ES2241031T3

ES2241031T3 - Sistema de suministro de farmacos gastrointestinales.

Info

Publication number: ES2241031T3
Application number: ES97900086T
Authority: ES
Inventors: E. Itzhak Lerner; Moshe Flashner; Adel Penhasi
Original assignee: Dexcel Pharma Technologies Ltd
Current assignee: Dexcel Pharma Technologies Ltd
Priority date: 1996-01-18
Filing date: 1997-01-17
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2017-01-17
Also published as: ZA97405B; EP0877604B1; DE69732830D1; JP2000503316A; IL125042A0; JP4165905B2; CZ219898A3; CN1208343A; AU1206597A; AR005451A1; YU1497A; DE69732830T2; CZ295932B6; ATE291417T1; NZ324808A; WO1997025979A1; IL125042A; MY133883A; EP0877604A1; US5840332A

Abstract

SE PROPORCIONA UN SISTEMA DE ADMINISTRACION GASTROINTESTINAL DE FARMACOS. EL SISTEMA COMPRENDE UN FARMACO EN COMBINACION CON UN MATERIAL DEL NUCLEO, ESTANDO RODEADO EL NUCLEO POR UN MATERIAL DE RECUBRIMIENTO INSOLUBLE EN AGUA O RELATIVAMENTE INSOLUBLE EN AGUA, EN EL QUE EL MATERIAL PARTICULADO INSOLUBLE EN AGUA ESTA INCLUIDO. CUANDO EL DISPOSITIVO DE LIBERACION ENTRA EN EL TRACTO DIGESTIVO, LA MATERIAL PARTICULADA INCORPORA LIQUIDO, FORMANDO DE ESTE MODO CANALES QUE INTERCONECTAN EL NUCLEO CONTENIENDO FARMACO CON EL EXTERIOR DEL DISPOSITIVO DE ADMINISTRACION. ESTOS CANALES PERMITEN LA LIBERACION DE FARMACO DEL NUCLEO EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL. MEDIANTE EL CONTROL DE LOS PARAMETROS EN EL DISPOSITIVO, TALES COMO EL MATERIAL DEL NUCLEO, EL MATERIAL VEHICULO EN EL RECUBRIMIENTO Y EL MATERIAL PARTICULADO, PUEDE CONTROLARSE CON SUMA EXACTITUD LA LIBERACION DEL FARMACO. DE ESTE MODO, LA INVENCION SE DIRIGE ASIMISMO A UN METODO PARA UTILIZAR EL DISPOSITIVO EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD MEDIANTE LA LIBERACION DE FARMACOS EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL EN UN MODO DEPENDIENTE DE LOCALIZACION Y DEL TIEMPO.

Description

Sistema de suministro de fármacos gastrointestinales.

Campo de la invención

La invención se refiere a un sistema de suministro de un fármaco para el suministro de substancias farmacéuticas entéricamente administradas a lugares específicos, a lo largo del tracto gastrointestinal.

Antecedentes de la invención

El suministro específico de fármacos en composiciones farmacéuticas a objetivos específicos del tracto gastrointestinal es importante en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y condiciones. Los fármacos dirigidos a regiones específicas a lo largo del tracto gastrointestinal proporcionan la capacidad de tratar las enfermedades localmente, evitando así los efectos sistémicos secundarios de los fármacos o el incómodo y doloroso suministro directo de fármacos. Además, existe una necesidad cada vez mayor de suministrar fármacos que se absorban en regiones específicas del tracto gastrointestinal. Este suministro específico aumentaría la eficiencia y permitiría la reducción de la dosis mínima efectiva.

Existe la necesidad de un suministro en el intestino delgado, de fármacos que puedan ser absorbidos por medio del sistema linfático (Ritchel, W.A., Meth Find Ex. Clin. Pharmacol 13(5):313-336 (1991)). Macromoléculas, tales como los péptidos, pueden absorberse en los linfáticos a través de las placas de Peyer, que se encuentran igualmente a través de todos los segmentos del intestino delgado. Dado que las placas de Peyer son más corrientes en individuos jóvenes y se caracterizan por su desaparición relacionada con la edad (Cornes, J., Gut 6:230 (1965)), proporcionan un lugar objetivo para la absorción hasta mediana edad. La selección de las placas de Peyer en un segmento particular del intestino delgado puede ser útil para limitar las reacciones secundarias destructivas.

El drenaje linfático del intestino delgado proporciona una ventana adsorbente y ha motivado el diseño de sistemas de suministro dirigidos a esta ventana (Norimoto et al., Int. J. Pharm. 14:149-157 (1983)).

Existe también una necesidad para el suministro en el colon, de fármacos que se sabe son absorbibles en el colon, tales como los esteroides, xantinas, y otros. Esto aumenta la eficiencia y permite la reducción de la dosis efectiva requerida (Godbillon, J. et al., British Journal of Clinical Pharmacology 19:113S(1985); Antonin, K et al., British Journal of Clinical Pharmacology 19:137S (1985); Fara, J.W., Third International Conference on Drug Absorption ("Tercer Congreso Internacional sobre la absorción de fármacos"), Edimburgo (1988)). El propanolol, oxiprenolol, metropolol, timolol y benazepril son conocidos por ser absorbidos preferentemente por el yeyuno, mientras que el cimetidine, furosemide, hidroclotiazida, y amoxicilina son conocidos por ser absorbidos preferentemente en el duodeno. Para una revisión, ver Rubinstein, A., Biopharm. Drug Dispos. 11:465-475 (1990).

El tratamiento de enfermedades locales del estómago, intestino delgado, y colon, con fármacos especialmente activos es otro incentivo para el suministro específico en el sitio de fármacos en el canal alimentario.

Existe la necesidad de dirigir selectivamente al intestino delgado y colon, los fármacos que son destruidos por las condiciones ácidas o enzimas del estómago. Existe también la necesidad de dirigir selectivamente al intestino delgado y al colon, fármacos que causan una irritación local en el estómago.

Finalmente, existe la necesidad de dirigir selectivamente fármacos al estómago.

Sin embargo, el dirigir selectivamente los fármacos a los lugares deseados del canal alimentario puede ser complicado.

Varios factores deben ser tomados en consideración para el suministro a áreas deseables del canal alimentario. Cada segmento del canal alimentario tiene distintas características que pueden inhibir o favorecer la permeación de los fármacos a través de la membrana. Deben tenerse en cuenta las siguientes características:

1.: Anatomía - Area de la superficie, epitelio, presencia de células mucosas, drenaje venoso, drenaje linfático;

2.: Características fisiológicas - Rutas de absorción, pH, motilidad y tiempo de tránsito, enzimas;

3.: Características bioquímicas - Secreción endógena, pH, flora intestinal, enzimas;

4.: Características mecánicas; capas de recubrimiento de mucus y agua y su proporción en volumen;

5.: Características inmunológicas - estimulación antigénica en la superficie epitelial.

En los sistemas de liberación controlada corrientemente conocidos en la especialidad, los fármacos se liberan por difusión y erosión a través del tracto gastrointestinal. Al llegar al sitio diana, una gran parte del fármaco puede haber sido ya liberada, dejando solamente una pequeña parte del fármaco para el suministro local, o bien puede pasar a lo largo del sitio sin liberarse en un grado significativo.

Las técnicas corrientes de dirección selectiva de fármacos al estómago están basadas en la aceptación de que la liberación sostenida peroralmente y la liberación controlada pueden estar limitadas en su duración por el tiempo del tránsito gastrointestinal, el cual está íntimamente relacionado con la velocidad de vaciado gástrico. Los métodos para la prolongación del tiempo de retención gástrica, incluyen la incorporación de ácidos grasos para reducir el vaciado gástrico fisiológico (Groning R., et al., Drug Dev. Ind. Pharm, ID:527-39 (1984)) y el uso de polímeros bioadhesivos. Estos sistemas han sido desarrollados empleando polímeros tales como el hipocarbofilo, carboximetilcelulosa de sodio, goma tragacanto, acrilatos y metacrilatos, celu-losas modificadas y gomas polisacáridos (Smart, J.D., et al., J. Pharm. Pharmacol. 36:295 (1984)).

Otro sistema para dirigir selectivamente los fármacos al estómago a la vez que se evita el vaciado gástrico, se conoce como un sistema hidrodinámicamente equilibrado. Este sistema se basa sobre cápsulas o comprimidos con una densidad aparente inferior a la del fluido gástrico. De esta manera, la forma de dosificación permanece capaz de flotar en el estómago. Estas formas de dosificación están compuestas de un 20-75% de uno o más hidrocoloides (p. ej., hidroxietil-celulosa e hidroxipropilmetilcelulosa (Sheth, P.R., Drug Dev. Ind. Pharm. 10:313-39 (1983); Chien, Y. W. Drug Dev. Ind. Pharm. 9:1291-330 (1983); Desai, S. y Bolton, S., Pharm. Res. 10:1321-5 (1993)).

Banakar (Amer. Pharm. 27: 39-48 (1987)) describe unos dispositivos de suministro gastrohinchables. Estos dispositivos contienen una o varias cámaras hinchables las cuales están llenas de un gas a la temperatura del cuerpo (p. ej., un líquido de gasificación o un sólido formador de gas como el bicarbonato o el carbonato). Las cámaras se incorporan dentro de una matriz de plástico y se encapsulan en gelatina. La disolución del recubrimiento gelatinoso hincha el dispositivo y tiene lugar la difusión del fármaco.

Algunos de estos dispositivos incluyen compartimentos de presión osmótica que contienen sales osmóticamente activas. La disolución de estas sales por el jugo gástrico bombea el fármaco hacia fuera. Otros están basados sobre una matriz flotante compuesta de dos capas (Ugani, H.M., et al., Int. J. Pharamaceut 35:157-64 (1987). Una de las capas está compuesta de un polímero hidrofílico y de una composición generadora de dióxido de carbono. El dióxido de carbono mantiene la capacidad ascensional y la otra capa hidrofílica libera el fármaco de la matriz.

Otro método para dirigir el fármaco gástrico a la diana implica una forma intragástrica de retención, hecha de polietileno o de una mezcla de polietileno (Cargill, R. et al., Pharm. Res 5:533-536(1988); Cargill, R., et al., Pharm. Res. 5:506-509 (1989)).

Los mecanismos para dirigir selectivamente fármacos al estómago, se aplican también para suministrar fármacos al intestino delgado superior. Sin embargo la dirección selectiva a otras áreas del intestino delgado implica varios sistemas adicionales. El bajo pH del estómago y la presencia de enzimas gástricas han conducido al desarrollo de un recubrimiento entérico. Este recubrimiento protege la mucosa gástrica de la irritación por el fármaco. El recubrimiento se hace con una substancia insoluble selectivamente, y protege los fármacos de la inactivación por las enzimas gástricas y/o el bajo pH.

Los recubrimientos entéricos más corrientes son los polímeros de ácido metacrílico (Eudragits^{TM}), acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de celulosa, y los copolímeros de ácido estireno maleico (Ritschel, W.A., Angewante Biopharmazie, Stuttgart (1973), pp. 396-402; Agyilirah, G.A. et al., "Polymers for Enteric Coating Applications" ("Polímeros para aplicaciones de recubrimiento entérico") en Polymers for Controlled Drug Delivery ("Polímeros para el suministro controlado de fármacos"), Tarcha, P.J. ed., CRC Press, (1991) Boca Raton pp. 39-36). El inconveniente más importante del recubrimiento entérico es la variabilidad del tiempo de vaciado gástrico. Estos datos dan como resultado una gran variación en los niveles de fármaco en sangre.

Otro método de dirigir selectivamente el fármaco al intestino delgado es la absorción del fármaco por medio del sistema linfático. Los vasos capilares y linfáticos son permeables a compuestos solubles en lípidos y a los grupos de bajo peso molecular (Magersohn, M., Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Nueva York (1979)), pp. 23-85).

Las macromoléculas (p. ej., péptidos) pueden absorberse en el sistema linfático mediante las placas de Peyer. La selección del objetivo por medio de las placas de Peyer está siendo considerada también para la absorción de proteínas o péptidos conteniendo antígenos de tejidos bajo un ataque autoinmunológico. En las placas de Peyer los antígenos son procesados para su presentación a las células T reguladoras. Las células T activadas migran al tejido inflamado, en donde las citocinas supresoras neutralizan las células T y cualquier otra célula inflamatoria. Este método está actualmente sometido a investigación (Ermak, T.H., et al., "Strategies for Oral Inmunization and Induction of Gastric Immunity" ("Estrategias para la inmunización oral e inducción de la inmunidad gástrica") en Proceed Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22:334 (1995).

El principal inconveniente de dirigir selectivamente fármacos/péptidos a placas de Peyer es su reducida disponibilidad más allá de la media edad (Andreasen, Acta Patrol. Microbiol. Scan 49 (suppl):81 (1943)).

Otro método para dirigir selectivamente fármacos al intestino delgado implica el empleo de promotores de absorción intestinal. Se han efectuado estudios empleando ácidos grasos de cadena larga, incluyendo el ácido linoleico, acilcarnitinas y palmitocarnitina (Morimoto, K., et al., Int. J. Pharmaceut. 14: 49-57 (1983); Fix, J.A. et al., Aires J. Physiol. 14:G-332-40 (1986)).

Los bioadhesivos se han empleado también para prolongar el tránsito intestinal como en los sistemas de suministro bucal. La adhesión a la mucosa intestinal tiene lugar por entrecruzamiento mecánico o bien por otro mecanismo (Longer, M. A., et al., Pharm. Int. 7:114-7 (1986)).

Los excipientes para la prolongación del tiempo de tránsito GI están también en desarrollo. El miristato de trietanolamina se ha demostrado que aumenta el tiempo de tránsito gastrointestinal y aumenta la absorción de riboflavina (Gronig, R. y Heun, G., Drug Dev. Ind. Pharm. 10:527-539 (1984); Palin, K.J., et al., Int. J. Pharm. 19:107-127 (1984)).

La mayor parte de sistemas de suministro específico al intestino delgado son todavía experimentales excepto para los comprimidos recubiertos entéricamente. Sin embargo, como se ha descrito más arriba, el recubrimiento entérico no puede proporcionar niveles en sangre reproducibles del fármaco.

Debido a su situación en la parte distal del canal alimentario, el colon es de un acceso particularmente difícil. El recubrimiento entérico ha sido empleado para la absorción en un bypass del estómago y suministro del fármaco en el intestino delgado. El suministro está basado en las diferencias de pH que existen entre estas dos partes del canal alimentario (Ritchel, W.A. Angewandte Biopharmazio, Stuttgart Wissensec. Editorial (1973), pp. 396-402; Agyilirah, G.A. y Banker, G.S., "Polymers for Enteric Coating Applications" ("Aplicaciones de los polímeros para recubrimiento entérico") en Polymers for Controlled Drug Delivery ("Polímeros para suministro controlado de fármacos"), Tarcha, P.J. ed., CRC Press (1991) Boca Raton, pp. 39-66. Sin embargo, se ha demostrado que los niveles en sangre de formas de dosificación entérica son variables y erráticas debido a las diferencias de velocidad del vaciado gástrico. Así pues los recubrimientos entéricos no permiten que el fármaco se dirija selectivamente a una parte particular del intestino delgado de una manera reproducible (Kenyon, C.J., et al., Int. J. Pharm. 112:207-213 (1994); Ashford, M., et al. Int. J. Pharm. 91:241-245 (1993)). Por lo tanto, son necesarios sistemas de suministro con un diferente mecanismo de liberación.

En las técnicas corrientes para dirigir selectivamente fármacos al colon, las formulaciones de sólidos de las moléculas de fármaco deseadas están recubiertas con un recubrimiento polimérico resistente al pH. Dichas formulaciones son similares a las formulaciones recubiertas entéricamente las cuales pueden emplearse para suministrar fármacos al íleo distal. Los revestimientos entéricos incluyen los polímeros biodegradables tales como la goma laca y el ftalato acetato de celulosa. (Levine et al., Gastroenterology 92:1037-1944 (1987)).

En contraste con las formulaciones recubiertas entéricamente, las formulaciones para el suministro colónico están diseñadas para resistir tanto valores de pH bajos como valores de pH ligeramente básicos (alrededor de siete) durante varias horas. Durante este tiempo, se considera que pasa al estómago y al intestino delgado y alcanza el intestino grueso, en donde la cubierta se desintegra y se inicia el proceso de liberación del fármaco. De esta manera, las fármacos tales como el ácido 5-amino salicílico (5-ASA) y algunos esteroides han sido suministrados al colon. Los polímeros empleados para esta finalidad son habitualmente derivados del ácido acrílico o derivados de celulosa tales como el ftalato acetato de celulosa, o etil celulosa (Rasmussen, S.N. et al., Gastroenterology 83:1062 (1982); Levine, D.S. et al., Gastroenterology 92: 1037 (1987); Mardini H., et al., Gut 28: 1084-1089 (1987)).

Sin embargo, una importante limitación de esta técnica es la incertidumbre del lugar y el entorno en el cual el recubrimiento empieza a degradarse. En función del modelo de motilidad gastrointestinal, el cual puede variar ampliamente en pacientes individuales y en diferentes estados de enfermedad, la degradación del recubrimiento puede tener lugar muy adentro del colon o bien en el interior del intestino delgado.

La presencia de ácidos grasos de cadena corta, dióxido de carbono y otros productos de fermentación, y residuos de ácidos biliares, reduce a menudo el pH del colon a aproximadamente seis (Stevens, C.E., Amer. J. Clin. Nutr. 31:S161 (1978); McNeil, N.I. et al., Gut 28:707 (1987)). Este cambio del pH pone en cuestión la dependencia de un mayor pH colónico como excitador.

La patente U.S. nº 4.627.850 (Deters et al.,) describe una cápsula osmótica para el suministro a velocidad controlada de un fármaco que comprende unas paredes externa e interna, cada una de ellas formada de un material polimérico diferente, definiendo la pared interna un espacio que contiene el fármaco, con un paso a través de las paredes que conecta el exterior de la pared externa con el interior de la pared interna.

La patente U.S. nº 4.904.474 (Theeuwes et al.) describe una dispositivo para el suministro de un fármaco colónico que comprende medios para el retraso del suministro del fármaco y en el intestino delgado, y medios para el suministro del fármaco en el colon. Este dispositivo comprende medios osmóticos para forzar al agente farmacéutico activo hacia fuera desde el compartimiento en el cual está contenido a través de una salida prevista en este compartimiento, al interior del colon. Los medios para el suministro retardado en el estómago o en el intestino delgado son revestimientos pH resistentes. El retraso en el suministro del fármaco está basado en el tiempo. La estructura se calcula de forma que el contenido del espacio interno lleno de fármaco no es forzado hacia fuera antes de que el dispositivo haya alcanzado la región objetivo preseleccionada del tracto gastro intestinal.

La capacidad de la flora colónica para degradar los substratos que son resistentes a la digestión del intestino delgado, ha sido estudiada como un método alternativo para el suministro colónico de fármacos. Este principio se ha utilizado para suministrar productos laxantes, principalmente el sennoside y compuestos afines. (Fairbairn, J.W., J. Pharm. Pharmacol. 1:683 (1949); Hardcastle, J.D., et al., Gut 11:1038 (1970): Cummings, J.H., Gut 15:758 (1974)).

Un fármaco tradicionalmente empleado en el tratamiento de la enfermedad del intestino inflamable es la sulfasalazina. La sulfasalazina se compone de sulfapiridina antibacteriana unida al antiinflamatorio 5-ASA con un enlace azoico. El 5-ASA es responsable del efecto clínico (Kahn, A.K. et al., Lancet 2:892 (1977)). La sulfasalazina es un profármaco que transporta el 5-ASA activo al colon, en donde la reducción bacteriana azoica del mismo, libera la molécula con las deseadas propiedades terapéuticas (Klotz, U., Clin. Pharmacokin. 10:285 (1985)).

Con los profármacos 5-ASA (sulfasalazina, azodisalicilato y ácido salicilazobenzoico), la liberación del fármaco principal está inducida por las enzimas bacterianas situadas en el órgano diana, más que por las enzimas de los tejidos diana. La comprobación de que enzimas características de los microorganismos que habitan en el colon pueden convertir los profármacos y otras moléculas en substancias terapéuticas activas, conduce a un aumento de la actividad investigadora en el campo del suministro de fármacos controlado microbianamente al colon.

Aunque existe la evidencia de que ciertas proteínas y péptidos tales como la interleucina-II, interferón, factor estimulador de colonias, factor de necrosis tumoral, y hormonas estimuladoras de melanocitos, pueden crear nuevas y efectivas terapias para enfermedades que están ahora pobremente controladas, la aceptación de estas proteínas como fármacos está habitualmente limitada por los métodos de suministro. El suministro colónico puede ser una ruta de administración preferida, para éstas y otras nuevas proteínas y péptidos fármacos.

El suministro colónico es importante también para los fármacos seleccionados para el tratamiento de la enfermedad del intestino inflamado y la colitis ulcerativa. Sin embargo, las preparaciones de fármacos habitualmente disponibles, entéricamente administradas, diseñadas para el suministro colónico no son factibles para el empleo a largo plazo en humanos, en parte por la potencial toxicidad de los compuestos azoicos. Existe la necesidad de un sistema de suministro colónico perfeccionado, que pueda emplearse en una amplia variedad de fármacos y compuestos bioactivos.

En las solicitudes copendientes n^{os} 08/193.775 y 08/481.148 registradas el 10 de Febrero de 1994 y 7 de Junio de 1995, respectivamente, se describe un dispositivo de suministro que comprende un fármaco en combinación con una matriz, la cual matriz comprende un polímero que contiene un sacárido. La combinación matriz-fármaco puede estar recubierta o sin recubrir. El polímero puede ser resistente a la degradación química y enzimática en el estómago y susceptible de degradación enzimática en el colon mediante bacterias colónicas. Aunque la matriz sea resistente o no a la degradación química y enzimática en el estómago, el mecanismo de liberación del fármaco en el colon se efectúa por degradación de la matriz mediante las bacterias colónicas y la liberación del fármaco incrustado en la matriz como resultado de la degradación de la matriz por las enzimas bacterianas colónicas. La descripción de esta solicitud copendiente se incorpora a la presente en su totalidad como referencia para estudio y guía con respecto al empleo y preparación de dispositivos de suministro colónico.

La patente europea 485840 (de Röhm GmbH), cuya solicitud se publicó el 20 de Mayo de 1992, describe un dispositivo de suministro gastrointestinal que contiene como recubrimiento una mezcla de un polisacárido y Eudragit^{TM}. Sin embargo, esta formulación permite la rápida entrada de líquido y la rápida salida del fármaco de tal forma que la liberación controlada del fármaco no puede lograrse como con la presente invención. Además, el polisacárido no se proporciona en forma de partículas. Las patentes WO 92/00732, DE 4318375A1, EP 0595110A1, WO 91/07949 y EP 0453001A1 describen también dispositivos suministradores de fármacos.

Sin embargo, estos problemas se han solucionado de acuerdo con la presente invención, debido a que el recubrimiento empleado por la invención evita la liberación del fármaco hasta el tiempo predeterminado en que las partículas del recubrimiento se han hinchado lo suficiente para permitir la liberación del fármaco.

Resumen de la invención

En un primer aspecto, la invención proporciona un dispositivo de suministro del fármaco para la liberación localizada del fármaco en el tracto gastrointestinal de un animal, el cual comprende:

a.: un núcleo que comprende un fármaco y el material del núcleo; y

b.: un recubrimiento que envuelve dicho núcleo, teniendo dicho recubrimiento una superficie externa,

en donde dicho recubrimiento comprende un material particulado hidrofílico hinchable insoluble en agua, incrustado en un soporte hidrofóbico hinchable, comprendiendo el material particulado hidrofílico, un polímero seleccionado del grupo formado por la celulosa, celulosa microcristalina, almidón insoluble, almidón microcristalino, un polisacárido reticulado insoluble en agua, una sal metálica de polisacárido insoluble en agua, una proteína reticulada insoluble en agua, un péptido reticulado insoluble en agua, una proteína insoluble en agua, un complejo polisacárido, un péptido insoluble en agua, un complejo polisacárido, un polisacárido o una proteína o un péptido convertido en insoluble mediante la interacción con un poli-catión o poli-anión y un polímero hidrofílico reticulado insoluble en agua en forma de polvo seco, de manera que cuando este dispositivo entra en el tracto gastrointestinal, dicho material particulado absorbe líquido y se hincha, formando así unos canales que interconectan dicho núcleo con dicha superficie externa de dicho recubrimiento, y a través de dichos canales el fármaco de dicho núcleo se libera en el interior del tracto gastrointestinal.

Las características preferidas del dispositivo están descritas en la presente en las reivindicaciones secundarias.

La invención se refiere a un sistema o dispositivo de suministro para el suministro seleccionado a lugares específicos del canal alimentario, y comprende un núcleo y un recubrimiento. El núcleo contiene un fármaco en combinación con un material de soporte. Este material de soporte tiene la propiedad de hincharse cuando se pone en contacto con un medio acuoso tal como el que se encuentra en el canal alimentario.

La forma del núcleo abarca los comprimidos, cápsulas y gránulos, especialmente los comprimidos prensados y los comprimidos matriz.

El recubrimiento comprende un soporte hidrofóbico insoluble en agua dentro del cual está incrustado un material en partículas insoluble en agua.

Este diseño permite la lenta entrada de agua o líquido acuoso, tal como el del tracto gastrointestinal, dentro del dispositivo. Cuando el agua alcanza el material particulado, éste se hincha. Las partículas forman eventualmente canales que van desde la parte externa del dispositivo hasta el núcleo que contiene el fármaco. A continuación, el fármaco puede liberarse por los canales. En versiones en las cuales el núcleo es hinchable, el núcleo se hincha a continuación y el fármaco se libera de una manera controlada a través de los canales formados por las partículas incrustadas.

Para fármacos no solubles en agua, es preferible que el núcleo sea hinchable. Para fármacos solubles en agua, es preferible que el núcleo no sea hinchable. Por supuesto, en función del fármaco, el núcleo puede estar diseñado con diferentes grados de hinchabilidad.

El lugar donde tiene efecto la liberación del fármaco se controla mediante la variación específica de parámetros tales como el grueso del recubrimiento externo, la cantidad de particulado incrustado en el recubrimiento, el tipo de particulado incrustado en el recubrimiento, la distribución por el tamaño de partícula del particulado incrustado en el recubrimiento y el soporte del núcleo. De esta manera, el sistema de suministro del fármaco de la invención puede ser en una forma adecuada para la administración oral. Puede comprender además también un agente de diagnóstico o terapéutico.

El dispositivo de suministro del fármaco de la invención puede ser, para la liberación de un fármaco en una parte del tracto gastrointestinal, seleccionado del grupo formado por el estómago. intestino delgado, el colon y el recto.

El sistema de suministro del fármaco proporciona además para el suministro, eficaces niveles de uno o más fármacos diseñados para el tratamiento local de enfermedades de áreas particulares del tracto alimentario. El dispositivo de suministro de fármacos de la invención puede emplearse en medicina. También proporciona el empleo de un dispositivo de suministro de la invención, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo formado por la enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable (IBS), acción espasmolítica local, gastritis, pancreatitis, hipertensión, angina, artritis, artritis reumatoide, asma, arritmia, ulceración de la mucosa, diarrea, constipación, pólipos, carcinomas, quistes, transtornos infecciosos y transtornos parasitarios. El sistema de suministro proporciona además la inmunización oral a través de, o bien las placas de Peyer o a través del colon (Cardenas, L. y Clements, J.D., Clin. Microbiol. Rev. 5/3: 328-342 (1992)). El sistema de suministro del fármaco ofrece además la oportunidad de dirigir selectivamente el suministro local de agentes para la terapia fotodinámica.

El sistema de suministro del fármaco proporciona también el suministro sistémico de niveles eficaces de fármacos a través de un área seleccionada del canal alimentario. Los fármacos que son mejor absorbidos, y/o muestran menores efectos secundarios en las partes distales del canal alimentario, pueden ser dirigidas a estos sitios. El sistema de suministro permite el suministro al duodeno, yeyuno, íleo, colon ascendente, colon transverso y colon descendente como el sitio para el suministro sistémico del fármaco.

Un método para la preparación del sistema de suministro del fármaco puede ser mediante la preparación de una suspensión del compuesto particulado hidrofílico insoluble en agua, en una solución alcohólica de un polímero hidrofóbico. Con esta suspensión se recubre por pulverización el comprimido con núcleo o la cápsula, empleando la tecnología del recubrimiento convencional por cazoleta.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: Difusión del salicilato de sodio a través de películas de 200 \mu de Eudragit E^{TM} y Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio (1:1).

Figura 2. Liberación del salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con Eudragit E^{TM}.

Figura 3. Liberación del salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con películas de Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio (7:3).

Figura 4. Liberación del salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con películas de Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio (1:1).

Figura 5. Liberación de salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con películas de Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio (3:7).

Figura 6. Liberación de salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con películas de Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio (3:7), hechas de una fracción A.

Figura 7. Liberación de salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con películas de Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio (3:7), hechas de una fracción B.

Figura 8. Liberación de salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con películas de Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio (3:7), hechas de una fracción C.

Figura 9. Liberación de salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con películas de Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio (3:7), hechas de las fracciones A, B y C.

Figura 10. Liberación de salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con películas de Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio (3:7) y Eudragit E^{TM}/pectina.

Figura 11. Liberación de salicilato de sodio a partir de núcleos de celulosa microcristalina recubiertos con Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio (3:7).

Figura 12. Liberación de salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con etilcelulosa/pectinato de calcio (3:7).

Figura 13. Liberación de salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina sin recubrimiento.

Figura 14. Liberación de salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con etilcelulosa/pectinato de calcio (3:7) ó con etilcelulosa/pectinato de calcio (2:8).

Figura 15. Liberación de salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con Eudragit RS^{TM}/pectinato de calcio (3:7).

Figura 16. Liberación de salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con Eudragit E^{TM}/Byco reticulado (3:7).

Figura 17. Liberación de salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con Eudragit E^{TM}/crospovidona (3:7).

Figura 18. Liberación de salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con Eudragit E^{TM}/crospovidona (1:1).

Figura 19. Liberación de salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con Eudragit E^{TM}/crospovidona (7:3).

Figura 20. Liberación de salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con Eudragit E^{TM}/celulosa microcristalina (7:3).

Figura 21. Liberación de salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con Eudragit E^{TM}/celulosa microcristalina (3:7).

Figura 21a. Liberación de salicilato de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con Eudragit E^{TM}/celulosa microcristalina (1:1).

Figura 22. Liberación de diclofenaco de sodio a partir de núcleos de pectinato de calcio/pectina recubiertos con Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio (3:7).

Figura 23. Esquema del dispositivo de tobera de recubrimiento por pulverización, referido al ejemplo 1 de la presente.

Descripción detallada de las versiones preferidas Definiciones

En la descripción que sigue, se emplean extensamente un número de términos empleados en farmacología con el fin de proporcionar una clara y coherente comprensión de la especificación y las reivindicaciones, y el alcance a dar a dichos términos viene proporcionado por las siguientes definiciones. Donde no se indica específicamente, los términos empleados en la presente se emplean de acuerdo con su significado normal y/o el significado reconocido en la técnica.

Por ejemplo, los términos "colon" "intestino grueso" "intestino delgado" "estómago" "recto" e "íleo" se emplean todos de acuerdo con los significados reconocidos en la técnica.

Mediante el término "fármaco" se designa cualquier agente, composición o compuesto bioactivo farmacéutico o fisiológico o combinación de los mismos, de utilidad en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de una enfermedad, o cualquier otra finalidad médica. El término "fármaco" se pretende que sea interpretado en sentido lato y no está limitado en términos de una composición química o actividad biológica.

Un "núcleo", la parte central de algo, con respecto a la presente invención, se refiere a la parte del sistema de suministro del fármaco que está rodeada por el recubrimiento que contiene el compuesto particulado y el cual contiene el fármaco que hay que liberar a partir del sistema de suministro. El fármaco puede estar incrustado en el núcleo o bien asociado con él, por ejemplo mediante una mezcla en seco o granulación en húmedo. El núcleo puede ser un comprimido de matriz o una cápsula que contiene el fármaco o gránulos del fármaco puro depositados sobre el material del núcleo o las microcápsulas que contienen el material del fármaco. En todos ellos, la liberación del fármaco a partir del núcleo es efectiva.

El material del núcleo incluye, pero no está limitado a, combinaciones de pectina, pectinato de calcio, almidón microcristalino, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, almidón, polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, goma guar, y aditivos farmacéuticos y excipientes normales (ver Handbook of Pharmaceutical Excipients ("Manual de excipientes farmacéuticos"), 2ª edición, Wade, A. y Weller, P.J. edit. American Pharmaceutical Association (1994)).

En versiones preferidas, el material del núcleo comprende pectinato de calcio, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón o almidón microcristalino o cualquier combinación de los mismos. Materiales alternativos del núcleo incluyen, aunque no están limitados a, carboximetilcelulosa, lactosa, polivinilpirrolidona, goma guar, ácido algínico, alginato de sodio, carragen, o cualquier excipiente estándar para comprimidos conocido por los expertos en la técnica (ver Handbook of Pharmaceutical Excipients ("Manual de excipientes farmacéuticos"), 2ª edición, Wade, A. y Weller, P.J., edts., American Pharmaceutical Association (1994)).

El término "particulado" se refiere a una composición compuesta de partículas sueltas. En el contexto de la presente invención, estas partículas separadas están incrustadas en el material de recubrimiento rodeando al núcleo. Es la absorción de líquido mediante estas partículas que crea canales, poros o redes que permite la liberación del fármaco a partir del núcleo hacia la cara externa del dispositivo. La liberación del fármaco puede ser a través de estos canales.

En el contexto de la invención, los términos "cubierta", "revestimiento", "película", "capa", "recubrimiento", y similares, son intercambiables.

El material en partículas incluye, pero no está limitado a, pectinato de calcio, alginato de calcio, xantato de calcio, cualquier sal metálica de un polisacárido que contenga un grupo ácido en donde la sal convierte el polisacárido en insoluble en agua, almidón microcristalino, almidón insoluble, celulosa, celulosa microcristalina, cualquier polisacárido convertido en insoluble por la interacción con un poli-catión o un poli-anión, y cualquier polisacárido covalentemente reticulado, en donde dicho reticulado convierte el polisacárido en insoluble en agua. Estos agentes de reticulación incluyen, aunque no están limitados a, glutaraldehido, formaldehido, epiclorhidrina, cloruros diácidos, diisocianatos, anhídridos diácidos y diaminas.

El material de recubrimiento puede contener opcionalmente un plastificante para mejorar sus propiedades, como ya es conocido en la técnica. El recubrimiento puede estar opcionalmente recubierto con un recubrimiento más externo de un recubrimiento entérico normal, como ya es conocido en la técnica, cuando el material de recubrimiento o las partículas están afectadas por las condiciones ácidas del estómago.

Además, los recubrimientos externos incluyen, aunque no están limitados a, los recubrimientos para facilitar el hinchamiento o enmascarar el sabor.

En versiones preferidas, el material de recubrimiento comprende el pectinato de calcio y el Eudragit E^{TM}, crospovidona y Eudragit E^{TM}, o pectinato de calcio y etilcelulosa. En esta versión el particulado comprende el pectinato de calcio o crospovidona mientras el Eudragit E^{TM} ó la etilcelulosa comprende el soporte insoluble en agua.

El soporte insoluble en agua puede incluir o no incluir un plastificante de acuerdo con las propiedades normales de una película como ya es conocido por los expertos en la técnica.

En versiones alternativas, el recubrimiento incluye, pero no está limitado a, cualquier combinación de un polisacárido insoluble en agua, un polisacárido reticulado insoluble en agua, una sal metálica de un polisacárido insoluble en agua, una proteína o péptido reticulados insolubles en agua, un polímero hidrofílico reticulado insoluble en agua en forma de polvo seco como el particulado y cualquier recubrimiento polímero hidrofóbico ya conocido en la técnica como soporte insoluble en agua. Muestras específicas del material particulado incluyen, pero no están limitadas a, almidón insoluble, almidón microcristalino, celulosa microcristalina, chitosan, alginato de calcio o de zinc, xantato de calcio, complejo de goma guar y bórax, goma guar reticulada con glutaraldehido o formaldehido, dextrano reticulado con glutaraldehido o formaldehido, dextrano reticulado con epiclorhidrina, almidón soluble reticulado con glutaraldehido o formaldehido, gelatina hidrolizada reticulada con glutaraldehido o formaldehido, gelatina reticulada con glutaraldehido o formaldehido, colágeno reticulado con glutaraldehido o formaldehido, cualquier complejo insoluble de un polisacárido y una proteína o péptido, hidroxipropilcelulosa reticulada con glutaraldehido o formaldehido, hidroxietilcelulosa reticulada con glutaraldehido o formaldehido, hidroxipropilmetilcelulosa reticulada con glutaraldehido o formaldehido, o cualquier carbómero (polímeros de ácido acrílico reticulado). Ejemplos específicos de un soporte insoluble en agua incluyen aunque no están limitados a, Eudragit E^{TM}, Eudragit NE^{TM}, Eudragit RL^{TM}, Eudragit RS^{TM}, etilcelulosa, goma laca, ceína y ceras.

El término "insoluble en agua" significa no susceptible a ser disuelto. Dentro del contexto de la presente invención, la propiedad de la indisolubilidad en agua es importante por lo que sigue. Tanto la película hidrofóbica como las partículas hidrofílicas son insolubles en agua e insolubles en los fluidos del intestino. Esta propiedad es importante para la película hidrofóbica para prevenir la prematura disolución del revestimiento de la película y la subsiguiente liberación no controlada del fármaco. La propiedad es además importante para las partículas hidrofílicas para que los canales formados permanezcan intactos y continúen controlando la liberación del fármaco. La disolución de las partículas daría como resultado el vaciado de los canales lo cual causaría una no deseada liberación acelerada del fármaco.

Por contraste, el término "soluble en agua" significa susceptible de ser disuelto. El término "hidrofóbico" cuando se aplica a una película significa, además de su normal definición, que es relativamente no permeable al agua y a los compuestos solubles en agua. El término "hidrofílico" cuando se aplica a una película significa, además de su definición normal, que es relativamente permeable al agua y a los compuestos solubles en agua.

El término "incrustado" o "encajado" significa la firme fijación de un material en un medio. Dentro del contexto de la presente invención, este término se refiere al material en partículas fijado en el medio de recubrimiento.

El término "microcápsula", "micropartícula" y "microesfera" se emplea en el sentido reconocido por la técnica como partículas esferoidales o parcialmente esferoidales en un margen desde por debajo de la micra hasta aproximadamente 1000 micras. Los márgenes preferidos son desde 1 a 200 micras, y especialmente de 2 a 100 micras.

El término "canal" significa que a través del mismo algo fluye. En el contexto de la presente invención, es la conexión formada desde la absorción de agua e hinchamiento del material particulado en el recubrimiento, de forma que hay un contacto continuo entre el material particulado hinchado para formar los conductos a través de los cuales el medio acuoso que se halla fuera del dispositivo de suministro es conducido finalmente en contacto con el material del núcleo del dispositivo.

El término "administración" significa la introducción del dispositivo de la presente invención en el interior de un sujeto. Cuando la administración tiene por finalidad un tratamiento, puede ser para una finalidad profiláctica o bien terapéutica. Cuando se efectúa profilácticamente, la substancia se proporciona por adelantado a cualquier síntoma. La administración profiláctica de la substancia sirve para prevenir o atenuar cualquier síntoma consecuente. Cuando se proporciona terapéuticamente, la substancia se proporciona cuando se produce la aparición (o poco antes) de un síntoma. La administración terapéutica de esta substancia sirve para atenuar cualquier síntoma existente.

El término "animal" significa cualquier criatura viviente que contiene células en las cuales los dispositivos de la presente invención pueden ser efectivos. El más importante entre dichos animales es el ser humano, sin embargo, la invención se pretende que no esté limitada al mismo sino que se contempla que la presente invención se aplique a cualquier animal y todos los animales que puedan experimentar los beneficios de la invención. Así pues, el sistema de suministro no está limitado a la administración a humanos y es especialmente útil para la administración veterinaria de fármacos a cualquier animal, incluyendo (pero sin limitarlo) a animales de compañía como perros, gatos, caballos, peces y pájaros, animales de zoológicos, control y tratamiento de animales salvajes, y animales importantes en agricultura de la industria alimenticia y lechera, como p. ej., ganado vacuno, vacas de leche, cerdos y volatería.

La invención se refiere a un dispositivo que contiene un recubrimiento insoluble o relativamente insoluble en agua, alrededor de un núcleo que contiene un fármaco y especialmente un núcleo hinchable. El recubrimiento es una mezcla de material en partículas hidrofílico insoluble en agua, incrustado y dispersado en un material no soluble en agua. El recubrimiento no puede ser completamente no soluble en agua. Sin embargo, el parámetro importante es que permite la lenta introducción del agua u otro líquido acuoso tal como en el tracto gastrointestinal. Cuando el agua alcanza las partículas hidrofílicas incrustadas, entonces se hincha. Las partículas hinchadas eventualmente forman canales desde la parte externa del dispositivo hasta el núcleo que contiene el fármaco. El fármaco se libera a través de estos canales de una manera controlada. En versiones en las que el núcleo es hinchable, éste se hincha entonces, y el fármaco es liberado de una manera controlada a través de los canales formados a partir de las partículas incrustadas.

En una versión preferida de la invención, el dispositivo de suministro es un comprimido que contiene un material del núcleo el cual es un comprimido que naturalmente no se disgrega. El comprimido se elabora con una granulación estándar y técnicas de compresión y se recubre empleando la técnica de la cazuela de recubrimiento. En lugar de una solución, se pulveriza una suspensión del material particulado en una solución o suspensión fina del material polimérico de recubrimiento, sobre los comprimidos. La suspensión se agita para mantenerla relativamente homogénea. Se insufla aire caliente o frío por encima de los comprimidos para permitir que se forme la película y que los comprimidos se sequen. Disolventes adecuados para dichas soluciones o suspensiones poliméricas son los típicos disolventes conocidos por los expertos en la técnica para pulverizar los comprimidos a recubrir e incluyen, pero no están limitados a, agua, etanol, acetona e isopropanol. El etanol es el disolvente preferido.

En una versión más preferida de la invención, el dispositivo se encuentra en forma de un comprimido recubierto. Formas alternativas del dispositivo son las cápsulas recubiertas, microcápsulas recubiertas, gránulos o microgránulos recubiertos, gránulos o microgránulos recubiertos en una cápsula, gránulos o microgránulos recubiertos en una cápsula recubierta, gránulos, microgránulos o microcápsulas recubiertos prensados en un comprimido y gránulos, microgránulos o microcápsulas recubiertos prensados en un comprimido y posteriormente recubiertos.

Debería reconocerse sin embargo, que cualquier material y cualquier material hinchable, es potencialmente útil como material del núcleo. La exigencia funcional es simplemente que al contacto con el material acuoso del tracto gastrointestinal y subsiguiente contacto con los canales formados por el material particulado que ha absorbido agua, el núcleo permita que se libere el fármaco presente en el núcleo. Esto puede ser a través de los canales del dispositivo de liberación. En versiones en los que se desea un núcleo hinchable, puede emplearse cualquier material empíricamente determinado que ocasiona la necesaria cantidad de hinchamiento.

La liberación del fármaco se controla variando los siguientes parámetros: (1) tamaño del material particulado; (2) grueso del recubrimiento; (3) tipo del material que forma el material particulado; (4) proporción del material particulado; y (5) material que forma la película insoluble en agua.

En versiones particularmente preferidas, el dispositivo es un comprimido de 9 mm de un fármaco (p. ej., salicilato de sodio o diclofenaco de sodio) y excipientes (p. ej., pectinato de calcio, pectina e hidroxipropilmetilcelulosa) recubierto con una suspensión de 7 partes de pectinato de calcio y 3 partes de Eudragit^{TM} E en 25 a 30 partes de etanol. Los mejores resultados se obtienen con pectinato de calcio con un tamaño de partículas < 149 \mu y un grueso de película de aproximadamente 200 micras. Esta versión permite el suministro al colon de un fármaco soluble puesto que alcanza un retraso de aproximadamente cuatro horas en la liberación del fármaco en condiciones in vitro del TS intestinal USP (U.S. Pharmacopeia XXII, National Formulary XVII ("Farmacopea U.S. XXII, Formulario Nacional XVII"), página 1789 (1990)) cuando se emplea el aparato de disolución 2 (U.S. Pharmacopeia XXII, National Formulary XVII ("Farmacopea U.S. XXII, Formulario Nacional XVII"), página 1579 (1990)).

La versión preferida está recubierta con Eudragit L^{TM} como recubrimiento entérico, para proteger tanto el Eudragit E^{TM} como el pectinato de calcio de los efectos del pH ácido del estómago. El recubrimiento entérico se disuelve en la parte superior del intestino delgado. El pectinato de calcio particulado empieza a hincharse lentamente cuando el fluido intestinal penetra en el recubrimiento. Después de aproximadamente cuatro horas, los canales se han formado y el fármaco soluble empieza a liberarse del sistema. El fármaco soluble cargado en este sistema se libera de una forma controlada mediante la difusión a través de los canales de pectinato de calcio hinchado después de alcanzar el colon. Un recubrimiento más delgado reducirá el retraso en la liberación del fármaco y permitirá el suministro del fármaco a la parte distal del intestino delgado.

Para la administración colónica, la formulación se diseña de forma que impida la liberación del fármaco en las proximidades del estómago e intestino delgado y que no esté afectada por las enzimas del estómago e intestino delgado. Cuando el objetivo seleccionado es el colon, la versión preferida tiene la ventaja de la liberación garantizada de la carga de fármaco, dado que la parte importante del sistema de recubrimiento (70% de pectinato de calcio) y el núcleo (pectinato de calcio y pectina) son enzimáticamente degradables en el colon mientras que no son degradables por las enzimas del estómago e intestino delgado.

La formulación permite de esta forma la liberación del fármaco, por difusión a través de los canales hinchados de las partículas, después de llegar al colon así como también por la acción de las bacterias colónicas. Las bacterias degradarán el material particulado abriendo además los canales. Las bacterias entrarán a continuación en el núcleo por los canales abiertos formados, degradarán el material del núcleo y así facilitan la liberación colónica del fármaco.

Así, el sistema de suministro del fármaco sirve como un medio para dirigir al objetivo los fármacos administrados entéricamente a varias regiones del tracto gastrointestinal. En consecuencia un sujeto en necesidad de tratamiento con el agente deseado, puede obtener convenientemente dicho tratamiento mediante la ingestión oral de las composiciones de la invención.

Ejemplos de agentes que son útiles para el suministro colónico incluyen los fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) tales como el diclofenac, flurbiprofen, indometacina, y la aspirina; fármacos esteroides tales como la dexametasona, budesonide, beclometasona, flucticasona, tioxocortol e hidrocortisona; contraceptivos u hormonas esteroidales tales como el estrógeno, estradiol y testosterona; inmunosupresores tales como la ciclosporina; broncodilatadores tales como la teofilina y salbutamol; antianginales y anti-hipertensivos tales como el dinitrato de isosorbide, mononitrato de isosorbide, nitroglicerina, nifedipino, oxiprenolol, diltiazem, captopril, atenolol, benazepril, metoprolol y vasopril; agentes antiespasmódicos tales como el bromuro de cimetropio; agentes anti-colitis tales como el ácido 5-aminosalicílico; agentes antiarritmia tales como la quinidina, verapamil, procainamida y lidocaina; agentes anti-neoplásicos tales como el metotrexato, tamoxifen, ciclofosfamida, mercaptopurina, y etoposido; fármacos proteína o péptidos tales como la insulina, hormona del crecimiento humano, interleucina II, interferón, calcitonina, leuprolide, factor de necrosis tumoral, factor de crecimiento óseo, hormona estimuladora de los melanocitos, captopril, somatostatina, análogo octapéptido de la somastostatina, ciclosporina, inhibidor de la renina, superóxido dismutasa, otras hormonas y vacunas; anticoagulantes tales como la heparina o heparina de cadena corta, fármacos anti-migraña tales como la ergotomina; glibenclamida; 5-hidroxitriptamina tipo_{1A} receptor agonista gepiron; 5HT_{3} antagonista ondasterona; metquefamida; mentol; antibióticos tales como la neomicina, \beta-lactamas tales como la ampicilina y amoxicilina, cefalosporinas tales como la cefalexina y cloxacilina, y macrolidas tales como la eritromicina; y PGE, análogos_{1} para la protección de la mucosa gastroduodenal de la acción perniciosa de los NSAID, tal como el misoprostol. Los fármacos proteínas tales como la LH-RH e insulina, pueden sobrevivir más tiempo y ser mejor absorbidas por el colon que por el intestino delgado. Se ha informado de otros fármacos que poseen absorción colónica tales como el diclofenac, quinidina, teofilina, dinitrato de isosorbide, nifedipino, oxiprenolol, metoprolol, glibenclamida, 5-hidroxitriptamina tipo_{1A} receptor agonista gepiron, 5HT_{3} antagonista ondasteron, metquefamida, mentol, benazepril (inhibidor de ACE).

Ejemplos de fármacos que son útiles para el tratamiento de otras varias regiones del canal alimentario son como sigue; Gastro Esophagal Reflux Disease ("Enfermedad del reflujo gastroesofágico") - antagonistas del receptor de H2 (p. ej., Tagamet, Zantac), inhibidores de la bomba de protones (p. ej., Omeprazol); Candida esophagitis - nistatina o clotrimazol; úlcera duodenal - agonistas del receptor de H2, prostaglandinas (p. ej., Citotec, Prostin), inhibidores de la bomba de protones - (p. ej., Prilosec; Omeprazol, Sucralfato); condiciones hipersecretoras patológicas, síndrome de Zollinger-Ellison -agonistas del receptor H2; gastritis - agonistas del receptor de H2, análogos del PGE_{1} para la protección de la mucosa gastroduodenal de los daños causados por los NSAID tales como el misoprostol, fármacos GHR-IH para el tratamiento de la pancreatitis tales como la somatostatina, y fármacos antiespasmódicos para el tratamiento local de la acción espasmolítica tales como el bromuro de cimetropio.

Los beneficios terapéuticos del sistema de suministro dependen de su capacidad para suministrar niveles eficaces de fármacos en un lugar específico del tracto gastrointestinal. Esto permite el tratamiento local de enfermedades incluyendo pero sin limitar a, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, carcinoma de colon, esofagitis, Candida esophagitis, úlceras duodenales, úlceras gástricas, síndrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma), gastritis, constipación crónica, pancreatitis, espasmos locales, infecciones locales, parásitos y otros cambios dentro del tracto gastrointestinal debido a los efectos de los transtornos sistémicos (p. ej. inflamatorio vascular, condiciones infecciosas y neoplásicas).

El suministro directo de fármacos a estas regiones potencia la cantidad de fármaco absorbida en esta región y la cantidad de fármacos a los cuales las células de la región están directamente expuestas. El suministro directo o entrega seleccionada de fármacos disminuye también la distribución sistémica de fármacos y por lo tanto reduce los indeseables y potencialmente dañinos efectos secundarios.

Los dispositivos son también útiles para fines diagnósticos tales como suministro a sitios específicos de agentes de contraste de rayos X (p. ej., sulfato de bario, diatrizoato de sodio, otros agentes de contraste que contienen yodo), agentes de contraste de ultrasonidos (p. ej., microesferas que contienen aire), agentes de contraste o potenciación de Imágenes de Resonancia Magnética, Tomografía o agentes de emisión de positrones. Los dispositivos son además útiles para el suministro de marcadores de anticuerpos monoclonales para tumores.

Versiones específicas de formulaciones preparadas de composiciones de la invención, incluyen por ejemplo, comprimidos de matriz-fármaco, especialmente comprimidos preparados por compresión; gránulos matriz-fármaco, bien sueltos o empaquetados en cápsulas de gelatina, o cualquier otro medio que permita la administración oral; nanopartículas de matriz-fármaco, bien sueltas o empaquetadas en cápsulas de gelatina, o cualquier otro medio que permita la administración oral; y comprimidos de múltiples capas, cápsulas con recubrimiento, microcápsulas con recubrimiento, gránulos o microgránulos con recubrimiento, gránulos o microgránulos con recubrimiento en una cápsula, gránulos o microgránulos con recubrimiento en una cápsula con recubrimiento, gránulos con recubrimiento, microgránulos o microcápsulas prensados en un comprimido y gránulos con recubrimiento, microgránulos o microcápsulas prensadas en un comprimido y además con recubrimiento. Todas las técnicas para la preparación de dichas formulaciones ya son bien conocidas en la técnica.

La cantidad de fármaco puede variar según se desee para el suministro eficaz del fármaco deseado y en consideración a la edad del paciente, sexo, condiciones físicas, enfermedad y otros criterios médicos. Además, la cantidad de fármaco suministrada por el sistema de la invención dependerá de la eficacia relativa del fármaco. La cantidad de fármaco especifico necesario para resultados eficaces en el sistema de suministro y métodos de la invención puede determinarse de acuerdo con las técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, las dosificaciones recomendadas tal como se conocen en la técnica (ver por ejemplo, el Physicians' Desk Reference ("Bibliografía de mesa del médico") (E.R. Barnhart, editor), The Merck Index ("Indice Merck"), Merck & Co, New Jersey, y The Pharmacological Basis of Therapeutics ("Bases farmacológicas de los productos terapéuticos"), A.G. Goodman et al., edts., Pergamon Press, Nueva York), proporcionan una base con la cual estimar la cantidad de fármaco que ha sido previamente requerida para proporcionar un nivel eficaz de actividad.

Ejemplos de fármacos cuyas cantidades eficaces para emplear en el sistema de suministro de la invención pueda determinarse de esta manera, incluyen los agentes antiinflamatorios, incluyendo los agentes antiinflamatorios no esteroidales y los esteroidales, tales como la indometacina, diclofenac, flurbiprofen, aspirina, dexametasona, budesonide, beclometasona, flucticasona, tioxocortal e hidrocortisona; inmunosupresores, tales como la ciclosporina; broncodilatadores tales como el salbutamol y la teofilina; anti-anginales y anti-hipertensivos tales como el diltiazem, captopril, nifedipino, dinitrato de isosorbide, oxiprenolol; antiespasmódicos tales como el bromuro de cimetropio; agentes antineoplásicos incluyendo el metotrexato, tamoxifeno, ciclo-fosfamida, mercaptopurina etopósido; fármacos anticolitis tales como el 5-aminosalicílico; y agentes anti-arritmia, tales como la quinidina, verapamil, procainamida y lidocaina; fármacos proteína o péptido, tales como insulina, hormona del crecimiento humano, interleucina II, interferón, calcitonina, leuprolide, factor de necrosis tumoral, factor de crecimiento óseo, hormona estimuladora de melanocitos, captopril, somatostatina, análogo octapéptido de somatostatina, ciclosporina, inhibidor de la renina, superóxido dismutasa; otras hormonas; vacunas; anticoagulantes, tales como heparina o heparina de cadena corta; y fármacos anti-migraña, tales como la ergotamina.

Comprimidos y cápsulas pueden prepararse y ensayarse mediante técnicas ya bien conocidas en la técnica, como por ejemplo, las que se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences ("Ciencias Farmacéuticas de Remington"), Mack Publishing Company, y especialmente en el capítulo 89, la preparación y elaboración farmacéutica de "Comprimidos, Cápsulas y Píldoras". En todas las versiones, si se desea, puede suministrarse al paciente más de un fármaco, en la misma matriz.

En las versiones de comprimidos, por ejemplo, las composiciones de la invención pueden proporcionar una amplia serie de cantidades de fármacos, por ejemplo, la cantidad de fármaco puede variar desde aproximadamente 0,01-95% en peso.

En otra versión, se formula un comprimido prensado para contener niveles eficaces del fármaco(s) o compuesto(s)
farmacéutico(s) deseado(s), como en la versión del comprimido anterior, y una cantidad de los componentes de la invención que permitirían la desintegración del comprimido y la liberación del (de los) fármaco(s) después de la exposición del comprimido a uno o más microorganismos presentes en el colon. Otras versiones adecuadas serán ya conocidas por los expertos en la técnica.

Los siguientes ejemplos describen además los materiales y métodos empleados en la realización de la invención.

Ejemplo 1 Materiales y métodos

El Eudragit E^{TM} 100 y el Eudragit RS^{TM} se adquirieron en Rohm Pharma (Alemania). La etilcelulosa se adquirió en Hercules (USA). El salicilato de sodio en polvo (BP, USP) fue suministrado por Merck (Alemania).

El diclofenaco de sodio se adquirió en Prosintex (UK). El alcohol etílico fue de calidad USP. El pectinato de calcio en polvo conteniendo 4% y 2% de calcio se preparó mediante la adición de cloruro de calcio a una suspensión de metoxi pectina baja (Copenhagen Pectin), en una mezcla de agua/ isopropil alcohol. Los comprimidos con núcleo de pectina/ pectinato de calcio, que pesaban \sim 300 mg y contenían 30 mg de salicilato de sodio, se prepararon mediante técnicas estándar de granulado en seco. Los comprimidos de núcleo de celulosa microcristalina que pesaban 250 mg y contenían 30 mg de salicilato de sodio, se prepararon mediante técnicas de granulado en seco. Los comprimidos de núcleo de pectina/ pectinato de calcio que pesaban \sim 300 mg y contenían 100 mg de diclofenaco de sodio se prepararon mediante técnicas estándar de granulado en seco. La crospovidona se adquirió en GAF (USA). La gelatina reticulada Byco se preparó mediante una reacción de reticulación de gelatina hidrolizada Byco (Croda (UK)) con glutaraldehido (Merck(Alemania)). La celulosa microcristalina se adquirió en FMC (Bélgica). La suspensión de revestimiento de pectinato de calcio/Eudragit^{TM} se preparó disolviendo Eudragit E^{TM} (10% p/v de (22,5 g de Eudragit^{TM}/200 g de solución)) en etanol y a continuación, añadiendo el pectinato de calcio en polvo, con el ratio en peso deseado de 70, 50 y 30% (g de pectinato de calcio/g de Eudragit^{TM} más pectinato de calcio), a la solución de Eudragit^{TM}. La suspensión se agitó a continuación, vigorosa y continuamente durante el proceso de recubrimiento para prevenir la deposición del pectinato de calcio. Las otras combinaciones polímero-partículas se prepararon similarmente disolviendo en primer lugar el polímero (Eudragit RS^{TM} ó etilcelulosa) en etanol y a continuación añadiendo las partículas (pectinato de calcio, crospovidona, celulosa microcristalina o proteína Byco reticulada).

El recubrimiento por pulverización se realizó sobre 100 comprimidos (pectina/pectinato de calcio o mezclas de comprimidos de pectina/pectinato de calcio con comprimidos de celulosa microcristalina. El sistema de recubrimiento consistió en un recubridor de cazuela (\sim 12 cm de diámetro), un motor impulsor Erweka o Heidolph (RZR 2051, electrónico), una bomba peristáltica (Masterflex, un mecanismo de consola digital, de la firma Cole-Palmer Instrument Company) y una tobera compuesta de un tubo en "Y" y una punta de pipeta como está ilustrado más adelante en la figura 23.

La bomba peristáltica proporciona un flujo constante de la suspensión (3 ml/minuto), empleando un tubo de silicona del tipo #16. La presión del aire empleado para el pulverizado se ajustó en el margen de 5-10 psi. El muestreado y las mediciones del grueso del recubrimiento tanto de celulosa microcristalina como de comprimidos de pectinato de calcio/pectina, se efectuó después de la pulverización de 50 ml de suspensión y a intervalos de 50 ml hasta 250 ml. Los estudios de disolución se efectuaron en fluido intestinal TS empleando un medidor de disolución Vankel VK 7000. Cada comprimido se colocó en 900 ml de fuido intestinal TS y se agitó con un agitador de paletas a 50 rpm. El fluido intestinal TS se preparó de acuerdo con la USP XXII pág. 1789 (sin pancreatina). Las soluciones se mantuvieron a 37ºC mediante un calentador/circulador Vankel VK650A. Las muestras (3 ml) se sacaron a varios intervalos de tiempo como está indicado por los momentos puntuales de cada experimento empleando un automuestreador Vankel VK8000. El salicilato de sodio liberado de los comprimidos con revestimiento, se cuantificó empleando un espectrofotómetro HP 8452A de detección por fotodiodos a 296 nm. Los experimentos efectuados con diclofenaco de sodio se cuantificaron empleando una longitud de onda de 276 nm.

La medición de la difusión del salicilato de sodio a través de las películas pulverizadas libremente, se efectuó sobre películas de 200 \mu de grueso de Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio y Eudragit E^{TM}, pulverizadas utilizando una célula de difusión. El área de la película disponible para la difusión fue de 2,27 cm^{2}.

La solución intestinal TS (9 ml) se colocó en la célula receptora y 100 ppm de salicilato de sodio disueltos en TS intestinal se colocaron sobre la otra cara de la película. Las películas fueron humectadas previamente en una mezcla agua/etanol (4/1 v/v) durante 5 minutos. El conjunto total se colocó en un baño agitador mantenido a 37ºC y se sacudió a 70 golpes por minuto. Se tomaron muestras de 1 ml con una jeringa a determinados intervalos de tiempo, se midió el contenido de salicilato de sodio mediante espectroscopía UV a 296 nm, y se devolvió a la célula.

Los Eudragits^{TM} están descritos en el material de Röhm Pharma Technical. Se caracterizan como (1) un copolímero aniónico basado sobre ácido metacrílico y metilmetacrilato en donde el ratio entre los grupos carboxilo libres y los grupos éster es aproximadamente de 1:1, (2) un copolímero aniónico basado sobre ácido metacrílico y metilmetacrilato en donde el ratio entre los grupos carboxilo libres y los grupos éster es aproximadamente de 1:2, (3) un copolímero basado sobre ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario, en donde el ratio molar entre los grupos amonio y los ésteres de ácido metacrílico que permanecen neutrales es de 1:20, y (4) un copolímero basado sobre ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario, en donde el ratio molar entre los grupos amonio y los ésteres de ácido metacrílico que permanecen neutrales es de 1:40, pudiendo adquirirse dichos polímeros bajo los nombres de "Eudragit L", "Eudragit S", "Eudragit RL", "Eudragit RS", respectivamente. El Emcocel y el Avicel son marcas registradas para la celulosa microcristalina. El Eudragit E^{TM} es un copolímero catiónico basado sobre el metacrilato de dietilaminoetilo y los ésteres neutros del ácido metacrílico: El Eudragit NE^{TM} es un copolímero neutro basado sobre poli(met)acrilatos. Ambos están descritos en la literatura comercial de Röhm Pharma.

Resultados Difusión del salicilato de sodio (SS) a través de películas libres

Los resultados de la difusión del salicilato de sodio a través de películas libres de Eudragit E^{TM} y Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio (1:1) están mostrados en la figura 1. Las películas fueron de 200 \mu de grueso en ambos casos. No tuvo lugar esencialmente ninguna difusión del fármaco a través de la película de Eudragit E^{TM} durante el experimento. La película de Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio permitió el movimiento del salicilato de sodio a una velocidad controlada. El 50% del salicilato de sodio se difundió a través de la película en dos horas. La difusión fue esencialmente completa en cinco horas.

Efecto del contenido de pectinato de calcio sobre la difusión del salicilato de sodio a partir de los comprimidos

Se recubrieron comprimidos de 30 mg de salicilato de sodio (seleccionado como un marcador de fármacos muy soluble) en una matriz pectinato de calcio/pectina, con varios gruesos de película Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio, recubriendo a varios ratios entre pectinato de calcio y Eudragit E^{TM}. Los resultados están resumidos en las figuras 2-5.

La figura 2 muestra la liberación de salicilato de sodio a partir de comprimidos recubiertos con Eudragit E^{TM} solamente. Los comprimidos recubiertos con una película de 74 \mu ó más de Eudragit E^{TM} fueron impenetrables durante diez horas. Los comprimidos recubiertos con una cubierta delgada de Eudragit E^{TM} permitieron la difusión del salicilato de sodio después de un corto retraso de tiempo. Después del tiempo de retraso, el perfil fue similar al del comprimido sin recubrimiento.

La figura 3 muestra la liberación del salicilato de sodio a partir de comprimidos recubiertos con Eudragit E^{TM}/pec-
tinato de calcio (7:3). Los comprimidos revestidos con un recubrimiento más grueso de 105 \mu fueron impenetrables a la difusión del fármaco. Un recubrimiento de 60 \mu permitió una lenta difusión del fármaco. Aproximadamente se difundió un 10% después de seis horas.

La figura 4 muestra la liberación del salicilato de sodio a partir de comprimidos recubiertos con Eudragit E^{TM}/pec-
tinato de calcio (1:1). Una película de 44 \mu fue completamente penetrable, mientras que una película de 67 \mu permitió la transferencia después de un período de retraso de una hora. La liberación fue a continuación similar a la obtenida sin ningún recubrimiento. Las películas de 93 \mu y 115 \mu impidieron la liberación de los comprimidos durante dos y cuatro horas respectivamente y a continuación retrasaron la liberación.

La figura 5 muestra la liberación del salicilato de sodio a partir de comprimidos con recubrimiento de Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio (3:7). No hubo ningún tiempo de retraso con una película de 48 \mu y un tiempo de retraso de una hora con una película de 65 \mu. La liberación del salicilato de sodio fue a continuación similar a la liberación con un comprimido no recubierto. Películas de 125 \mu, 169 \mu, 185 \mu y 290 \mu retrasaron la liberación 1, 2, 3 y 6 horas respectivamente. La subsiguiente liberación se retrasó comparada con un comprimido sin recubrimiento.

La tabla 1 muestra los datos recogidos y el efecto del % de pectinato de calcio sobre la liberación del salicilato de sodio a partir de películas de grueso similar.

TABLA 1 Efecto del tanto por ciento de pectinato de calcio (% de pectinato de calcio) sobre la liberación del salicilato de sodio

Grueso de película	% de pectinato	% de liberación	% de liberación	% de liberación
(\mu)	de calcio	en 2 horas	en 4 horas	en 6 horas
74	0	0	0	0
60	30	1	3	10
67	50	18	40	60
65	70	25	48	65
115	0	0	0	0
118	50	0	2	10
125	70	3	28	40
290	70	0	0	3

Los datos de la tabla muestran claramente que un aumento de pectinato de calcio conduce a mayores proporciones de liberación del fármaco soluble a través de la película.

Efecto del tamaño de partícula del pectinato de calcio sobre la liberación del salicilato de sodio a partir de películas de Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio

El pectinato de calcio en polvo empleado para la preparación de películas de Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio se fraccionó mediante tamizado, en cuatro fracciones: <44 \mu, 44-74 \mu, 74-149 \mu y >149 \mu. Estas fracciones se designaron A, B, C y D, respectivamente. Las películas de Eudragit E^{TM}/ pectinato de calcio (3:7) se recubrieron sobre comprimidos de salicilato de sodio en una matriz de pectinato de calcio/pectina, con cada una de las fracciones de tamaño de las partículas. La liberación del salicilato de sodio se midió para cada uno de estos sistemas y los resultados se muestran gráficamente en las figuras 6-9.

La figura 6 muestra la liberación de salicilato de sodio a partir de comprimidos recubiertos con la fracción A
(<44 \mu). Las películas de 370-460 \mu ocasionan un tiempo de retraso de dos horas y a continuación, una liberación retardada del salicilato de sodio.

La figura 7 muestra los resultados del recubrimiento con la fracción B. Una película de 450 \mu ocasiona un tiempo de retraso de tres horas y una película de 250 \mu ocasiona un tiempo de retraso de dos horas.

La figura 8 muestra la liberación del salicilato de sodio a partir de comprimidos recubiertos con Eudragit E^{TM}/pec-
tinato de calcio empleando la fracción C. Una película de 250 \mu de grueso ocasiona un retraso de cinco horas en el comienzo de la liberación del fármaco. Una película de 350 \mu impide la liberación del fármaco durante ocho horas.

La figura 9 muestra la liberación del salicilato de sodio a partir de comprimidos recubiertos con una mezcla de fracciones A, B y C en el ratio originalmente sintetizado. Los resultados son intermedios entre los datos de las gráficas previas. Una película de 270 \mu ocasiona un retraso de aproximadamente tres horas.

La tabla 2 es un resumen de los datos de las figuras 6-8. Muestra el efecto del tamaño de la fracción sobre la liberación del salicilato de sodio a partir de los comprimidos matriz a varios gruesos de película. Cuanto más pequeño es el tamaño de partícula, más rápidamente se libera el fármaco soluble.

TABLA 2 Liberación del salicilato de sodio de los comprimidos recubiertos con Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio (3:7), como una función del tamaño de partícula del pectinato de calcio

Grueso de película	Fracción	% de liberación	% de liberación	% de liberación
(\mu)		en 2 horas	en 4 horas	en 6 horas
250	44-74 \mu	0	15	40
250	74-149 \mu	0	0	4
370	< 44 \mu	3	35	60
350	74-149 \mu	0	0	0
460	< 44 \mu	1	12	40
450	44-74 \mu	0	4	20

Ejemplo 2 Películas de Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio frente a películas de Eudragit E^{TM}/pectina

Se efectuó una comparación entre las películas que contenían pectinato de calcio y una película hecha con pectina del mismo tamaño de partícula. Los resultados se muestran en la figura 10. Una película de Eudragit E^{TM}/pectina (3:7) de 300 \mu ocasionó un retraso de una hora en la liberación de fármaco y a continuación dio un perfil liberador que fue idéntico al del comprimido no recubierto. La película de Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio de 230 \mu ocasionó un retraso de tres horas y a continuación, una proporción de liberación más lenta que la del comprimido sin recubrir.

Ejemplo 3 Películas Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio sobre un comprimido de desintegración

Las películas Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio (3:7) se recubrieron sobre un comprimido de liberación inmediata hecho de celulosa microcristalina (Emcocel). Los comprimidos que contenían 30 mg de salicilato de sodio eran de 9 mm de diámetro, y tenían un peso total de 250 mg. Las películas fueron capaces de evitar la desintegración de los comprimidos durante varios intervalos de tiempo en función del grueso de la película. Las películas de Eudragit E^{TM} solo, evitan la desintegración durante más de seis horas (datos no mostrados). Las películas Eudragit E^{TM}/pectinato de calcio (3:7) retrasaron el comienzo de la desintegración durante hasta tres horas para películas de hasta 300 \mu. Los datos de disolución sobre estos comprimidos recubiertos están mostrados en la figura 11.

Ejemplo 4 Etilcelulosa como película hidrofóbica - Pectinato de calcio como producto hidrofílico particulado

Comprimidos de 30 mg de salicilato de sodio en una matriz de pectinato de calcio/pectina, se recubrieron con etilcelulosa. Un grueso de recubrimiento de 40 \mu fue suficiente para sellar totalmente el comprimido de la liberación del fármaco durante más de diez horas. Los mismos comprimidos se recubrieron con etilcelulosa/pectinato de calcio (3:7) con varios gruesos. La figura 12 muestra los resultados del recubrimiento con gruesos entre 100 \mu y 300 \mu. Un grueso de 115 \mu impidió la liberación del fármaco durante dos horas después de lo cual el salicilato de sodio se liberó en una forma a partir de cero a una velocidad lenta controlada. El núcleo no recubierto está representado para comparación, en la figura 13. Sin el recubrimiento, los núcleos liberaron aproximadamente el 30% del salicilato de sodio en las primeras dos horas y aproximadamente el 50% en cinco horas.

Los comprimidos de pectinato de calcio/pectina mencionados más arriba fueron recubiertos con etilcelulosa/ pectinato de calcio con un ratio de 80% de pectinato de calcio en lugar del 70%. La figura 14 muestra que al aumentar el porcentaje de particulado hidrofílico, el dispositivo impedirá con el aumento del tiempo que la liberación del fármaco pueda ser controlada. Con el 70% de pectinato de calcio no hubo ninguna liberación de fármaco durante siete horas (grueso de 280 \mu). Con el 80% de pectinato de calcio, tuvo lugar la liberación de fármaco después de cinco horas (grueso de 360 \mu).

Ejemplo 5 Eudragit RS^{TM} como película hidrofóbica - Pectinato de calcio como particulado hidrofílico

Se recubrieron comprimidos conteniendo 30 mg de salicilato de sodio en una matriz de pectinato de calcio/ pectina, con Eudragit RS^{TM}/pectinato de calcio (3:7) de la misma manera que con Eudragit E^{TM} y etilcelulosa. Los resultados de los ensayos de disolución para diferentes gruesos de recubrimiento están mostrados en la figura 15. Este polímero impidió la liberación del fármaco durante dos horas con un grueso de recubrimiento de 440 \mu. La liberación del fármaco se impidió durante 1,5 horas con un recubrimiento de un grueso de 340 \mu. La liberación del fármaco se impidió durante 0,5 horas con un grueso de recubrimiento de 220 \mu. Aunque el grueso absoluto del recubrimiento varía desde el polímero hidrofóbico al polímero, este experimento, juntamente con los anteriores, muestra que la liberación controlada del fármaco puede lograrse variando los polímeros hidrofóbicos.

Ejemplo 6 Eudragit E^{TM} como película hidrofóbica - Byco reticulado como particulado hidrofílico

Se recubrieron comprimidos conteniendo 30 mg de salicilato de sodio en una matriz de pectinato de calcio/pectina, con Eudragit E^{TM}/ Byco reticulado (3:7) de la misma manera que anteriormente. Las películas de Eudragit E^{TM} solo, impidieron completamente la liberación del fármaco desde el comprimido durante por lo menos siete horas. La figura 16 muestra la liberación obtenida con una proteína reticulada (gelatina hidrolizada reticulada con glutar-aldehido y molida en un polvo) como un particulado hidrofílico insoluble. Películas de 200 \mu de grueso impidieron la liberación del fármaco durante aproximadamente una hora. Las de 360 \mu impidieron la liberación del fármaco durante tres horas.

Ejemplo 7 Eudragit E^{TM} como película hidrofóbica - crospovidona como particulado hidrofílico

Se recubrieron comprimidos conteniendo 30 mg de salicilato de sodio en una matriz de pectinato de calcio/ pectina, con Eudragit E^{TM}/crospovidona en ratios de 3:7, 1:1 y 7:3 de la misma manera que anteriormente. Los resultados de la liberación del fármaco en experimentos de disolución están mostrados en las figuras 17-19. Con el 70% y 50% de crospovidona, la liberación del fármaco empezó a la primera hora. El comprimido con el recubrimiento de 180 \mu se comportó similarmente al comprimido sin recubrimiento. Recubrimientos más gruesos ocasionaron retrasos en la liberación de aproximadamente una hora. Los perfiles de liberación fueron más prolongados que con un comprimido sin recubrimiento. Los recubrimientos conteniendo solamente un 30% de crospovidona mostraron retrasos en la liberación, de una a cuatro horas.

Ejemplo 8 Eudragit E^{TM} como película hidrofóbica - Celulosa microcristalina como particulado hidrofílico

Se recubrieron comprimidos conteniendo 30 mg de salicilato de sodio en una matriz de pectinato de calcio/ pectina, con Eudragit E^{TM} conteniendo celulosa microcristalina (Avicel) como particulado hidrofílico, insoluble en agua, a niveles de 30% y 70%. La figura 20 muestra los resultados del ensayo de disolución sobre comprimidos recubiertos con un ratio de 7:3 entre Eudragit E^{TM} y Avicel.

El recubrimiento con solamente el 30% de Avicel permite la liberación del fármaco solamente después de nueve horas (grueso de película 70 \mu). La figura 21 muestra los resultados de un estudio de disolución sobre los mismos comprimidos recubiertos con un ratio de Eudragit E^{TM}/celulosa microcristalina de 3:7. Cuando el 70% de la película está constituido por un particulado hidrofílico, la liberación del fármaco tiene lugar más rápidamente. Una película de 260 \mu ocasionó un retraso de una hora y a continuación, una liberación controlada. Como ha sido mostrado en otros ejemplos de la presente, un valor intermedio del contenido de particulado da como resultado valores intermedios de liberación del fármaco. La figura 21a muestra el resultado de la liberación con una película de Eudragit E^{TM}/celulosa microcristalina (1:1). Cuando el 50% del peso de la película representa el particulado hidrofílico, tiene lugar un retraso de dos horas en la liberación del fármaco (330 \mu) con una liberación de orden cero, a continuación.

Ejemplo 9 Eudragit E^{TM} como película hidrofóbica - Pectinato de calcio como particulado hidrofílico, con 100 mg de diclofenaco de sodio como marcador del fármaco

Se preparó una formulación para una liberación prolongada conteniendo 100 mg de diclofenaco de sodio en una matriz pectinato de calcio/pectina. Los comprimidos no recubiertos mostraron una liberación prolongada cercana al orden cero del fármaco en el TS intestinal durante 16 horas. El recubrimiento de los comprimidos con Eudragit E^{TM}/ pectinato de calcio (3:7) a un grueso entre 150 \mu y 290 \mu dio como resultado un retraso controlado del suministro del fármaco durante 4 a 6 horas. Este tiempo es suficiente para que el fármaco pase por el intestino delgado y entre en el colon. Los resultados de los ensayos de disolución sobre estas formulaciones están mostrados en la figura 22.

Discusión del material de los ejemplos

Las partículas de pectinato de calcio en una película de Eudragit E^{TM} son capaces de alterar de manera notable las propiedades de la película barrera de Eudragit E^{TM} y dar una nueva dimensión al control de la liberación de fármacos solubles a partir de una matriz. Una matriz de hidrogel y un comprimido de desintegración son incapaces de una protección total y de alcanzar el objetivo de los fármacos solubles, los cuales pueden difundirse a través del hidrogel hinchado. Con el salicilato de sodio como marcador del fármaco soluble, la matriz de pectinato de calcio/pectina permitió que hasta el 50% del fármaco se difundiera en cuatro horas en el TS intestinal.

Para permitir el suministro selectivo a un objetivo, de fármacos solubles, es necesaria una barrera para la difusión. Esta barrera debe permitir el control sobre la liberación del fármaco soluble, en un momento del tiempo, de forma que se libere poco o ningún fármaco antes de lo deseado. La combinación de partículas no solubles en agua, pero hidrofílicas, en un recubrimiento hidrofóbico permite el control de la entrada de agua en el comprimido y la difusión del fármaco a partir del comprimido. Se ha mostrado que controlando varios parámetros (el tanto por ciento de partículas, el tamaño de partícula, el grueso de película, la identidad del polímero y la identidad del material particulado), puede controlarse el tiempo y el perfil de liberación del fármaco soluble tanto de un comprimido de hidrogel de suministro controlado como de un comprimido de desintegración de suministro inmediato. La tendencia general es la siguiente:

1.: Tanto por ciento de partículas: Cuanto mayor es el tanto por ciento de particulados no solubles, hidrofílicos, incrustados en el polímero hidrofóbico, más pronto tiene lugar la liberación del fármaco. Se piensa que ello se debe a que se forman más canales a través de los cuales puede difundirse el fármaco soluble.

2.: Tamaño de partícula. Cuanto menor es el tamaño de la partícula, más rápida es la liberación del fármaco para un tanto por ciento dado de partículas. Cuanto más pequeñas son las partículas esto significa que numéricamente hay más partículas para un tanto por ciento en peso dado. Las partículas tienen también un área de superficie total mayor, de forma que es posible una mayor interacción entre las partículas incrustadas en la película, conduciendo posiblemente a la formación de más canales para el suministro del fármaco.

3.: Grueso de la película: Cuanto más gruesa es la película tanto más lenta es la liberación del fármaco soluble. Las películas más gruesas requieren un tiempo mayor para el hinchamiento de las partículas insolubles hidrofílicas a través de toda la sección transversal de la película barrera hidrofóbica.

4.: Identidad del polímero y del particulado: Cuanto más hidrofóbico es el polímero, tanto más largo es el tiempo de liberación cuando todos los otros parámetros se mantienen constantes. Se necesitará más tiempo para que se formen los canales hidrofílicos cuando el polímero sea más hidrofóbico. Cuanto más hidrofílico e hinchable sea el particulado, tanto más rápida será la liberación cuando todos los demás parámetros se mantengan constantes puesto que el fármaco se libera a través de los canales hidrofílicos hinchados. Cuanto más se hincha el particulado, tanto más grandes son los canales. Cuanto más hidrofílico es el particulado, tanto más rápido se forman los canales y más eficientes son permitiendo que el fármaco se difunda a través de los mismos.

Es importante tener muchos parámetros que permitan el control de la liberación de un fármaco dado que cada combinación matriz-fármaco es única con un perfil de solubilidad del fármaco y un perfil de difusión de la matriz. La presente invención permite ajustar el diseño del recubrimiento de la película a las necesidades de cualquier sistema.

Se ha mostrado que el sistema de suministro del fármaco de la presente, basado en un particulado hidrofílico no soluble empotrado en una película hidrofóbica, puede estar hecho de varios diferentes materiales que satisfacen los requisitos. El particulado hidrofílico no soluble puede ser el pectinato de calcio (una sal metálica no soluble del polisacárido pectina), gelatina hidrolizada reticulada con glutaraldehido (Byco) (un derivado de proteína no soluble), celulosa microcristalina (un polisacárido insoluble) y crospovidona (un polímero hidrofílico sintético reticulado no soluble). La película hidrofóbica puede ser el Eudragit E^{TM} (un ácido amino polimetacrílico), Eudragit RS^{TM} (un ácido polimetacrílico amonio cuaternario) o etilcelulosa (un derivado del polisacárido celulosa). El sistema se ha demostrado que es viable sobre un núcleo de hidrogel (pectinato de calcio/pectina) con el 10% de carga de fármaco, un núcleo de hidrogel con el 33% de carga de fármaco (salicilato de sodio y diclofenaco de sodio) y sobre un núcleo de desintegración (celulosa microcristalina). Estos ejemplos demuestran la versatilidad del sistema.

Claims

1. Un dispositivo de suministro de un fármaco para la liberación localizada del fármaco en el tracto gastrointestinal de un animal, el cual comprende:

a.: un núcleo que comprende un fármaco y un material del núcleo; y

b.: un recubrimiento que rodea dicho núcleo, teniendo dicho recubrimiento una superficie externa, en donde dicho recubrimiento comprende un material particulado hidrofílico hinchable insoluble en agua, incrustado en un soporte hidrofóbico insoluble en agua, comprendiendo dicho material particulado hidrofílico, un polímero seleccionado del grupo formado por celulosa, celulosa microcristalina, almidón insoluble, almidón microcristalino, un polisacárido reticulado insoluble en agua, una sal metálica de un polisacárido insoluble en agua, una proteína reticulada insoluble en agua, un péptido reticulado insoluble en agua, un complejo proteína:polisacárido insoluble en agua, un complejo péptido:polisacárido insoluble en agua, un polisacárido o una proteína o péptido convertido en insoluble por la interacción con un policatión o polianión y un polímero hidrofílico reticulado insoluble en agua en forma de polvo seco, de tal forma que cuando dicho dispositivo penetra en el tracto gastrointestinal, dicho material particulado absorbe líquido y se hincha formando así, unos canales que interconectan dicho núcleo con dicha superficie externa de dicho recubrimiento, y a través de los cuales canales, dicho fármaco de dicho núcleo se libera dentro del tracto gastrointestinal.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde dicho núcleo se selecciona del grupo formado por comprimidos, cápsulas y gránulos.

3. El dispositivo de la reivindicación 1 ó reivindicación 2, en donde dicho soporte insoluble en agua de dicho recubrimiento se selecciona del grupo formado por un copolímero catiónico basado sobre el metacrilato de dietilaminoetilo y ésteres neutros del ácido metacrílico (Eudragit E^{R_{TM}}), un copolímero neutro basado en poli(met)acrilatos (Eudragit NE^{R_{TM}}), un copolímero basado en ésteres del ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario en donde el ratio molar entre los grupos amonio y los ésteres de ácido metacrílico neutros restantes es de 1:20 (Eudragit RL^{R_{TM}}), un copolímero basado en ésteres del ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario en donde el ratio molar entre los grupos amonio y los ésteres neutros del ácido metacrílico restantes es de 1:40 (Eudragit RS^{R_{TM}}), etilcelulosa, goma laca, zeína y ceras.

4. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde dicho recubrimiento (b) está recubierto además con un recubrimiento entérico.

5. El dispositivo de cualquier reivindicación precedente, en donde dicho núcleo comprende un material hinchable.

6. El dispositivo de la reivindicación 5, en donde dicho material hinchable se selecciona del grupo formado por un polisacárido, un ácido poliacrílico reticulado y una celulosa modificada.

7. El dispositivo de la reivindicación 6, en donde dicho polisacárido se selecciona del grupo formado por alginato, pectina, goma xantham, goma guar, carragen, goma tragacanto, goma de algarrobilla, almidón, almidón microcristalino, celulosa microcristalina, sales metálicas de los mismos y derivados covalentemente reticulados de los mismos.

8. El dispositivo de la reivindicación 6, en donde dicha celulosa modificada se selecciona del grupo formado por hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa.

9. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha sal metálica de polisacárido insoluble en agua se selecciona del grupo formado por una sal metálica insoluble de pectina, goma xantham, carragen, goma tragacanto, goma de algarrobilla y ácido algínico; dicho polisacárido reticulado insoluble en agua se selecciona del grupo formado por un derivado reticulado insoluble de goma xantham, goma guar, dextrano, carragen, goma tragacanto, goma de algarrobilla, pectina, almidón, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y ácido algínico.

10. El dispositivo de la reivindicación 9, en donde dicha sal metálica insoluble de ácido algínico se selecciona del grupo formado por alginato de calcio, alginato de zinc, alginato de aluminio, alginato férrico y alginato ferroso.

11. El dispositivo de la reivindicación 9, en donde dicha sal metálica insoluble de pectina se selecciona del grupo formado por pectinato de calcio, pectinato de zinc, pectinato de aluminio, pectinato férrico y pectinato ferroso.

12. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho reticulado está seleccionado por un agente de reticulado del grupo formado por formaldehido, glutaraldehido, cloruro diácido de epiclorhidrina, anhídrido diácido, diisocianatos, diaminas y bórax.

13. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha proteína reticulada insoluble en agua se selecciona del grupo formado por gelatina hidrolizada reticulada con glutaraldehido, gelatina hidrolizada reticulada con formaldehido, gelatina reticulada con glutaraldehido, gelatina reticulada con formaldehido, colágeno reticulado con glutaraldehido y colágeno reticulado con formaldehido.

14. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho polímero hidrofílico reticulado insoluble en agua es un carbómero.

15. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho polímero hidrofílico reticulado insoluble en agua es la crospovidona.

16. El dispositivo de la reivindicación 4, en donde dicho soporte insoluble en agua es un copolímero catiónico basado sobre el metacrilato de dietilaminoetilo y ésteres neutros del ácido metacrílico (Eudragit E^{R_{TM}}), dicho material particulado hidrofílico insoluble en agua es el pectinato de calcio, y dicho recubrimiento entérico es un copolímero aniónico basado sobre ácido metacrílico y metacrilato de metilo, en donde el ratio entre los grupos carboxílicos libres y los grupos éster es aproximadamente 1:1 (Eudragit L^{R_{TM}}).

17. Un dispositivo de suministro de un fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en una forma adecuada para la administración oral.

18. Un dispositivo de suministro de un fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un agente de diagnóstico o un agente terapéutico.

19. Un dispositivo de suministro de un fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la liberación de un fármaco en una parte del tracto gastrointestinal seleccionado del grupo formado por el estómago, el intestino delgado, el colon y el recto.

20. Un dispositivo de suministro de un fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su empleo en medicina.

21. El empleo de un dispositivo de suministro de un fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo formado por colitis, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, gastritis, pancreatitis, hipertensión, angina, artritis, artritis reumatoide, asma, arritmia, acción espasmolítica local, ulceración de la mucosa, diarrea, constipación, pólipos, carcinoma, quistes, transtornos infecciosos y transtornos parasitarios.