CZ295932B6 - Prostředek pro podání léčiva pro lokalizované uvolňování léčiva v gastrointestinálním traktu zvířete a použití tohoto prostředku - Google Patents

Abstract

Je poskytnut prostředek pro gastrointestinální podání, který obsahuje lék v kombinaci s materiálem jádra, kde jádro je obaleno ve vodě nerozpustným nebo relativně ve vodě nerozpustným potahovým materiálem, ve kterém jsou zanořeny částice ve vodě nerozpustného materiálu. Po vstupu prostředku do gastrointestinálního traktu vychytávají částice kapalinu, což vytváří kanály spojující jádro obsahující lék s vnějškem prostředku pro podání. Tyto kanály umožňují uvolňování léku z jádra do gastrointestinálního traktu.

Description

Vynález je zaměřen na prostředek pro podání léčiva pro lokalizované uvolňování léčiva do specifických míst v gastrointestinálním traktu.

Dosavadní stav techniky

Specifické podání léků ve farmaceutických přípravcích do specifických míst v gastrointestinálním traktuje důležité při léčbě široké škály onemocnění a stavů. Cílené podání léků na specifické oblasti v průběhu gastrointestinálního traktu umožňuje lokální léčbu onemocnění, a tím léčbu bez nežádoucích systémových vedlejších účinků léku a bez nepohodlného a bolestivého přímého podání léku. Kromě toho existuje potřeba podání léků absorbovaných ve specifických oblastech gastrointestinálního traktu. Takové specifické podání by mělo mít zvýšenou účinnost a mělo by umožnit redukci minimální účinné dávky.

Existuje potřeba podání léků, které mohou být absorbovány lymfatickým systémem, do tenkého střeva (Ritchel, W.A., Meth. Find. Ex. Clin. Pharmacol. 13(5): 313-336 (19991)). Makromolekuly, jako jsou peptidy, mohou být absorbovány do lymfatik přes Peyerovy pláty, které se rovnoměrně nalézají ve všech segmentech tenkého střeva. Protože Peyerovy pláty jsou nejvýraznější u malých jedinců a s věkem mizí (Comes, J., Gut 6: 230 (1965)), poskytují cílové místo pro absorpci do středního věku. Cílené podání prostřednictvím Peyerových plátů v určitém segmentu tenkého střeva může být užitečné v omezení destruktivních vedlejších reakcí.

Lymfatická drenáž tenkého střeva poskytuje adsorpční „okno“ a vyvolala vývoj systémů pro podání zaměřených na toto okno (Norimoto et al., Int. J. Pharm. 14: 149-157 (1983)).

Také existuje potřeba podat do tlustého střeva léky, u kterých je popsána absorpce v tlustém střevu, jako jsou například steroidy, xantiny a jiné. Toto může zvýšit účinnost a může to umožnit redukci nutné účinné dávky (Godbillon, J. et al., British Joumal of Clinical Pharmacology 19. 113S (1985); Antonín, K. et al., British Joumal of Clinical Pharmacology 19: 137S (1985); Fara, J. W., Third Intemational Conference on Drug Absorption Edinburgh (1988). O propranololu, oxyprenolu, metropololu, timololu a benazeprilu je známé, že jsou preferovaně absorbovány v jejunu, zatímco o cimetidinu, furosemidu, hydrochlorthiazidu a amoxicilinu je známé, že jsou preferovaně absorbovány v duodenu. Pro přehled viz Rubinstein, A., Biopharm. Drug. Dispos. 11: 465475 (1990).

Léčba lokálních onemocnění žaludku, tenkého střeva a tlustého střeva lokálně aktivní léky je dalším stimulem pro cílené podání léku do trávicí trubice.

Existuje potřeba pro cílené podání léků do tenkého a tlustého střeva, kde tyto léky jsou destruovány kyselými podmínkami nebo enzymy v žaludku. Také existuje potřeba pro cílené podání léků do tenkého a tlustého střeva, kde tyto léky způsobují lokální podráždění žaludku.

Konečně, existuje potřeba pro cílené podání léků do žaludku.

Nicméně, cílené podání léku do požadované lokality v gastrointestinálním traktu může být komplikované.

Pro podání do požadovaných oblastí gastrointestinálního traktu musí být vzaty v úvahu různé faktory. Každý segment gastrointestinálního traktu má odlišné charakteristiky, které mohou zhor

-1 CZ 295932 B6 šovat nebo usnadňovat průnik léku přes membránu. V úvahu musí být vzaty následující charakteristiky:

1. Anatomické - plocha povrchu, epitel, přítomnost mucinózních buněk, venózní drenáž, lymfatická drenáž;

2. Fyziologické charakteristiky - způsob absorpce, pH, motilita a doba průchodu, enzymy;

3. Biochemické charakteristiky - endogenní sekrece, pH, střevní flóra, enzymy;

4. Mechanické charakteristiky - mukózní a vodná potahová vrstva a jejich fluktuace;

5. Imunologické charakteristiky - antigenní stimulace na povrchu epitelu.

V nyní v oboru známých systémech s kontrolovaným uvolňováním jsou léky uvolňovány difúzí a erozí v průběhu gastrointestinálního traktu. Při příchodu do cílového místa již může být značná část léku uvolněna a pro lokální podání může zůstávat pouze malá část léku, nebo může procházet přes cílové místo ve značném stupni neuvolněna.

Současné techniky pro cílené podání léku do žaludku jsou založeny na znalosti, že perorální zpomalené uvolňování a kontrolované uvolňování může být omezeno časem průchodu žaludkem, který těsně souvisí s rychlostí vyprazdňování žaludku. Přístupy pro prodloužení retenční doby v žaludku obsahují inkorporaci mastných kyselin pro redukci fyziologického vyprazdňování žaludku (Groning R., et al., Drug Dev. hrd. Pharm. ID: 527 - 39 (1984)) a použití bioadhezivních polymerů. Takové systémy byly vyvinuty za použití polymerů jako je polykarbofyl, karboxymethylcelulóza sodná, tragantová guma, akryláty a methakryláty, modifikované celulózy a polysacharidové gumy (Smart, J. D., et al., J. Phar, Pharmacol. 36: 295 (1984)).

Jiný systém pro cílené podání do žaludku, který se vyhýbá vyprazdňování žaludku, je známý jako hydrodynamicky vyvážený systém. Tento systém je založen na kapslích nebo tabletách s objemovou hustotou nižší než má žaludeční tekutina. Proto zůstává dávková formě plovoucí v žaludku. Tyto dávkové formy obsahují 20-75 % jednoho nebo více hydrokoloidů (např. hydroxyethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy (Sheth, P.R., Drug Dev. Ind. Pharm. 10: 313-39 (1983); Chien, Y.W., Drug Dev. Ind. Pharm. 9: 1291-330 (1983); Desai, S. a Bolton, S. Pharm. Res. 10: 1321-5 (1993)).

Banakar (Amer. Pharm. 27: 39-48 (1987)) popisuje prostředky pro podání nafukující se v žaludku. Prostředek obsahuje jednu nebo více nafukovacích komůrek, které jsou naplněny při tělesné teplotě (např. plyn tvořící kapalinou nebo plyn tvořící pevnou látkou jako je hydrouhličitan nebo uhličitan). Komůrky jsou inkorporovány do plastické matrice a obaleny želatinou. Rozpuštění želatinového potahu nafoukne prostředek a proběhne difúze léku.

Některé z těchto prostředků obsahují osmotické tlakové oddíly obsahující osmoticky aktivní soli. Rozpuštění těchto solí žaludeční tekutinou vypumpuje lék. Jiné jsou založeny na plovoucí dvouvrstvé komprivované matrici (Ugeni, H.M. et al., Int. J. Pharmaceut. 35: 157-64 (1987). Jedna vrstva se skládá z hydrofilního polymeru a kompozice vytvářející oxid uhličitý. Oxid uhličitý udržuje schopnost plovat a další hydrofilní vrstva uvolňuje lék z matrice.

Další metoda pro cílené podání léku do žaludku obsahuje nitrožaludeční retenční formu, vyrobenou z polyethylenu nebo z polyethylenové směsi (Cargill, R., et al., Phar. Res. 5: 533 - 536 (1988); Cargill, R. et al., Pharm. Res. 5: 506 - 509 (1989)).

Mechanismy pro cílené podání léku do žaludku jsou také použity pro podání léku do horního tenkého střeva. Nicméně, cílené podání do jiných oblastí tenkého střeva vyžaduje použití několika dalších systémů. Nízké pH žaludku a přítomnost žaludečních enzymů vedla k použití enterálního

-2CZ 295932 B6 potahu. Tento potah chrání žaludeční sliznici před podrážděním lékem. Potah je vyroben ze selektivně nerozpustné substance a chrání lék před inaktivací žaludečními enzymy a/nebo nízkým pH.

Nejběžnějšími enterálními potahy jsou kopolymery kyseliny metakrylové (Eudragits™), acetát ftalát celulózy, sukcinát ftalát celulózy, kopolymery styrol maleinové kyseliny (Ritschel, W.A. Angewante Biopharmazie, Stutgart (1973), str. 396 - 402; Agyilirah, G.A. et al., „Polymers for Enteric Cooting Applications“ v Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, P.J. vyd. CRC Press, (1991) Boča Raton, str. 39 - 66). Nejvýznamnější nevýhodou enterálního potahuje variabilita v době vyprazdňování žaludku. Toto vede k velké variabilitě hladin léku v krvi.

Jinou metodou pro cílené podání léku do tenkého střeva je absorpce léku přes lymfatický systém. Kapiláry a lymfatické cévy jsou propustné pro lipofilní sloučeniny a pro skupiny s nízkou molekulovou hmotností (Magersohn, M., Modem Pharmaceutics, Marcel Dekker, New York (1979), str. 23 - 85).

Makromolekuly (např. peptidy) mohou být absorbovány do lymfatického systému prostřednictvím Peyerových plátů. Cílené podání prostřednictvím Peyerových plátů je také uvažováno pro absorpci proteinů nebo peptidů obsahujících antigeny tkání při autoimunitním ataku. V Peyerových plátech jsou antigeny zpracovány pro prezentaci regulačním T-buňkám. Aktivované T buňky migrují do zánětlivé tkáně, kde supresorní cytokiny neutralizují T buňky a jakékoliv jiné zánětlivé buňky. Tato metoda je v současnosti předmětem výzkumu (Ermak, T.H., et al., „Strategies for Oral Immunization and Induction of Gastric Immunity“ v Proceed. Intem. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater, 22: 334 (1995).

Hlavní nevýhoda cíleného podání léků/peptidů do Peyerových plátů spočívá v redukované dostupnosti v období nad středním věkem (Andreasen, Acta Patrol. Microbiol. Scan. 49 (suppl): 81 (1943)).

Jiný přístup pro cílené podání léku do tenkého střeva obsahuje použití látek navozujících střevní adsorpcí. Byly provedeny studie využívající mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, včetně kyseliny linolové, acylkamitinů a palmitokamitinu (Morimoto, K. et al., Int. J. Pharmaceut. 14: 49-57 (1983); Fix, J. A. et al., Aires J. Physiol. 14: G-332-40 (1986)).

Bioadheziva byla také použita pro prodloužení doby průchodu střevem, jako v systémech pro bukální podání. Adheze na střevní mukózu probíhá buď mechanickým spojením nebo jinými mechanismy (Longer, M.A., et al., Pharm. Int. 7: 114-7 (1986)).

Také jsou vyvíjeny přísady pro prodloužení doby průchodu gastrointestinálním traktem. U triethanolaminmyristátu bylo ukázáno, že zvyšuje dobu průchodu gastrointestinálním traktem a že zlepšuje absorpci riboflavinu (Groning, R., a Heun, G., Drug Dev. Ind. Pharm. 10: 527-539 (1984); Palin, K.J. et al., Int. J. Pharm. 19: 107-127 (1984)).

Většina systémů pro specifické podání do tenkého střeva je stále experimentální, s výjimkou enterálních potažených tablet. Nicméně, jak bylo uvedeno výše, enterální potah nemůže poskytnout reprodukovatelné hladiny léku v krvi.

Zejména tlustého střeva je obtížné dosáhnout, jelikož je umístěno v distální části gastrointestinálního traktu. Enterální potah byl použit pro překonání absorpce v žaludku a pro dopravení léku do tenkého střeva. Podání je založeno na rozdílu pH mezi těmito dvěma částmi gastrointestinálního traktu (Ritchel, W.A. Angewndte Biopharmazio, Stuttgart (1973), str. 396-402; Agyilirah, G.A. et al., „Polymers for Enteric Coating Applications“ v Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, P.J. vyd. CRC Press, (1991) Boča Raton, str. 39-66). Nicméně, bylo demonstrováno, že krevní hladiny enterálních dávkových forem jsou variabilní a nestálé díky různé rychlosti vyprazdňování žaludku. Dále, enterální potah neumožňuje cílené podání léku do určité části tenkého

-3CZ 295932 B6 střeva reprodukovatelným způsobem (Kenyon, C.J. et al., Int. J. Pharm. 112: 207 - 213 (1994); Ashford, M. et al., Int. J. Pharm. 91: 241 - 245 (1993)). Proto jsou nutné systémy pro podání s jiným mechanismem.

V současných technikách pro cílené podání léku do tlustého střeva jsou pevné formulace molekul požadovaného léku potaženy polymemím potahem rezistentním na pH. Takové formulace se podávají formulacím s enterálním potahem, které mohou být použity pro podání léku do distálního ilea. Enterální potahy obsahují bioerodovatelné polymery jako je šelak a acetát ftalát celulózy (Lavině et al., Gastroenterology 92: 1037 - 1044 (1987)).

Oproti enterálním potaženým přípravkům, nicméně, jsou přípravky pro podání do tlustého střeva vyvinuty tak, aby odolaly jak nízkému, tak mírně zásaditému pH (okolo 7) po dobu několika hodin. Předpokládá se, že během této doby projdou žaludkem a tenkým střevem a dosáhnou tlustého střeva, kde se potah rozpadne a započne proces uvolňování léku. Tímto způsobem jsou léky jako je kyselina 5-aminosalicylová (5-ASA) a některé steroidy podány do tlustého střeva. Polymery použití pro tento účel jsou obyčejně deriváty akrylové kyseliny nebo deriváty celulózy jako je acetát ftalát celulózy nebo ethylcelulóza (Rasmussen, S.N. et al., Gastroenterology 83: 1062 (1982); Levine, D.S. et al., Gastroenterology 92: 1037 (1987); Martini H., et al., Gut 28: 1084 1098 (1987)).

Nicméně, významnou limitací této techniky je nejistota místa a prostředí, ve kterém se potah začne degradovat. V závislosti na charakteru gastrointestinální motility, která se může velmi lišit u jednotlivých pacientů a při různých onemocněních, může degradace potahu proběhnout hluboko v tlustém střevě, nebo v tenkém střevě.

Přítomnost mastných kyselin s krátkým řetězcem, oxidu uhličitého a jiných fermentačních produktů, a zbytků žlučových kyselin, často redukuje pH tlustého střeva na přibližně 6 (Stevens, C.E., Amer. J. Clin. Nutr. 31 :S 161 (1978); McNeil, N.I., et al., Gut 28: 707 (1987)). Tato změna v pH vyvolává otázku spolehlivosti vyššího pH v tlustém střevu jako spouštěcího mechanismu.

Patent US 4 627 850 (Deters et al.) popisuje osmotické kapsle pro podání léku kontrolovanou rychlostí obsahující zevní a vnitřní stěny, která je každá tvořena z jiného polymerického materiálu, kde vnitřní stěna definuje prostor obsahující lék, s prostupem přes stěnu spojující vnějšek zevní stěny s vnitřkem vnitřní stěny.

Patent US 4 904 474 (Theeuwes et al.) popisuje prostředek pro podání léku do tlustého střeva obsahující prostředek pro zpomalení podání léčiva v tenkém střevu a prostředek pro podání léčiva do tlustého střeva. Tento prostředek obsahuje osmotické prostředky pro vytlačení aktivního farmaceutického činidla z kompartmentu, ve kterém je obsaženo, skrz průchody obsažené v uvedeném kompartmentu, do tlustého střeva. Prostředky pro zpomalení uvolňování v žaludku nebo v tenkém střevu jsou potahy rezistentní na pH. Zpomalení uvolnění léku je v závislosti na čase. Struktura je vypočítána tak, aby obsah vnitřního prostoru naplněného lékem nebyl vytlačen předtím, než prostředek dosáhne předem vybrané cílové oblasti gastrointestinálního traktu.

Schopnost střevní flóry degradovat substráty, které jsou rezistentní na trávení v tenkém střevu byla studována jako alternativní metoda pro cílené podání léku do tlustého střeva. Tento princip byl použit pro cílené podání projímavých produktů, zejména sennosidu a podobných sloučenin (Fairbaim, J. W., J. Pharm. Pharmacol. 1: 683 (1949); Hardcastle, J. D. et al., Gut 11: 1038 (1970); Cummings, J. H., Gut 15: 758 (1974)).

Tradičně používaným lékem pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění je sulfalazin. Sulfalazin je složen z antibakteriálního sulfapyridinu navázaného na protizánětlivou 5-ASA azo vazbou. 5-ASA je odpovědná za klinický účinek (Khan, A. K.,. Et al., Lancet 2: 892 (1977)). Sulfalazin je proléčivo, které přenáší aktivní 5-ASA do tlustého střeva, kde bakteriální azo redukce uvolňuje

-4CZ 295932 B6 molekulu s požadovanými terapeutickými vlastnostmi (Klotz, U., Clin. Pharmacokin. 10: 285 (1985)).

U 5-ASA proléčiv (sulfalazin, azodisalicylát a salicylazobenzoová kyselina) je uvolnění původního léku zprostředkováno bakteriálními enzymy lokalizovanými v cílovém orgánu, spíše než enzymy cílové tkáně. Skutečnost, že enzymové charakteristiky kolonizujících mikroorganismů v tlustém střevu mohou přeměňovat jiné molekuly na aktivní terapeutika vedla ke zvýšení výzkumné aktivity v oblasti mikroby kontrolovaného cíleného podání léku do tlustého střeva.

Ačkoliv existuje důkaz, že určité proteiny a peptidy jako je interleukin II, interferon, kolonie stimulující faktor, faktor nekrózy národů a melanocyty stimulující hormon mohou vytvářet nové a účinné terapie pro onemocnění, která jsou nyní špatně kontrolovatelná, přijatelnost těchto proteinů jako léčiv je v současnosti omezena způsobem podání. Podání do tlustého střeva může být preferovaným způsobem podání pro tyto další nové proteinové a peptidové léky.

Podání do tlustého střeva je také významné pro cílené podání léku pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění a ulcerosní kolitidy. Nicméně, v současné době dostupné enterálně podávané přípravky léčiv pro cílené podání do střeva nejsou vhodné pro dlouhodobé užívání u lidí, částečně z důvodů potenciální toxicity azo sloučenin. Existuje potřeba zlepšeného systému pro podání do tlustého střeva, který by mohl být použit pro širokou škálu léků a bioaktivních sloučenin.

V souvisejících patentech US 5 525 634 a US 5 656 294, podaných 10.2.1994 a 7.6.1995, v příslušném pořadí, je popsán prostředek pro podání, který obsahuje lék v kombinaci s matricí, kde matrice obsahuje polymer obsahující sacharid. Kombinace matrice-lék může být potažená nebo nepotažená. Polymer může být rezistentní na chemickou a enzymatickou degradaci v žaludku a může být citlivý na enzymatickou degradaci v tlustém střevě působením bakterií tlustého střeva. Bez ohledu na to, zdaje nebo není matrice rezistentní na chemickou a enzymatickou degradaci v žaludku, mechanismus uvolnění léku v tlustém střevu je prostřednictvím degradace matrice střevními bakteriemi a uvolnění léku obsaženého v matrici v důsledku degradace matrice působením enzymů bakterií tlustého střeva. Objev těchto souvisejících přihlášek je zde uveden jako odkaz ve své úplnosti, vzhledem k jeho popisu a návodu týkajících se použití a přípravy prostředků pro cílené podání do tlustého střeva.

Evropský dokument EP 485 840 (pro Rohm GmbH), přihláška, která byla publikována 20.5.1992, popisuje prostředek pro podání do gastrointestinálního traktu, který obsahuje, jako potah, směs polysacharidu a Eudragitu™. Nicméně, tento přípravek umožňuje rychlý vstup kapaliny a rychlý výstup léku, takže kontrolovaného uvolňování léku nemůže být dosaženo ve stejném rozsahu jako v přikládaném vynálezu. Dále, polysacharid není poskytnut ve formě částic. Rovněž dokumenty WO 92/00 732, DE 4 318 375 Al, EP 0 595 110 Al, WO91/07 949 a EP 0 453 001 Al popisují prostředky pro podání léčiva.

Podle předkládaného vynálezu jsou, nicméně, tyto problémy překročeny, protože potah použitý v předkládané, vynálezu brání uvolňování léku před předem určenou dobou, kde se částečky v potahu nezvětší natolik, že umožní uvolňování léku.

-5CZ 295932 B6

Podstata vynálezu

Prostředek pro podání léčiva pro lokalizované uvolňování léčiva v gastrointestinálním traktu zvířete podle vynálezu obsahuje:

a) jádra obsahující léčivo a materiál jádra; a

b) potah obalující uvedené jádro, kde uvedený potah má zevní povrch, kde uvedený potah obsahuje ve vodě nerozpustné, bobtnavé hydrofilní částice zapuštěné do ve vodě nerozpustného hydrofobního nosiče, přičemž hydrofilní částice obsahují polymer vybraný ze skupiny sestávající z celulózy, mikrokrystalické celulózy, nerozpustného škrobu, mikrokrystalického škrobu, ve vodě nerozpustného zesítěného polysacharidu, kovové soli ve vodě nerozpustného zesítěného polysacharidu, ve vodě nerozpustného zesítěného proteinu, ve vodě nerozpustného zesítěného peptidů, ve vodě nerozpustného komplexu protein:polysacharid, ve vodě nerozpustného komplexu peptid: polysacharid, polysacharid nebo protein nebo peptidů, jehož je dodána nerozpustnost interakcí s poly-kationtem nebo poly-aniontem, a ve vodě nerozpustného zesítěného hydrofdního polymeru v suché práškové formě, tak, že když prostředek vstupuje do gastrointestinálního traktu, uvedené částice absorbují kapalinu a nabobtnají, díky čemuž vytvoří kanály, které spojí jádro se zevním povrchem uvedeného potahu, a těmito kanály je léčivo z jádra uvolňováno do gastrointestinálního traktu. Výhodná provedení prostředků podle vynálezu jsou uvedena dále v závislých nárocích.

Jádro může být ve formě tablet, kapslí, a pelet, zejména komprimovaných tablet a matricových tablet.

Potah obsahuje materiál, který není rozpustný, neboje minimálně rozpustný, ve vodném roztoku, kterým je obklopen materiál hydrofilní, ve vodě nerozpustný, ve formě částic.

Tato forma umožňuje pomalý vstup vody nebo vodné kapaliny, jako je ta, která je přítomná v gastrointestinálním traktu, do prostředku. Když voda dosáhne hmoty ve formě částic, začnou částice zvětšovat svůj objem. Částice mohou nakonec tvořit kanály z vnějšku prostředku do jádra obsahujícího lék. Lék může být potom uvolňován z kanálů. V provedeních, ve kterých může jádro zvětšovat objem potom jádro zvětšuje objem a lék je uvolňován kontrolovaným způsobem skrz kanály tvořené částicemi obalu.

Pro léky nerozpustné ve vodě je výhodné, aby jádro mohlo zvětšovat objem. Pro léky nerozpustné ve vodě je vhodné, aby jádro nemohl zvětšovat objem. Samozřejmě, podle léku, jádro může být navrženo s různou schopností zvětšování objemu.

Místo uvolňování léku je kontrolováno různými specifickými parametry jako je tloušťka zevního potahu, množství částic obsažených v potahu, typ částic obsažených v potahu, distribuce velikosti částic obsažených v potahu a nosičem v jádru. Tak systém pro dopravu léku podle předkládaného vynálezu může být ve formě vhodné pro orální podání. Může rovněž zahrnovat diagnostický nebo terapeutický prostředek.

Prostředek pro podání léčiva může být pro uvolňování léčiva v části gastrointestinálního traktu, vybraného ze skupiny sestávající z žaludku, tenkého střeva, tlustého střeva a konečníku.

Systém pro podání léku dále umožňuje dosažení účinných hladin jednoho nebo více léků navržených pro lokální léčbu onemocnění určitých oblastí zažívacího traktu. Prostředek pro podání léčiva může se použít v medicíně. Použití prostředku pro podání léčiva podle vynálezu pro výrobu léčiva pro léčení nemoci vybrané ze skupiny sestávající z kolitidy, Crohnovy nemoci, syndromu dráždivého tračníku, gastritidy, pankreatitidy, hypertenze, angíny, artritidy, revmatoidní artritidy, astmatu, arytmie, lokálních spasmů, ulcerace sliznice, průjmu, zácpy, polymerů, karcinomu, cyst,

-6CZ 295932 B6 infekčních onemocnění a parazitárních onemocnění. Systém pro podání léku dále poskytuje způsob pro orální imunizaci buď prostřednictvím Peyerových plátů, nebo prostřednictvím tlustého střeva (Cardenas, L. a Clements, J.D., Clin. Microbiol. Rev. 5/3: 328-342 (1992)). Systém pro podání léku dále nabízí možnost pro cílené lokální podání činidel pro fotodynamickou terapii.

Systém pro podání léku také umožňuje dosažení účinných hladin léku prostřednictvím cílové oblasti v zažívacím traktu. Léky, které jsou lépe absorbovány a/nebo vykazují menší vedlejší účinky v distálních částech gastrointestinálního traktu mohou být cíleně podány do těchto oblastí. Systém pro podání umožňuje cílené podání do duodena, jejuna, ilea, vzestupného tračníku, příčného tračníku a sestupného tračníku jako místa pro systémové podání léku.

Dále se uvádí i způsob přípravy systému pro podání léku. Preferovaným způsobem přípravy je příprava suspenze hydrofilních, ve vodě nerozpustných částic v alkoholickém roztoku hydrofobního polymeru. Tato suspenze je potah, který je postřikem nanesen na jádro tablety nebo kapsle za použití běžné technologie potahování odpařováním na pánvi.

Přehled obrázků na připojených výkresech

Obrázek 1: Difúze salicylátu sodného skrz 200 μ filmy Eudragit E™ a Eudragit E™/pektinát vápenatý (1:1).

Obrázek 2: Uvolňování salicylátu sodného z pektinát vápenatý/pektinových jader potažených filmy tvořenými Eudragit E™.

Obrázek 3: Uvolňování salicylátu sodného z pektinát vápenatý/pektinových jader potažených filmy tvořeným Eudragit E™/pektinátem vápenatým (7:3).

Obrázek 4: Uvolňování salicylátu sodného z pektinát vápenatý/pektinových jader potažených filmy tvořeným Eudragit E™/pektinátem vápenatým (1:1).

Obrázek 5: Uvolňování salicylátu sodného z pektinát vápenatý/pektinových jader potažených filmy tvořeným Eudragit E™/pektinátem vápenatým (3:7).

Obrázek 6: Uvolňování salicylátu sodného z pektinát vápenatý/pektinových jader potažených filmy tvořenými Eudragit E™/pektinátem vápenatým (3:7) vyrobenými z frakce A.

Obrázek 7: Uvolňování salicylátu sodného z pektinát vápenatý/pektinových jader potažených filmy tvořenými Eudragit E™/pektinátem vápenatým (3:7) vyrobenými z frakce B.

Obrázek 8: Uvolňování salicylátu sodného z pektinát vápenatý/pektinových jader potažených filmy tvořenými Eudragit E™/pektinátem vápenatým (3:7) vyrobenými z frakce C.

Obrázek 9: Uvolňování salicylátu sodného z pektinát vápenatý/pektinových jader potažených filmy tvořenými Eudragit E™/pektinátem vápenatým (3:7) vyrobeným z frakcí A, B a C.

Obrázek 10: Uvolňování salicylátu sodného z pektinát vápenatý/pektinových jader potažených filmy tvořenými Eudragit E™/pektinátem vápenatý (3:7) a filmy tvořenými Eudragit E™/pektinem.

Obrázek 11: Uvolňování salicylátu sodného z jader z mikrokrystalické celulózy potažených Eudragit E™/pektinátem vápenatým (3:7).

Obrázek 12. Uvolňování salicylátu sodného z pektinát vápenatý pektinových jader potažených ethylcelulózou/pektinátem vápenatým (3:7).

-7 CZ 295932 B6

Obrázek 13: Uvolňování salicylátu sodného zpektinát vápenatý/pektinových jader bez potahu.

Obrázek 14: Uvolňování salicylátu sodného zpektinát vápenatý/pektinových jader potažených ethylcelulózou/pektinátem vápenatým (3:7) nebo ethylcelulózou/pektinátem vápenatým (2:8).

Obrázek 15: Uvolňování salicylátu sodného zpektinát vápenatý/pektinových jader potažených Eudragit RS™/pektinátem vápenatým (3:7).

Obrázek 16: Uvolňování salicylátu sodného zpektinát vápenatý/pektinových jader potažených Eudragit E™/zesíťovaný Byco (3:7).

Obrázek 17: Uvolňování salicylátu sodného zpektinát vápenatý/pektinových jader potažených Eudragit E™/Crospovidon (3:7).

Obrázek 18: Uvolňování salicylátu sodného zpektinát vápenatý/pektinových jader potažených Eudragit E™/Crospovidon (1:1).

Obrázek 19: Uvolňování salicylátu sodného zpektinát vápenatý/pektinových jader potažených Eudragit E™/Crospovidon (7:3).

Obrázek 20: Uvolňování salicylátu sodného z pektinát vápenatý/pektinových jader potažených Eudragit E™/mikrokrystalická celulóza (7:3).

Obrázek 21: Uvolňování salicylátu sodného z pektinát vápenatý/pektinových jader potažených Eudragit E™/mikrokrystalická celulóza (3:7).

Obrázek 21a: Uvolňování salicylátu sodného zpektinát vápenatý/pektinových jader potažených Eudragit E™/mikrokrystalická celulóza (1:1).

Obrázek 22: Uvolňování diclofenaku sodného z pektinát vápenatý/pektinových jader potažených Eudragit E™/pektinátem vápenatým (3:7).

Obrázek 23: Schéma tryskového postřikového přístroje pro potahování, který je uveden v příkladu 1.

Definice

V popisu, který následuje, je použito mnoho termínů, které jsou obecně používány ve farmakologii, aby bylo umožněno jasné a důsledné pochopení specifikací a nároků a proto je v následujících definicích uveden význam takových termínů. Pokud není jinak přesně uvedeno, mají zde použité termíny svůj normální a/nebo v oboru používaný význam.

Například, termíny „tračník“, „tlusté střevo“, „tenké střevo“, „žaludek“, „konečník“ a „ileum“ jsou všechny použity v jejich v oboru známém významu.

Termínem „lék“ je míněno jakékoliv farmaceutické nebo fyziologické činidlo, kompozice, bioaktivní sloučenina, nebo jejich kombinace, použitelné pro diagnostiku, léčbu, zmírnění nebo prevenci nemoci, nebo pro jakýkoliv jiný medicínský účel. Termín „lék“ by měl být interpretován široce a není omezen ve smyslu chemické kompozice nebo biologické aktivity.

„Jádro“, centrální část čehokoliv, znamená s ohledem na předkládaný vynález část systému pro podání léku, která je obklopena potahem obsahujícím částice a která obsahuje lék, který má být uvolňován ze systému pro podání. Lék může být vložen do jádra, nebo s ním může být jinak asociován, například smísením za sucha nebo granulací za vlhka. Jádro může být matrice tablety

-8CZ 295932 B6 nebo kapsle obsahující lék nebo pelety čistého léku nebo pelety léku nanesené na materiál jádra nebo mikrokapsle obsahující lék. Ve všech těchto případech je uvolňování léku zjádra účinné.

Materiál jádra zahrnuje, ale není omezen na, kombinace pektinu, pektinát vápenatý, mikrokrystalický škrob, hydroxypropylmethylcelulózu, laktózu, škrob, polyvinylpyrrolidon, mikrokrystalickou celulózu, fosforečnan vápenatý, guar a normální farmaceutické přísady a pomocné látky (viz Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vydání, Wade, A a Weller, P.J., vyd., Američan Pharmaceutical Association (1994)).

Ve výhodných provedeních zahrnuje materiál jádra pektinát vápenatý, hydroxypropylmethylcelulózu, mikrokrystalickou celulózu, škrob nebo mikrokrystalický škrob nebo jakoukoliv jejich kombinaci. Alternativní materiál jádra zahrnuje, ale není omezen na, karboxymethylcelulózu, laktózu, polyvinylpyrrolidon, guar, kyselinu alginovou, alginát sodný, karagén nebo jakoukoliv jinou standardní tabletovou přísadu v oboru známo (viz Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vydání, Wade, a Weller, P.J., Vyd., Američan Pharmaceutical Association (1994)).

Termín „částicový“ znamená kompozice složenou z jednotlivých částic. V kontextu předkládaného vynálezu jsou tyto jednotlivé částice obsaženy v potahovém materiálu obklopujícím jádro. Při vychytávání kapaliny vytvářejí tyto částice kanály, póry nebo sítě, které umožňují uvolnění léku zjádra přípravku ven. Uvolnění léku může proběhnout těmito kanály.

V kontextu předkládaného vynálezu jsou termíny „potah“, „film“, „vrstva“, „obal“ a podobně zaměnitelné.

Hmota ve formě částic zahrnuje, ale není omezena na, polysacharidy. Takové polysacharidy zahrnují, ale nejsou omezeny na, pektinát vápenatý, alginát vápenatý, xanthát vápenatý, jakoukoliv sůl kovu s polysacharidem obsahujícího kyselinovou skupinu, kde sůl činí polysacharid nerozpustným ve vodě, mikrokrystalický škrob, nerozpustný škrob, jakýkoliv ve vodě nerozpustný polysacharid (např. celulózu nebo mikrokrystalickou celulózu), jakýkoliv polysacharid, který je nerozpustný díky interakci s polykationty nebo polyanionty a jakýkoliv kovalentně zesíťovaný polysacharid, kde zesíťování činí polysacharid nerozpustným ve vodě. Taková činidla způsobující zesíťování zahrnují, ale nejsou omezena na, glutaraldehyd, formaldehyd, epichlorhydrin, chloridy dikyselin, diazokyanáty, anhydridy dikyselin a diaminy.

Potahový materiál může volitelně obsahovat změkčující činidlo pro zlepšení jeho vlastností, jak je v oboru známo. Potah může být volitelně potažen normálním enterálním potahem jako zevním potahem, jak je v oboru známo, pokud jsou potahový materiál nebo částice narušeny kyselými podmínkami v žaludku.

Další zevní potahy zahrnují, ale nejsou omezeny na potahy pro usnadnění polykání nebo pro zamaskování chuti.

Ve výhodných provedeních obsahuje potahový materiál pektinát vápenatý a Eudragit E™, Crospovidin a Eudragit E™ nebo pektinát vápenatý a ethylcelulózu. V tomto provedení obsahuje látka ve formě částic pektinát vápenatý nebo Crospovidon, zatímco Eudragit E™ nebo ethylcelulóza obsahuje ve vodě nerozpustný nosič.

Ve vodě nerozpustný nosič může nebo nemusí obsahovat změkčující činidlo podle normálních vlastností potahu, jak je odborníkům v oboru známo.

V alternativních provedeních potah zahrnuje, ale není omezen na, jakoukoliv kombinaci ve vodě nerozpustného polysacharidu, ve vodě nerozpustného zesíťovaného polysacharidu, ve vodě nerozpustné soli kovu a polysacharid, ve vodě nerozpustný zesíťovaný protein nebo peptid, ve vodě nerozpustný zesíťovaný hydrofilní polymer ve formě sušeného prášku jako částic a jakýkoliv hydrofobní polymerový potah známý v boru jako ve vodě nerozpustný nosič. Specifickými přík

-9CZ 295932 B6 lady materiál ve formě částic jsou, bez omezení, nerozpustný škrob, mikrokrystalický škrob, mikrokrystalická celulóza, chitosan, alginát vápenatý nebo zinečnatý, xanthát vápenatý, guarborex komplex, glutaraldehydem nebo formaldehydem zesíťovaný guar, glutaraldehydem nebo formaldehydem zesíťovaný dextran, epichlorhydrinem zesíťovaný dextran, glutaraldehydem nebo formaldehydem zesíťovaný rozpustný škrob, glutaraldehydem nebo formaldehydem zesíťovaná hydro lyžovaná želatina, glutaraldehydem nebo formaldehydem zesíťovaná želatina, glutaraldehydem nebo formaldehydem zesíťovaný kolagen, jakýkoliv nerozpustný komplex polysacharidu a proteinu nebo peptidu, glutaraldehydem nebo formaldehydem zesíťovaná hydroxypropylcelulóza, glutaraldehydem nebo formaldehydem zesíťovaná hydropropylmethylcelulóza nebo jakýkoliv karbomer (zesíťovaný polymer kyseliny akrylové). Specifické příklady ve vodě nerozpustných nosičů zahrnují, ale nejsou omezeny na, Eudragit E™, Eudragit NE™, Eudragit RL™, Eudragit RS™, ethylcelulózu, šelak, zein a vosky.

Termín „nerozpustný ve vodě“ znamená necitlivý na rozpouštění. V kontextu předkládaného vynálezu je nerozpustnost ve vodě významná z následujících důvodů. Jak hydrofobní potah, tak hydrofilní částice jsou nerozpustné ve vodě a v tekutině střeva. Tato vlastnost je významná pro hydrofobní potah, aby se zabránilo předčasnému rozpuštění potahu a následovanému nekontrolovanému uvolňování léku. Tato vlastnost je navíc významná pro hydrofilní částice, jelikož vytvořené kanály zůstávají intaktní a nadále kontrolují uvolňování léku. Rozpuštění částic by mohlo vést k vyprázdnění kanálů, což by mohlo být příčinnou nežádoucího zrychlení uvolňování léku.

Naopak, termín „rozpustný ve vodě“ znamená citlivý k rozpouštění. Termín „hydrofobní“, pokud je použit na potah znamená, kromě své normální definice, sloučeniny relativně nepropustné pro vodu a rozpustné ve vodě. Termín „hydrofilní“ pokud je použit na potah znamená, kromě své normální definice, sloučeniny relativně propustné pro vodu a rozpustné ve vodě.

Termín „zanořený“ nebo „zapuštěný“ znamená pevnou fixaci materiálu v médiu. V kontextu předkládaného vynálezu tento termín znamená částice fixované v potahovém médiu.

Termíny „mikrokapsle“, „mikročástice“ a „mikrosféry“ jsou použity v oboru používaném smyslu, jako sféroidní nebo částečně sféroidní částice velikosti v rozmezí od méně než mikronu do 1000 mikronů. Výhodné rozmezí je od 1 do 200 mikronů a zejména od 2 do 100 mikronů.

Termín „kanál“ znamená něco, čím cokoliv protéká. V kontextu předkládaného vynálezu je díky vychytávání vody a bobtnání částic v potahu vytvořeno spojení, které vytváří kontinuální kontakt mezi nabobtnanými částicemi, které tvoří kanál, kterým se nakonec dostane vodné médium z vnějšího prostředí systému pro podání do kontaktu s materiálem jádra v prostředku.

Termín „podání“ znamená podání prostředku podle předkládaného vynálezu do subjektu. Pokud je podání za účelem léčby, pak může být podání jak profylaktické, tak terapeutické. Pokud je podáván profylakticky, pak je substance podána před jakýmkoliv příznakem. Profylaktické podání substance slouží pro prevenci nebo pro zmírnění jakýchkoliv následných příznaků. Pokud se jedná o podání terapeutické, pak je substance podána v době (nebo krátce po) nástupu příznaků. Terapeutické podání této substance slouží pro zmínění jakýchkoliv aktuálních příznaků.

Termín „živočich“ je míněn tak, že znamená jakoukoliv živou bytost, která obsahuje buňky, ve kterých může být prostředek podle předkládaného vynálezu účinný. Především jsou takovými živočichy lidé; nicméně, vynález není z tohoto hlediska tak omezen, předpokládá se možnost aplikace kompozic podle předkládaného vynálezu na jakékoliv a všechny živočichy, kteří mohou mít prospěch z předkládaného vynálezu. Proto, systém pro podání a způsoby podle předkládaného vynálezu nejsou omezeny na aplikaci u lidí a jsou významně užitečné pro veterinární podání léků jakýmkoliv zvířatům, včetně (ale ne jako omezení) domácích zvířat jako jsou psi, kočky, koně, ryby a ptáci, exotická zvířata, pro léčbu a kontrolu divokých zvířat a hospodářských zvířat jako je dobytek, dojnice, prasata a drůbež.

-10CZ 295932 B6

Vynález je zaměřen na prostředek obsahující ve vodě nerozpustný nebo relativně nerozpustný potah okolo jádra obsahujícího lék a zejména jádro, které může bobtnat. Potah je směsí ve vodě nerozpustného hydrofilního materiálu ve formě částic zanořeného a dispergovaného v materiálu nerozpustném ve vodě. Potah nemusí být zcela nerozpustný ve vodě. Nicméně, významnou vlastností je to, aby umožňoval pomalý vstup vody nebo jiné vodné kapaliny, která je přítomna v gastrointestinálním traktu. Jakmile voda dosáhne zanořených hydrofilních částic, tak tyto částice nabobtnají. Nabobtnané částice potom vytvoří kanály z vnějšku prostředku do jádra obsahujícího lék. Lék je uvolňován těmito kanály kontrolovaným způsobem. V provedeních, ve kterých je jádro schopné nabobtnání jádro potom nabobtná a lék se uvolňuje kontrolovaným způsobem těmito kanály vytvořenými ze zanořených částic.

Ve výhodném provedení vynálezu je prostředek pro podání tableta, která obsahuje materiál jádra, kterým je přirozeně nerozpadavá tableta. Tableta je vyrobena standardní granulací a technikami tabletování a je potažena technologií potahování odpařováním na pánvi. Místo roztoku je suspenze materiálu ve formě částic nebo jemná suspenze polymemího potahového materiálu nastříkána na tablety. Suspenze je míchána pro udržení její relativní homogenity. Tablety jsou sušeny chladným nebo teplým vzduchem pro umožnění tvorby filmu a usušení tablet. Vhodná rozpouštědla pro takové polymemí roztoky nebo suspenze jsou typická rozpouštědla známá v oboru potahování tablet postřikem a zahrnují, ale nejsou omezena na, vodu, ethanol, aceton a isopropanol. Ethanol je preferovaným rozpouštědlem.

V dalším výhodném provedení vynálezu je prostředek ve formě potažených tablet. Alternativními formami prostředku jsou potažené kapsle, potažené mikrokapsle, potažené pelety nebo mikropelety, potažené pelety nebo mikropelety v kapsli, potažené pelety nebo mikropelety v potažené kapsli, potažené pelety, mikropelety nebo mikrokapsle stlačené do tablety a potažené pelety, mikropelety nebo mikrokapsle stlačené do tablety a dále potažené.

Mělo by být nicméně jasné, že jakýkoliv materiál, a jakýkoliv bobtnavý materiál, je potenciálně použitelný jako materiál jádra. Funkční požadavek je jednoduchý - aby bylo umožněno uvolňování léku z jádra při kontaktu svodnou kapalinou v gastrointestinálním traktu a po kontaktu s tvorbou kanálů částicemi, který absorbovaly vodu. Toto uvolňování může proběhnout přes kanály prostředku pro uvolňování. V provedeních, ve kterých je žádoucí jádro schopné nabobtnání může být použit jakýkoliv materiál, o kterém bylo empiricky zjištěno, že způsobuje nezbytnou míru nabobtnání.

Mělo by být také zřejmé, že jakýkoliv materiál může vytvářet zanořené částice. Funkční požadavek je ten, aby materiál absorboval vodu z vodného média v gastrointestinálním traktu a potom vytvářel kanály nebo sítě, kterými může vodná kapalina protékat a kterými může být uvolňován lék.

Uvolňování léku je kontrolováno změnou následujících parametrů: (1) velikosti částic; (2) tloušťky potahu; (3) typu materiálu tvořícího částice; (4) poměry hmoty ve formě částic; a (5) materiálu tvořícího ve vodě nerozpustný potah.

V zejména výhodných provedeních je prostředkem 9mm tableta léku (např. salicylátu sodného nebo diklofenaku sodného) a přísad (např. pektinátu vápenatého, pektinu a hydroxypropylmethylcelulózy), potažená suspenzí 7 dílů pektinátu vápenatého a 3 dílů EudragitE™ ve 25 až 30 dílech ethanolu. Nejlepší výsledky jsou získány při použití pektinátu vápenatého s velikostí částic < 149 μ a tloušťce potahu 200 mikron. Toto provedení umožňuje cílené podání rozpustného léku do tlustého střeva, protože dosahuje asi čtyřhodinového zpoždění uvolňování léku za in vitro podmínek podle USP Intestinal TS (U.S. Pharmacopeia XXII, National Formulary XVII, strana 1789 (1990)), pokud je použit rozpouštěcí přístroj 2 (U.S. Pharmacopeia XXII, National Formulary XVII, strana 1579 (1990)).

-11 CZ 295932 B6

Preferované provedení je potaženo Eudragit L™ jako enterálním potahem pro ochranu jak Eudragit E™, tak pektinátu vápenatého před účinky kyselého pH v žaludku. Jakmile začne střevní tekutina vstupovat do potahu, začnou částice pektinátu vápenatého pomalu bobtnat. Asi po několika hodinách se vytvoří kanály a rozpustný lék se začne uvolňovat ze systému. Rozpustný lék obsažený v tomto systému je uvolňován kontrolovaným způsobem difúzí skrz kanály tvořené nabobtnaným pektinátem vápenatým po dosažení tlustého střeva. Tenčí potah bude redukovat oddálení uvolňování léku a umožní podání léku do distální části tenkého střeva

Pro podání do tlustého střeva je formulace navržena tak, aby se zabránilo uvolňování léku v prostředí žaludku a tenkého střeva a aby formulace nebyla narušena enzymy žaludku a tenkého střeva. Při cíleném podání do tlustého střeva má preferované provedení výhodu zaručeného uvolňování obsaženého léku, protože hlavní část potahového systému (70 % pektinátu vápenatého) a jádra (pektinát vápenatý a pektin) jsou enzymaticky degradovatelné v tlustém střevu, zatímco jsou nedegradovatelné enzymy v žaludku a tenkém střevu.

Přípravek tak bude umožňovat uvolňování léku difúzí skrz kanály tvořené nabobtnanými částicemi, po příchodu do tlustého střeva, stejně jako působením bakterií tlustého střeva. Bakterie budou degradovat materiál ve formě částic po otevření kanálů. Bakterie budou potom vstupovat do jádra vytvořenými otevřenými kanály, budou degradovat materiál jádra a tak umožní uvolňování léku v tlustém střevu.

Proto slouží systém pro podání léku jako prostředek pro cílené enterální podání léků do různých oblastí gastrointestinálního traktu. V souladu s tím může být subjektu, který potřebuje léčbu požadovaných agens, výhodně taková léčba podána orálním podáním kompozic podle předkládaného vynálezu.

Příklady činidel, která jsou použitelná pro cílené podání do tlustého střeva, zahrnují nesteroidní, protizánětlivé léky (NSAID) jako je diklofenak, flurbiprofen, indometacin a aspirin; steroidní léky jako je dexamethason, budesonid, beclomethason, flucticason, tioxocortol a hydrocortison; kontraceptiva jako je extrogen, estradiol a testosteron; imunosupresiva jako je cyklosporin; bronchodilatans jako je teophyllin a salbutamol; léky proti angíně pectoris a antihypertenzivajako je izosorbit dinitrát, izosorbit mononitrát, nitroglycerin, nifedipin, oxyprenolol, dilliazem, kapropril, atenolol, benazepril, metoprolol a vasopril; spasmolytika jako je cymetropium bromid; léky proti kolitidě jako je kyselina 5-aminosalicylová; antiarytmika jako je chinidin, verapamil, prokainamid a lidokain; protinádorové léky jako je methotrexát, tamoxifen, cyklofosfamid, merkaptopurin a etoposid; proteinové nebo peptidové léky jako je inzulín, lidský růstový hormon, interleukin-2, interferon, kalcitonin, leuprolin, faktor nekrózy nádorů, kostní růstový faktor, melanocyty-stimulující hormon, kaptopril, somatostatin, oktapeptidový analog somatostatinu, cyklosporin, inhibitor reninu, superoxid dismutáza, jiné hormony a vakcíny; antikoagulancia jako je heparin nebo heparin s krátkým řetězcem; antimigrenóza jako je ergotamin; glibenclamid; gepiron-antagonista 5-hydroxytryptaminového receptoru typu_!A; antagonista 5HT₃ ondansetron; metkephamid; mentol; antibiotika jako je neomycin, β-laktamázová antibiotika jako je ampicílin a amoxicilin, cefalosporiny jako je cefalexin a cloxacilin a makrolidy jako je erytromycin; a analogy PGE] pro ochranu gastroduodenální sliznice před poškozením NSAID jako je misoprostol. Proteinové léky, jako je LH-RH a inzulín, mohou mít delší životnost a mohou být lépe absorbovány z tlustého střeva než z tenkého střeva. U jiných léků může být ukázáno, že mají absorpci v tlustém střevu, jako tomu je u diklofenaku, chinidinu, teofylinu, izosorbit dinitrátu, nifedipinu, oxprenololu, metoprololu, glibenclamidu, gepironu-antagonisty 5-hydroxytryptaminového receptoru typu_!A; antagonisty 5HT₃ ondansetronu; metkephamidu; methanolu; benazeprilu (ACE inhibitoru).

Příklady léků, které jsou užitečné pro léčbu různých jiných oblastí gastrointestinálního traktu jsou následující: Gastro-esofageální reflux - antagonisté H2 receptoru (například Tagamet, Zantac), inhibitory protonové pumpy (například Omeprazol; esofagitis způsobená Candida - nystatin nebo clotrimazol; dvanáctníkový vřed - antagonisté H2 receptoru, prostaglandiny (např. Cytotec, Pros

- 12CZ 295932 B6 tin), inhibitory protonové pumpy - (např. Prilosec, Omeprazol, Sucralfát); patologická hypersekrece, Zollinger-Ellisonův syndrom - antagonisté H2 receptoru; gastritis - antagonisté H2 receptoru, analoga PGEj pro ochranu gastroduodenální sliznice před poškozením NSAID jako je misoprostol; GHR-IH léky pro léčbu pankreatitidy jako je somatostatin a spasmolytika pro léčbu lokálních spasmů jako je cimetropium bromid.

Terapeutický přínos systému pro podání spočívá v jeho schopnosti dodat účinné hladiny léku do specifického místa v gastrointestinálním traktu. Toto umožňuje lokální léčbu onemocnění zahrnujících, ale ne omezených na, Crohnovu nemoc, karcinom tlustého střeva, esofagitis, Kandidovou esofagitis, dvanáctníkové vředy, žaludeční vředy, Zollinger-Ellisonův syndrom (gastrinom), gastritis, chronickou zácpu, pankreatitis, lokální spasmy, lokální infekce, parazitální onemocnění a jiné změny v gastrointestinální traktu způsobené účinky systémových onemocněné (například zánětlivých onemocněními cév, infekčními a neoplastickými onemocněními).

Přímé podání léků do těchto oblastí zvyšuje množství léku absorbované v této oblasti a množství léku, kterému jsou buňky v oblasti přímo vystaveny. Přímé podání nebo cílené podání léku také snižuje systémovou distribuci léku a tak redukuje nežádoucí a potenciálně škodlivé vedlejší účinky.

Prostředky jsou také užitečné pro účely diagnostiky, jak lokálně specifické podání rentgenově kontrastní látky (například barium sulfátu, diatrizoátu sodného, jiných jodových kontrastních látek), kontrastních látek pro ultrazvuk (např. mikrosfér obsahujících vzduch), kontrastních nebo zesilovacích látek pro zobrazování magnetickou rezonancí, tomografií nebo pozitronovou emisní tomografií. Prostředky jsou také užitečné pro podání monoklonálních protilátek, které jsou markéry pro nádory.

Specifická provedení připravených formulací kompozic podle předkládaného vynálezu zahrnují, například, tablety matrice-lék, zejména tablety připravené stlačením; pelety matrice-lék, buď volné nebo zabalené v želatinových kapslích, nebo v jakémkoliv jiném prostředku umožňujícím orální podání; nanočástice matrice-lék, buď volné nebo zabalené v želatinových kapslích, nebo v jakémkoliv jiném prostředku umožňujícím orální podání; a mnohovrstevné tablety, potažené kapsle, potažené mikrokapsle, potažené pelety nebo mikropelety, potažené pelety nebo mikropelety v kapsli, potažené pelety nebo mikropelety v potažené kapsli, potažené pelety, mikropelety nebo mikrokapsle stlačené do tablety a potažené pelety, mikropelety nebo mikrokapsle stlačené do tablety a dále potažené. Všechny techniky pro přípravu takových formulací jsou v oboru dobře známy.

Množství léku pro dosažení účinného podání se bude velmi lišit podle požadované léku a podle věku, pohlaví, celkového stavu pacienta, podle onemocnění a dalších lékařských kritérií. Kromě toho, množství léku podané systémem podle předkládaného vynálezu bude záviset na relativní účinnosti léku. Množství určitého léku nutné pro dosažení účinku za použití systému a způsobů podle předkládaného vynálezu může být určeno podle technik v oboru známých. Například, doporučené dávkování, jak je známé v oboru (viz například Physician's Desk Reference, (E.R. Barnhart, vydavatel)), The Měrek Index, Měrek & Co., New Jersey, a The Pharmacological Basis of Therapeutics, A.G. Goodman et al., vyd., Pergamon Press, New York), poskytuje základ, podle kterého může být určeno množství léku, které bylo dříve nutné pro dosažení účinné aktivity.

Příklady léků, jejichž účinné množství pro použití v systému podle předkládaného vynález může být určeno tímto způsobem, zahrnují protizánětlivé léky, včetně nesteroidních asteroidních protizánětlivých léků jako je diklofenak, flurbiprofen, indometacin a aspirin dexamethason, budesonid, beclomethason, flucticason, tioxocortol a hydrocortison; imunosupresiva jako je cyklosporin; bronchodilatans jako je teophyllin a salbutamol; léky proti angíně pectoris a antihypertenziva jako je diltiazem, kaptopril, nifedipin, izosorbit dinitrát, oxyprenolol; spasmolytika jako je cimetropium bromid; protinádorové léky jako je methotrexát, tamoxifen, cyklofosfamid, merkaptopurin a etoposid; léky proti kolitidě jako je kyselina 5-aminosalicylová; antiarytmika jako

- 13 CZ 295932 B6 je chinidin, verapamil, prokainamid a lidokain; proteinové nebo peptidové léky jako je inzulín, lidský růstový hormon, interleukin~2, interferon, kalcitonin, leuprolid, faktor nekrózy nádorů, kostní růstový faktor, melanocyty-stimulující hormon, kapropril, somatostatin, oktapeptidový analog somatostatinu, cyklosporin, inhibitor reninu, superoxid dismutasa, jiné hormony a vakcíny; antikoagulancia jako je heparin nebo heparin s krátkým řetězcem; a antimigrenóza jako je ergotamin.

Tablety a kapsle mohou být připraveny a testovány technikami dobře známými v oboru, jak jsou, například, popsány v Remingtoďs Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, a zejména v kapitole 89 týkající se farmaceutické přípravy a výroby „Tablet, kapslí a pilulek“. Ve všech provedeních může být, pokud je to žádoucí, pacientovi podán více než jeden lék ve stejné matrici.

V provedení tablet, například, může kompozice podle předkládaného vynálezu dodat široké rozmezí množství léku, které se může lišit od 0,01 do 95% hmotnosti.

V jiném provedení je stlačená tableta formulována tak, aby obsahovala účinné hladiny požadovaného léku nebo farmaceutické sloučeniny jako v provedení tablet a množství složek podle předkládaného vynálezu, které umožní rozpadání tablet a uvolnění léku po expozici tablet jednomu nebo více mikroorganismům přítomným ve tlustém střevu. Jiná vhodná provedení budou odborníkům v oboru známá.

Následující příklady dále popisují materiály a metody použití při provedení předkládaného vynálezu. Příklady neomezují vynález v žádném směru.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 - Materiály a metody

Eudragit E™ 100 a Eudragit RS™ byly zakoupeny od Rohm Pharma (Germany). Ethylcelulóza byla zakoupena od Hercules (USA). Práškový salicylát sodný (BP, USP) byl získán od Měrek (Germany). Diklofenak sodný byl zakoupen od Prosintex (UK). Ethylalkohol byl USP čistoty. Práškový pektinát vápenatý obsahující 4% a 2% vápník byl připraven přidáním chloridu vápenatého do suspenze nízko metoxylovaného pektinu (Copenhagen Pectin) ve směsi voda/izopropylalkohol. Jádro tablet z pektinu/pektinátu vápenatého o hmotnosti asi 300 mg a obsahující 30 mg salicylátu sodného bylo připraveno standardní technikou granulace za sucha. Jádro tablet z mikrokrystalické celulózy o hmotnosti asi 250 mg a obsahují 30 mg salicylátu sodného bylo připraveno technikami granulace za sucha. Jádro tablet z pektinu/pektinátu vápenatého o hmotnosti asi 300 mg a obsahující 100 mg diklofenaku sodného bylo připraveno standardní technikou granulace za sucha. Crospovidon byl zakoupen od GAF (USA). Zesíťovaná Byco želatina byla připravena zesíťovací reakcí Byco hydrolyzované želatiny (Croda (UK)) s glutaraldehydem (Měrek (Germany)). Mikrokrystalická celulóza byla zakoupena od FMC (Belgium). Potahová suspenze z pektinátu vápenatého/Eudragit™ byla připravena rozpouštěním Eudragit E™ (10% hmotnost/objem (22,5 g Eudragi E™/200 g roztoku) v ethanolu a potom přidáním pektinátu vápenatého ve formě prášku v požadovaném poměru hmotnosti 70, 50 a 30% (g pektinátu vápenatého/g Eudragit E™ plus pektinát vápenatý) do roztoku Eudragit E™. Suspenze byla potom nepřetržitě důkladně míchána během procesu potahování, aby se zabránilo depozicím pektinátu vápenatého. Další kombinace polymer - částice byly připraveny obdobně nejprve rozpuštěním polymeru (Eudragit RS™ nebo ethylcelulóza) v ethanolu a potom přidáním částic (pektinát vápenatý, Crospovidon, mikrokrystalická celulóza nebo zesíťovaný Byco protein).

Potažení postřikem bylo provedeno na 100 g tablet (pektin/pektinát vápenatý tablety nebo směs tablet z pektin/pektinátu vápenatého s tabletami z mikrokrystalické celulózy). Potahovací systém

-14CZ 295932 B6 se skládal z potahovací pánve (průměr asi 12 cm). Erweka nebo Heidolph (RZR 2051, elektronický) řízeného motoru, peristaltické pumpy (Masterflex, Digital Console Drive, Cole-Palmer Instrument Company) a trysky složené z „Y“ trubice a hrotu pipety, jak je ilustrováno dále na obrázku 23.

Peristaltická pumpa umožňuje konstantní tok suspenze (3 ml/min) za použití typu č. 16 silikonových trubic. Tlak vzduchu použitý pro postřik je v rozmezí 34,5 - 68,9 kPa. Vzorkování a měření tloušťky potahu pro tablety z mikrokrystalické celulózy i pektinátu vápenatého/pektinu bylo provedeno po postřiku 50 ml suspenze a v 50 ml intervalech do 250 ml. Studie rozpouštění byly provedeny ve střevní tekutině TS za použití Vankel VK 7000 přístroje pro testování rozpustnosti. Každá tableta byla umístěna do 900 ml střevní tekutiny TS a ta byla míchána lopatkou při 500 RPM. Střevní tekutina TS byla připravena podle USP XXII str. 1789 (bez pakreatinu). Roztok byl uchován při 37 °C za použití Vankel VK650A zahřívacího přístroje/míchaěky. Vzorky (3 ml) byly odebrány v různých časových intervalech jak je ukázáno časy v každém pokusu za použití Vankel VK8000 Autosampler. Salicylát sodný uvolňovaný z potažených tablet byl kvantifikován za použití HP 8452A Diode-Array Spectrophotometer při 296 nm. Pokusy provedené s diklofenakem sodným byly kvantifikovány za použití vlnové délky276 nm.

Měření difúze salicylátu sodného přes volně uložené nastříkané filmy bylo provedeno na 200 μ tenkých nastříkaných filmech obsahujících Eudragit E™/pektinát vápenatý a na Eudragit E™ za použití difuzní kyvety. Oblast filmu dostupná pro difúzi byla 2,27 cm².

Střevní TS roztok (9 ml) byl umístěn v přijímací kyvetě a 100 ppm salicylátu sodného rozpouštěného ve střevním TS bylo umístěno na druhou stranu filmu. Filmy byly předem zvlhčeny ve směsi voda/ethanol (4/1 objem/objem) po dobu 5 minut. Tato sestava byla umístěna do temperované třepačky udržované při 37 °C a byla třepána při 70 otřesech za minutu. Vzorky o objemu 1 ml byly odebírány injekční stříkačkou v předem určených intervalech, bylo provedeno měření obsahu salicylátu sodného za použití UV spektroskopie při 296 nm a vzorky byly vráceny do kyvety.

Eudragity E™ jsou popsány v Rohm Pharma Technical materiálu. Jsou charakterizovány jako (1) aniontový kopolymer na základě methakrylové kyseliny a methylmethakrylátu, ve kterém je poměr volných karboxylových skupin k esterovým skupinám přibližně 1:1, (2) aniontový kopolymer na základě methakrylové kyseliny a methylmethakrylátu, ve kterém je poměr volných karboxylových skupin k esterovým skupinám přibližně 1:2, (3) kopolymer na základě esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvartémích amoniových skupin, kde je molámí poměr amoniových skupin ke zbývajícím neutrálním esterům kyseliny methakrylové 1:20, a (4) kopolymer na základě esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvartémích amoniových skupin, kde je molární poměr amoniových skupin ke zbývajícím neutrálním esterům kyseliny methakrylové 1:40, kde uvedené kopolymery jsou prodávány pod obchodními známkami „Eudragit L“, „Eudragit S“, „Eudragit RL“ a „Eudragit RS“, v příslušném pořadí. Emcocel a Avicel jsou obchodní známky pro mikrokrystalickou celulózu. Eudragit E™ je kationtový kopolymer založený na diethylaminoethylmethakrylátu a neutrálních esterech kyseliny methakrylové. Eudragit NE™ je neutrální kopolymer založený na poly(meth)akrylátech. Obajsou popsány v obchodní literatuře Rohn Pharma.

Výsledky

Difúze salicylátu sodného (SS) volnými filmy

Výsledky difúze salicylátu sodného volnými filmy složenými z Eudragit E™ a Eudragit E™/pektinátu vápenatého (1:1) jsou ukázány na obrázku 1. V obou případech měly filmy tloušťku 200 μ. V podstatě žádná difúze léku neprobíhala během testu s Eudragit E™ filmem. Film z Eudragit E™/pektinátu vápenatého umožnil pohyb salicylátu sodného kontrolovanou rychlostí. 50 % salicylátu sodného difundovalo přes film během dvou hodin. Difúze byla v podstatě úplná po pěti hodinách.

- 15CZ 295932 B6

Účinek obsahu pektinátu vápenatého na difúzi salicylátu sodného z tablet

Tablety obsahující 30 mg salicylátu sodného (vybraného jako velmi rozpustný značkovací lék) 5 v matrici z pektinátu vápenatého/pektinu byly potaženy různě silnou vrstvou filmu z Eudragit

E™/pektinátu vápenatého s různými poměry pektinátu vápenatého k Eudragit E™. Výsledky jsou shrnuty na obrázkách 2-5.

Obrázek 2 ukazuje uvolňování salicylátu sodného z tablet potažených pouze Eudragit E™. Tableto ty potažené filmem o 74 μ nebo více Eudragit E™ byly nepropustné po dobu deseti hodin. Tablety potažené tenkou vrstvou Eudragit E™ umožnily difúzi salicylátu sodného během krátké doby retardace. Po době retardace byl profil stejný jako u nepotažených tablet.

Obrázek 3 ukazuje uvolňování salicylátu sodného z tablet potažených Eudragit E™/pektinát vá15 penatý (7:3). Tablety potažené potahem silnějším než 105 μ byly nepropustné pro difúzi léku.

μ potah umožnil pomalou difúzi léku. Přibližně 10% bylo difúzí vyloučeno po šesti hodinách.

Obrázek 4 ukazuje uvolňování salicylátu sodného z tablet potažených Eudragit E™/pektinát vápenatý (1:1). Film silný 44 μ byl zcela propustný, zatímco film 67 μ umožnil přenos po době re20 tardace jedné hodiny. Uvolňování bylo podobné jako uvolňování bez potahu. Filmy 93 μ a 115 μ bránily uvolňování z tablet po dobu dvou a čtyř hodin v příslušném pořadí a tak zpomalovaly uvolňování.

Obrázek 5 ukazuje uvolňování salicylátu sodného z tablet potažených Eudragit E™/pektinát vá25 penatý (3:7). Nebyla zde žádná doba retardace u filmu 48 μ a byla zde doba retardace jedna hodina při filmu 65 μ. Uvolňování salicylátu sodného bylo potom stejné jako uvolňování z nepotažených tablet. Filmy 125 μ, 169 μ, 185 μ a 290 μ oddalovaly uvolňování o 1, 2, 3 a 6 hodin, v příslušném pořadí. Následné uvolňování bylo zpomalené ve srovnání s nepotaženými tabletami.

Tabulka 1 ukazuje získaná data a účinek % pektinátu vápenatého na uvolňování salicylátu sodného z filmů o stejné tloušťce.

Tabulka 1 - Účinek procenta pektinátu vápenatého (% pektinátu vápenatého) na uvolňování 35 salicylátu sodného

Tloušťka filmu 1tí	% pektinátu vápenatého	% uvolnění ve 2 hodinách	% uvolnění ve 4 hodinách	% uvolnění v 6 hodinách
74	0	0	0	0
60	30	1	3	10
67	50	18	40	60
65	70	25	48	65
115	0	0	0	0
118	50	0	2	10
125	70	3	28	40
290	70	0	0	3

Data v tabulce jasně ukazují, že zvýšení obsahu pektinátu vápenatého vede ke zvýšené rychlosti uvolňování rozpustného léku skrz film.

- 16CZ 295932 B6

Účinek velikosti částic pektinátu vápenatého na uvolňování salicylátu sodného z Eudragit E™/pektinát vápenatý filmu

Práškový pektinát vápenatý použitý pro výrobu Eudragit E™/pektinát vápenatý filmů byl frakcionován prosetím do čtyřech frakcí: < 44 μ, 44 - 74 μ, 74 - 149 μ, a > 149 μ. Tyto frakce byly označeny A, B, C a D, v příslušném pořadí. Filmy tvořené Eudragit E™/pektinátem vápenatým (3:7), byly potaženy na tablety salicylátu sodného v matrici tvořené pektinátem vápenatým/pektinem s každou frakcí různé velikosti částic. Pro každý z těchto systémů bylo měřeno uvolňování salicylátu sodného a výsledky jsou graficky znázorněny na obrázcích 6-9.

Obrázek 6 ukazuje uvolňování salicylátu sodného z tablet potažených frakcí A (< 44 μ). Filmy 370 - 460 μ způsobovaly dvouhodinovou dobu retardace a pak zpomalovaly uvolňování salicylátu sodného.

Obrázek 7 ukazuje výsledky získané s potahem frakcí B. Film 450 μ způsoboval tříhodinovou dobu retardace a film 250 μ způsoboval dvouhodinovou dobu retardace.

Obrázek 8 ukazuje uvolňování salicylátu sodného z tablet potažených Eudragit E™/pektinátem vápenatým za použití frakce C. Film 250 μ tloušťky způsobuje pětihodinové oddálení nástupu uvolňování léku. Film 350 μ brání uvolňování po dobu osmi hodin.

Obrázek 9 ukazuje uvolňování salicylátu sodného z tablet potažených směsí frakcí A, B a C v poměru, v jakém byly původně syntetizovány. Výsledky jsou průměrné vzhledem k datům v předchozích grafech. Film 270 μ způsobuje dobu retardace okolo tří hodin.

Tableta 2 je shrnutím dat z obrázků 6-8. Ukazuje účinek velikosti frakce na uvolňování salicylátu sodného z matrice tablet při různé tloušťce filmu. Při menší velikosti částic je rozpustný lék uvolňován rychleji.

Tabulka 2 - Uvolňování salicylátu sodného z Eudragit E™/pektinát vápenatý (3:7) potažených tablet jako funkce velikosti částic pektinátu vápenatého

Tloušťka filmu Frakce (μ)	% uvolnění ve 2 hodinách	% uvolnění ve 4 hodinách	% uvolnění v 6 hodinách
250	44-74 μ	0	15	40
250	74-149 μ	0	0	4
370	<44 μ	3	35	60
350	74-149 μ	0	0	0
460	<44 μ	1	12	40
450	44-74 μ	0	4	20

Příklad 2

Eudragit E™/pektinát vápenatý filmy versus Eudragit E™/pektinové filmy

Bylo provedeno srovnání mezi filmy obsahujícími pektinát vápenatý a filmy vyrobenými z pektinu o stejné velikosti částic. Výsledky jsou ukázány na obrázku 10. Eudragit E™/pektin (3:7) film o síle 300 μ způsoboval jednohodinové oddálení uvolňování léku a potom způsoboval profil uvolňování, který je stejný jako pro nepotažené tablety. Eudragit E™/pektinát vápenatý film o síle 230 μ způsoboval oddálení o tři hodiny a potom pomalejší rychlost uvolňování než nepotažené tablety.

- 17CZ 295932 B6

Příklad 3

Eudragit E™/pektinát vápenatý filmy na rozpadajících se tabletách

Eudragit E™/pektinát vápenatý filmy (3:7) byly potaženy na tablety s okamžitým uvolňováním vyrobené z mikrokrystalické celulózy (Emcocel). Tablety obsahovaly 30 mg salicylátu sodného, měly průměr 9 mm a celkovou hmotnost 250 mg. Filmy byly schopné zabránit rozpadu tablet pro různou dobu, podle tloušťky filmu. Filmy z Eudragit E™ samotného bránily rozpadu po více než šest hodin (data nejsou ukázána). Eudragit E™/pektinát vápenatý (3:7) filmy oddalovaly nástup rozpadu po dobu více než 3 hodin pro filmy nad 300 μ. Data rozpouštění těchto potažených tablet jsou ukázány na obrázku 11.

Příklad 4

Ethylcelulóza jako hydrofobní film - pektinát vápenatý jako hydrofilní částice

Tablety obsahující 30 mg salicylátu sodného v matrici z pektinátu vápenatého/pektinu byly potaženy ethylcelulózou. Tloušťka potahu 40 μ byla dostatečná pro úplné zabránění uvolňování léku z tablet po dobu více než 10 hodin. Stejné tablety byly potaženy ethylcelulózou/pektinátem vápenatým (3:7) v různé tloušťce. Obrázek 12 ukazuje výsledky získané s potahy o tloušťce mezi 100 μ a 300 μ. Potah 115 μ bránil uvolňování léku po dobu dvou hodin, po které byl salicylát sodný uvolňován pomalou kontrolovanou rychlostí jako bez použití potahu. Na obrázku 13 je pro srovnání uvedeno nepotažené jádro. Bez potahu uvolňuje jádro okolo 30 % salicylátu sodného během prvních dvou hodin a asi 50 % během pěti hodin.

Tablety z pektinátu vápenatého/pektinu uvedené výše byly potaženy ethylcelulózou/pektinátem vápenatým v poměru 80 % pektinátu vápenatého místo 70 %. Obrázek 14 ukazuje, že zvýšením procenta hydrofilních částic může být kontrolována doba uvolňování léku. Při 70 % pektinátu vápenatého není žádné uvolňování léku. Při 70 % pektinátu vápenatého není žádné uvolňování léku po dobu sedmi hodin (tloušťka 280 μ). Při 80 % pektinátu vápenatého probíhá uvolňování léku po pěti hodinách (tloušťka 360 μ).

Příklad 5

Eudragit RS™ jako hydrofobní film - pektinát vápenatý jako hydrofilní částice

Tablety obsahující 30 mg salicylátu sodného v matrici tvořené pektinátem vápenatým/pektinem byly potaženy Eudragit RS™/pektinát vápenatý (3:7) stejným způsobem jako při použití Eudragit E™ a ethylcelulózy. Výsledky testů rozpustnosti pro různé tloušťky potahu jsou uvedeny na obrázku 15. Tento polymer brání uvolňování léku po dobu dvou hodin při tloušťce potahu 440 μΐ. Při tloušťce potahu 220 μ bylo uvolňování léku bráněno po dobu 0,5 hodiny. Ačkoliv se absolutní tloušťka potahu liší mezi různými hydrofobními polymery, ukazuje tento pokus, spolu s předešlým, že změnou hydrofobních polymerů může být dosaženo kontrolovaného uvolňování léku.

-18CZ 295932 B6

Příklad 6

Eudragit E™ jako hydrofobní film - zesíťovaný Byco jako hydrofílní částice

Tablety obsahující 30 mg salicylátu sodného v matrici tvořené pektinátem vápenatým/pektinem byly potaženy Eudragit E™/zesíťovaný Byco (3:7) stejným způsobem jako bylo uvedeno výše. Film z Eudragit E™ samotného zcela brání uvolňování léku z tablet po dobu alespoň sedmi hodin. Obrázek 16 ukazuje uvolňování získané za použití zesilovaného proteinu (hydrolyzovaná želatina zesíťovaná glutaraldehydem a rozmělněná na prášek) jako hydrofílní nerozpustné částice. Filmy tloušťky 200 μ bránily uvolňování léku po dobu asi jedné hodiny. Filmy tloušťky 360 μ bránily uvolňování léku po dobu tří hodin.

Příklad 7

Eudragit E™ jako hydrofobní film-Crospovidon jako hydrofílní částice

Tablety obsahující 30 mg salicylátu sodného v matrici tvořené pektinátem vápenatým/pektinem byly potaženy Eudragit E™/Crospovidon v poměrech 3:7, 1:1 a 7:3 stejným způsobem jak bylo uvedeno výše. Výsledky uvolňování léku v pokusech rozpustnosti jsou uvedeny na obrázkách 17-19. Při 70 % a 50 % Crospovidonu začalo uvolňování léku první hodinu. Tableta s potahem 180 μ se chovala podobně jako nepotažená tableta. Silnější potah způsoboval oddálení uvolňování o asi jednu hodinu. Profily uvolňování byly pomalejší než profily pro nepotaženou tabletu. Potah obsahující pouze 30 % Crospovidonu způsoboval oddálení uvolňování od jedné do čtyřech hodin.

Příklad 8

Eudragit E™ jako hydrofobní film - mikrokrystalická celulóza jako hydrofílní částice

Tablety obsahující 30 mg salicylátu sodného v matrici tvořené pektinátem vápenatým/pektinem byly potaženy Eudragit E™ obsahujícím mikrokrystalickou celulózu (Avicel) jako hydrofílní, ve vodě nerozpustnou částici v hladinách 30 % a 70 %. Obrázek 20 ukazuje výsledky testu rozpustnosti tablet potažených Eudragit E™:Avicel v poměru 7:3.

Potah pouze 30 % Avicel umožňoval uvolňování léku pouze po devíti hodinách (tloušťka filmu 70 μ). Obrázek 21 ukazuje výsledky studie rozpustnosti provedené se stejnými tabletami potaženými Eudragit E™/míkrokrystalická celulóza v poměru 3:7. Pokud je 70% filmu tvořeno hydrofílními částicemi, pak začíná uvolňování léku rychleji. 260 μ film způsobuje oddálení o jednu hodinu a potom kontrolované uvolňování. Jak zde bylo ukázáno v jiných příkladech, střední hodnota obsahu částic vede ke středním hodnotám uvolňování léku. Obrázek 21 ukazuje výsledky získané pro film tvořený Eudragit E™/mikrokrystalická celulóza (1:1). Pokud je 50 % hmotnosti filmu tvořeno hydrofílními částicemi, pak zde je dvouhodinové oddálení uvolňování léku (330 μ) a potom uvolňování jako bez potahu.

Příklad 9

Eudragit E™ jako hydrofílní film - pektinát vápenatý jako hydrofílní částice, se 100 mg diklofenaku sodného jako markerovým lékem

Bylo vyvinuto zpomalené uvolňování přípravku obsahujícího 100 mg diklofenaku sodného v matrici tvořené pektinátem vápenatým/pektinem. Nepotažené tablety vykazovaly téměř nezpomalené uvolňování léku do střevní TS během 16 hodin. Potažení tablet Eudragit E™/pektinátem

-19CZ 295932 B6 vápenatým (3:7) v tloušťce mezi 150 μ a 290 μ vedlo ke kontrolovanému oddálení uvolňování léku o dobu 4 až 6 hodin, tato doba je dostatečná pro průchod léku tenkým střevem a pro vstup do tlustého střeva. Výsledky testů rozpustnosti těchto přípravků jsou ukázány na obrázku 22.

Diskuze materiálu z příkladů

Částice pektinátu vápenatého ve filmu z Eudragit E™ jsou schopné významně pozměnit vlastnosti Eudragit E™ filmu a dávají nový rozměr v kontrole uvolňování rozpustných léků z matrice. Hydrogenová matrice a rozpadané tablety nejsou schopné úplné ochrany a cíleného podání léků, které mohou difundovat skrz nabobtnaný hydrogen. Při použití salicylátu sodného jako rozpustného markerového léku umožňovala matrice tvořená pektinátem vápenatým/pektinem difúzi více než 50 % léku během čtyř hodin ve střevní TS.

Pro umožnění cíleného podání rozpustných léků je bariéra pro difúzi nezbytná. Tato bariéra musí umožňovat kontrolu uvolňování rozpustného léku po určitou dobu tak, aby žádný lék nebyl uvolňován předtím, než je to žádoucí. Kombinace ve vodě nerozpustných, ale hydrofilních částic v hydrofobním potahu umožňuje kontrolovaný vstup vody do tablet a difúzi léku z tablet. Bylo ukázáno, že kontrolou několika parametrů (procenta částic, velikosti částic, tloušťky filmu, identity polymeru a identity materiálu, ze kterého jsou tvořeny částice) může být kontrolována doba a profil uvolňování jak z hydrogenolových tablet s kontrolovaným uvolňováním, tak z rozpadavých tablet s okamžitým uvolňováním. Obecný trend je následující:

1. Procento částic: Vyšší procento hydrofilních, nerozpustných částic zanořených v hydrofobním polymeru způsobuje rychlejší uvolňování léku. Soudí se, že toto je způsobeno tím že je tvořeno více kanálů, skrz které může rozpustný lék difundovat.

2. Velikost částic: Částice menší velikosti způsobují rychlejší uvolňování léku pro dané procento částic. Menší částice znamená, že zde je početně více částic pro dané procento hmotnosti. Tyto částice mají také větší celkovou povrchovou plochu, takže je možných více interakcí mezi částicemi zanořenými ve filmu, což pravděpodobně vede ke tvorbě více kanálů pro prostup léku.

3. Síla filmu: Silnější film způsobuje pomalejší uvolňování rozpustného léku. Silnější film potřebuje delší dobu pro nabobtnání hydrofilních nerozpustných částic v průběhu celého příčného řezu hydrofobním filmem.

4. Identita polymeru a částice: Čím hydrofobnější polymer, tím delší doba uvolňování, pokud jsou všechny ostatní parametry zachovány. Tvorba hydrofilních kanálů bude trvat déle, když bude polymer více hydrofobní. Čím více je částice hydrofilní a schopná nabobtnání, tím rychlejší bude uvolňování za zachování ostatních parametrů, protože lék je uvolňován skrz vytvořené hydrofilní kanály. Čím více částic nabobtná, tímžjsou kanály delší. Čím více jsou částice hydrofilní, tím rychleji se kanály tvoří a tím jsou účinnější při difúzi léku přes tyto kanály.

Důležité je, že existuje mnoho parametrů, které umožňují kontrolu uvolňování léku, protože každá kombinace matrice-lék je jedinečná ve svém profilu rozpustnosti a profilu difúze matrice. Předkládaný vynález umožňuje přesně vyvinout potah, aby vyhovoval potřebám jakéhokoliv systému.

Bylo zde ukázáno, že systém pro cílené podání léku, založený na nerozpustných hydrofilních částicích zanořených v hydrofobním filmu, může být vyroben z několika různých materiálů, které splňují požadavky. Nerozpustnou hydrofilní částicí může být pektinát vápenatý (nerozpustná sůl kovu s polysacharidem pektinem), glutaraldehydem zesíťovaná hydrolyzovaná želatina (Byco) (nerozpustný proteinový derivát), mikrokrystalická celulóza (nerozpustný polysacharid) a Crospovidon (nerozpustný zesíťovaný syntetický hydrofilní polymer). Hydrofobním filmem může být Eudragit E™ (aminopolymetakrylová kyselina), Eudragit RS™ (kvartérní amonná polymetakrylová kyselina nebo ethylcelulóza (derivát polysacharidu celulózy). Bylo ukázáno, že systém je

-20CZ 295932 B6 použitelný na hydrogelové jádro (pektinát vápenatý/pektin) obsahující 10 % léku, na hydrogelové jádro obsahující 33 % léku (salicylátu sodného nebo diklofenaku sodného) a na rozpadavé jádro (mikrokrystalická celulóza). Tyto příklady ukazují všestrannost systému.

Po úplném popisu vynálezu bude odborníkům v oboru jasné, že může být proveden s širokou škálou rovnocenných podmínek, parametrů, a podobně, bez narušení rozsahu nebo myšlenky vynálezu nebo jakéhokoliv jeho provedení. Všechny citace zde obsažené jsou uvedeny jako odkazy, vzhledem k souvisejícím znalostem v nich obsaženým.

Claims (21)

1. Prostředek pro podání léčiva pro lokalizované uvolňování léčiva v gastrointestinálním traktu zvířete, vyznačující se tím, že obsahuje:

a) jádro obsahující léčivo a materiál jádra; a

b) potah obalující uvedené jádro, kde uvedený potah má zevní povrch, kde uvedený potah obsahuje ve vodě nerozpustné, bobtnavé hydrofilní částice zapouštěné do ve vodě nerozpustného hydrofobního nosiče, přičemž hydrofilní částice obsahují polymer vybraný ze skupiny sestávající z celulózy, mikrokrystalické celulózy, nerozpustného škrobu, mikrokrystalického škrobu, ve vodě nerozpustného zesítěného polysacharidu, kovové soli ve vodě nerozpustného zesítěného polysacharidu, ve vodě nerozpustného zesítěného proteinu, ve vodě nerozpustného zesítěného peptidů, ve vodě nerozpustného komplexu protein:polysacharid, ve vodě nerozpustného komplexu peptid:polysacharid, polysacharid, polysacharidu nebo proteinu nebo peptidu, jemuž je dodána nerozpustnost interakcí s poly-kationtem nebo poly-aniontem, a ve vodě nerozpustného zesítěného hydrofilního polymeru v suché práškové formě, tak, že když prostředek vstupuje do gastrointestinálního traktu, uvedené částice obsahují kapalinu anabobtnají, díky čemuž vytvoří kanály, které spojí jádro se zevním povrchem uvedeného potahu, a těmito kanály je léčivo z jádra uvolňováno do gastrointestinálního traktu.

2. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že jádro je vyrobeno ze skupiny skládající se z tablet, kapslí a pelet.

3. Prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedený ve vodě nerozpustný nosič uvedeného potahu je vybrán ze skupiny skládající se z kationtového kopolymeru na bázi diethylaminoethyl methakrylátu a neutrálních esterů methakrylové kyseliny, neutrálního kopolymeru na bázi poly(meth)akrylátů, kopolymeru na bázi esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvartémích amoniových skupin, kde molární poměr amoniových skupin k zbylým neutrálním esterům methakrylové kyseliny je 1:20, kopolymeru na bázi esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvartérních amoniových skupin, kde molární poměr amoniových skupin k zbylým neutrálním esterům methakrylové kyseliny je 1:40, ethylcelulózy, šelaku, zeinu a vosků.

4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený potah (b) je dále potažen enterálním potahem.

5. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že jádro obsahuje materiál schopný nabobtnání.

-21 CZ 295932 B6

6. Prostředek podle nároku 5, vyznačujici se tím, že uvedený materiál schopný nabobtnání je 'vybrán ze skupiny skládající se z polysacharidu, zesítěné polyakrylové kyseliny a modifikované celulózy.

7. Prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedený polysacharid je vybrán ze skupiny skládající se z alginátů, pektinu, xanthamové gumy, guaru, karagenu, tragantu, gumy ze svatojánského chleba, škrobu, mikrokrystalického škrobu, mikrokrystalické celulózy, jejich solí s kovy a jejich kovalentně zesíťovaných derivátů.

8. Prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedená modifikovaná celulóza je vybrána ze skupiny skládající se z hydroxypropylcelulózy, hydroxyethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy a karboxymethylcelulózy.

9. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že uvedená ve vodě nerozpustná kovová sůl polysacharidu je vybrána ze skupiny skládající se z nerozpustných solí kovu s pektinem, xanthamovou gumou, karagenanem, tragantem, gumou ze svatojánského chleba a alginovou kyselinou; uvedený ve vodě nerozpustný zesítěný polysacharid je vybrán ze skupiny sestávající z nerozpustných zesítěných derivátů xanthamové gumy, guaru, dextranu, karagenu, tragantu, gumy ze svatojánského chleba, pektinu, škrobu, hydroxypropylcelulózy, hydroxyethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, karboxymethylcelulózy a kyseliny alginové.

10. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že nerozpustná sůl kyseliny alginové s kovem je vybraná ze skupiny skládající se z alginátů vápenatého, alginátů zinečnatého, alginátů hlinitého, alginátů železitého a alginátů železnatého.

11. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že nerozpustná sůl pektinu s kovem je vybrána ze skupiny skládající se z pektinátu vápenatého, pektinátu zinečnatého, pektinátu hlinitého, pektinátu železitého a pektinátu železnatého.

12. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v y z n a č u j í c í se tím, že uvedené zesítění je způsobeno zesíťovacím činidlem vybraným ze skupiny skládající se z formaldehydu, glutaraldehydu, chloridu dikyseliny epichlorhydrinu, anhydridu dikyseliny, diizokyanátů, diaminů a boraxu.

13. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že uvedený ve vodě nerozpustný zesítěný protein je vybrán ze skupiny skládající se z glutaraldehydem zesítěné hydrolyzované želatiny, formaldehydem zesítěné hydrolyzované želatiny, glutaraldehydem zesítěné želatiny, formaldehydem zesítěné želatiny, glutaraldehydem zesítěného kolagenu a formaldehydem zesítěného kolagenu.

14. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že ve vodě nerozpustný zesítěný hydrofilní polymer je karbomer.

15. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v y z n a č u j í c í se tím, že uvedený ve vodě nerozpustný zesítěný hydrofilní polymer je crospovidon.

16. Prostředek podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se tím, že uvedený ve vodě nerozpustný nosič je kationtový kopolymer na bázi diethylaminoethyl methakrylátu a neutrálních esterů methakrylové kyseliny, uvedené ve vodě nerozpustné hydrofilní částice tvoří pektinát vápenatý a uvedený enterální potah je aniontový kopolymer na bázi kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu, přičemž poměr volných karboxylových skupin k esterovým skupinám je přibližně 1:1.

-22CZ 295932 B6

17. Prostředek pro podání léčiva podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se t í m , že je ve formě vhodné pro orální podání.

18. Prostředek pro podání léčiva podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se t í m , že zahrnuje diagnostické nebo terapeutické činidlo.

19. Prostředek pro podání léčiva podle kteréhokoliv z předchozích nároků pro uvolnění léčiva v části gastrointestinálního traktu vybrané ze skupiny skládající se z žaludku, tenkého střeva, tlustého střeva a konečníku.

20. Prostředek pro podání léčiva podle kteréhokoliv předchozích nároků pro použití v medicíně.

21. Použití prostředku pro podání léčiva podle kteréhokoliv z předchozích nároků pro přípravu léčiva pro léčení onemocnění vybraného ze skupiny skládající se z kolitidy, Crohnovy nemoci, syndromu dráždivého tračníku, gastritidy, pankreatitidy, hypertenze, angíny, artritidy, revmatoidní artritidy, astmatu, arytmie, lokálních spasmů, ulcerace sliznice, průjmu, zácpy, polypů, karcinomu, cyst, infekčních onemocnění a parazitárních onemocnění.