ag , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
A4 eine RaNRfc-Gruppe oder eine RdNRe-Gruppe und
Ag eine Rc-Gruppe oder eine Rg-Gruppe, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine durch die Reste Ri bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
Rl ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Ethinyl-, Alkyl-, Phenoxy- oder Methoxygruppe,
eine Nitro- oder Cyanogruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Meth¬ oxygruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Aminogruppe,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, und
Rc eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminomethyl-, Methylaminomethyl-, Dimethylaminomethyl-, Hy¬ droxy-, Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methylcarbonylamino-, Methoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Methylsulfonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, N-Methyl-dimethylaminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substi¬ tuiert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine Aminomethyl-, Methylaminomethyl-, Dimethylaminomethyl-, Carb¬ oxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidi- nylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, l-Piperazinylcarbonyl-, 4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Alkylcarbonylamino-, Methoxycar¬ bonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Methylsulfonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, N-Methyl-dimethylaminocarbonyl¬ amino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stel- lunσ durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Amino-C2-4-alkyl-imino-, Alkylamino- C2-4-alkyl-imino-, Dialkylamino-C2_4-alkyl-imino-, Alkylcar- bonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine 1-Piperidinylgruppe,' die über ein Kohlenstoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkylenimino- gruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, verknüpft ist,
eine (R4NR5) -Gruppe, in der
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und
R5 ein Wasserstoffatom,
eine Cι_4-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methyl- aminocarbonyl-, Dirnethylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcar¬ bonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipe- razinylcarbonyl-, 4-Methyl-l-piperazinylcarbonyl-, Amino-, Formylamino-, Methylamino-, Di-methylamino-, Acetylamino-, Methoxycarbonylamino-, Methylsulfonylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-0xo-l-pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder 4-Methyl-l-piperazinylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine Acetylamino- oder durch eine (RgNR7) -CO-NRg-Gruppe substituiert ist, wobei Rg bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Cyclopropylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine Carboxy-, Alkoxycar¬ bonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di-alkylamino¬ carbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, l-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl-, 4-Alkyl-l-pipe¬ razinylcarbonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Di¬ alkylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, 1-Pyrroli- dinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-0xo-l-pyrrolidinyl-, 2-0xo-l-pipe- ridinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl- oder 4-Acetyl-l-piperazinyl-Gruppe substituiert ist, eine Cyclopentylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch eine Imino- oder N-Alkyliminogruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch eine Imino- oder N-Alkyliminogruppe ersetzt ist,
eine 3-Chinuclidinylgruppe,
Rd ein Wasserstoffatom,
Re eine Fluorenylgruppe,
eine Phenyl-Cι_2-alkyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl- gruppe, in denen die aromatischen Teile jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Amino-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Methoxy- carbonyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert sein können,
eine Indolyl-, Indazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 2, 1,3-Ben- zothiadiazolyl-, Thiazolyl-, Benzothiazolyl- oder Pyridylgrup¬ pe, die im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Trifluor- methylgruppe substituiert sein können, und wobei die vorste¬ hend genannten heterocyclischen Systeme über ein Kohienstoff¬ atom an das Stickstoffatom der RdNRe-Gruppe gebunden sind,
Rg eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome der 3-Methylengruppe durch eine geradkettige C4_5-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C4_5-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei
Rl3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Acetyl- oder Methoxycarbonylgruppe darstellt, oder wobei diese C4.5-Alkylenbrücke durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert ist,
Rg eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substitu¬ ierte l-Pyrrolidinyl- oder 1-Piperidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine gerad¬ kettige C3_g-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C3_g-Alkylenbrücke durch eine Rl3N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder wobei diese C3_g-Alkylenbrücke durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die über ein Kohlenstoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer Piperidinylgruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di¬ alkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinyl- carbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-piperazinylcarbonylgruppe substituiert ist, verknüpft ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in 4-Position über eine gerad¬ kettige C2-3-Alkylenbrücke mit einer 4-Piperidinyl- oder l-Methyl-4-piperidinylgruppe verknüpft ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierte 3-0xo-l-pipe- razinyl-carbonylgruppe substituiert ist,
eine in 4-Position durch eine Pyridylgruppe substituierte 1-Pi- peridinylgruppe,
eine gegebenenfalls in lJStellung durch eine Alkylgruppe sub¬ stituierte 3-0xo-l-piperazinylgruppe, eine 1-Imidazolylgruppe,
eine in 4-Position durch eine Pyridylgruppe substituierte 1-Pi- perazinylgruppe,
eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils in 4-Position durch eine (Alkylenimino)carbonyl-alkyl-gruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino- oder N-Alkoxycarbonyl-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclopentylgruppe substituiert ist, in der die 3-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, in der die 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, die in 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei
R14 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dial¬ kylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppe darstellt,
eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine Cyclohexylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder in 4-Po- sition durch den Rest R14 substituiert iεt, wobei R14 wie vor¬ stehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine Rl3N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine l-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl-methylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminomethyl-gruppe, die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei Rl3 und R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind, substituiert ist,
eine l-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine Rl3N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Piperidinylmethyl- oder l-Piperidinylcarbonylgruppe sub¬ stituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R14 sub¬ stituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine (R^NRig) -Gruppe, in der
Rl5 ein Wasserstoffatom,
Rlg eine 3-Pyrrolidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe, die in der 1-Position durch eine Cyclopentylgruppe, deren 3-Methylengrup- pe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, oder die in der 4-Position durch den Rest Ri4 substituiert ist, substi¬ tuiert ist, wobei R13 und R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Cyclopentylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Pi¬ peridinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, substituiert ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, die in der 3- oder 4-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, substituiert ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexylmethyl-, Cyclohexylamino-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder N- (Cyclohexyl) -N-methyl-aminocarbonylgruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine Rl3N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt de¬ finiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclo¬ hexylmethyl-, Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminocarbonyl- gruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt defi¬ niert ist,
eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pi- peridinylmethyl- oder 1-Piperidinylcarbonylgruppe, die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist, eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclo¬ hexylaminomethylgruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine 1-Azetidinyl- gruppe substituiert ist, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C4_g-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei eine Methylengruppe in in dieser C4_g-Al- kylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine 1-Pyrrolidinyl- oder 1-Piperidinylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C3_g-Alkylenbrücke er¬ setzt sind, substituiert ist, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C3_g-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 4-Morpholinylgruppe,
eine Alkylgruppe, die durch eine Pyridylgruppe oder eine durch eine Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert ist,
eine Ethylgruppe, die durch eine durch den Rest R14 substitu¬ ierte 1-Piperidinylgruppe substituiert ist,
eine 1-Piperazinylcarbonyl-alkylgruppe, die in der 4-Position des Piperazinylteils durch eine Formyl- oder Methoxycarbonyl- gruppe substituiert ist,
eine Alkylcarbonylgruppe,
eine in der 1-Position durch eine Trifluoracetylgruppe substi¬ tuierte 3-Pyrrolidinyl- oder 3- oder 4- Piperidinylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, die durch eine Ci.4-Alkoxycarbonyl- aminoalkyl-, (2-Hydroxyethyl)aminocarbonyl-, (2-Methoxyethyl) - aminocarbonyl-, Carboxy-Ci.4-alkylamino- oder Alkoxycarbonyl- Cι_4~alkylaminogruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino- oder N-Alk- oxycarbonyl-iminogruppe ersetzt ist und wobei zwei Wasser¬ stoffatome in der 3- und 5-Position des Cycloalkylteils durch eine Ethylenbrücke ersetzt sind,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine 1-Pyrrolidi- nylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl- oder Morpholinocarbonyl- gruppe substituiert ist,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte 3-Oxo- 1-piperazinylgruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils l bis 2 Koh¬ lenstoffatome enthalten,
und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- oder Cycloalkylenteilen, das an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden ist, an kein weiteres Halogen-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein kann.
Ganz bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit der Maßgabe, daß mindestens
(i) A2 eine Methylgruppe,' (ii) Ag eine Methylgruppe, (iii) A4 eine RdNRe-Gruppe oder (iv) Ag eine Rg-Gruppe darstellt,
diejenigen, in denen
A2 und Ag , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
A4 eine RaNRD-Gruppe oder eine RdNRe-Gruppe und
Ag eine Rc-Gruppe oder eine Rg-Gruppe, in denen
Ra ein Wasserstoffatom
Rb eine 3-Methylphenyl-, 4-Amino-3,5-dibromphenyl-, 4-Phenoxy- phenyl- oder 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,
Rc eine Morpholino-, Cyclopropylamino-, trans- (4-Hydroxy- cyclohexyl)amino-, 4-Amino-1-piperidinyl-, 4- (4-Piperidinyl) - 1-piperidinyl-, 4- (l-Methyl-4-piperidinyl) -1-piperidinyl-, 2-Amino-2-methyl-1-propylamino-, 4-Piperidinylamino-, 1-Me¬ thyl-4-piperidinylamino-, N-Methyl-N- (1-methyl-4-piperidi¬ nyl)amino- oder trans-4- (Morpholinocarbonyl)cyclohexylamino¬ gruppe,
Rd ein Wasserstoffatom,
Re eine 5-Indolyl-, 5-Chinolyl-, 6-Chinolyl-, 8-Chinolyl-, 5-Indazolyl-, 6-Indazolyl-, 4- (2, 1,3-Benzothiadiazolyl) -, 2-Thiazolyl-, 2-Methyl-5-benzothiazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyri- dyl- r, 4-Pyridyl-, 2-Benzothiazolyl-, 5-Isochinolyl-, 6-Iso- chinolyl-, 3-Chlor-benzyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl- oder 2-Fluorenylgruppe,
Rg eine 7-Methyl-2, 7-diazaspiro[3,5]non-l-yl-, 1,8-Diaza- spiro[4.5] -8-decyl-, 3,9jDiazaspiro[5.5] -3-undecyl-, 2,7-Di- azaspiro[3.5] -2-nonyl-, 2,7-Diazaspiro[3.5] -7-nonyl-, 2-Me- thyl-2, 7-diaza-spiro[4.4] -7-nonyl-, 6-Methyl-2, 6-diaza-spiro- [3.4] -2-octyl- oder 2-Methyl-2, 6-diaza-spiro[3.4] -6-octyl- gruppe,
eine 1-Imidazolyl-, 3-Oxo-l-piperazinyl oder 4-Methyl-3-oxo- 1-piperazinylgruppe,
eine 1-Piperazinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 2-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-methyl-, Morpholinocarbonyl-methyl-, 4-Piperidinyl-, l-Methyl-4-pi- peridinyl-, 1-Acetyl-4-piperidinyl- oder 1-Methoxycarbonyl- 4-piperidinylgruppe substituiert ist,
eine 3- (Morpholinocarbonylamino) -1-pyrrolidinylgruppe,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Acetyl-4-piperidinyl-, 1-Methoxycarbonyl-4-piperidinyl-, 1- Methylsulfonyl-4-piperidinyl-, 1- (Morpholinocarbonyl) -4-pi- peridinyl-, 1-Dimethylaminocarbonyl-4-piperidinyl-, 3-0xo- 1-piperazinyl-carbonyl-, 4-Methyl-3-oxo-1-piperazinyl-car¬ bonyl-, 4-Pyridyl-, trans-4-Hydroxycyclohexylamino-, 4-Pi- peridinylamino-, 4-Piperidinyl-methyl-, Morpholinocarbonyl- amino-, (trans-4-Hydroxycyclohexylamino) -methyl-, 4-Amino- 1-piperidinyl-methyl-, 4-Methylamino-l-piperidinyl-methyl-, 4-Dimethylamino-1-piperidinyl-methyl- oder 4-Ethylamino- 1-piperidinyl-methyl-gruppe substituiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in 4-Position über eine gerad¬ kettige C2_3-Alkylenbrücke mit einer 4-Piperidinyl- oder 1-Methyl-4-piperidinylgruppe verknüpft ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine l-Methyl-4-piperidinylamino-gruppe substituiert ist,
eine 1- (4-Aminocyclohexyl) -4-piperidinylaminogruppe,
eine Cyclopentylaminogruppe, die in der 3-Position durch eine Morpholinocarbonylaminogruppe substituiert ist, eine Cyclohexylaminogruppe, die in der 3-Position durch eine Morpholinocarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylaminogruppe, die in der 4-Position durch eine 3-Methoxycarbonyl-l-propylamino-, trans-4-Hydroxycyclo- hexylamino-, 4-Aminocyclohexylmethyl-, Morpholinocarbonyl- amino-, (4-Tetrahydropyranylamino) -carbonyl-, trans-4-Hy- droxycyclohexylaminocarbonyl-, (4-Amino-1-piperidinyl) -car¬ bonyl-, (4-Dimethylamino-1-piperidinyl) -carbonyl-, (4-Pi- peridinylamino) -carbonyl-, N- (1-Methyl-4-piperidinyl) - N-methyl-amino) -carbonyl-, (1-Methyl-4-piperidinylamino) - carbonyl-, (4-Dimethylamino-1-piperidinyl) -methyl-, (4-Amino- 1-piperidinyl) -methyl-, tert.Butyloxycarbonyl-aminomethyl-, (4-Hydroxycyclohexylamino) -methyl-, 3-Carboxy-propylamino-, 2- Hydroxyethylaminocarbonyl- oder 2-Methoxyethylaminocarbonyl- gruppe substituiert ist,
eine 4-Piperidinylaminogruppe, die in der 1-Position durch eine l-Methyl-4-piperidinyl-gruppe substituiert ist,
eine (4-Morpholinyl) -amino-gruppe,
eine 2- (7-Methyl-2,7-diazaspiro[4.4] -2-nonyl)ethylamino-, 2-Picolylamino-, 4-Picolylamino-, 3- (Aminomethyl) -benzylamino- oder 4- (Aminomethyl) -benzylaminogruppe,
eine 2- (4-Amino-l-piperidinyl) -ethylamino-, 4-Formyl-l-pipe- razinyl-carbonylmethylamino-, 4-Methoxycarbonyl-l-piperazinyl- carbonylmethylamino-, 1- (4-Formyl-l-piperazinyl-carbonyl) - ethylamino- oder 1- (4-Methoxycarbonyl-l-piperazinyl-carbonyl) - ethylaminogruppe,
eine Acetylamino-, l-Trifluoracetyl-4-piperidinyl-amino- oder Tropinylaminogruppe, eine 9-Amino-3-aza-spiro[5.5] -3-undecyl- oder 8-Amino-2-aza- spiro[4.5] -2-decylgruppe,
eine Phenylaminogruppe, die in der 4-Position durch eine Mor¬ pholinocarbonyl-, 1-Pyrrolidinyl-carbonyl-, 3-Oxo-l-pipera¬ zinyl- oder 4-Methyl-3-oxo-l-piperazinylgruppe substituiert ist,
insbesondere diejenigen, in denen
(i) A2 eine Methylgruppe, (ii) Ag eine Methylgruppe, (iii) A4 eine RdNRe-Gruppe oder (iv) Ag eine Rg-Gruppe darstellt,
A2 und Ag , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
A4 eine RaNRb-Gruppe oder eine RdNRe-Gruppe und
Ag eine Rc-Gruppe oder eine Rg-Gruppe, in denen
Ra ein Wasserstoffatom
RD eine 3-Methylphenyl- 4-Amino-3,5-dibromphenyl-, 4-Phenoxy- phenyl- oder 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,
Rc eine Morpholino-, Cyclopropylamino-, trans- (4-Hydroxy- cyclohexyl)amino- oder 4-Amino-1-piperidinylgruppe, r-
Rd ein Wasserstoffatom,
Re eine 5-Indolyl-, 5-Chinolyl-, 6-Chinolyl-, 8-Chinolyl-, 5-Indazolyl-, 6-Indazolyl-, 4- (2,1,3-Benzothiadiazolyl) -, 2-Thiazolyl-, 2-Methyl-5-benzothiazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyri¬ dyl-, 4-Pyridyl-, 2-Benzothiazolyl-, 5-Isochinolyl-, 6-Iso- chinolyl-, 3-Chlor-benzyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl- oder 2-Fluorenylgruppe,
Rg eine 7-Methyl-2, 7-diazaspiro[3,5]non-l-yl-, 2-Methyl-
2,7-diaza-spiro[4.4] -7-nonyl-, 6-Methyl-2,β-diaza-spiro[3.4]-
2-octyl- oder 2-Methyl-2,6-diaza-spiro[3.4] -6-octylgruppe,
eine 4- (2-Pyridyl) -l-piperazinyl-, 4- (4-Pyridyl) -l-piperazi¬ nyl-, 3-Oxo-l-piperazinyl-, 1-Imidazolyl-, 4- (1-Pyrrolidinyl- carbonyl-methyl) -l-piperazinyl-, 4- (Morpholinocarbonyl-me¬ thyl) -l-piperazinyl-, 4- (trans-4-Hydroxy-cyclohexylamino) - cyclohexylamino-, 4- (4-Aminocyclohexylmethyl) -cyclohexylami¬ no-, 2- (7-Methyl-2, 7-diazaspiro[4.4] -2-nonyl)ethylamino-, (4-Morpholinyl) -amino-, 2-Picolylamino-, 4-Picolylamino-, 3- (Aminomethyl) -benzylamino-, 4- (Aminomethyl) -benzylamino-, Acetylamino-, 1-Trifluoracetyl-4-piperidinyl-amino- oder Tropinylaminogruppe,
eine l-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine Morpholinocarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine 4-Piperidinylaminogruppe, die in der l-Position durch eine l-Methyl-4-piperidinyl-gruppe substituiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 4-Pyridyl-, Morpholinocarbonylamino-, 1-Methyl-4-piperi- dinylamino-, 4-Piperidinylamino-, l-Acetyl-4-piperidinyl- oder 1-Methoxycarbonyl-4-piperidinylgruppe substituiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in 4-Position über eine gerad¬ kettige C2-3-Alkylenbrücke mit einer 4-Piperidinyl- oder 1-Methyl-4-piperidinylgruppe verknüpft ist,
eine Cyclohexylaminogruppe, die in der 4-Position durch eine 2-Methoxyethylaminocarboήyl-, (4-Tetrahydropyranylamino) -car¬ bonyl-, trans-4-Hydroxycyclohexylaminocarbonyl-, tert.Butyl- oxycarbonyl-aminomethyl oder 3-Methoxycarbonyl-l-propylamino- gruppe substituiert ist,
oder eine 1-Piperazinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 4-Piperidinyl-, 1-Methyl-4-piperidinyl- oder 1-Acetyl- 4-piperidinylgruppe substituiert ist,
bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende besonders wertvolle Verbindungen erwähnt:
(1) 4- (5-Indolylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(2) 4- (5-Indolylamino) -6- [trans- (4-hydroxy-cyclohexyl)amino] - pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (morpholinocarbo- nyl-methyl) -l-piperazinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [ (4-morpholinyl) - amino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(5) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- (4-picolylamino) - pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(6) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [1-trifluoracetyl- 4-piperidinyl-amino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(7) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- (endo-tropinylamino) - pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(8) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- (exo-tropinylamino) - pyrimido[5,4-d]pyrimidin und deren Salze. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei¬ spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
A8 in der
A2, Ag und Ag wie eingangs definiert sind und Zi eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor¬ oder Bromatom oder eine Methylsulfonyl- oder eine Hydroxy- gruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - A4 , (III)
in der
A4 wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylengly- colmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin oder Pyridin, wobei letz¬ tere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie eines Kupfersalzes, eines entsprechenden Amin-hydrohalogenids oder Alkalihalogenids bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 150°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmit¬ tel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden. Bedeuted Zi eine Hydroxygruppe, so wird die Umsetzung zweck¬ mäßigerweise in Gegenwart von Hexamethyldisilazan, vorzugs¬ weise ohne weitere Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegen¬ wart eines Reaktionsbeschleunigers wie einer organischen Säure wie z.B. Toluolsulfonsaure bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 180°C, durchgeführt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ag einen der für Ag eingangs erwähnten über ein Stick¬ stoffatom mit dem Pyrimido[5,4-d]pyrimidin verknüpften Reste darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A2/ A4 und Ag wie eingangs definiert sind und Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substitu¬ ierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, Phenoxy-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Ethyl- sulfonylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H A6 (V)
in der
Ag die für Ag eingangs erwähnten über ein Stickstoffatom mit dem Pyrimido[5,4-d]pyrimidin verknüpften Reste darstellt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylengly- colmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, z.B. Natriumcarbonat oder Kaiiumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin oder Pyridin, wobei letz¬ tere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie eines Kupfersalzes, eines entsprechenden Amin-hydrohalogenids oder Alkalihalogenids bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmit¬ tel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt werden.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe ent¬ hält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder SulfonylVerbindung der allge¬ meinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- gruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine primäre oder sekundäre Hydroxygruppe enthält, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende CarbonylVerbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lö¬ sungsmittel oder Losungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di¬ methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserent¬ ziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäure- isobutylester, ThionylChlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefel¬ säure, Methansulfonsaure, p-Toluolsulfonsaure, Phosphortri- chlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenyl-phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweck¬ mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs¬ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebe¬ nenfalls in einem Lösungsmittel oder Losungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorben¬ zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegen¬ wart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasser¬ entziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäure- isobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefel¬ säure, Methansulfonsaure, p-Toluolsulfonsaure, Phosphortri- chlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegen¬ wart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperatu¬ ren zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lö¬ sungsmittel oder Losungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di¬ methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmit- tel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzyl¬ chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organi¬ schen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweck¬ mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs¬ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer ent¬ sprechenden CarbonylVerbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyraldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrie¬ rungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Pal¬ ladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Amidierung wird durch Umsetzung eines ent¬ sprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Losungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetra¬ hydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleich¬ zeitig als Lösungsmittel 'dienen kann, gegebenenfalls in Ge¬ genwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Car- bonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo- rid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsaure, p-Toluolsulfonsaure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, 0- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethyluronium-tetra- fluoroborat, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder l-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py- ridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Oxidation wird gegebenenfalls in einem Lö¬ sungsmittel wie Methylenchlorid, Wasser, Dimethylformamid, Benzol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Oxidationsmittel wie Chromschwefelsäure, Chromtrioxid und Pyridin, Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Oxal- ylchlorid/Dimethylsulfoxid/Triethylamin, Tetra-n-propylper- ruthenat/N-Methylmorpholin-N-oxid, Rutheniumtrichlorid/Na- triummetaperiodat oder Dess-Martin-Reagenz zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C, vorzugsweise bei Tem¬ peraturen zwischen -80°C und Raumtemperatur, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen¬ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu¬ tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropy¬ ranylgruppe, als Schutzreste für eine Phosphonogruppe eine Alkylgruppe wie die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe,
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. -Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Meth- oxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Amino¬ gruppe zusätzlich die Phthalylgruppe und
als Schutzreste für das Stickstoffatom einer 1-Aza-bicyclo- alkylgruppe wie der Chinuclidinylgruppe die Benzylgruppe oder Boran in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsaure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal¬ ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsaureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi¬ schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsaure in Gegenwart von Anisol. Die Abspaltung eines tert. -Butyl- oder tert.-Butyloxycarbon- ylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsaure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di¬ ethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera¬ turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron¬ lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl¬ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Spaltung des Komplexes einer 1-Aza-bicycloalkylgruppe wie der Chinuclidinylgruppe mit Boran erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methanol, Ethanol, Essig¬ säure oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siede¬ temperatur des Reaktionsgemisches. Bei dieser Umsetzung kann eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe gleichzeitig in die entsprechende Carboxygruppe übergeführt werden.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome¬ ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei¬ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Iso¬ mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden. So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen¬ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins¬ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Wein¬ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu¬ re, Mandelsäure, Camphersulfonsaure, Glutaminsäure, Asparagin- säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei¬ spielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-) -Menthyloxycar- bonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe¬ felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch¬ säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxy-, Phosphono-, O-Alkyl- phosphono-, Sulfo- oder 5-Tetrazolylgruppe enthalten, ge¬ wünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überfüh¬ ren. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Dietha- nolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei¬ nen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XVIII) .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften auf, insbesondere eine spezifische Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Si¬ gnaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhi¬ bition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es mög¬ lich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z.B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin-3- (IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktioneilen hu¬ manen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc ge¬ nannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 1, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 23_9_, 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell- linie FDC-Pi, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152. 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver¬ wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 219, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 10, 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. lfj, 3683- 3691 (1991)) . Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309. 418-425 (1984)) wurden rekombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 2» 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unter¬ schied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 7., 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker) , supplementiert mit 10 % foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim) , 2 mM Glutamin (BioWhittaker) , Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega) , bei 37°C und 5% CO2 kulti¬ viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er¬ findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 x IO4 Zellen pro Ver¬ tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200μl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent¬ weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al.in Eur. J. Immunol. 18., 97-104 (1988)) . Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs¬ gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/L-HERc Zellen ohne Inhibi¬ tor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Proli¬ feration der Zellen zu 50% hemmt (IC50) , abgeleitet. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren auch die EGF- stimulierte Proliferation der menschlichen Tumorzellinie KB, die von einem oralen epidermoiden Karzinom stammt und den EGF- Rezeptor überexprimiert (z.B. Aboud-Pirak, E. et al, J. Natl. Cancer. Inst. 10., 1605-11 (1988)). KB-Zellen (bezogen von ATCC) wurden in DMEM (BioWhittaker) in Anwesenheit von 10% FCS (Boehringer Mannheim) , 50/xM beta-Mercaptoethanol und Standard¬ antibiotika passagiert. Als Indikator für die EGF/TGF-alpha- stimulierte Zeilproliferation wurde die EGF-induzierte DNA- Synthese durch Messung des Einbaus radioaktiv markierten Thymidins bestimmt. Dazu wurden die Zellen zweimal gewaschen und 1500 Zellen pro Vertiefung einer 96-Loch-Platte in 200μl IMDM (BioWhittaker) ohne Serum in Anwesenheit von 50μM beta- Mercaptoethanol, Standardantibiotika, TGF-alpha [lOng/ml] oder EGF [20ng/ml] und von verschiedenen Konzentrationen der er¬ findungsgemäßen Substanzen ausplattiert (Triplikate, maximale DMSO-Konzentration 1%, siehe Proliferations-Test mit F/L-HERc- Zellen) . Nach 60 Stunden wurde für etwa 16-18h [3H] -Thymidin (O.lμCi in lOμl) zugegeben. Die anschließende Messung des Thymidin-Einbaus ergab für die Verbindung des Beispiels 2 einen ICsg-Wert von 400 nM und für die Verbindung des Bei¬ spiels 2(6) einen von 10Ö nM für die Hemmung der EGF/TGF- alpha-stimulierten KB-Zeil-Proliferation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer¬ den. Das sind z.B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta- sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel- zellen (Neoangiogenese) .
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z.B. epidermaler Hyper- proliferation (Psoriasis) , inflammatorischer Prozesse, Erkran¬ kungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc..
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin¬ dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit an¬ deren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet wer¬ den, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispiels¬ weise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z.B. Eto- poside) , Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin) , mit Nuklein¬ säuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclo- phosphamid, Adriamycin) , Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen) , Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen) , Antikörpern etc. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge¬ mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu¬ lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/- Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearylalko¬ hol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen¬ sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne diese zu beschränken:
Beispiel I
4-Hydroxy-6-methylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 4-Hydroxy-6-methylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
2,0 g 4-Hydroxy-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 8 g 3-Chlorperoxybenzoesäure (Gehalt: 50 %) werden in 50 ml Methy¬ lenchlorid 3 Stunden kräftig gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Essigester gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,2 g,
Rf-Wert: 0,27 und 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/
Methanol = 10:4:3)
Beispiel II
4-Hydroxy-6- (morpholino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
16 g eines Gemisches aus 4-Hydroxy-6-methylsulfinyl-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin und 4-Hydroxy-6-methylsulfonyl-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin werden in 25 ml Morpholin 4 Stunden auf 135°C (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eingeengt, der Rückstand wird mit Wasser verrieben, der Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 7,8 g, Schmelzpunkt: >240°C
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Methanol
= 10:4:3)
Analog Beispiel II wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-Hydroxy-6- (cyclopropylamino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: >240°C
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Metha¬ nol = 10:4:3) Beispiel III
4-Chlor-6- (morpholino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
7,8 g 4-Hydroxy-6- (morpholino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden mit 100 ml ThionylChlorid unter Zusatz von 4 Tropfen Dimethyl¬ formamid 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsge¬ misch wird eingeengt, mit Methylenchlorid versetzt und noch¬ mals eingeengt. Der Rückstand wird dann zwischen Methylenchlo¬ rid und einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die wä߬ rige Phase wird noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 8,0 g (90% der Theorie), Schmelzpunkt: 238-240°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1) Ber.: C 63,49 H 4,76 N 27,28 Gef.: 63,39 4,80 27,00
Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-Chlor-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 90-92°C
Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3)
(2) 4-Chlor-6- (cyclopropylamino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 135°C (Zers.)
Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)
Beispiel IV
5-Amino-2-methylthio-pyrimidin-4-carbonsäure
131,4 g 5-Brom-2-methylthio-pyrimidin-4-carbonsäure, 860 ml konz. wäßriges Ammoniak und 2,42 g Kupfer(II)sulfat, gelöst in 34 ml Wasser, werden in einem Druckgefäß 4 Stunden bei 95°C geschüttelt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abge¬ saugt. Der Niederschlag wird in 600 ml heißem Wasser gelöst und die Lösung über Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird im Eisbad abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 3 gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt und durch Lösen in verdünnter Natronlauge und Ausfällen mit Salzsäure gereinigt.
Ausbeute: 54,6 g (56% der Theorie), Schmelzpunkt: 187°C Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 2:1)
Beispiel V
4-Hydroxy-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
25 g 5-Amino-2-methylthio-pyrimidin-4-carbonsäure und 150 ml Formamid werden in einem Ölbad gerührt, wobei innerhalb einer halben Stunde die Ölbadtemperatur auf 180°C gesteigert wird. Es wird noch 1,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch heiß auf 750 ml eines Eis/Wasser- Gemisches gegeben. Nach 2 Stunden wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt: >240°C
Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Metha¬ nol = 10:4:3)
Beispiel VI
4-Hydroxy-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Eine Mischung von 69 g 5-Amino-2-methylthio-pyrimidin-4-car- bonsäure, 155 g Formamidinacetat und 300 ml Ethoxyethanol wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 10°C abgekühlt, mit 250 ml Wasser versetzt und eine Stunde bei 10°C stehen gelassen'. Dann wird abgesaugt, mit Wasser ge¬ waschen und getrocknet. Ausbeute: 59 g (82% der Theorie), Schmelzpunkt: >240°C
Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Metha¬ nol « 10:4:3)
Analog Beispiel VI wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 2-Methyl-4-hydroxy-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Hergestellt unter Verwendung von Acetamidin-hydrochlorid und
Natriumacetat.
Schmelzpunkt: >250°C
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Beispiel VII
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-methylthio-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
3,0 g 4-Chlor-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 3,8 g 3-Chlor-4-fluor-anilin und 10 ml Dioxan werden 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch ein¬ geengt und erst mit Wasser, dann mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 4,0 g (91 % der Theorie), Schmelzpunkt: 144-148°C Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)
Beispiel VIII
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-methylthio-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
148 g 4-Hydroxy-6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 286 ml Hexamethyldisilazan, 333 g 3-Chlor-4-fluor-anilin und 15 g p-Toluolsulfonsaure werden 23 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 41 Methanol ver¬ setzt und eine Stunde auf 100°C erhitzt. Das Methanol wird ab- destilliert und der Rückstand dreimal mit Diethylether verrie¬ ben und abgesaugt.
Ausbeute: 202 g (82 % der Theorie), Schmelzpunkt: 144-148°C Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)
Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Methylphenyl)amino] -6-methylthio-pyrimido[5,4-d] - pyrimidin
Schmelzpunkt: 118-120°C
Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)
(2) 4- [2-Fluorenylamino] -6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 212-214°C
Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2-methyl-6-methylthio- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 70-75°C
Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
(4) 4- (5-Indolylamino) -6-methylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 162-164°C
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)
(5) 4- [ (4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)amino] -6-methylthio-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus der Verbindung des Beispiels XVIII. Schmelzpunkt: 245-247°C
(6) 4- [4-Phenoxy-phenylamino] -6-methylthio-pyrimido[5,4-d] - pyrimidin
Schmelzpunkt: 191-192°C
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 10:5) Beispiel IX
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-methylsulfinyl-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin und 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-me¬ thylsulfonylpyrimido[5,4-d]pyrimidin
4,0 g 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-methylthio-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin werden in 100 ml Methylenchlorid und 5 ml Me¬ thanol gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 8,0 g 3-Chlorperoxybenzoesäure (50%ig) versetzt. Nach zwei Stunden wird zweimal mit Natriumbicarbonatlosung gewaschen, über Mag¬ nesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die TitelVerbindungen werden als l:l-Gemisch erhalten und ohne weitere Trennung wei¬ ter eingesetzt. Ausbeute: 4,2 g,
Schmelzpunkt des Gemisches: 170°C (Zersetzung) Rf-Werte: 0,10 und 0,28 (Kieselgel; Petrolether/Essigester =
1:1)
Beispiel X
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-methylsulfinyl-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin und 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-me¬ thylsulfonylpyrimido[5,4-d]pyrimidin
39,2 g 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-methylthio-pyri¬ mido[5,4-d]pyrimidin werden in 350 ml Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise innerhalb vier Stunden mit 37 g Natriumperborat versetzt. Nach 24 Stunden wird auf 11 Wasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt und zweimal mit Wasser, einm-1 mit Natriumbicarbonatlosung und noch zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt ist eine 10:1-Mischung aus Sulfoxid- und Sulfonyl-Verbindung und wird ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt. Ausbeute: 38 g,
Rf-Wert: 0,10 und 0,28 (Kieselgel; Petrolether/Essigester
= 1:1) Schmelzpunkt des Gemisches: 140-145°C (Zersetzung)
Analog den Beispielen IX und X werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3-Methylphenyl)amino] -6-methylsulfinyl-pyrimido-
[5, 4-d]pyrimidin und 4- [ (3-Methylphenyl) amino] -6-methylsul¬ fonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,38 und 0,54 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Me- thanol = 10:10:1)
(2) 4- [2-Fluorenylamino] -6-methylsulfinyl-pyrimido [5, 4-d]py¬ rimidin und 4- [2-Fluorenylamino] -6-methylsulfonyl-pyrimido- [5, 4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =
10:10:2)
(3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -2-methyl-6-methylsul- finyl-pyrimido[5, 4-d]pyrimidin und 4- [ (3-Chlor-4-fluor- phenyl) amino] -2-methyl-6-methylsulfonyl-pyrimido [5, 4-d]pyrimi¬ din
Schmelzpunkt: 148°C
Rf-Wert: 0,41 und 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol =
95:5)
(4) 4- (5-Indolylamino) -6-methylsulfinyl-pyrimido[5, 4-d]py¬ rimidin und 4- (5-Indolylamino) -6-methylsulfonyl-pyrimido- [5, 4-d]pyrimidin
Rf-Werte: 0,35 und 0,45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Me- thanol = 10:10:3)
(5) 4_ [ (4-Amino-3, 5-dibrom-phenyl) amino] -6-methylsulfonyl-pyri- mido [5,4-d]pyrimidin
Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =
10:10:2) ' (6) 4- [4-Phenoxy-phenylamino] -6-methylsulfinyl-pyrimido[5,4-d] - pyrimidin und 4- [4-Phenoxy-phenylamino] -6-methylsulfonyl-pyri- mido[5,4-d] -pyrimidin
Rf-Wert: 0,28 und 0,41 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Me- thanol = 10:10:1)
Beispiel XI
4-Amino-1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin
10 g 4-Amino-piperidin werden bei 0°C in 120 ml eines Dioxan/- Wasser (1:1) Gemisches mit 22 g Di-tert.butyldicarbonat und 14 ml Triethylamin versetzt und 12 Stundem bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Dioxan im Rotationsverdampfer abdestil¬ liert und die wäßrige Phase sechsmal mit Essigester extra¬ hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magne¬ siumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsver¬ dampfer abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert langsam. Ausbeute: 16 g (80% der Theorie), Schmelzpunkt: 47-52°C Rf-Wert: 0,69 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Beispiel XII
trans-4-tert.Butyloxycarbonylaminomethyl-cyclohexancarbonsaure
4,6 g trans-4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsaure werden in 65 ml IN Natronlauge gelöst und mit 6,6 g Di-tert.butyldicar¬ bonat in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 12 Stunden wird sechsmal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organi¬ schen Phasen werden nacheinander mit einer 2N Citronensäure- lösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotations- Verdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird bei 0,1 torr ge¬ trocknet. Ausbeute: 6,5 g (87% der Theorie), Schmelzpunkt: 137-140°C
Beispiel XIII
trans-4- (tert.Butyloxycarbonylaminomethyl) -benzyloxycarbonyl- amino-cyclohexan
5,5 g trans-4-tert.Butyloxycarbonylaminomethyl-cyclohexancar¬ bonsaure werden in 250 ml Dioxan gelöst, mit 6,5 ml Triethyl¬ amin und 5,6 ml Diphenylphosphorylazid versetzt und 1,5 Stun¬ den auf 130°C erhitzt. Dann werden 8,7 ml Benzylalkohol hinzu¬ gegeben und weitere 14 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Dioxan im Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit gesättigter Na¬ triumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit Petrolether/Ether (5:1) verrieben, ab¬ gesaugt und getrocknet. Ausbeute: 6,6 g (86% der Theorie), Schmelzpunkt: 117-122°C
Beispiel XIV
trans-4-Amino- (tert.butyloxycarbonylaminomethyl) -cyclohexan
1,4 g trans-4- (tert.Butyloxycarbonylaminomethyl) -benzyloxycar- bonylamino-cyclohexan werden in 30 ml Methanol gelöst, mit 0,3 g Palladium/Aktivkohle-Katalysator versetzt und eine Stun¬ de bei Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Dann'/ird filtriert und das Lösungsmittel im Rotationsver¬ dampfer abdestilliert. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Ausbeute: 1,02 g (100% der Theorie) eines farblosen Wachses, Rf-Wert: 0,28 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 10:1) Beispiel XV
2-Chlor-8- (3-chlor-4-fluor-phenylamino) -4-methyl-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Zu einer Lösung von 4.1 ml 3M Methylmagnesiumbromid in Tetra¬ hydrofuran wurde bei -78°C eine Lösung von 2,74 g Zinkbromid in 20 ml Tetrahydrofuran getropft. Diese Mischung wurde bei -78°C eine Stunde gerührt und dann bei -40°C innerhalb von 20 Minuten zu einer Lösung von 2,4 g 2,4,8-Trichlor-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin und 0,71 g Tetrakis (triphenylphosphin) - palladium in 20 ml Tetrahydrofuran getropft. Man ließ die Mischung nach einer Stunde bei -40°C auf Raumtemperatur kommen und rührte noch 12 Stunden. Dann wurden vorsichtig 100 ml Wasser hinzugegeben, die Mischung wurde dreimal mit je 100 ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand (dunkles viskoses Öl) wurde ohne weitere Reinigung in 20 ml Dioxan aufgenommen, mit 1,45 g 3-Chlor-4-fluor-anilin und 1,7 ml N-Ethyl-diisopropylamin versetzt und diese Mischung vier Stunden lang auf 70°C erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mit Ether verrieben und abgesaugt. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, erneut abgesaugt und der verbleibende Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand (ca. 2 g dunkles Öl) an Kieselgel mit einer Petrolether/Essigester-Mischung (4:1) säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 194 mg (6% der Theorie) , Schmelzpunkt: 172-174°C Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1) Beispiel XVI
4-Tetrahydropyranon-oxim
Zu einer Mischung von 5.2 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,8 g Natriumacetat in 50 ml Wasser wird bei 60°C unter Rühren 5,0 g 4-Tetrahydropyranon getropft. Nach einer weiteren Stunde bei 60°C wird abkühlen gelassen und die Lösung dreimal mit je 50 ml Ether extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen Pha¬ sen über Natriumsulfat getrocknet, das Solvens im Rotationsver¬ dampfer abdestilliert und der Rückstand ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 4,2 g (74% der Theorie), Schmelzpunkt: 50-52°C Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)
Beispiel XVII
4-Amino-tetrahydropyran
4,2 g 4-Tetrahydropyranon-oxim werden in 100 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0,5 g Palladium auf Kohle (10%ig) in einer Parr-Apparatur 2,5 Stunden bei 90°C und 5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach dem Abkühlen wird das Solvens im Rotationsver¬ dampfer abdestilliert und der Rückstand ohne weitere Reinigung weiter verwendet.
Ausbeute: 0,7 g (19% der Theorie) eines farblosen Öls, Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester/Methanol =
10:4:2)
Beispiel XVHI
l,4-Diamino-2,6-dibrom-benzol
3,0 g 2, 6-Dibrom-4-nitro-anilin werden in 150 ml Ethanol, 150 ml Essigester und 30 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0,5 g Platin auf Kohle (5%ig) in einer Parr-Appara- tur 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1,5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach dem Abkühlen wird filtriert, das Solvens im Ro¬ tationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand säulenchroma- tographisch gereinigt. Ausbeute: 1,4 g eines farblosen Öls, Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)
Beispiel 1
4- (5-Indolylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Eine Mischung von 0,4 g 4-Chlor-6-morpholino-pyrimido[5,4-d] - pyrimidin, 0,4 g 5-Aminoindol und 10 ml n-Butanol wird 1,5 Stunden auf 120°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Rota¬ tionsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit Wasser ver¬ setzt, verrührt und abfiltriert. Der Rückstand wird dann mit Ether versetzt, verrührt und erneut abfiltriert. Ausbeute: 0,43 g (77% der Theorie), Schmelzpunkt: 253-255°C
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:2) Ber.: C 62,23 H 4,93 N 28,06 Gef.: 61,85 5,16 27,79
Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen erhalten werden:
(1) 4- (5-Chinolylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 185-187°C
Rf-Wert: 0,35 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester = 1:2) Ber.: C 63,49 H 4,76 N 27,28 Gef.: 63,49 4,93 26,56
(2) 4- (6-Chinolylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 238-240°C
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =
10:20:1)
Ber.: C 63,49 H 4,76 N 27,28
Gef.: 63,39 4,80 27,00
(3) 4- (8-Chinolylamino) ] -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimi¬ din
Schmelzpunkt: 250-252°C •
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:2) Ber. : C 63,49 H 4,76 N 27,28
Gef. : 62,83 4,80 26,80
(4) 4- (5-Indazolylamino) -6-morpholino-pyrimido [5, 4-d]pyrimi¬ din
Schmelzpunkt: 280-283°C
Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol = 10:10:1)
(5) 4- [4-(2,1, 3-Benzothiadiazolyl) amino] -6-morpholino-pyri¬ mido [5, 4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 255-257°C
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:2)
Ber. : C 52,44 H 3,85 N 30,58
Gef. : 52,32 4,03 30,25
(6) 4- (6-Indazolylamino) -6-morpholino-pyrimido [5, 4-d]pyrimi¬ din
Schmelzpunkt: 279-281°C
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =
10:10:1) Ber. : C 58,61 H 4,62 N 32,16
Gef. : 58,15 4,83 31,88
(7) 4- (2-Thiazolylamino) -6-morpholino-pyrimido [5,4-d]pyrimi¬ din
Schmelzpunkt: 208-210°C
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:2)
Ber.: C 49,51 H 4,15 N 31,09
Gef.: 49,89 4,32 31,11
(8) 4- (2-Methyl-5-benzothiazolylamino) -6-morpholino-pyrimido- [5, 4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 208-210°C
Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel;' Petrolether/Essigester = 1:2)
Ber. : C 56,97 H 4,51 N 25,83
Gef. : 56,86 4,61 25,73 (9) 4- (3-Pyridylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 220-222°C
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:2)
(10) 4- (2-Benzothiazolylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]py¬ rimidin
Schmelzpunkt: 221-223°C
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:2)
Ber.: C 55,87 H 4,13 N 26,83
Gef.: 55,78 4,25 26,98
(11) 4- (2-Pyridylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 192-194°C
Rf-Wert: 0,33 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester = 1:2)
(12) 4- (5-Isochinolylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri¬ midin
Schmelzpunkt: 203-205°C
Rf-Wert: 0,29 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:2)
(13) 4- (4-Pyridylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 215-218°C
Ber . : C 58 , 24 H 4 , 88 N 31 , 69
Gef . : 58 , 36 4 , 99 31 , 76
(14) 4- (6-Isochinolylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri¬ midin
Schmelzpunkt: 208-210°C
Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Dioxan = 10:2)
(15) 4- (3-Chlor-benzylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]py¬ rimidin
Schmelzpunkt: 160-162°C
Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1) (16) 4- (1,2,3, 4-Tetrahydro-2-naphthylamino) -6-cyclopropyl- amino-pyrimido [5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus 4-Chlor-6- (cyclopropylamino) -pyrimido [5, 4-d] - pyrimidin.
Schmelzpunkt: 199-201°C
Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)
Beispiel 2
4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (4-picolylamino) -pyrimido- [5, 4-d]pyrimidin
Zu 0,5 g eines Gemisches aus 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) - amino] -6-methylsulfinyl-pyrimido [5, 4-d]pyrimidin und 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-methylsulfonyl-pyrimi- do [5, 4-d]pyrimidin werden bei Raumtemperatur 10 ml 4-Picolyl- amin gegeben. Nach 12 Stunden wird mit Wasser versetzt und der Feststoff abgesaugt . Der Rückstand wird mit Essigester gewa¬ schen, abgesaugt und aus Dioxan umkristallisiert. Schmelzpunkt: 245-250°C
Rf-Wert: 0,60 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester/Me¬ thanol/konz .Ammoniak = 10:5:1:0.05)
Analog Beispiel 2 können folgende Verbindungen erhalten wer¬ den:
(1) 4- (5-Indolylamino) -6- [trans- (4-hydroxy-cyclohexyl) amino] - pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 210-212°C
(2) 4- [ (3-Methylphenyl) amino] -6- (1-imidazolyl) -pyrimido- [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 212-214°C
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =
10:10:2) '. Massenspektrum: M+ = 303 (3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (7-methyl-2, 7-diaza- spiro [3, 5]non-2-yl) -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele IX und X und 7-Methyl-2, 7-diazaspiro [3 , 5] nonan (siehe Beispiel 72 der EP-A-0,417,631)
Schmelzpunkt: 200-202°C
Rf-Wert: 0,60 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol
= 10:10:1)
(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (1- pyrrolidinylcarbonyl-methyl) -l-piperazinyl] -pyrimido [5, 4- d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 235-237°C
Rf-Wert: 0,35 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol
= 10:10:1)
(5) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- (morpholinocarbo- nyl-methyl) -l-piperazinyl] -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 198-200°C
Rf-Wert: 0,45 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol
= 10:10:1)
(6) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [ (4-morpholinyl) - amino] -pyrimido [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 228-230°C
Rf-Wert: 0,23 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =
10:10:1)
(7) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (2-picolylamino) -pyri¬ mido [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 220-222°C
Rf-Wert: 0,38 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester/Me¬ thanol = 10:10:1) (8) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [1-trifluoracetyl- 4-piperidinyl-amino] -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin Hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der Beispiele IX oder X und XI, nachfolgende Umsetzung mit Trifluoressigsaure und anschließende Umsetzung mit Trifluoressigsäureanhydrid. Schmelzpunkt: 230-232°C
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =
20:10:1)
(9) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- (4-pyridyl) -1-pipe- ridinyl] -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 227-229°C
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =
10:10:2)
( 10 ) 4 - [ (3 -Chlor-4-fluor-phenyl ) amino] -6 - [4- (2-pyridyl ) -l-pi¬ perazinyl] -pyrimido [5 , 4-d] pyrimidin
Schmelzpunkt : 223 -225 °C
Rf -Wert : 0 , 63 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester/Methanol =
10 : 10 : 0 , 5 )
(11) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (aminomethyl) - benzylamino] -pyrimido [5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 179-182°C
Rf-Wert: 0,50 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 8:1)
(12) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- (aminomethyl) - benzylamino] -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 211-213°C
Rf-w'ert: 0,55 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(13) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6-acetylamino-pyrimido- [5, 4-d]pyrimidin
Hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der Beispiele IX oder X mit Ammoniak und anschließende Umsetzung mit Acetyl- chlorid. Schmelzpunkt: 259-263°C
Rf-Wert: 0,54 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 20:1)
(14) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [trans-4- (tert.butyl- oxycarbonyl-aminomethyl) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]py¬ rimidin
Hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der Beispiele IX oder X mit der Verbindung des Beispiels XIV.
Schmelzpunkt: 202-206°C
Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =
10:8:2) Ber.: C 57,42 H 5,82 N 19,53 Cl 7,06 Gef.: 57,71 6,09 19,01 6,85
(15) 4- [2-Fluorenylamino] -6- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) - pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 296-298°C
Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =
10:10:1)
(16) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [2- ( (7-methyl-2,7-di- azaspiro[4.4] -2-nonyl)ethylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele IX und X und
2- [7-Methyl-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl] -ethylamin. Rf-Wert: 0,50 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =
20:1), orangefarbenes Öl Massenspektrum: M+ = 456/458 (Cl)
(17) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- [4- (trans-4-hydroxy- cyclohexylamino)cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der Beispiele IX oder X mit 4-Hydroxycyclohexylamin, Oxidation mit Dess-Martin- Reagenz und anschließende reduktive Aminierung mit Natrium- cyanoborhydrid und trans-4-Hydroxycyclohexylamin. Schmelzpunkt der l:l-cis/trans-Mischung: 245-255°C
Rf-Wert: 0,60 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Metha- nol/konz. Ammoniak = 10:10:3:0,05) i l -
(18) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- (endo-tropinylamino) pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 168-170°C
Rf-Wert: 0,30 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol
= 10 : 10 : 1 ) Ber . : C 58 , 03 ' H 5 , 11 N 23 , 68 Gef . : 58 , 02 5 , 13 23 , 27
(19) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- (exo-tropinylamino) - pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 209-211°C
Rf-Wert: 0,28 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol
= 10:10:1)
(20) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- (3-oxo-l-piperazi- nyl) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 244-246°C
Rf-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo- niak= 98:2:1)
(21) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2-methyl-6- [4-amino- 1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 156-163°C
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo¬ niak = 95:5:2)
(22) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2-methyl-6-cyclopropyl- amino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 213-218°C
Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =
5:4:1.5)
(23) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (trans-4-hydroxy- cyclohexylamino) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin (24) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- (4-piperidinyl- amino) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen des Beispiels X durch Umset¬ zung mit 4-Aminopiperidin, nachfolgende Umsetzung mit N-tert.- Butoxycarbonyl-4-piperidon und Natriumcyanoborhydrid und nach¬ folgende Abspaltung der tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe mit Trifluoressigsaure.
Schmelzpunkt: 210-212°C
Rf-Wert: 0,40 (Aluminiumoxid; Essigester/Methanol/konz.Am¬ moniak = 10:5:0,1)
(25) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (4-piperidinyl- methyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(26) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (morpholinocarbo- nylamino) -l-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen des Beispiels X durch Umset¬ zung mit 4-Aminopiperidin und nachfolgende Umsetzung mit Mor- pholin-N-carbonsäurechlorid.
Schmelzpunkt: 248-252°C
Rf-Wert: 0,76 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =
10:0,7)
(27) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- ( (trans-4-hydroxy- cyclohexylamino) -methyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyri¬ midin
(28) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (4-amino-l-piperi- dinyl-methyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(29) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (4-methylamino-
1-piperidinyl-methyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(30) 4- [ (3-Chlor-4-fluor:phenyl)amino] -6- [4- (4-dimethylamino- 1-piperidinyl-methyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin (31) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (4-ethylamino-
1-piperidinyl-methyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5, 4-d]pyrimidin
(32) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (3-oxo-l-piperazi- nyl-carbonyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(33) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (4-methyl-3-oxo- l-piperazinyl-carbonyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyri¬ midin
(34) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (l-acetyl-4-pi- peridinyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen des Beispiels X durch Umset¬ zung mit 4,4' -Bipiperidin und nachfolgende Umsetzung mit Acet- anhydrid.
Schmelzpunkt: 208-209°C
Rf-Wert: 0,50 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol
= 10:10:1)
(35) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (l-methoxycarbo- nyl-4-piperidinyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen des Beispiels X durch Umset¬ zung mit 4,4' -Bipiperidin und nachfolgende Umsetzung mit Chlorameisensauremethylester.
Schmelzpunkt: 155-157°C
Rf-Wert: 0,45 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester = 1:1)
(36) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (1-methylsulfonyl- 4-piperidinyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(37) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (1- (morpholinocar¬ bonyl) -4-piperidinyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(38) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (1-dimethylamino¬ carbonyl-4-piperidinyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyri¬ midin (39) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [3- (morpholinocarbo- nylamino) -1-pyrrolidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen des Beispiels X durch Umset¬ zung mit 3-Aminopyrrolidin und nachfolgende Umsetzung mit Mor- pholin-N-carbonsäurechlorid.
Schmelzpunkt: 179-184°C
Rf-Wert: 0,72 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 10:2)
(40) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4-methyl-3-oxo-1-pi¬ perazinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(41) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (4-piperidinyl) - l-piperazinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus den Verbindungen des Beispiels X durch Umset¬ zung mit Piperazin und nachfolgende Umsetzung mit N-tert.But- oxycarbonyl-4-piperidon und Natriumcyanoborhydrid und nach¬ folgende Abspaltung der tert.Butoxycarbonyl-Schutzgruppe mit Trifluoressigsaure. Schmelzpunkt: 205-207°C
Rf-Wert: 0,58 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol
= 10:10:2)
(42) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (l-methyl-4-pipe- ridinyl) -l-piperazinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen des Beispiels X durch Umset¬ zung mit Piperazin und nachfolgende Umsetzung mit N-Methyl- 4-piperidon und Natriumcyanoborhydrid.
Schmelzpunkt: 191-193°C
Rf-Wert: 0,25 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol
= 10:10:1)
(43) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (l-acetyl-4-pipe- ridinyl) -l-piperazinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen des Beispiels X durch Umset¬ zung mit Piperazin und nächfolgende Umsetzung mit N-Acetyl- 4-piperidon und Natriumcyanoborhydrid. Schmelzpunkt: 230-233°C
Rf-Wert: 0,58 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol
= 10:10:2)
(44) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (1-methoxycarbo- nyl-4-piperidinyl) -l-piperazinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(45) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (morpholinocarbo¬ nyl) -phenylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(46) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (1-pyrrolidinyl- carbonyl) -phenylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(47) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (3-oxo-l-pipera- zinyl) -phenylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(48) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (4-methyl-3-oxo- 1-piperazinyl) -phenylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(49) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (3-carboxy-propyl- amino) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(50) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (morpholinocarbo- nylamino) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(51) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- ( (4-tetrahydropy- ranylamino) -carbonyl) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimi¬ din
Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele X und trans- 4-Amino-cyclohexancarbonsäuremethylester, nachfolgende Ver¬ seifung mit Natronlauge und anschließende Umsetzung mit N-Dimethylaminopropyl-N' -ethyl-carbodiimid, 3-Hydroxy-l,2,3- benzotriazin-4 (3H) -on, Triethylamin und der Verbindung des Beispiels XVII. Schmelzpunkt: 307-313°C
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol =
10:8:3) (52) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (2-hydroxyethyl- aminocarbonyl) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(53) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (2-methoxyethyl- aminocarbonyl) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele X und trans- 4-Amino-cyclohexancarbonsäuremethylester, nachfolgende Ver¬ seifung mit Natronlauge und anschließende Umsetzung mit N-Dimethylaminopropyl-N' -ethyl-carbodiimid, 3-Hydroxy-l,2,3- benzotriazin-4 (3H) -on, Triethylamin und 2-Methoxyethylamin. Schmelpunkt: 243-246°C
Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Methanol = 10:8:3)
(54) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (trans-4-hydroxy- cyclohexylaminocarbonyl) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyri¬ midin
Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele X und trans- 4-Amino-cyclohexancarbonsäuremethylester, nachfolgende Ver¬ seifung mit Natronlauge und anschließende Umsetzung mit N-Dimethylaminopropyl-N' -ethyl-carbodiimid, trans-4-Amino- cyclohexanol, 3-Hydroxy-l,2,3-benzotriazin-4 (3H) -on und Tri¬ ethylamin.
Schmelzpunkt: 301-305°C
Rf-Wert: 0,46 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =
10:0,8)
(55) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- ( (4-amino-l-pipe- ridinyl) -carbonyl) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(56) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- ( (4-dimethylamino- 1-piperidinyl) -carbonyl) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyri¬ midin (57) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- ( (4-piperidinyl- amino) -carbonyl) -cyclohexylamino] -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin
(58) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- (N- (1-methyl-4-pi¬ peridinyl) -N-methyl-amino) -carbonyl) -cyclohexylamino] -pyrimi¬ do [5,4-d]pyrimidin
(59) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- ( (1-methyl-4-pipe- ridinylamino) -carbonyl) -cyclohexylamino] -pyrimido [5, 4-d]pyri¬ midin
(60) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- ( (4-dimethylamino- 1-piperidinyl) -methyl) -cyclohexylamino] -pyrimido [5, 4-d]pyri¬ midin
(61) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- ( (4-amino-l-pipe- ridinyl) -methyl) -cyclohexylamino] -pyrimido[5, 4-d]pyrimidin
(62) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- ( (4-hydroxycyclo¬ hexylamino) -methyl) -cyclohexylamino] -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin
(63) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [3- (morpholinocarbo- nylamino) -cyclohexylamino] -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin
(64) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [3- (morpholinocarbo- nylamino) -cyclopentylamino] -pyrimido [5,4-d]pyrimidin
(65) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [1- (4-aminocyclo- hexyl) -4-piperidinylamino] -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin
(66) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [2- (4-amino-1-piperi¬ dinyl) -ethylamino] -pyrimido [5,4-d]pyrimidin
(67) 4- [ (3-Chlor-4-fluor7phenyl) amino] -6- (4-formyl-l-pipera¬ zinyl-carbonylmethylaminό) -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin 18 -
(68) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4-methoxycarbonyl- 1-piperazinyl-carbonylmethylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(69) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [1- (4-formyl-l-pipe¬ razinyl-carbonyl) -ethylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(70) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [1- (4-methoxycarbo- nyl-l-piperazinyl-carbonyl) -ethylamino] -pyrimido[5,4-d]pyri¬ midin
(71) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [1, 8-diazaspiro[4.5] 8-decyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(72) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [3, 9-diazaspiro[5.5] 3-undecyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(73) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [2,7-diazaspiro[3.5] • 2-nonyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(74) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [2,7-diazaspiro[3.5] 7-nonyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(75) 8- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2- (4-amino-l-piperidi- nyl) -4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(76) 8- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2- [4- (4-piperidinyl) - 1-piperidinyl] -4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(77) 8- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2- [4- (l-methyl-4-pipe- ridinyl) -1-piperidinyl] -4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(78) 8- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2- [2-amino-2-methyl- 1-propylamino] -4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(79) 8- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2- (4-piperidinylamino) 4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (80) 8- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2- (1-methyl-4-piperidi- nylamino) -4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele X und XV. Schmelzpunkt: 215-217°C
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammo¬ niak = 10:1,5:0,1)
(81) 8- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2- [N-methyl-N- (1- methyl-4-piperidinyl)amino] -4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(82) 8- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2- (trans-4-hydroxycy- clohexylamino) -4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(83) 8- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -2- [trans-4- (morpholino¬ carbonyl) cyclohexylamino] -4-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(84) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- (trans-4-hydroxycy- clohexylamino) -2-methyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(85) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [2-methyl-2, 7-diaza- spiro[4.4] -7-nonyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 148-153°C
Rf-Wert: 0,51 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =
10:0,3)
(86) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [6-methyl-2,6-diaza- spiro[3.4] -2-octyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 136-139°C
Rf-Wert: 0,51 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =
10:0,3)
(87) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [2-methyl-2, 6-diaza- spiro[3.4] -6-octyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 115-120°C
Rf-Wert: 0,55 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =
10:0,3) (88) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [9-amino-3-aza- spiro[5.5] -3-undecyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(89) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [8-amino-2-aza- spiro[4.5] -2-decyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(90) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (trans-4- < (3-meth- oxycarbonyl-1-propyl) -amino) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d] - pyrimidin
Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele X und trans- 4-Amino-cyclohexanol, Oxidation mit Dess-Martin-Reagenz und nachfolgende reduktive Aminierung mit 4-Aminobuttersäure- methylester und Natriumcyanoborhydrid. Schmelzpunkt: 80-85°C
Rf-Wert: 0,45 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol
- 10:10:2)
(91) 4- [ (4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)amino] -6- (exo-tropinylami- no) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 204-206°C
Rf-Wert: 0,33 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol
= 10:10:2)
(92) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (2- (4-piperidi- nyl) -1-ethyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 112-114°C
Rf-Wert: 0,20 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester/Me¬ thanol = 10:5:1)
(93) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (3- (4-piperidi- nyl) -1-propyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 128-130°C
Rf-Wert: 0,25 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester/Me¬ thanol = 10:5:5) (94) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (4-amino-cyclo- hexylmethyl) -cyclohexylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 164-166°C
Rf-Wert: 0,25 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester/Me¬ thanol = 10:10:2)
(95) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (1-methyl-4-pipe- ridinylamino) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele X und 4-Hydro- xypiperidin, Oxidation mit Dess-Martin-Reagenz und nachfolgen¬ de reduktive Aminierung mit 4-Amino-l-methylpiperidin und Na¬ triumcyanoborhydrid.
Schmelzpunkt: 155-156°C
Rf-Wert: 0,25 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigester/Methanol
= 10:10:2)
(96) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [1- (l-methyl-4-pipe- ridinyl) -4-piperidinylamino] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus den Verbindungen der Beispiele X und 4-Amino- 1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin, Abspaltung der tert.Butyl- oxycarbonyl-Schutzgruppe mit Trifluoressigsaure und nachfol¬ gende reduktive Aminierung mit N-Methyl-4-piperidon und Na- triumtriacetoxyborhydrid.
Schmelzpunkt: 184-188°C
Rf-Wert: 0,47 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 30:1:0,1)
(97) 4- [ (4-Phenoxy-phenyl)amino] -6- (exo-tropinylamino) -pyrimi¬ do[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 163-165°C
Rf-Wert: 0,51 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester/Me¬ thanol = 10:3:1)
(98) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (4-pyridyl) -l-pi¬ perazinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Schmelzpunkt: 248-250°C Rf-Wert: 0,69 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =
10:0,3)
(99) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (2- (1-methyl-4-pi¬ peridinyl) -1-ethyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus der Verbindung 92 des Beispiels 2 durch reduk¬ tive Aminierung mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid. Schmelzpunkt: 159-163°C
Rf-Wert: 0,50 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 80:1)
(100) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [4- (3- (1-methyl-
4-piperidinyl) -1-propyl) -1-piperidinyl] -pyrimido[5,4-d]pyri¬ midin
Hergestellt aus der Verbindung 93 des Beispiels 2 durch reduk¬ tive Aminierung mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid. Schmelzpunkt: 142-145°C Rf-Wert: 0,51 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 80:1)
Beispiel 3
Dragees mit 75 mg Wirksubstanz
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat l.5 mσ
230,0 mg
Herstellung :
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat , Maisstärke , Po¬ lyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt . Auf einer Ta¬ blettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Ma¬ schine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Gra¬ nulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film über¬ zogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs ge¬ glänzt.
Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 4
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: l Tablette enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2.0 mσ
220, 0 mg
Herstellunσverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschen- weite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten ver¬ arbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger
Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 5
Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: l Tablette enthält:
Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
300, 0 mg
Herstellung;
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyr- rolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Ma- schenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb✓gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach Beispiel 6
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150, 0 mg
Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87, 0 mg
Magnesiumstearat 3, 0 mg ca. 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe l ab¬ gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 7
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2 000,0 mg Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 8
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,00 g
Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert. 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff. Beispiel 9
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 10,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 2, 0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 10
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 50, 0 mg
0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel
in der mit der Maßgabe, daß mindestens
(i) A2 eine Alkylgruppe,
(ii) Ag eine Alkylgruppe,
(iii) A4 eine R^NRg-Gruppe oder
(iv) Ag eine Rg-Gruppe darstellt,
A2 und Ag , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
A4 eine RaNRD-Gruppe oder eine R^NRe-Gruppe und
Ag eine Rc-Gruppe oder eine Rg-Gruppe, in denen
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
RD eine durch die Reste Ri bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
Rl ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder C3_g-Cycloalkylgruppe,
eine C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe, eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenylalkyl-, Phenylalkoxy-, Alkoxyal¬ kyl-, Phenoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Cyanoalkyl-, Alkylsulfen- yl-, Alkylsulfinyl-, Nitro-, l-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, Morpholino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Trifluorme¬ thylsulfonylamino-, N-Alkyl-trifluormethylsulfonylamino- oder Cyanogruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Meth- oxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxy- gruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcar¬ bonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Al¬ kylgruppe, oder
R2 zusammen mit R3, sofern diese an benachbarte Kohlenstoff- atome gebunden sind, auch eine Methylendioxy- oder n-C3_g-Al- kylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor¬ oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethyl- gruppe substituierte 1,3-Butadien-l,4-diyl-gruppe darstellen, bedeuten, und
Rc eine 1-Azetidinylgruppe,
eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die durch 1 bis 2 Alkylgruppen, durch eine Phenyl-, Carboxy-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpho¬ linocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-pipera- zinylcarbonyl-Gruppe oder in 3-Stellung auch durch eine Hy¬ droxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Al¬ kylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cy¬ anamino-, Alkylsulfonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkylaminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substitu¬ iert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, die durch l bis 2 Alkylgruppen, durch eine Phenyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, l-Pyrrolidinylcar¬ bonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, l-Pipera- zinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-piperazinylcarbonyl-Gruppe oder in 3- oder 4-Stellung auch durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Alkyl¬ sulfonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkyl¬ aminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, Alkyl-imino-, Hydroxy-C2-4-alkyl- imino-, Alkoxy-C2-4-alkyl-imino-, Aminocarbonylalkyl-imino-, Alkylaminocarbonylalkyl-imino-, Dialkylaminocarbonylalkyl-imi¬ no-, Amino-C2-4-alkyl-imino-, Alkylamino-C2-4-alkyl-imino-, Dialkylamino-C2-4-alkyl-imino-, Phenyl-imino-, Phenylalkyl- imino-, Alkylcarbonyl-imino-, Alkylsulfonyl-imino-, Phenyl- carbonyl-imino- oder Phenylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte 1-Azacyclohept-1-yl-Gruppe, in der jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Phenyl-imino-, N-Phenylalkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Phenylcar- bonyl-imino- oder N-Phenylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt sein kann, oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohien¬ stoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Alkyl¬ gruppe substituiert sein kann, verknüpft ist,
eine (R4NR5) -Gruppe, in der
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Cι_g-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und
R5 ein Wasserstoffatom,
eine Cι_g-Alkylgruppe, die durch eine Phenyl-, C3_g-Cycloal- kyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (2-Hydroxyethyl)aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Pi- peridinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbon¬ yl-, 4-Alkyl-l-piperazinylcarbonyl-, Amino-, Formylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycar¬ bonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Phenylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, Phenyl- sulfonylamino-, N-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-Oxo-l-pyrro- lidinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo-l-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-l-piperazinyl-, 4-Alkylcarbonyl-l- piperazinyl-, 4-Alkylsulfonyl-1-piperazinyl-, 4-Alkoxycarbonyl- l-piperazinyl-, 4-Cyano-l-piperazinyl-, 4-Formyl-l-piperazin- yl-, 4-Aminocarbonyl-l-piperazinyl-, 4-Alkylaminocarbonyl- l-piperazinyl- oder 4-Dialkylaminocarbonyl-l-piperazinyl- oder eine (RgNR7) -CO-NRg-Gruppe substituiert sein kann, wobei
Rg, R7 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder Rg und R7 zusammen eine n-C2_4-Alkylengruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe,
eine durch 2 bis 5 Hydroxygruppen substituierte C3_IQ-Al¬ kylgruppe,
eine durch eine Hydroxy- und zusätzlich durch eine Aminogruppe substituierte C3..5-Alkylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Al¬ kenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoff- atomen, wobei der Vinyl- oder Ethinylteil nicht mit dem Stick¬ stoffatom verknüpft sein kann,
eine C2-4-Alkylgruppe, die durch eine C2_4-Alkoxygruppe sub¬ stituiert ist, welche in ω-Position durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert ist,
eine Phenylgruppe,
eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, (2-Hydroxyethyl)amino-, Di- (2-hydroxy¬ ethyl)amino-, N-Alkyl- (2-hydroxyethyl)amino-, Amino-, Alkyl- amino- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine (RgNR7) -CO-NRg- Gruppe substituiert ist, wobei Rg bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenylgruppe, die durch eine l-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidin- yl-, 2-Oxo-l-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder 4-Alkyl-l-piperazinyl-Gruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Teile am Kohlenstoffgerüst jeweils durch 1 oder 2 Alkylgruppen oder durch eine Hydroxyalkylgruppe substituiert sein können,
eine C3_7-Cycloalkylgruppe, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen, durch eine Phenyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcar¬ bonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipera- zinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-piperazinylcarbonylgruppe substi¬ tuiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch l oder 2 Methylgruppen substituierte C5_7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Hydroxymethyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 2-Hy¬ droxyethylamino-, Di- (2-hydroxyethyl)amino-, N-Alkyl-2-hydroxy- ethylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonyl¬ amino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Phenylcarbon- ylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-Alkylphenylsulfonylamino- oder durch eine (RgNR7> -CO-NRg- Gruppe substituiert ist, wobei Rg bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte C5_7-Cycloalkylgruppe, die durch eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Pipe- ridinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-l-piperidinyl-, Morpho¬ lino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-l-piperazinyl- oder 4-Alkylcar¬ bonyl-l-piperazinyl-Gruppe substituiert ist, wobei die vorste¬ hend erwähnten heterocyclischen Teile am Kohlenstoffgerüst je¬ weils durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein können,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituierte C5_7-Cycloalkenylgruppe, wobei der Vinylteil nicht an das Stickstoffatom der (R4NR5) -Gruppe gebunden sein kann,
eine Tetrahydrofurfurylgruppe,
eine Cyclopentylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, Alkylimino-, Alkylcarbo- nylimino-, Formylimino-, Aminocarbonylimino-, Alkylaminocarbo- nylimino-, Alkoxycarbonylimino-, Alkylsulfonylimino-, Dialkyl¬ aminocarbonylimino- oder Cyaniminogruppe ersetzt ist, eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch eine Imino-, Alkyl-imino-, Alkylcarbonyl-imino-, Alkoxy¬ carbonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Phe- nyl-imino-, N-Phenylalkyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkyl- carbonyl-imino-, N-Phenylcarbonyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl- imino-, N-Cyan-imino-, N-Aminocarbonyl-imino-, N-Alkylamino- carbonyl-imino-, N,N-Dialkylaminocarbonyl-imino-, N-Alkylsul¬ fonyl-imino- oder N-Phenylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die durch eine Carboxy- alkoxy-, Alkoxycarbonylalkoxy-, Aminocarbonylalkoxy-, Alkyl- aminocarbonylalkoxy-, Dialkylaminocarbonylalkoxy-, 1-Pyrroli- dinylcarbonylalkoxy-, 1-Piperidinylcarbonylalkoxy-, Morpholino- carbonylalkoxy-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Amino- carbonylalkyl-, Alkylaminocarbonylalkyl-, Dialkylaminocarbo¬ nylalkyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonylalkyl-, 1-Piperidinylcarbonyl- alkyl- oder Morpholinocarbonylalkylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylmethylgruppe, wobei der Cyclohexylteil durch eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl¬ aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcar¬ bonyl-, Morpholinocarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Hydroxyme- thylgruppe substituiert ist,
eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe,
R-l ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
Re eine Gruppe der Formeln
darstellt,
in denen n die Zahl 1, 2, 3 oder 4, p die Zahl 0, 1 oder 2 q die Zahl 0, l oder 2, wobei jedoch p und q zusammen minde¬ stens die Zahl 2 ergeben müssen,
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei mehrere Reste Rg in einer Formel gleich oder verschieden sein können,
Rio ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Ethinyl-, Alkoxy-, Cyclopropyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl- oder Nitrogruppe,
Rll ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Amino-, Me¬ thyl- oder Trifluormethylgruppe und
Rl2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom darstellen, oder Re einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
ein Stickstoffatom und eine Iminogruppe oder
ein Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder einen 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 , 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff¬ gerüst durch eine Alkylgruppe substituiert sein können und zu¬ sätzlich sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-glie- drigen vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Butylen- oder 1,3-Buta- dien-1,4-diyl-gruppe angefügt sein kann, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten ankondensierten Ringe im Kohlenstoff- gerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar¬ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Alkylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, Alkylamino- sulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können, und wobei die vorstehend genannten kondensierten heterocyclischen Systeme sowohl über ein Kohlenstoffatom oder über eine Iminogruppe des hetfeixocyclischen Teils als auch über ein Kohlenstoffatom des alicyclischen aromatischen Teils an das Stickstoffatom der R^NRg-Gruppe gebunden sein können,
Rg eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C4_g-Alkylenbrücke er- setzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in der C4_g-Alky- lenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei
Rl3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy-C2_4-alkyl-, Alkoxy-C2-4-alkyl-, Amino-C2-4-alkyl-, Alkylamino-C2-4-al¬ kyl-, Dialkylamino-C2_4-alkyl-, Aminocarbonylalkyl-, Al¬ kylaminocarbonylalkyl-, Dialkylaminocarbonylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Formyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcar¬ bonyl-, Aryl-sulfonyl-, Aralkylcarbonyl-, Aralkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe oder eine (Alkylenimino) car¬ bonylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringatomen im Alkylenimino¬ teil, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellt,
oder der so gebildete bicyclische Ring durch den Rest R14 sub¬ stituiert ist, wobei
R14 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dial¬ kylamino-, Cyano-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonyl¬ amino-, Alkoxycarbonylamino-, Arylcarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt,
Rg eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substitu¬ ierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azacyclohept- 1-ylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylen- ruppe durch eine geradkettige C3_g-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in der C3_g-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
der so gebildete bicyclische Ring durch den Rest R14 substitu¬ iert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte
5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohien¬ stoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe verknüpft ist, in der das Stickstoffatom durch eine Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di¬ alkylaminocarbonyl- oder (Alkylenimino) carbonylgruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil, wobei in einem
6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in
4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann, sub¬ stituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die durch eine gegebe¬ nenfalls in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierte 3-Oxo-l-piperazinyl-carbonylgruppe substituiert ist,
eine durch eine Pyridylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine (RgNR7) -CO-NRg-Gruppe, wobei Rg bis Rg wie vorstehend er¬ wähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Alkylgruppen substitu¬ ierte 3-Oxo-l-piperazinylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Imidazolylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils in 4-Position durch eine (Alkylenimino)carbonylalkyl-gruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe¬ felatom oder durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Aralkyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino-, N-Aryl- sulfonyl-imino-, N-Aralkylcarbonyl-imino-, N-Alkoxycar- bonyl-imino-, N-Cyan-imino-, N-Aminocarbonyl-imino-, N-Al- kylaminocarbonyl-imino- oder N-Dialkylaminocarbonylimino-gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperazinylgruppe, die in 4-Position durch eine Pyridylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte l-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Bι_( B2-, Bi-alkyl-, B2-alkyl-, B3-alkyl-, B4~alkyl-, Bι~carbonyl-, B2-carbonyl-, B4-carbon- yl-, Bi-aminocarbonyl-, B2-aminocarbonyl-, N- (Bi) -N-alkyl- aminocarbonyl-, N- (B2) -N-alkyl-aminocarbonylgruppe substitu¬ iert ist, in denen
Bi eine 05.7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul¬ finyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcar- bonyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino- oder N-Cyano-iminogruppe ersetzt ist,
B2 eine C-.-7-Cycloalkylgruppe, die durch den Rest R14 sub¬ stituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
B3 eine 6- bis 7-gliedrige 1-Alkyleniminogruppe, in der die Methylengruppe in 4-Position durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imi¬ no-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl- imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino- oder N-Cyano- iminogruppe ersetzt ist, und
B4 eine 5-7-gliedrige 1-Alkyleniminogruppe, die durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend er¬ wähnt definiert ist, darstellen,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte
1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine Bi-al- kyl-, B2-alkyl-, B4-alkyl-, Bι~oxy-, B2-oxy-, Bi-amino-,
B2-amino-, N- (Bi) -N-alkyl-amino-, N- (B2) -N-alkyl-amino-,
B4-carbonyl-, Bi-aminocarbonyl-, B2-aminocarbonyl-,
N- (Bi) -N-alkyl-aminocarbonyl-, N- (B2) -N-alkyl-aminocarbonyl-,
Bι~carbonylamino-, B2-carbonylamino-, B3-carbonylamino-,
B4-carbonylamino-, N- (Bi-carbonyl) -N-alkyl-amino-,
N- (B2-carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B3-carbonyl) -N-alkyl- amino-, N- (B4-carbonyl) -N-alkyl-amino-, B2-aminoalkyl-,
N- (B2) -N-alkyl-aminoalkylgruppe substituiert iεt, wobei Bi bis
B4 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Piperidinyl- oder 1-Azacycloheptylgruppe, die in der 3- oder 4-Position durch eine Bi-alkyl-, B2-alkyl-, B4~alkyl-, Bi-oxy-, B2~oxy-, Bi-amino-, B2~amino-, N- (Bi) -N-alkyl-amino-, N- (B2) -N-alkyl-amino-, B4-carbonyl-, Bι~aminocarbonyl-, B2-aminocarbonyl-, N- (Bi) -N-alkyl-aminocarbonyl-, N- (B2) -N-alkyl-aminocarbonyl-, Bι~carbonylamino-, B2~car- bonylamino-, B3-carbonylamino-, B4-carbonylamino-, N- (Bι~ carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B2~carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B3-carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B4-carbonyl) -N-alkyl- amino-, B2-aminoalkyl-, N- (B2) -N-alkyl-aminoalkylgruppe substituiert ist, wobei Bi bis B4 wie vorstehend erwähnt defi¬ niert sind,
eine (Rι5NRιg) -Gruppe, in der
Rl5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Rlg eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substitu¬ ierte 3-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4- Piperidinyl- oder 3- oder 4-Azacycloheptylgruppe, die in 1-Position durch eine Bι~, B2-, Bι~alkyl-, B2-alkyl-, B3-alkyl-, B4-alkyl-, Bi-carbonyl-, B2-carbonyl-, B4-carbonyl-, Bι~aminocarbonyl-, B2-amino¬ carbonyl-, N- (Bi) -N-alkyl-aminocarbonyl-, N- (B2) -N-alkyl- ammocarbonylgruppe substituiert ist, wobei Bi bis B4 wie vor¬ stehend erwähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte C5_7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Bι~alkyl-, B2-alkyl-, B4-alkyl-, Bi-oxy-, B2~oxy-, Bi-amino-, B2-amino-, N- (Bi) -N-alkyl-amino-, N- (B2) -N-alkyl-amino-, B4-carbonyl-, Bi-aminocarbonyl-, B2-aminocarbonyl-, N- (Bi) -N-alkyl-aminocar¬ bonyl-, N- (B2) -N-alkyl-aminocarbonyl-, Bi-carbonylamino-, B2-carbonylamino-, B3-carbonylamino-, B4-carbonylamino-, N- (Bi-carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B2-carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B3-carbonyl) -N-alkyl-amino-, N- (B4-carbonyl) -N-alkyl-amino-, B2-aminoalkyl-, N- (B2) -N-alkyl-aminoalkylgruppe substituiert ist, wobei Bi bis B4 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C2-4-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der zwei Was¬ serstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C4_g-Alkylenbrücke ersetzt sind, substituiert ist, wobei je¬ weils eine Methylengruppe in dem so gebildeten bicyclischen Ring durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorste¬ hend erwähnt definiert ist, oder
der so gebildete bicyclische Ring durch den Rest R14 substitu¬ iert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C2-4-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperi¬ dinyl- oder 1-Azacyclohept-l-ylgruppe, in der zwei Wasser¬ stoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C3_g- Alkylenbrücke ersetzt sind, substituiert ist, wobei jeweils eine Methylengruppe in den so gebildeten bicyclischen Ringen durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
die so gebildeten bicyclischen Ringe durch den Rest R14 substi¬ tuiert sind, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Alkylaminogruppe, deren Alkylteil gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyliminogruppe ersetzt ist,
eine Alkylgruppe, die durch eine Pyridylgruppe oder eine durch eine Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert ist,
eine C2-4-Alkylgruppe, die durch eine durch den Rest R14 sub¬ stituierte 5- bis 7-gliedrige 1-Alkyleniminogruppe substituiert ist,
eine 1-Piperazinylcarbonyl-alkylgruppe, die in der 4-Position des Piperazinylteils durch eine Formyl- oder Alkoxycarbonyl- gruppe substituiert ist,
eine Alkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Arylcarbonylgruppe,
eine (Alkylenimino)carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringato¬ men im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkyl- carbonyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino- oder N-Aralkyl-imino¬ gruppe ersetzt sein kann, eine in der 1-Position durch eine Trifluoracetylgruppe substi¬ tuierte 3-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4- Piperidinyl- oder 3- oder 4-Azacycloheptylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte C- -7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Alkoxycarbonylamino- alkyl-, N- (Alkoxycarbonyl) -N-alkylamino-alkyl-, (2-Hydroxy- ethyl) aminocarbonyl-, (2-Alkoxyethyl)aminocarbonyl-, (2-Amino- ethyl)aminocarbonyl-, Carboxyalkylamino- oder Alkoxycarbonyl- alkylaminogruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte C5_7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino- oder N-Alkoxy- carbonyl-iminogruppe ersetzt ist und wobei jeweils zwei Was¬ serstoffatome im Cycloalkylteil durch eine geradkettige Alky- lenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlen¬ stoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 bis 4 Kohlenstoffatome ent¬ hält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind,
eine Phenylgruppe, die durch eine (Alkylenimino) carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substitu¬ iert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-glied- rigen Alkyleniminoteilen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl- imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Aryl-imino- oder N-Aralkyl-imino¬ gruppe ersetzt sein kann,' eine Phenylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in l-Stellung durch eine Alkylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch l bis 2 Alkylgruppen substituierte 3-Oxo-l-piperazinylgruppe substituiert ist, bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten Phenylreste jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Nitro-, Alkyl-, Alk¬ oxy-, Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe substituiert sein kön¬ nen und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatome enthalten,
und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylenimino-, Alkylen- oder Cyclo- alkylenteilen, das an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe¬ felatom gebunden ist, an kein weiteres Halogen-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein kann,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der mit der Maßgabe, daß mindestens
(i) A2 eine Methylgruppe, (ii) Ag eine Methylgruppe, (iii) A4 eine RjjNRe-Gruppe oder (iv) Ag eine Rg-Gruppe darstellt,
A2 und Ag , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
A4 eine RaNRb-Gruppe oder eine R,äNRe-Gruppe und
Ag eine Rc-Gruppe oder eine Rg-Gruppe, in denen
Ra ein Wasserstoffatom, RD eine durch die Reste Ri bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
Rl ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Ethinyl-, Alkyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe,
eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenyl-alkyl-, Phenyl-alkoxy-, Nitro- oder Cyanogruppe,
eine durch l bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Meth¬ oxygruppe,
eine durch l bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxy- gruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Me¬ thyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetylamino- oder Methoxygruppe,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, und
Rc eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die durch 1 bis 2 Methylgruppen, durch eine Carboxy-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylamino¬ alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinyl- carbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pi- perazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-piperazinylcarbonyl-Gruppe oder in 3-Stellung auch durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycar¬ bonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Alkylsulfonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkylaminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe,' die durch 1 bis 2 Methylgruppen, durch eine Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcar¬ bonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipe¬ razinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-piperazinylcarbonyl-Gruppe oder in 3- oder 4-Stellung auch durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Alkylsul- fonylamino-, Dialkylaminocarbonylamino-, N-Alkyl-dialkyl¬ aminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, Alkyl-imino-, Amino-C2_4-alkyl- imino-, Alkylamino-C2-4-alkyl-imino-, Dialkylamino-C2_4-alkyl- imino-, Alkylcarbonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 1-Azacyclohept-1-yl-Gruppe, in der jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino- oder N-Alkylsulfonyl- imino-Gruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohien¬ stoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Me¬ thylgruppe substituiert sein kann, verknüpft ist,
eine (R4NR5) -Gruppe, in der
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und
R5 ein Wasserstoffatom,
eine Cι_g-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Cy¬ ano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylamino- carbonyl-, Di-alkylaminocarbonyl-, l-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcar¬ bonyl-, 4-Alkyl-l-piperazinylcarbonyl-, Amino-, Formylamino-, Alkylamino-, Di-alkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycar¬ bonylamino-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-0xo- 1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-l-pipera¬ zinyl-, 4-Alkylcarbonyl-l-piperazinyl-, 4-Alkylsulfonyl-l-pi¬ perazinyl-, 4-Alkoxycarbonyl-1-piperazinyl-, 4-Cyano-l-pi- perazinyl-, 4-Formyl-1-piperazinyl-, 4-Aminocarbonyl-l-pi¬ perazinyl-, 4-Alkylaminocarbonyl-l-piperazinyl- oder 4-Di- alkylaminocarbonyl-l-piperazinyl- oder eine (RgNR7) -CO-NRg- Gruppe substituiert sein kann, wobei
Rg, R7 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder Rg und R7 zusammen eine n-C2-4-Alkylengruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
eine durch 2 bis 5 Hydroxygruppen substituierte C3_g-Al¬ kylgruppe,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine Alkylcarbonyl¬ amino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino- oder durch eine (RgNR7) -CO- NRg-Gruppe substituiert ist, wobei Rg bis Rg wie vorstehend er¬ wähnt definiert sind,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine 1-Pyrroli- dinyi.-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo-l-pyrrolidinyl-, 2-0xo-l-pipe- ridinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder 4-Alkyl-l-pipera¬ zinyl-Gruppe substituiert ist,
eine C3..7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Alkoxy¬ carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di-alkyl- aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, l-Piperidinylcar- bonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-piperazinylcarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte C5_7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Hydroxymethyl-, Cyano-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Di-alkylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Alkyl-alkoxycarbonylamino-, Alkyl¬ carbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonyl¬ amino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino- oder durch eine (RgNR7) -CO- NRg-Gruppe substituiert ist, wobei Rg bis Rg wie vorstehend er¬ wähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte- C5_7-Cycloalkylgruppe, die durch eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Pi- peridinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-l-piperazinyl- oder 4-Alkylcarbonyl-l-piperazinyl-Gruppe substituiert ist,
eine Tetrahydrofurfurylgruppe,
eine Cyclopentylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, Alkylimino-, Alkylcarbo- nylimino-, Formylimino-, Aminocarbonylimino-, Alkylaminocarbo¬ nylimino-, Alkoxycarbonylimino-, Alkylsulfonylimino-, Dialkyl¬ aminocarbonylimino- oder Cyaniminogruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch eine Imino-, Alkyl-imino-, Alkylcarbonyl-imino-, Alkoxy¬ carbonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-For- myl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkoxycarbonyl-imino-, N-Cyan-imino-, N-Aminocarbonyl-imino-, N-Alkylaminocarbonyl- imino-, N,N-Dialkylaminocarbonyl-imino- oder N-Alkylsulfonyl- imino-Gruppe ersetzt ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in 4-Position durch eine Carboxymethoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Alkylamino- carbonylmethoxy-, Dialkylaminocarbonylmethoxy-, 1-Pyrroli- dinylcarbonylmethoxy-, 1-Piperidinylcarbonylmethoxy-, Morpho- linocarbonylmethoxy-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, Alkylaminocarbonylalkyl-, Dialkylamino¬ carbonylalkyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonylalkyl-, 1-Piperidinylcar- bonylalkyl- oder Morpholinocarbonylalkylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylmethylgruppe, wobei der Cyclohexylteil durch eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl¬ aminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, l-Piperidinylcar- bonyl-, Morpholinocarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe sub¬ stituiert ist,
eine 3- oder 4-Chinuclidinylgruppe,
RQ; ein Wasserstoffatom,
Re eine Fluorenylgruppe,
eine Phenyl-Ci.4-alkyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl oder 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthylgruppe, in denen die aromatischen Teile jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Amino-, Alkyl-, Trifluormethyl-, Ethinyl-, Methoxy-, Cyclopropyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Methoxycarbonyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome disubstituiert sein können,
eine Indolyl-, Indazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 2,1,3- Benzothiadiazolyl-, Thiazolyl-, Benzothiazolyl- oder Pyridyl¬ gruppe, die im Kohlenstoffgerüst durch eine Alkylgruppe und zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar¬ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkylcarbon¬ yl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosul- fonylgruppe substituiert sein können, und wobei die vorstehend genannten heterocyclischen Systeme über ein Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom der gebunden sind,
Rg eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C4_g-Alkylenbrücke er¬ setzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C4_g-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei
Rl3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Formyl-, Alkyl¬ carbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbo¬ nylgruppe darstellt,
oder wobei diese C4_g-Alkylenbrücke durch eine Hydroxy-, Alk¬ oxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist,
Rg eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substitu¬ ierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azacyclohept-l-yl- gruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C3_g-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C3_g-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder diese C3_g-Alkylenbrücke durch eine Hy¬ droxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die über ein Kohien¬ stoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppe verknüpft ist, in der das Stickstoffatom durch eine Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholino¬ carbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-piperazinyl- carbonylgruppe substituiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in 4-Position über eine gerad¬ kettige C2-4~Alkylenbrücke mit einer 4-Piperidinyl- oder 1-Methyl-4-piperidinylgruppe verknüpft ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 4-Stel¬ lung durch eine Alkylgruppe substituierte 3-0xo-l-piperazinyl- carbonylgruppe substituiert ist,
eine durch eine Pyridylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe,
eine gegebenenfalls in l-Stellung durch eine Alkylgruppe und gegebenenfalls zusätzlich durch 1 bis 2 Methylgruppen substi¬ tuierte 3-Oxo-l-piperazinylgruppe,
eine gegebenenfalls durch l bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Imidazolylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinylgruppe, die in 4-Position durch eine Pyridyl¬ gruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils in 4-Position durch eine (Alkylenimino)carbonyl-alkyl-gruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Formyl-imino-, N-Alkyl- carbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Alkoxycarbon- yl-imino-, N-Cyan-imino-, N-Aminocarbonyl-imino-, N-Alkyl- aminocarbonyl-imino- oder N-Dialkylaminocarbonylimino-gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch l bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclopentylgruppe substituiert ist, in der die 3-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, in der die 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine Rl3N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt de¬ finiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, die in 4-Position durch den Rest Rι4 substituiert ist, wobei
R14 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dial¬ kylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Alk¬ oxycarbonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocar¬ bonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgrup¬ pe darstellt,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine Cyclo¬ hexylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei Ri4 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Pipe¬ ridinylcarbonylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methy¬ lengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclo¬ hexyl-methylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauer¬ stoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder durch eine Cyclohexylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder durch eine Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminomethyl- gruppe, die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist, substitu¬ iert ist,
eine gegebenenfalls durch l bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pipe- ridinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pipe- ridinylmethyl- oder 1-Piperidinylcarbonylgruppe, die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,
eine (R^NRig) -Gruppe, in der
Rl5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Rlg eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substitu¬ ierte 3-Pyrrolidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe, die in der 1-Position durch eine Cyclopentylgruppe, deren 3-Methylengrupe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, oder die in der 4-Position durch den Rest Ri4 substituiert ist, substi- uiert ist, wobei R13 und Ri4 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine gegebenenfalls durch l bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclopentylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Piperi- dinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, substituiert ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 3- oder 4-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, substi¬ tuiert ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl- methyl-, Cyclohexylamino-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder N- (Cyclohexyl) -N-alkyl-ammocarbonylgruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine Rl3N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt de¬ finiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl- methyl-, Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminocarbonylgruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest Ri4 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pipe- ridinylmethyl- oder 1-Piperidinylcarbonylgruppe, die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl- aminomethylgruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei Rι4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte 1-Azetidinylgruppe substi¬ tuiert ist, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C4_g-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C4_g-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Alkylgruppen substituierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azacyclohept-l-ylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C3_g-Alkylenbrücke ersetzt sind, substituiert ist, wobei je¬ weils eine Methylengruppe in dieser C3_g-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 4-Morpholinylgruppe,
eine Alkylgruppe, die durch eine Pyridylgruppe oder eine durch eine Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert ist,
eine C2-4-Alkylgruppe, die durch eine durch den Rest Ri4 sub¬ stituierte 1-Piperidinylgruppe substituiert ist, eine 1-Piperazinylcarbonyl-alkylgruppe, die in der 4-Position des Piperazinylteils durch eine Formyl- oder Alkoxycarbonyl- gruppe substituiert ist,
eine Alkylcarbonylgruppe,
eine (Alkylenimino)carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringato¬ men im Alkyleniminoteil, wobei in den vorstehend erwähnten 1-Piperidinylteilen jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl- iminogruppe ersetzt sein kann,
eine in der 1-Position durch eine Trifluoracetylgruppe substi¬ tuierte 3-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4- Piperidinyl- oder 3- oder 4-Azacycloheptylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, die durch eine Cι_4-Alkoxycarbonylaminoal- kyl-, N- (Cι_4-Alkoxycarbonyl) -N-alkylamino-alkyl-, (2-Hydroxy- ethyl)aminocarbonyl-, (2-Alkoxyethyl)aminocarbonyl-, (2-Amino- ethyl)aminocarbonyl-, Carboxy-Ci.4-alkylamino- oder Alkoxycar¬ bonyl-Ci.4-alkylaminogruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Imi¬ no-, N-Alkyl-imino-, N-Aryl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino-, N-Alkylsulfonyl-imino-, N-Arylcarbonyl-imino- oder N-Alkoxy- carbonyl-iminogruppe ersetzt ist und wobei jeweils zwei Was¬ serstoffatome im Cycloalkylteil durch eine geradkettige Alky- lenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 4 Kohlen¬ stoffatome enthält und sich die zwei Wasserstoffatome an Koh¬ lenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind,
eine Phenylgruppe, die durch eine (Alkylenimino) carbonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten l-Piperidinylteilen jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- atom oder durch eine Imino- oder N-Alkyl-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe und gegebenenfalls zu¬ sätzlich durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 3-Oxo-1-pi¬ perazinylgruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er¬ wähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 2 Koh¬ lenstoffatome enthalten,
und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- oder Cycloalkylenteilen, das an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden ist, an kein weiteres Halogen-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein kann,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der mit der Maßgabe, daß mindestens
(i) A2 eine Methylgruppe, (ii) Ag eine Methylgruppe, (iii) A4 eine R(jNRe-Gruppe oder (iv) Ag eine Rg-Gruppe darstellt,
diejenigen, in denen
A2 und Ag , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder 'eine Alkylgruppe,
A4 eine RaNRj-,-Gruppe oder eine RζjNRg-Gruppe und Ag eine Rc-Gruppe oder eine Rg-Gruppe, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
RD eine durch die Reste Ri bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
Rl ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Ethinyl-, Alkyl-, Phenoxy- oder Methoxygruppe,
eine Nitro- oder Cyanogruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Meth¬ oxygruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Aminogruppe,
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, und
Rc eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminomethyl-, Methylaminomethyl-, Dimethylaminomethyl-, Hy¬ droxy-, Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methylcarbonylamino-, Methoxycarbonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Methylsulfonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, N-Methyl-dimethylaminocarbonylamino- oder Cyanogruppe substi¬ tuiert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine Aminomethyl-, Methylaminomethyl-, Dimethylaminomethyl-, Carb¬ oxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, l-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidi- nylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl-, 4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Alkylcarbonylamino-, Methoxycar- bonylamino-, Formylamino-, Cyanamino-, Methylsulfonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, N-Methyl-dimethylaminocarbonyl¬ amino- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
eine 1-Piperidinylgruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stel¬ lung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Amino-C2.4-alkyl-imino-, Alkylamino- C2-4-alkyl-imino-, Dialkylamino-C2-4-alkyl-imino-, Alkylcar- bonyl-imino- oder Alkylsulfonyl-imino-Gruppe ersetzt ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die über ein Kohlenstoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer 5- bis 7-gliedrigen Alkylenimino¬ gruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, verknüpft ist,
eine (R4NR5) -Gruppe, in der
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und
R5 ein Wasserstoffatom,
eine Cι_4-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methyl- aminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcar¬ bonyl-, l-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Pipe¬ razinylcarbonyl-, 4-Methyl-l-piperazinylcarbonyl-, Amino-, Formylamino-, Methylamino-, Di-methylamino-, Acetylamino-, Methoxycarbonylamino-, Methylsulfonylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-0xo-l-pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo-1-piperidinyl-, Morpilolino-, 1-Piperazinyl- oder 4-Methyl-l-piperazinylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine Acetylamino- oder durch eine (RgNR7) -CO-NRg-Gruppe substituiert ist, wobei Rg bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, die durch eine Carboxy-, Alkoxycar¬ bonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di-alkylamino¬ carbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl-, 4-Alkyl-l-pipe¬ razinylcarbonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Di¬ alkylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, AIkylsulfonylamino-, l-Pyrroli- dinyl-, 1-Piperidinyl-, 2-Oxo-l-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-l-pipe- ridinyl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl- oder 4-Acetyl-l-piperazinyl-Gruppe substituiert ist,
eine Cyclopentylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-Stellung durch eine Imino- oder N-Alkyliminogruppe ersetzt ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch eine Imino- oder N-Alkyliminogruppe ersetzt ist,
eine 3-Chinuclidinylgruppe,
R^ ein Wasserstoffatom,
Re eine Fluorenylgruppe,
eine Phenyl-Cι_2-alkyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl- gruppe, in denen die aromatischen Teile jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Amino-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Methoxy- carbonyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert sein können,
eine Indolyl-, Indazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, 2,1,3-Ben- zothiadiazolyl-, Thiazolyl-, Benzothiazolyl- oder Pyridylgrup¬ pe, die im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Trifluor- methylgruppe substituiert sein können, und wobei die vorste- hend genannten heterocyclischen Systeme über ein Kohienstoff¬ atom an das Stickstoffatom der R(jNRe-Gruppe gebunden sind,
Rg eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte l-Azetidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome der 3-Methylengruppe durch eine geradkettige C4_5-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C4_5-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei
Rl3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Acetyl- oder Methoxycarbonylgruppe darstellt,
oder wobei diese C4_5-Alkylenbrücke durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert ist,
Rg eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substitu¬ ierte 1-Pyrrolidinyl- oder 1-Piperidinylgruppe, in der die beiden Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine gerad¬ kettige C3_g-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C3_g-Alkylenbrücke durch eine Rl3N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder wobei diese C3_g-Alkylenbrücke durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die über ein Kohlenstoffatom mit einem Kohlenstoffatom einer Piperidinylgruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Di¬ alkylaminocarbonyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-, 1-Piperidinyl- carbonyl-, Morpholinocarbonyl-, 1-Piperazinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-piperazinylcarbonylgruppe substituiert ist, verknüpft ist, eine 1-Piperidinylgruppe, die in 4-Position über eine gerad¬ kettige C2-3-Alkylenbrücke mit einer 4-Piperidinyl- oder 1-Methyl-4-piperidinylgruppe verknüpft ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierte 3-Oxo-l-pipe- razinyl-carbonylgruppe substituiert ist,
eine in 4-Position durch eine Pyridylgruppe substituierte 1-Pi¬ peridinylgruppe,
eine gegebenenfalls in l-Stellung durch eine Alkylgruppe sub¬ stituierte 3-0xo-l-piperazinylgruppe,
eine 1-Imidazolylgruppe,
eine in 4-Position durch eine Pyridylgruppe substituierte l-Pi- perazinylgruppe,
eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils in 4-Position durch eine (Alkylenimino) carbonyl-alkyl-gruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringatomen im Alkyleniminoteil substituiert ist, wobei in einem 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminoteil eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino- oder N-Alkoxycarbonyl-iminogruppe ersetzt sein kann,
eine l-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclopentylgruppe substituiert ist, "in der die 3-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, in der die 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Piperazinyl- oder 1-Homopiperazinylgruppe, die jeweils am 4-Stickstoffatom durch eine Cyclohexylgruppe substituiert ist, die in 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei
R14 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dial¬ kylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppe darstellt,
eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine Cyclohexylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder in 4-Po¬ sition durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vor¬ stehend erwähnt definiert ist,
eine l-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine l-Piperidinylcarbonylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine Rl3N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexyl-methylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylamino- oder Cyclohexylaminomethyl-gruppe, die in der 4-Position durch den Rest Ri4 substituiert ist, wobei Rl3 und R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind, substituiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine Rl3N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Piperidinylmethyl- oder 1-Piperidinylcarbonylgruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine (R^NRig) -Gruppe, in der
Rl5 ein Wasserstoffatom,
Rlg eine 3-Pyrrolidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe, die in der 1-Position durch eine Cyclopentylgruppe, deren 3-Methylengrup¬ pe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, oder durch eine Cyclohexylgruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, oder die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, substi¬ tuiert ist, wobei R13 und R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Cyclopentylgruppe, die in der 3-Position durch eine 1-Pi- peridinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, substituiert ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, die in der 3- oder 4-Position durch eine 1-Piperidinylcarbonylaminogruppe, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine R^N-Gruppe ersetzt ist, substituiert ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclohexylmethyl-, Cyclohexylamino-, Cyclohexylaminocarbonyl- oder N- (Cyclohexyl) -N-methyl-ammocarbonylgruppe substituiert ist, deren 4-Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine Rl3N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt de¬ finiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclo- hexylmethyl-, Cyclohexylamino- oder Cyclohexylammocarbonyl¬ gruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt defi¬ niert ist,
eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine 1-Pi- peridinylmethyl- oder 1-Piperidinylcarbonylgruppe, die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist, substituiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, die in der 4-Position durch eine Cyclo- hexylaminomethylgruppe substituiert ist, die in der 4-Position durch den Rest R14 substituiert ist, wobei R14 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine 1-Azetidinyl¬ gruppe substituiert ist, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C4_g-Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei eine Methylengruppe in in dieser C4_g-Al- kylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Ethylgruppe, die in 2-Position durch eine 1-Pyrrolidinyl- oder 1-Piperidinylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine geradkettige C3_g-Alkylenbrücke er¬ setzt sind, substituiert ist, wobei jeweils eine Methylengruppe in dieser C3_g-Alkylenbrücke durch eine R^N-Gruppe ersetzt ist, wobei R13 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine 4-Morpholinylgruppe, eine Alkylgruppe, die durch eine Pyridylgruppe oder eine durch eine Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert ist,
eine Ethylgruppe, die durch eine durch den Rest Rι4 substitu¬ ierte 1-Piperidinylgruppe substituiert ist,
eine 1-Piperazinylcarbonyl-alkylgruppe, die in der 4-Position des Piperazinylteils durch eine Formyl- oder Methoxycarbonyl- gruppe substituiert ist,
eine Alkylcarbonylgruppe,
eine in der 1-Position durch eine Trifluoracetylgruppe substi¬ tuierte 3-Pyrrolidinyl- oder 3- oder 4- Piperidinylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine Ci.4-Alkoxycarbonyl- aminoalkyl-, (2-Hydroxyethyl)aminocarbonyl-, (2-Methoxyethyl) - aminocarbonyl-, Carboxy-Cι_4-alkylamino- oder Alkoxycarbonyl- Cι_4-alkylaminogruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Imino-, N-Alkyl-imino-, N-Alkylcarbonyl-imino- oder N-Alk- oxycarbonyl-iminogruppe ersetzt ist und wobei zwei Wasser¬ stoffatome in der 3- und 5-Position des Cycloalkylteils durch eine Ethylenbrücke ersetzt sind,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine 1-Pyrrolidi- nylcarbonyl-, 1-Piperidinylcarbonyl- oder Morpholinocarbonyl- gruppe substituiert ist,
eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte 3-0xo- 1-piperazinylgruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile jeweils l bis 2 Koh¬ lenstoffatome enthalten,
und, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- oder Cycloalkylenteilen, das an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden ist, an kein weiteres Halogen-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein kann,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch l, in der mit der Maßgabe, daß mindestens
(i) A2 eine Methylgruppe, (ii) Ag eine Methylgruppe, (iii) A4 eine R^NRg-Gruppe oder (iv) Ag eine Rg-Gruppe darstellt,
diejenigen, in denen
A2 und Ag , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
A4 eine RaNRj-,-Gruppe oder eine R^NRe-Gruppe und
A6 eine Rc-Gruppe oder eine Rg-Gruppe, in denen
Ra ein Wasserstoffatom
RD eine 3-Methylphenyl-, 4-Amino-3,5-dibromphenyl-, 4-Phenoxy- phenyl- oder 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,
Rc eine Morpholino-, CycIopropy1amino-, trans- (4-Hydroxy- cyclohexyl)amino-, 4-Amino-l-piperidinyl-, 4- (4-Piperidinyl) - 1-piperidinyl-, 4- (1-Methyl-4-piperidinyl) -1-piperidinyl-, - 131
2-Amino-2-methyl-l-propylamino-, 4-Piperidinylamino-, 1-Me- thyl-4-piperidinylamino-, N-Methyl-N- (l-methyl-4-piperidi- nyl)amino- oder trans-4- (Morpholinocarbonyl) cyclohexylamino¬ gruppe,
R3 ein Wasserstoffatom,
Re eine 5-Indolyl-, 5-Chinolyl-, 6-Chinolyl-, 8-Chinolyl-, 5-Indazolyl-, 6-Indazolyl-, 4- (2,1,3-Benzothiadiazolyl) -, 2-Thiazolyl-, 2-Methyl-5-benzothiazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyri- dyl-, 4-Pyridyl-, 2-Benzothiazolyl-, 5-Isochinolyl-, 6-Iso- chinolyl-, 3-Chlor-benzyl-, 1,2, 3,4-Tetrahydro-2-naphthyl- oder 2-Fluorenylgruppe,
Rg eine 7-Methyl-2, 7-diazaspiro[3,5]non-l-yl-, 1,8-Diaza- spiro[4.5] -8-decyl-, 3, 9-Diazaspiro[5.5] -3-undecyl-, 2,7-Di- azaspiro[3.5] -2-nonyl-, 2,7-Diazaspiro[3.5] -7-nonyl-, 2-Me- thyl-2, 7-diaza-spiro[4.4] -7-nonyl-, 6-Methyl-2, 6-diaza-spiro- [3.4] -2-octyl- oder 2-Methyl-2, 6-diaza-spiro[3.4] -6-octyl- gruppe,
eine 1-Imidazolyl-, 3-Oxo-l-piperazinyl oder 4-Methyl-3-oxo- 1-piperazinylgruppe,
eine l-Piperazinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 2-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl-methyl-, Morpholinocarbonyl-methyl-, 4-Piperidinyl-, 1-Methyl-4-pi¬ peridinyl-, 1-Acetyl-4-piperidinyl- oder 1-Methoxycarbonyl- 4-piperidinylgruppe substituiert ist,
eine 3- (Morpholinocarbonylamino) -1-pyrrolidinylgruppe,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine l-Acetyl-4-piperidinyl-, l-Methoxycarbonyl-4-piperidinyl-, 1- Methylsulfonyl-4-piperidinyl-, 1- (Morpholinocarbonyl) -4-pi¬ peridinyl-, 1-Dimethylaminocarbonyl-4-piperidinyl-, 3-0xo- 1-piperazinyl-carbonyl-, 4-Methyl-3-oxo-l-piperazinyl-car- bonyl-, 4-Pyridyl-, trans-4-Hydroxycyclohexylamino-, 4-Pi- peridinylamino-, 4-Piperidinyl-methyl-, Morpholinocarbonyl- amino-, (trans-4-Hydroxycyclohexylamino) -methyl-, 4-Amino- 1-piperidinyl-methyl-, 4-Methylamino-1-piperidinyl-methyl-, 4-Dimethylamino-1-piperidinyl-methyl- oder 4-Ethylamino- 1-piperidinyl-methyl-gruppe substituiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in 4-Position über eine gerad¬ kettige C2-3-Alkylenbrücke mit einer 4-Piperidinyl- oder 1-Methyl-4-piperidinylgruppe verknüpft ist,
eine l-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine l-Methyl-4-piperidinylamino-gruppe substituiert ist,
eine 1- (4-Aminocyclohexyl) -4-piperidinylaminogruppe,
eine Cyclopentylaminogruppe, die in der 3-Position durch eine Morpholinocarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylaminogruppe, die in der 3-Position durch eine Morpholinocarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylaminogruppe, die in der 4-Position durch eine 3-Methoxycarbonyl-l-propylamino-, trans-4-Hydroxycyclo¬ hexylamino-, 4-Aminocyclohexylmethyl-, Morpholinocarbonyl- amino-, (4-Tetrahydropyrany1amino) -carbonyl-, trans-4-Hy- droxycyclohexylaminocarbonyl-, (4-Amino-1-piperidinyl) -car¬ bonyl-, (4-Dimethylamino-1-piperidinyl) -carbonyl-, (4-Pi- peridinylamino) -carbonyl-, N- (1-Methyl-4-piperidinyl) - N-methyl-amino) -carbonyl-, (l-Methyl-4-piperidinylamino) - carbonyl-, (4-Dimethylamino-1-piperidinyl) -methyl-, (4-Amino- 1-piperidinyl) -methyl-, tert.Butyloxycarbonyl-aminomethyl-, (4-Hydroxycyclohexylamino) -methyl-, 3-Carboxy-propylamino-, 2- Hydroxyethylaminocarbonyl- oder 2-Methoxyethylaminocarbonyl- gruppe substituiert ist, eine 4-Piperidinylaminogruppe, die in der 1-Position durch eine 1-Methyl-4-piperidinyl-gruppe substituiert ist,
eine (4-Morpholinyl) -amino-gruppe,
eine 2- (7-Methyl-2,7-diazaspiro[4.4] -2-nonyl)ethylamino-, 2-Picolylamino-, 4-Picolylamino-, 3- (Aminomethyl) -benzylamino- oder 4- (Aminomethyl) -benzylaminogruppe,
eine 2- (4-Amino-1-piperidinyl) -ethylamino-, 4-Formyl-l-pipe¬ razinyl-carbonylmethylamino-, 4-Methoxycarbonyl-1-piperazinyl- carbonylmethylamino-, 1- (4-Formyl-l-piperazinyl-carbonyl) - ethylamino- oder l- (4-Methoxycarbonyl-l-piperazinyl-carbonyl) - ethylaminogruppe,
eine Acetylamino-, l-Trifluoracetyl-4-piperidinyl-amino- oder Tropinylaminogruppe,
eine 9-Amino-3-aza-spiro [5.5] -3-undecyl- oder 8-Amino-2-aza- spiro[4.5] -2-decylgruppe,
eine Phenylaminogruppe, die in der 4-Position durch eine Mor¬ pholinocarbonyl-, 1-Pyrrolidinyl-carbonyl-, 3-Oxo-l-pipera¬ zinyl- oder 4-Methyl-3-oxo-l-piperazinylgruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der mit der Maßgabe, daß mindestens
(i) A2 eine Methylgruppe, (ii) Ag eine Methylgruppe, (iii) A4 eine R(jNRe-Gruppe oder (iv) Ag eine Rg-Gruppe darstellt, A2 und Ag , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
A4 eine RaNRD-Gruppe oder eine R^NRg-Gruppe und
Ag eine Rc-Gruppe oder eine Rg-Gruppe, in denen
Ra ein Wasserstoffatom
RD eine 3-Methylphenyl- 4-Amino-3,5-dibromphenyl-, 4-Phenoxy- phenyl- oder 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,
Rc eine Morpholino-, Cyclopropylamino-, trans- (4-Hydroxy- cyclohexyl)amino- oder 4-Amino-1-piperidinylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom,
Re eine 5-Indolyl-, 5-Chinolyl-, 6-Chinolyl-, 8-Chinolyl-, 5-Indazolyl-, 6-Indazolyl-, 4- (2,l,3-Benzothiadiazolyl) -, 2-Thiazolyl-, 2-Methyl-5-benzothiazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyri- dyl-, 4-Pyridyl-, 2-Benzothiazolyl-, 5-Isochinolyl-, 6-Iso- chinolyl-, 3-Chlor-benzyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl- oder 2-Fluorenylgruppe,
Rg eine 7-Methyl-2,7-diazaspiro[3,5]non-1-yl-, 2-Methyl-
2, 7-diaza-spiro[4.4] -7-nonyl-, 6-Methyl-2, 6-diaza-spiro[3.4]-
2-octyl- oder 2-Methyl-2,6-diaza-spiro[3.4] -6-octylgruppe,
eine 4- (2-Pyridyl) -l-piperazinyl-, 4- (4-Pyridyl) -l-piperazi¬ nyl-,- 3-Oxo-l-piperazinyl-, 1-Imidazolyl-, 4- (1-Pyrrolidinyl- carbonyl-methyl) -l-piperazinyl-, 4- (Morpholinocarbonyl-me¬ thyl) -l-piperazinyl-, 4- (trans-4-Hydroxy-cyclohexylamino) - cyclohexylamino-, 4- (4-Aminocyclohexylmethyl) -cyclohexylami¬ no-, 2- (7-Methyl-2,7-diazaspiro[4.4] -2-nonyl)ethylamino-, (4-Morpholinyl) -amino-, 2-Picolylamino-, 4-Picolylamino-, 3- (Aminomethyl) -benzylamino-, 4- (Aminomethyl) -benzylamino-, Acetylamino-, l-Trifluoracetyl-4-piperidinyl-amino- oder Tropinylaminogruppe,
eine 1-Pyrrolidinylgruppe, die in der 3-Position durch eine Morpholinocarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine 4-Piperidinylaminogruppe, die in der 1-Position durch eine l-Methyl-4-piperidinyl-gruppe substituiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 4-Pyridyl-, Morpholinocarbonylamino-, l-Methyl-4-piperi- dinylamino-, 4-Piperidinylamino-, 1-Acetyl-4-piperidinyl- oder l-Methoxycarbonyl-4-piperidinylgruppe substituiert ist,
eine 1-Piperidinylgruppe, die in 4-Position über eine gerad¬ kettige C2_3-Alkylenbrücke mit einer 4-Piperidinyl- oder 1-Methyl-4-piperidinylgruppe verknüpft ist,
eine Cyclohexylaminogruppe, die in der 4-Position durch eine 2-Methoxyethylaminocarbonyl-, (4-Tetrahydropyranylamino) -car¬ bonyl-, trans-4-Hydroxycyclohexylaminocarbonyl-, tert.Butyl- oxycarbonyl-aminomethyl oder 3-Methoxycarbonyl-1-propylamino- gruppe substituiert ist,
oder eine 1-Piperazinylgruppe, die in der 4-Position durch eine 4-Piperidinyl-, 1-Methyl-4-piperidinyl- oder 1-Acetyl- 4-piperidinylgruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
6. Folgende Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
(1) 4- (5-Indolylamino) -6-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(2) 4- (5-Indolylamino) -6- [trans- (4-hydroxy-cyclohexyl)amino] - pyrimido[5,4-d]pyrimidin, (3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [4- (morpholinocarbo¬ nyl-methyl) -l-piperazinyl] -pyrimido [5,4-d]pyrimidin,
(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [ (4-morpholinyl) - amino] -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin,
(5) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (4-picolylamino) - pyrimido [5, 4-d]pyrimidin,
(6) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- [1-trifluoracetyl- 4-piperidinyl-amino] -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin,
(7) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (endo-tropinylamino) - pyrimido [5, 4-d]pyrimidin,
(8) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino] -6- (exo-tropinylamino) - pyrimido [5,4-d]pyrimidin und deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min¬ destens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder or¬ ganischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträg¬ liches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An¬ sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, der Metastasierung sowie der abnormen Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese) , geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An¬ spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit-tel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A2, Ag und Ag wie in den Ansprüchen l bis 6 definiert sind und Zi eine Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der allge¬ meinen Formel
H - A4 , (III)
in der
A4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, umgesetzt wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ag einen der für Ag in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten über ein Stickstoffatom mit dem Pyrimido[5,4-d]pyrimidin ver- knüpften Reste darstellt, eine Verbindung der allgemeinen For¬ mel
A 8 in der
A2, A4 und Ag wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H - Ag (V)
in der
Ag die für Ag in den Ansprüchen l bis 6 erwähnten über ein Stickstoffatom mit dem Pyrimido[5,4-d]pyrimidin verknüpften Reste darstellt, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der aligemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe ent¬ hält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entspre¬ chende Acyl- oder SulfonylVerbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Al¬ kylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende AlkylVerbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine primäre oder sekundäre Hydroxygruppe enthält, mittels Oxidation in eine entsprechende Carbonylverbindung der allgemeinen Formel' I übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Um¬ setzungen verwendeter Schutzreεt wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69720965T2 (de) 1996-02-13 2004-02-05 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate und deren verwendung als vegf hemmer
NZ331191A (en) 1996-03-05 2000-03-27 Zeneca Ltd 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
DE19911510A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ20013608A3 (cs) 1999-04-09 2002-05-15 Astrazeneca Ab Adamantanové deriváty
AU5003200A (en) 1999-05-14 2000-12-05 United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs, The Isolation and characterization of epidermal growth factor related protein
US7049410B2 (en) * 1999-05-14 2006-05-23 Majumdar Adhip P N Antibodies to a novel EGF-receptor related protein (ERRP)
KR100881105B1 (ko) 1999-11-05 2009-02-02 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
EP1318985A2 (de) * 2000-09-20 2003-06-18 MERCK PATENT GmbH 4-amino chinazolinen
JP2004509876A (ja) * 2000-09-20 2004-04-02 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ４−アミノ−キナゾリン
PE20020958A1 (es) * 2001-03-23 2002-11-14 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
UY27224A1 (es) * 2001-03-23 2002-10-31 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
US7829566B2 (en) * 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
JP4505228B2 (ja) * 2002-01-10 2010-07-21 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤
MXPA04007196A (es) * 2002-01-23 2005-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibidores de rho-quinasa.
EP1470121B1 (de) * 2002-01-23 2012-07-11 Bayer HealthCare LLC Pyrimidin-derivate als rho kinase inhibitoren
KR101139038B1 (ko) * 2005-06-28 2012-05-02 삼성전자주식회사 피리미도피리미딘 유도체 및 이를 이용한 유기 박막 트랜지스터
TW201014860A (en) * 2008-09-08 2010-04-16 Boehringer Ingelheim Int New chemical compounds
EP2398797B1 (de) 2009-02-17 2013-11-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrimido[5,4-d]pyrimidine zur hemmung von tyrosinkinasen
CN102369186B (zh) 2009-04-02 2014-07-09 默克专利有限公司 作为自分泌运动因子抑制剂的哌啶和哌嗪衍生物
US20130023531A1 (en) 2011-01-27 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimido[5,4-d]pyrimidylamino phenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
WO2014175370A1 (ja) * 2013-04-25 2014-10-30 塩野義製薬株式会社 ピロリジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
HUE040133T2 (hu) 2014-07-15 2019-02-28 Gruenenthal Gmbh Szubsztituált azaspiro(4.5)dekán származékok
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
CA3195121A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 Robert A. Volkmann Heteroaryl amide inhibitors of cd38
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3031450A (en) * 1959-04-30 1962-04-24 Thomae Gmbh Dr K Substituted pyrimido-[5, 4-d]-pyrimidines
EP0023559B1 (de) * 1979-07-03 1984-09-19 Dr. Karl Thomae GmbH 2-(Perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidine, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittel
DE3049207A1 (de) * 1980-12-27 1982-07-29 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue trisubstituierte pyrimido (5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3423092A1 (de) * 1984-06-22 1986-01-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 8-alkylthio-2-piperazino-pyrimido(5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5034393A (en) * 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
DE4325900A1 (de) * 1993-08-02 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
DE4431867A1 (de) * 1994-09-07 1996-03-14 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9732882A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE19608653A1 (de) 1997-09-11
NZ331382A (en) 1999-08-30
US5977102A (en) 1999-11-02
AR009937A1 (es) 2000-05-17
NO984081L (no) 1998-09-04
WO1997032882A1 (de) 1997-09-12
BG102790A (bg) 1999-09-30
CO4650044A1 (es) 1998-09-03
HUP9901750A2 (hu) 1999-09-28
ZA971886B (en) 1998-09-07
BR9708004A (pt) 1999-07-27
SK120498A3 (en) 1999-04-13
PL328776A1 (en) 1999-02-15
KR19990087551A (ko) 1999-12-27
NO984081D0 (no) 1998-09-04
JP2000506153A (ja) 2000-05-23
CN1212696A (zh) 1999-03-31
IL125341A0 (en) 1999-03-12
AU712072B2 (en) 1999-10-28
TR199801753T2 (xx) 1998-12-21
EE9800289A (et) 1999-02-15
CZ281698A3 (cs) 1999-02-17
AU1925297A (en) 1997-09-22
CA2248316A1 (en) 1997-09-12

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