CZ296087B6 - Farmaceutický prostredek pro lécbu nemoci, na nízse podílí heterocyklické inhibitory glykogensyntázakinázy GSK-3 - Google Patents
Farmaceutický prostredek pro lécbu nemoci, na nízse podílí heterocyklické inhibitory glykogensyntázakinázy GSK-3 Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296087B6 CZ296087B6 CZ20023692A CZ20023692A CZ296087B6 CZ 296087 B6 CZ296087 B6 CZ 296087B6 CZ 20023692 A CZ20023692 A CZ 20023692A CZ 20023692 A CZ20023692 A CZ 20023692A CZ 296087 B6 CZ296087 B6 CZ 296087B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- aryl
- independently selected
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 title claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine Chemical class C1CSNN1 RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 claims abstract description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 10
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108091007911 GSKs Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004103 Glycogen Synthase Kinases Human genes 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- KEAYDQMHQHNAIG-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylpyrazolidine Chemical class SN1CCCN1 KEAYDQMHQHNAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- -1 aromatic heterocyclic radical Chemical class 0.000 description 27
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 14
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 14
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 12
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 10
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 102000052052 Casein Kinase II Human genes 0.000 description 6
- 108010010919 Casein Kinase II Proteins 0.000 description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 6
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 6
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 6
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 6
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 5
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 4
- 102100038104 Glycogen synthase kinase-3 beta Human genes 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 102000011732 Proline-Directed Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010076669 Proline-Directed Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KNYAHOBESA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] dihydroxyphosphoryl hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)O[32P](O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KNYAHOBESA-N 0.000 description 2
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- OIWIYLWZIIJNHU-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylpyrazole Chemical compound SN1C=CC=N1 OIWIYLWZIIJNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHCSBLWRGCOVPT-UHFFFAOYSA-N AZD2858 Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2N=C(C(N)=NC=2)C(=O)NC=2C=NC=CC=2)C=C1 FHCSBLWRGCOVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000008128 Apolipoprotein E3 Human genes 0.000 description 1
- 108010060215 Apolipoprotein E3 Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009728 CDC2 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010034798 CDC2 Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000005403 Casein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010031425 Casein Kinases Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 1
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 1
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 1
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015792 Cyclin-Dependent Kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100040243 Microtubule-associated protein tau Human genes 0.000 description 1
- 101710115937 Microtubule-associated protein tau Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000006196 aroyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000004090 etiopathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N hydrofluoric acid Substances F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-propan-2-yloxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(C)OC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1Cl QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- PZWGPRQVKJVQSE-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine-4,5-dione Chemical class O=C1NNSC1=O PZWGPRQVKJVQSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
- C07D207/456—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/13—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/395—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/597—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring of a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Pouzití thiadiazolidinového derivátu obecného vzorce II, kde: R.sup.a.n. a R.sup.b.n. jsou nezávisle na sobe vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, cykloalkyl, halogenalkyl, aryl poprípade substituovaný skupinou vybranou ze skupiny obsahující alkyl, halogen a alkoxy, (Z).sub.n.n.-aryl, pricemzarylová cást muze být poprípade substituovaná; Zje nezávisle vybráno ze skupiny obsahující -C(R.sup.3.n.)(R.sup.4.n.)-, -C(O)-, -O-, -C(=NR.sup.3.n.)-, -S(O).sub.t.n.- a N(R.sup.3.n.)-; n je nula,jedna nebo dve; t je nula, jedna nebo dve; R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsou nezávisle na sobe vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, aryl a heterocyklický zbytek; X a Y jsou nezávisle na sobe vybrány ze skupiny obsahující =O, =S, =N(R.sup.3.n.) a =C(R.sup.1.n.)(R.sup.2.n.); a R.sup.1.n. a R.sup.2.n. jsou nezávisle na sobe vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, cykloalkyl, halogenalkyl, aryl, -(Z).sub.n.n.-aryl, aromatický heterocyklický zbytek, -OR.sup.3.n., -C(O)R.sup.3.n., -C(O)OR.sup.3.n., -(Z).sub.n.n.- C(O)OR.sup.3.n. a -S(O).sub.t.n.-; pro prípravu farmaceutického prostredku pro lécbu nemoci, na níz se podílí heterocyklické inhibitory glykogensyntázakinázy GSK-3, vcetne Alzheimerovy nemoci nebo non-inzulin dependentního diabetes mellitus nebo hyperproliferativního onemocnení,jako jsou rakovina, displazie nebo metaplazie tkáne, lupénka, arterioskleróza nebo restenóza.
Description
Farmaceutický prostředek pro léčbu nemoci, na níž se podílí heterocyklické inhibitory glykogensyntázakinázy GSK-3
Oblast techniky
Vynález se týká použití thiadiazolidinových derivátů pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu nemoci, na niž se podílí heterocyklické inhibitory glykogensyntázakinázy GSK-3.
Dosavadní stav techniky
Alzheimerova nemoc (Alzheimeris diseaze, AD) je neurodegenerativním procesem charakteristickým kognitivními poruchami asociovanými s progresivním zhoršováním cholinegní funkce a 15 s neuropatologickými lézemi, jako jsou senilní plaky tvoření fibrilámím β-amyloidem aneurofibrilámími sítěmi („tangles“), svazky spárovaných helikálních filament.
Obecně řečeno, AD je omezena na skupinu ve věku 60 a více let a je nejčastěji příčinou demence ve starší populaci. Dnes postihuje AD 23 milionů lidí po celém světě. Jak se věk prodlužuje, je 20 odhadováno, že se do roku 2050 počet případů AD více než ztrojnásobí [Amudaci, L,; Fritiglioni, L. „Epidermiology of AD: Impact on the treatment“, v Alzeimer Disease: Therapeutic Strategies, E. Giocobini and R. Biecker, Eds., Birháuser, EEUU, 1994, pp. 8].
V AD mozcích charakterizovaných úbytkem neuronů jsou pozorovány dvě hlavní histologické 25 léze: neurofíbrilámí sítě a senilní plaky na intracelulámí, respektive extracelulámí úrovni [“Alzeimer Disease: From molecular biology to therapy“, E. Giacobini and R. Becker, Eds. Birhausser, EEUU, 1996].
Neurofíbrilámí sítě jsou struktury tvořené zpárovanými helikálními filamenty (paired helical 30 fílaments, PHFs). Tyto jsou složeny hlavně z proteinu asociovaného s mikrotubuly (microtubuleassociatiated protein, MAP) tua v abnormálním hyperfosforylovaném stavu [Grundke-Igbal, I.; Iqbal, K.; Tung, Y. C.; Quinlan M.,; Wisniewski, Η. M.; Binder, L, II, „Abnormal Phosphorylation of the microtubuleassociated protein tau in Alheimer cytoskelater pathology“, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1986, 83, 4913-4917; Grundke-Iqbal, I.; Igbal, K.; Quinlan, M.; 35 Tung, Y.C.; Zaidi, M.S.; Wisniewski, H.M., „Microtubule-associated protein tau. A comonent of the Alzheimer paired helical fílaments“, J. Biol. Chem., 1986, 261, 6084-6089; Greenberg, S.
G.; Davies, P.; Schein, J. D., Binder L. I., „Hydrofluoric acid-treated tau PHF proteins display the same biochemical propecties as normál tau.“ J. Biol. Chem., 1992,267, 564 - 569]. Takováto abnormální fosforylace tau dává účinky různých proteinkináz a fosfatáz, vede ke změně jeho 40 schopnosti vázat a stabilizovat mikrotubuly, což může přispívat k patologii AD [Mořeno, F. J.;
Medina, M.; Perez, M., Mantejo de Garcini, E.; Avila, J., „Glycogen syntase kináze 3 phosphorylation of different residues in the presence of different factors: Analysis on tau protein“, FEBS Lett., 1995, 372, 65-68]. Proto může být blokáda tohoto hyperfosforylačního kroku primárním cílem pro přerušení patogenické kaskády. Selektivní inhibitory taukináz mohou být 45 novými účinnými léčivy pro léčbu AD.
Hledání taukinázových inhibitorů je předmětem velkého zájmu. Tau může být fosforylová několika prolinem cíleným proteinkináz (proline-directed protein kinázes, PDKs) a prolinem necílených proteinkináz (non-PDKs). Přesto přesná role jakékoliv z těchto kináz v abnormálním hyper50 fosforylaci tau u AD nebyla dosud prostudována a dodnes nebyla nalezena zvýšená aktivita těchto kináz. Není pochyb o tom, že glykogensyntázakináza 3β (GSK-3 β) je taukinázou v mozku in vivo [Lovestone, S.; Hartley, C.L.; Pearce, J.; Anderton, B. H., „Phosphorylation of tau byl glycogen syntase-3 in intact mammalian cells: the effects on the organization and stability of microtubules“, Neuroscience, 1996, 73, 1145-1157; Wagner, U.; Utton, M.; Gallo, J. M.;
-1 CZ 296087 B6
Miller, C.C., „Cellular phosphorylation of tau by GSK-3 β influences tau binding to microtubules and microtubule organisation,“ J. Cell., Sci., 1996,109, 1537-1543; Ledesma, M., Mořeno, F.J.; Perez, M.M.; Avila, J., „Binding of apolipoprotein E3 to tau protein: effects on tau glacetation, tau phosphorylation and taumicrotubule binding, in vitro“, Alzheimer Res., 1996, 2, 85-88]. Tato zjištění otevřela bránu k použití inhibitorů GSK-33 jako terapeutických látek při léčbě AD. V této chvíli je známo několik sloučenin s inhibičními vlastnostmi na enzymy. Lithium se chová jako specifický inhibitor rodiny proteinkináz GSK-3 in vitro a v íntaktních buňkách [MuňozMontaňo, J. R.; Mořeno, F.J.; Avila, J.; Diaz-Nido, J., „Lithium inhibits Alzheimer's disease-like tau protein phosphorylation in neurons“, FEBS Lett., 1997, 411, 183-188]. Martinez et al. [Bioorganica + Medicinal Chemistry 5, 1275-1983, 1997] se týká arylimino-l,2,4-thiadiazolidinonů, nové rodiny otvíračů draslíkových kanálů.
Je také pozorováno, že inzulín inaktivuje GSK-3, a je ukázáno, že při aktivaci tohoto enzymu se vyvíjí non-inzulin dependentní diabetes mellitus. Proto by inhibitory GSK-3 byly novou terapií pro non-inzulin dependentní diabetes mellitus.
Byla zjištěna nová rodina malých syntetických heterocyklických molekul s GSK-3β inhibičními vlastnostmi při mikromolámích množstvích.
Podstata vynálezu
Vynález je zaměřen na použití sloučenin obecného vzorce II (Π) kde
Ra a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, cykloalkyl, halogenalkyl, aryl popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze skupiny obsahující alkyl, halogen aalkoxy, (Z)n-aryl, přičemž arylová část může být popřípadě substituovaná skupinou vybranou ze skupiny obsahující alkyl, halogen a alkoxy, aromatický heterocyklický zbytek, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 a -S(O)t-;
Z je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující -C(R3)(R4)—C(O)-, -O-, -C(=NR3)-, -S(O)t aN(R3)-;
n je nula, jedna nebo dvě;
t je nula, jedna nebo dvě;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, aryl a heterocyklický zbytek, kterým je stabilní 3- až 15-členný kruh, který je tvořen z uhlíkových atomů a z jednoho až pěti heteroatomů vybraných ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru, s výhodou 4— až 8-členný kruh s jedním nebo více heteroatomy a ještě výhodněji 5- až 6členný kruh s jedním nebo více heteroatomy;
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující =O, =S, =N(R3) a =C(RI)(R2); a
-2CZ 296087 B6
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, cykloalkyl, halogenalkyl, aryl, -(Z)n-aryl, aromatický heterocyklický zbytek, -OR3,- C(O)R3, -C(O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 a -S(O)t-;
pro přípravu farmaceutického prostředku pro metodu léčby nemoci, na níž se podílí GSK-3. Tato metoda zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce II lidem, kteří tuto léčbu potřebují.
Detailní popis vynálezu
Jak jsou použity v tomto popisu a připojených patentových nárocích, pokud není specifikováno jinak, mají následující termíny tyto níže popsané významy:
„Alkyl“ odkazuje na radikál přímého nebo větveného uhlovodíkového řetězce tvořeného uhlíkovými a vodíkovými atomy, nenasycené, s jedním až osmi uhlíkovými atomy a který je připojen ke zbytku molekuly jednoduchou vazbou, např. methyl, ethyl, w-propyl, ř-propyl, π-butyl, t-butyl, π-pentyl atd. Alkylové deriváty mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny obsahující halo, hydroxy, alkoxy, karboxy, kyano, karbonyl, acyl, alkoxykarbonyl, amino, nitro, merkapto a alkylthio.
„Alkoxy“ odkazuje na radikál obecného vzorce -ORa, kde Ra je alkylový radikál, jak byl definován výše, např. methoxy, ethoxy, propoxy, atd.
„Alkoxykarbonyl“ odkazuje na radikál obecného vzorce -C(O)ORa, kde Ra je alkylový radikál, jak byl definován výše, např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, atd.
„Alkylthio“ odkazuje na radikál obecného vzorce -SRa, kde Ra je alkylový radikál jak je definován výše, např. methylthio, ethylthio, propylthio, atd.
„Amino“ odkazuje na radikál se vzorcem -NH2.
„Aryl“ odkazuje na fenylový nebo naftylový radikál, s výhodou fenylový radikál. Arylový radikál může být popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny obsahující hydroxy, merkapto,halogen, alkyl, fenyl, alkoxy, halogenalkyl, nitro, kyano, dialkylamino, aminoalkyl, acyl a alkoxykarbonyl, jak jsou zde definovány.
„Aralkyl“ odkazuje na arylovou skupinu spojenou s alkoxylovou skupinou. Výhodné příklady zahrnují benzyl a fenylethyl.
„Acyl“ odkazuje na radikál obecného vzorce -C(O)-R; a -C(O)-R<i, kde Re je alkylový radikál, jak byl definován výše, a kde Rj je arylový radikál, jak byl definován výše např. acetyl, propionyl, benzoyl a podobné.
„Aroylalkyl“ odkazuje na alkylovou skupinu substituovanou -CfOj-Rj. Výhodné příklady zahrnují benzoylmethyl.
„Karboxy“ odkazuje na radikál se vzorcem -C(O)OH.
„Kyano“ odkazuje na radikál se vzorcem -CN.
-3CZ 296087 B6 „Cykloalkyl“ odkazuje na stabilní 3- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický radikál, který je nasycený nebo částečně nasycený a který je tvořen pouze z uhlíkových a vodíkových atomů. Pokud není v popise upřesněno jinak, termín „cykloalkyl“ je zamýšlen tak, že obsahuje cykloalkylové radikály, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogen, hydroxy, amino, kyano, nitro, alkoxy, karboxy a alkoxykarbonyl.
„Halogen“ odkazuje na brom, chlor, jod nebo fluor.
„Halogenalkyl“ odkazuje na alkylový radikál, jak byl definován výše, který je substituovaný jedním nebo více halogenovými radikály, jak byly definovány výše, např. trifluormethyl, trichlormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, l-fluormethyl-2-fluorethyl a podobné.
„Heterocyklický zbytek“ odkazuje na stabilní 3- až 15-členný kruh, který je tvořen z uhlíkových atomů a z jednoho až pěti heteroatomů vybraných ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru, s výhodou 4- až 8-členný kruh s jedním nebo více heteroatomy a ještě výhodněji 5- až 6-členný kruh s jedním nebo více heteroatomy. Pro účely tohoto vynálezu může být heterocyklický zbytek monocyklický, bicyklický nebo tricyklický systém, který může obsahovat fuzní kruhové systémy; a dusíkové, uhlíkové nebo sírové atomy v heterocyklickém radikálu mohou být popřípadě oxidovány; atom dusíku může být popřípadě přeměněn na kvartérní amin; a heterocyklické radikály mohou být částečně nebo zcela nasycené nebo aromatické. Příklady takovýchto heterocyklíckých zbytků zahrnují, ale nejsou tím limitovány, azepiny, benzimidazol, benzothiazol, furan, izothiazol, imidazol, indol, piperidin, piperazin, purin, chinolin, thiodiazol, tetrahydrofuran. Heterocyklický zbytek může být popřípadě substituován R3 a R4, jak byly definovány výše v souhrnu vynálezu.
„Merkapto“ odkazuje na radikál se vzorcem -SH.
„Nitro“ odkazuje na radikál se vzorcem -NO2.
Vynález je konkrétně zaměřen na enzymatické aktivity sloučenin obecného vzorce II proti kinázám.
V obecném vzorci Π jsou X a Y s výhodou vybrány ze skupiny obsahující kyslík, síru a -NR3-, kde R3 je heterocyklické, specificky 6-členný heterocyklický zbytek s jedním heteroatomem, což je dusík, a který je případně aromatický a popřípadě oxidovaný nebo v kvartémím stavu. Ještě výhodněji jsou X a Y kyslíky.
S Výhodou jsou Ra a Rb nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl (popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze skupiny obsahující alkyl, halogen a alkoxy), -C(R3)(R4)-aryl (arylová část může být popřípadě substituována skupinou vybranou ze skupiny obsahujíc alkyl, halogen a alkoxy), -OR3, -C(O)OR3 a -C(R3)(R4)-C(O)OR3 a R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl a heterocyklický zbytek.
Ještě výhodněji jsou Ra a Rb nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující alkyl, aryl (popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze skupiny obsahující alkyl, halogen a alkoxy), -CH2-aryl (arylová část může být popřípadě substituována skupinou vybranou ze skupiny obsahující alkyl, halogen a alkoxy) a -CH2-C(O)OR3, kde R3 je vodík nebo alkyl.
Ještě výhodněji jsou Ra a Rb nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující methyl, ethyl, propyl, benzyl, fenyl (popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze skupiny obsahující methyl, fluor, chlor, brom a methoxy) a -CH2-C(O)O-ethyl.
-4CZ 296087 B6
Nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce II jsou vypsány v tabulce 1 níže.
Tabulka 1
| Ra | R* | X | Y |
| CH.Ph | Me | 0 | 0 |
| Et | Me | o | 0 |
| Ph | Me | 0 | 0 |
| CH2CO2Et | Me | 0 | 0 |
| 4-OMePh | Me | 0 | 0 |
| 4-McPh | Me | 0 | 0 |
| 4-BrPh | Me | 0 | 0 |
| 4-FPh | Me | o | o |
| 4-ClPh | Me | 0 | 0 |
| CH2Ph | CH2Ph | 0 | s |
| Ph | Ph | 0 | s |
Me značí methyl, Et značí ethyl a Ph značí fenyl
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny vynálezu mohou být syntetizovány dostupnými postupy.
Pro výhodné sloučeniny obecného vzorce lije dostupný obecný postup [Martinez, A.; Castro, A.; Cardelús, I.; Llenas, J.; Palacios, J.M. Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 1275 - 1283].
Konkrétně se sloučeniny obecného vzorce II a uvedené v tabulce 1 připraví podle syntetického postupu popsaného schématem 1 a použitím reaktivity N-alkyl-S-[N'-(chlorkarbamoyl)amino]izothiokarbamoyl-chloridu s různými alkylovými izokyanáty. Chlorinace izothiokyanátů se provede přidáním ekvimolámího množství chlóru do hexanového roztoku zmíněného izothiokyanátů při -15 °C. Reakce iminochloralkylsulfenyl-chloridu s alkyl nebo arylizokyanátem v inertní atmosféře a následná hydrolýza dávají vznik thiadiazolidindionům popsaným vtabulce 1.
-5CZ 296087 B6
Příklad 1 - Enzymatická inhibice sloučeninami vynálezu
Inhibice GSK-3 β; Aktivita GSK-3 se stanoví inkubací směsi enzymu GSK-3 (Sigma), zdroje fosfátu a substrátu GSK-3 za přítomnosti a při absenci odpovídají testované sloučeniny a měřením aktivity GSK-3 této směsi.
Konkrétně se aktivita GSK-3 stanoví inkubací enzymu při 37 °C po dobu 20 minut ve výsledném objemu 12 μΐ pufru (50 mM Tris, pH = 7,5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 10 mM MgCl2) doplněného 15 μΜ (výsledná koncentrace) syntetickým peptidem GS 1 [Woodgett, J. R., „Use of peptides for affínity purifícation of proteinserine kinases“, Anal. Biochem., 1989, 180, 237-241] jako substrátu, 15 μΜ ATP, 0,2 pCi(y-32P)ATP a různými koncentracemi testované sloučeniny. Reakce se ukončí přidáním alikvotu reakční směsi k fosfocelulózovým p81 papírkům Tyto papírky se třikrát promyjí 1% kyselinou fosforečnou a ve scintilačním roztoku se změří radioaktivita inkorporována do peptidu GS1 pomocí scintilačního přístroje.
Sloučeniny ukázané v tabulce 1 jsou představiteli objektů tohoto vynálezu s GSK-3 inhibiční aktivitou. Hodnoty IC50 (koncentrace, při níž je vykazována 50% inhibice enzymu) jsou shromážděny v tabulce 3 níže.
-6CZ 296087 B6
Tabulka 3
| R* | Rb | X | Y | ICso(gM) |
| CH2Ph | Me | 0 | 0 | I |
| Et | Me | 0 | 0 | 5 |
| Et | nPr | 0 | 0 | 10 |
| Et | cyklohexyl | 0 | 0 | 10 |
| Ph | Me | 0 | 0 | 2 |
| CHjCOjEt | Me | 0 | 0 | 5 |
| 4-OMePh | Me | 0 | 0 | 5 |
| CH2Ph | Et | O | 0 | 7 |
| Et | iPr | O | o | 35 |
| CH2Ph | Et | 0 | s | 6 |
| CH2Ph | CHiPh | 0 | s | 10 |
| Ph | Ph | O | s | 20 |
| Et | Et | O | s | 20 |
| Cyklohexyl | Me | 0 | 0 | >100 |
| 4-MePh | Me | 0 | 0 | 5 |
| 4-BrPh | Me | 0 | 0 | 3 |
| 4-FPh | Me | 0 | 0 | 4 |
| 4-ClPh | Me | 0 | 0 | 4 |
| Et | Me | N. Ό | 0 | >100 |
| Et | Et | N. | 0 | O | >100 |
| Et | H | 0 | O | >100 | |
| Me | Me | Ό | O | >100 | |
| Et | Me | TX | O | >100 | |
| Et | Me | O“ | 0 | >100 | |
| Et | Me | XT | O | >100 | |
| Et | Me | Ό | s | 10 |
Me značí methyl, Et značí ethyl, Pr značí propyl a Ph značí fenyl
Inhibice GSK-3: Inhibiční experimenty se také provedou pro různé koncentrace ATP (až 50 μΜ) a ve všech případech se získají stejné hodnoty IC50. Z toho lze usoudit, že thiadiazolindiony nekompetují s ATP o vazbu na GSK-3.
První čtyři sloučeniny se testují na inhibici dalších enzymů.
Inhibice proteinkinázy A (PKA): Možná inhibice tohoto enzymu se vyhodnotí stanovením fosforylace sthatminu proteinkinázou A (PKA). Esthatmin se puntíkuje podle postupu popsaného Belmonten a Mitchinsonem (Belmont, L, D.,; Mitchinson, T.J., „Identification of a protein that interact with tubulin dimers and increase the catastrophe rate of microtubule“, Cell, 1996, 84, 623-631).
Konkrétně se použije purifikovaná PKA (Sigma, katalytická podjednotka z hovězího srdce (p 2645)) a 10-15 pg substrátu (esthatmin) v celkovém objemu 25 μΐ roztoku pufru obsahujícího 20 μΜ (y-32P)ATP. cAMP proteinkinázová reakce (lOOng/reakce) se provede v 50 μΐ 25mM Hepes, pH 7,4,20 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 2 mM dithiotreitol, 0,5 mM Na2VO4. Poté, co dojde k reakci, se přidá pufru ukončující rekci, reakční směs se povaří při 100 °C po dobu 5 minut a fosforylovaný protein se charakterizuje gelovou elektroforézo a autoradiografícky se kvantifikuje.
-8CZ 296087 B6
Za těchto podmínek žádná z testovaných sloučenin nevykazovala žádnou inhibici PKA.
Inhibice proteinkinázy C (PKC): Možná inhibice tohoto enzymu se vyhodnotí stanovením fosforylace peptidu PANKTPPKSPGEPAK (Woodget, J.R., „Use of peptides for affinity purification of protein-serine kinases“, Anal. Biochem., 1989, 180, 237 - 241) proteinkinázou C (PKC) pomocí fosfatidylserinu jako stimulační látky. Postupuje se podle metody popsané výše pro GSK-3.
Konkrétně se použije PKC purifíkovaná z krysích mozků podle metody opsané Walshem(WaIsh, M.P.; Valentine, K.A.; Nagi, P.K.; Corruthers, C.A.; Hollenberg, M.D. Biochem.J., 1984, 224, 117-127) a 1-10 mM substrát v celkovém objemu 25 μΐ roztoku příslušného pufru obsahujícího 10 μΜ (γ-32Ρ)ΑΤΡ.
Za těchto podmínek žádná z testovaných sloučenin nevykazovala žádnou inhibici PKC.
Inhibice kaseinkinázy 2 (CK-2): Fosforylační aktivita tohoto enzymu se esthatmin se měří za použití CK-2 purifíkované z mozků krav podle metody popsané Alcazarem (Alcazar, A.; Marín, E„; Lopez-Fando, J.; Salina, M. „An improved purification proceduře and properties of casein kináze Π from brain“, Neurochem. Res., 1988, 73, 829-836), s 3,6 μΜ substrátem v celkovém objemu 25 μΐ roztoku příslušného pufru obsahujícího 20 μΜ (γ-32Ρ)ΑΤΡ. Testy CK-2 se provedou s esthatminem jako substrátem (viz stanovení PKA) v 50 μΐ 25 mM Hepes, Ph 7,4, 20 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 2 mM dithiotreitol, 0,5 mM Na3VO4 a 100 ng puntíkované Ck-2. Poté, co dojde k reakci, se postupuje podle stejné metody, jaká byla popsána pro PKA.
Za těchto podmínek žádná z testovaných sloučenin nevykazovala žádnou inhibici CK-2.
Inhibice cyklin-dependentní proteinkinázy 2 (Cdc2): Fosforylační aktivita tohoto enzymu na histon H1 se měří použitím Cdc2 (Calbiochem) podle metody popsané Kobayashi (Kobayashi, H.; Stewart, E.; Poon, R.Y.; Hunt, T. „Cyclin A and cyclin B dissociate from p34cdc2 with half-times of 4 and 15 h, respectively, regardless of the phase of the cell cycle“, J. Biol. Chem., 1994,269, 29 153 - 29 160) s 1 pg/μΙ substrátu v celkovém objemu 25 μΐ roztoku příslušného pufru obsahující 20 μΜ (γ-32Ρ)ΑΤΡ. Testy Cdc2 se provedou s histonem H1 jako substrátem (viz stanovení PKA) v 50 μΐ pufru pH 7,5, 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM EGTA, 100 μΜ ATP, 0,01% BRU-35. Poté, co dojde k reakci, se postupuje podle stejné metody, jaké byla popsána pro PKA.
Za těchto podmínek žádná z testovaných sloučenin nevykazovala žádnou inhibici Cdc2.
Příklad 2 - Analýza růstu neuritů po přidání sloučeniny
Buňky se udržují vDulbecco médiu (DEMEM) s 10% fetálním hovězím sérem, glutaminem (2 mM) a antibiotiky. Pro analýzu potenciální inhibice GSK-3 in vivo se použijí myší neuroblastomové N2A kultury (Garcia-Perez, J.; Avila, J.; Diaz-Nido, J„ „Lithium induces morphological differentiation of mouše neublastoma“, J. Neurol. Res., 1999, 57, 261 - 270). Testované sloučeniny se přidají k těmto buněčným kulturám. Tato buněčná linie je zvláštní tím, že po přidání chloridu lithného (10 mM), známého inhibitoru GSK-3, vykazuje určité vlastnosti neurálního fenotypu (neuritové extenze). Po 2 až 3 dnech kultivace se zkontroluje účinek testovaných sloučenin uspořádaných v tabulce 1. Pozoruje se vytváření neuritových extenzí, a to stejných, jako když se přidá lithium. Tento fakt potvrzuje inhibiční vlastnosti sloučenin na GSK-3 in vivo.
-9CZ 296087 B6
Příklad 3 - Zastavení buněčného cyklu
Současně se studuje potenciální interference těchto sloučenin s buněčným cyklem buněk N2A. Buňky se udržují v Dulbecco médiu (DEMEM) s 10% fetálním hovězím sérem, glutaminem (2 mM) a antibiotiky.
První čtyři sloučeniny obecného vzorce II uvedené v tabulce 3 se testují za popsaných podmínek a vykazují schopnost zastavovat buněčný cyklus v koncentracích inhibitoru spadajících mezi 100 nM a 1 μΜ. Zablokování buněk se počátečně pozoruje v koncentracích mezi 100 až 200 nM a maximální účinek nastává při 1 μΜ koncentraci.
Testované sloučeniny nejsou toxické na stacionární fíbroblastovou kulturu MRC-5 po 10 dnech kontinuální expozice k inhibitorům.
Příklad 4 - Zastavení buněčného cyklu
Hodnoty IC50 pro některé ze sloučenin, které se testují na buněčných kulturách N2A, jsou uvedeny v tabulce 5 níže.
(Π)
Tabulka 5
| Ra | Rb | X | Y | ICíoGiM) |
| CH2Ph | Me | O | 0 | 4-8 |
| Et | Me | O | 0 | 40-100 |
| Et | nPr | O | 0 | 5-10 |
| Et | cyklohcxvl | O | 0 | 6-9 |
| Ph | Me | O | 0 | 4-7 |
| CH2CChEt | Me | O | 0 | 1-2 |
| 4-OMePh | Me | O | 0 | 1-2 |
| CH2Ph | Et | O | 0 | 4-7 |
| CHiPh | CH2Ph | O | 0 | 2-3 |
| Et | Et | O | o | 30-80 |
| CH2Ph | CH2Ph | O | s | 1-2 |
| Ph | Ph | O | s | 4-8 |
Me značí methyl, Et značí ethyl, Pr značí propyl a Ph značí fenyl.
-10CZ 296087 B6
Průmyslová využitelnost
Typické sloučeniny tohoto vynálezu selektivně inhibují GSK-3β bez inhibice ostatních proteinkináz, jako jsou PKA, PKC, CK-2 aCdK2, což může eliminovat širokospektrální účinky. GSK5 3β se účastní etiopatogeneze AD a je zodpovědná za abnormální hypedrfosforylace proteinu tau.
Selektivní inhibitory zde popsané mohou být použitelné pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu neurodegenerativních onemocnění asociovaných s patologií proteinu tau, speciálně pro AD, což tvoří část tohoto vynálezu. Inhibiční účinek těchto sloučenin na GKS-33 vede k navrhování léčiv schopných zastavit tvorbu neorofibrilámích sítí, jednoho z charakteristických znak 10 přítomného u tohoto neurodegenerativního procesu.
Tyto sloučeniny mohou být použitelné pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu dalších patologických stavů, na kterých se podílí GSK-3 β, jako je non-inzulin dependentní diabetes mellitus.
Navíc tyto sloučeniny mohou být použitelné pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu hyperproliferativních onemocnění, jako jsou dysplazie a metaplazie různých tkání, lupénky, arteriosklerózy, restenózy a rakoviny, díky jejich inhibování buněčného cyklu, což tvoří část tohoto vynálezu.
Navíc vynález dále poskytuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny tohoto vynálezu společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo rozpouštědlem. Vhodné podoby dávek a dávkové režimy mohou být sestaveny a přizpůsobeny v souladu s konvenční praxí.
Claims (16)
1. Použití thiodiazolidinového derivátu obecného vzorce II kde:
35 Ra a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, cykloalkyl, halogenalkyl, aryl popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze skupiny obsahující alkyl, halogen aaíkoxy, (Z)n-aryl, přičemž aiylová část může být popřípadě substituovaná skupinou vybranou ze skupiny obsahující alkyl, halogen a alkoxy, aromatický heterocyklický zbytek, -OR3,
40 -C(O)R3, -C(O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 a -S(O)t-;
Z je nezávisle vybráno ze skupiny obsahující -C(R3)(R4)-, -C(O)-, -O-, -C(=NR3)-, —S(O)t— aN(R3)-;
45 n je nula, jedna nebo dvě;
t je nula, jedna nebo dvě;
2. Použití podle nároku 1, kde je nemoc vybrána z Alzheimerovy nemoci nebo noninzulin dependentního diabetes mellitus.
3. Použití podle nároku 1, kde nemocí je hyperproliferativní nemoc, jako je rakovina, dysplazie nebo metaplazie tkání, lupénka, arterioskleróza nebo restenóza.
4. Použití thiadiazolidinového derivátu obecného vzorce Π podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 3, kde Ra a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny osahující vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze skupiny obsahuj ící alkyl, halogen a alkoxy, -C(R3)(R4)-aryl, přičemž arylová část je popřípadě substituována skupinou vybranou ze skupiny obsahující alkyl, halogen a alkoxy, -OR3, -C(O)OR3 a -C(R3)(R4)-C(O)OR3 a R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl a heterocyklický zbytek definovaný v nároku 1.
5. Použití thiadiazolidinového derivátu obecného vzorce II Podle předcházejícího nároku 4, kde Ra a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující alkyl, aryl popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze skupiny obsahující alkyl, halogen a alkoxy, -CH2-aryl, přičemž arylová část je popřípadě substituována skupinou vybranou ze skupiny obsahující alkyl, halogen alkoxy, a -CH2-4Z(O)OR3 a R3 je vodík nebo alkyl.
6. Použití thiadiazolidinového derivátu obecného vzorce II podle předcházejícího nároku 5, kde Ra a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující methyl, ethyl, propyl, benzyl, fenyl, popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze skupiny obsahující methyl, fluor, chlor, brom a methoxy, a -CH2-C(O)O-ethyl.
7. Použití thiadiazolidinového derivátu obecného vzorce II podle předcházejících nároků 1, 2 nebo 3, kde X a Y jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující =0, =S a =NR3, kde R3 je heterocyklický zbytek definovaný v nároku 1.
8. Použití thiadiazolidinového derivátu obecného nároku II podle předcházejícího nároku 7, kdeXje=O.
9. Použití thiadiazolidinového derivátu obecného vzorce II podle předcházejícího nároku 8, kde Xje=Oa Yje=O.
10. Použití thiadiazolidinového derivátu obecného vzorce II podle předcházejících nároků 1, 2 nebo 3, kde:
Ra a Rb nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl (popřípadě 5 substituovaný skupinou vybranou ze skupiny obsahující alkyl, halogen a alkoxy),
-C(R3)(R4)-aryl, přičemž arylová část může být popřípadě substituována skupinou vybranou ze skupiny obsahující alkyl, halogen a alkoxy, -OR3, -C(O)OR3 a -C(R3)(R4)-C(O)OR3;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl a heterocyklický zbylo tek definovaný v nároku 1; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující =O, =S a=NR3.
11. Použití thiadiazolidinového derivátu obecného vzorce II podle předcházejícího nároku 10, 15 kde:
Ra a Rb nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující alkyl, cykloalkyl, aryl popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze skupiny obsahující alkyl, halogen a alkoxy, -C(R3)(R4)-aryl, přičemž arylová část je popřípadě substituována skupinou vybranou ze 20 skupiny obsahující alkyl, halogen a alkoxy, -OR3, -C(O)OR3 a -C(R3)(R4)-C(O)OR3;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující vodík a alkyl; a
X je =0.
-11 CZ 296087 B6
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, aryl a heterocyklický zbytek, kterým je stabilní 3- až 15-členný kruh, který je tvořen z uhlíkových atomů a z jednoho až pěti heteroatomů vybraných ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru, s výhodou 4- až 8-členný kruh s jedním nebo více heteroatomy a ještě výhodněji 5- až 6členný kruh s jedním nebo více heteroatomy;
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující =0, =S, =N(R3) a =C(R‘)(R2); a
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkyl, cykloalkyl, halogenalkyl, aryl, -(Z)n-aryl, aromatický heterocyklický zbytek, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 a-S(O)t~;
pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu nemoci, na níž se podílí heterocyklické inhibitory glykogensyntázakinázy GSK-3.
12. Použití thiadiazolidinového derivátu obecného vzorce II Podle předcházejícího nároku 11, kde
Ra a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující methyl, ethyl, propyl, benzyl, fenyl, 30 popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze skupiny obsahující methyl, fluor, chlor, brom a methoxy, a -CH2-C(O)O-ethyl;
X je =0; a
35 Y je =0.
-13CZ 296087 B6
- 12 CZ 296087 B6
13. Použití thidiazolidinového derivátu obecného vzorce II podle jakéhokoliv předcházejícího nároku 1 až 3, kde tento thiadiazolidinový derivát odpovídá jedné z následujících možností:
- 14CZ 296087 B6
a kde Me značí methyl, Et značí ethyl, Pr značí propyl a Ph značí fenyl.
-15CZ 296087 B6
14. Použití thiadiazolidinového derivátu obecného vzorce II podle předcházejícího nároku 13, kde tento thiadiazolidinový derivát odpovídá jedné z následujících možností:
a kde Me značí methyl, Et značí ethyl a Ph značí fenyl.
15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní látku thiadiazolidinový derivát obecného vzorce H, jak byl definován v jakémkoliv předcházejícím nároku 1 až 14.
ío
16. Thiadiazolidinový derivát obecného vzorce Π:
kde význam substituentů odpovídá jedné z následujících možností:
-16CZ 296087 B6
a kde Me značí methyl, Et značí ethyl a Ph značí fenyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200001185A ES2166328B1 (es) | 2000-05-11 | 2000-05-11 | Inhibidores heterociclicos del enzima gsk 3 utiles en el tratamiento de procesos neurodegenerativos e hiperproliferativos |
| GB0030284A GB0030284D0 (en) | 2000-05-11 | 2000-12-12 | Enzyme inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023692A3 CZ20023692A3 (cs) | 2003-06-18 |
| CZ296087B6 true CZ296087B6 (cs) | 2006-01-11 |
Family
ID=26156184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023692A CZ296087B6 (cs) | 2000-05-11 | 2001-05-11 | Farmaceutický prostredek pro lécbu nemoci, na nízse podílí heterocyklické inhibitory glykogensyntázakinázy GSK-3 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6872737B2 (cs) |
| EP (1) | EP1286964B1 (cs) |
| KR (1) | KR100812407B1 (cs) |
| CN (1) | CN100358867C (cs) |
| AT (1) | ATE366238T1 (cs) |
| AU (1) | AU783615B2 (cs) |
| BR (1) | BR0110734A (cs) |
| CA (1) | CA2408747C (cs) |
| CY (1) | CY1106826T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296087B6 (cs) |
| DE (1) | DE60129222T2 (cs) |
| DK (1) | DK1286964T3 (cs) |
| ES (1) | ES2288948T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0302002A3 (cs) |
| IL (1) | IL152721A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02011079A (cs) |
| PL (1) | PL209780B1 (cs) |
| RU (1) | RU2294931C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001085685A1 (cs) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60129222T2 (de) * | 2000-05-11 | 2008-03-06 | Consejo Superior de Investigaciónes Científicas | Heterocyclischen inhibitoren von glycogen synthase kinase gsk-3 |
| WO2003018554A1 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Wyeth Holdings Corporation | 3-substituted-3-(substitutedsulfonyl or sulfanyl)pyrrolidine-2,5-diones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase |
| WO2003018011A1 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Wyeth Holdings Corporation | 5-(substituted)-5-(substitutedsulfonyl or sulfanyl)thiazolidine-2,4-diones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase |
| JP2006508939A (ja) * | 2002-10-29 | 2006-03-16 | エンジーン， インコーポレイテッド | 癌処置のための組成物 |
| GB0303319D0 (en) | 2003-02-13 | 2003-03-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0327908D0 (en) * | 2003-12-02 | 2004-01-07 | Neuropharma Sa | GSK-3 inhibitors isolated from marine organisms |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| EP1574499A1 (en) * | 2004-03-08 | 2005-09-14 | DKFZ Deutsches Krebsforschungszentrum | Inhibitors of DNA methylation in tumor cells |
| EP1586318A1 (en) * | 2004-04-05 | 2005-10-19 | Neuropharma S.A.U. | Thiadiazolidinones as GSK-3 inhibitors |
| WO2006034207A2 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Vanderbilt University | Use of gsk3 inhibitors in combination with radiation therapies |
| WO2006045581A1 (en) * | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Neuropharma, S.A. | The use of 1, 2, 4-thiadiazolidine-3, 5-diones as ppar activators |
| SE0500056D0 (sv) * | 2005-01-10 | 2005-01-10 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents 4 |
| WO2006073364A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-07-13 | Astrazeneca Ab | Derivatives of isothiazol-3 (2h)-thione 1,1-dioxides as liver x receptor modulators |
| SE0500055D0 (sv) | 2005-01-10 | 2005-01-10 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents 3 |
| MX2007008370A (es) * | 2005-01-10 | 2007-08-21 | Astrazeneca Ab | Derivados de 1,1-dioxidos de isotiazol-3 (2h) -ona como moduladores del receptor del higado x. |
| SE0500058D0 (sv) * | 2005-01-10 | 2005-01-10 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents 5 |
| RS51826B (sr) | 2005-02-09 | 2012-02-29 | Arqule Inc. | Maleimid derivati, farmaceutske kompozicije i postupak lečenja kancera |
| ES2258406B1 (es) * | 2005-02-10 | 2007-12-01 | Neuropharma, S.A. | Uso de compuestos heterociclicos como agentes neurogenicos. |
| EP2275096A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-07-13 | Braincells, Inc. | Neurogenesis via modulation of the muscarinic receptors |
| EP2258357A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| WO2007047978A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| EP2021000A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US8168667B2 (en) | 2006-05-31 | 2012-05-01 | Galapagos Nv | Imidazolidine derivatives, uses therefor, preparation thereof and compositions comprising such |
| EP2043633B1 (en) * | 2006-07-18 | 2016-07-06 | University of Rochester | Thiadiazolidinone derivatives for treating cancer |
| WO2008030651A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| WO2008057930A2 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-15 | Aestus Therapeutics, Inc. | Methods of treating neuropathic pain with retinoic acid receptor agonists |
| CN101801937A (zh) | 2007-06-22 | 2010-08-11 | 艾科尔公司 | 喹唑啉酮化合物及其使用方法 |
| CA2690799C (en) | 2007-06-22 | 2015-06-16 | Arqule, Inc. | Pyrrolidinone, pyrrolidine-2,5-dione, pyrrolidine and thiosuccinimide derivatives, compositions and methods for treatment of cancer |
| CA2690782C (en) | 2007-06-22 | 2016-02-02 | Arqule, Inc. | Compositions and methods for treatment of cancer |
| UA105005C2 (uk) * | 2008-06-16 | 2014-04-10 | Юніверсіті Оф Теннессі Рісерч Фаундейшн | Сполуки для лікування раку |
| US9447049B2 (en) | 2010-03-01 | 2016-09-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Compounds for treatment of cancer |
| US9029408B2 (en) | 2008-06-16 | 2015-05-12 | Gtx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
| GB2463514C (en) | 2008-09-11 | 2018-09-26 | Galapagos Nv | Imidazolidine compounds and uses therefor |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| CN101519372B (zh) * | 2009-04-01 | 2011-07-20 | 深圳市盛捷生物技术有限公司 | 用作GSK3抑制剂的苯并[e]异吲哚-1,3-二酮化合物及其制备 |
| AU2010270030B2 (en) | 2009-07-08 | 2015-12-24 | Baltic Bio Ab | 1, 2, 4-thiazolidin-3-one derivatives and their use in the treatment of cancer |
| ITNA20090047A1 (it) * | 2009-07-16 | 2011-01-17 | Adele Bolognese | Agenti antitumorali con attività inibitoria di proteine di prenilazione, processo di preparazione e impieghi in campo medico |
| EP2515914A4 (en) * | 2009-12-23 | 2013-09-11 | Scripps Research Inst | BIOCONJUGATION OF TYROSINE BY EYE REACTIONS IN AQUEOUS MEDIA |
| CA2791738C (en) | 2010-03-01 | 2020-06-09 | Gtx, Inc. | Aryl imidazolyl compounds for the treatment of cancer |
| WO2011151359A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Noscira, S.A. | Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative |
| US11068954B2 (en) | 2015-11-20 | 2021-07-20 | Voicemonk Inc | System for virtual agents to help customers and businesses |
| RU2583430C2 (ru) | 2010-12-01 | 2016-05-10 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Пиразольные соединения, обладающие терапевтическим эффектом на множественную миелому |
| US8865750B2 (en) * | 2011-04-28 | 2014-10-21 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of RGS proteins |
| EP2527323A1 (en) | 2011-05-24 | 2012-11-28 | Noscira, S.A. | Urea carbonyl disulfide derivatives and their therapeutic uses |
| WO2013020024A2 (en) * | 2011-08-03 | 2013-02-07 | Karyopharm Therapeutics, Inc. | Maleimide compounds and methods of treatment |
| WO2013108026A1 (en) | 2012-01-17 | 2013-07-25 | Baltic Bio Ab | Thiadiazolone derivatives useful in the treatment of diabetes |
| EP2838888B1 (en) * | 2012-02-24 | 2017-04-12 | ASD Therapeutics Partners LLC | Thiadiazolidinediones as gsk-3 inhibitors |
| CN103992312A (zh) * | 2013-02-18 | 2014-08-20 | 江苏欧威医药有限公司 | 1,2,4-噻二唑-3,5-二酮衍生物及其药物组合物和应用 |
| RU2522449C1 (ru) * | 2013-03-14 | 2014-07-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Лечебное питание" | Средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим действием, для лечения опухолевых заболеваний |
| BR112015023261A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-07-18 | Massachusetts Inst Technology | composições e métodos para expansão e cultura de células-tronco epiteliais |
| WO2014141082A1 (ru) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" | Cредство для профилактики и/или лечения опухолевых заболеваний |
| WO2015017549A1 (en) | 2013-07-30 | 2015-02-05 | University Of South Florida (A Florida Non-Profit Corporation) | Treating an atypical protein kinase c enzyme abnormality |
| WO2015155738A2 (en) | 2014-04-09 | 2015-10-15 | Christopher Rudd | Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity |
| CN107073042A (zh) | 2014-09-03 | 2017-08-18 | 布里格海姆妇女医院公司 | 用于产生内耳毛细胞来治疗听力损失的组合物、系统和方法 |
| US9540462B2 (en) | 2014-12-05 | 2017-01-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Catechol-rich polymers from N-substituted maleimides |
| WO2016149464A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid acylation reagents and methods of using the same |
| CA3010610A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells |
| US11260130B2 (en) | 2016-03-02 | 2022-03-01 | Frequency Therapeutics, Inc. | Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV |
| US10213511B2 (en) | 2016-03-02 | 2019-02-26 | Frequency Therapeutics, Inc. | Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents |
| US10201540B2 (en) | 2016-03-02 | 2019-02-12 | Frequency Therapeutics, Inc. | Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I |
| AU2017386417B2 (en) | 2016-12-30 | 2022-07-14 | Frequency Therapeutics, Inc. | 1H-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using them to induce self-renewal of stem/progenitor supporting cells |
| RU2761429C2 (ru) * | 2018-06-13 | 2021-12-08 | Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" | Средство, обладающее противоопухолевым действием, для лечения онкологических заболеваний |
| WO2020037323A1 (en) | 2018-08-17 | 2020-02-20 | Frequency Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating hair cells by upregulating jag-1 |
| WO2020037326A1 (en) | 2018-08-17 | 2020-02-20 | Frequency Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo |
| WO2020163812A1 (en) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Frequency Therapeutics, Inc. | Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders |
| CN110698380B (zh) * | 2019-10-24 | 2021-01-15 | 华东理工大学 | 一种内酰胺衍生物及其制备方法与应用 |
| WO2022170437A1 (en) * | 2021-02-11 | 2022-08-18 | Venca Research, Inc. | Compositions and methods for treating arrhythmogenic cardiomyopathy |
| EP4340832A1 (en) | 2021-05-21 | 2024-03-27 | Amo Pharma Ltd. | Method of treating rna repeat mediated diseases with rna repeat binding compound |
| EP4094760A1 (en) | 2021-05-24 | 2022-11-30 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas | Thiadiazolidinones for their use in the treatment of limb-girdle muscular dystrophy |
| CN116675653B (zh) * | 2022-07-22 | 2024-10-01 | 中国药科大学 | 氨基烷基取代的1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2863803A (en) * | 1957-05-13 | 1958-12-09 | Stauffer Chemical Co | Protecting materials against fungi by applying substituted dithiono and thiono-oxo-thiadiazolidines |
| US3301894A (en) | 1964-11-16 | 1967-01-31 | Olin Mathieson | S-[nu'-(chlorocarbonyl)-amino] isothiocarbamyl chlorides and their preparation |
| DE1670701A1 (de) | 1966-05-23 | 1970-11-12 | Bayer Ag | Verfahren zur Darstellung von Thiaimidazolidinen |
| US3900485A (en) | 1967-02-10 | 1975-08-19 | Velsicol Chemical Corp | New substituted 1,2,4-thiadiazolidine-3,5-diones |
| US3534057A (en) | 1968-05-28 | 1970-10-13 | Velsicol Chemical Corp | Halogenation process for the production of certain oxadiazolidines and thiadiazolidines |
| DE2109755A1 (de) | 1971-03-02 | 1972-09-07 | Badische Anilin- & Soda-Fabrik Ag, 6700 Ludwigshafen | Substituierte Thiadiazolidindione |
| US4183816A (en) * | 1978-11-01 | 1980-01-15 | Olin Corporation | Use of 2,4-di(lower alkyl)-1,2,4-thiadiazolidin-3,5-diones as additives for functional fluids |
| JPS58216177A (ja) | 1982-06-10 | 1983-12-15 | Sumitomo Chem Co Ltd | フエニルチアジアゾリジンジオン誘導体、その製造法および該化合物を有効成分として含有する除草剤 |
| EP1449529B1 (en) * | 1993-12-23 | 2010-01-27 | Eli Lilly And Company | Protein Kinase C Inhibitors |
| JP3714685B2 (ja) * | 1994-05-18 | 2005-11-09 | 第一サントリーファーマ株式会社 | ハイメニアルディシン及びその誘導体並びにそれらの合成中間体の製造法並びにその合成中間体 |
| DE4420522A1 (de) * | 1994-06-13 | 1995-12-14 | Bayer Ag | Bakterizide Thiadiazolidinone |
| JP2002527419A (ja) * | 1998-10-08 | 2002-08-27 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | Ｇｓｋ−３阻害物質としてのピロール−２，５−ジオン類 |
| GB9828640D0 (en) * | 1998-12-23 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
| GB9918180D0 (en) * | 1999-08-02 | 1999-10-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel compositions |
| DE60129222T2 (de) | 2000-05-11 | 2008-03-06 | Consejo Superior de Investigaciónes Científicas | Heterocyclischen inhibitoren von glycogen synthase kinase gsk-3 |
| GB0012056D0 (en) | 2000-05-18 | 2000-07-12 | Consejo Superior Investigacion | Model for neurodegenerative disease |
| EP1586318A1 (en) | 2004-04-05 | 2005-10-19 | Neuropharma S.A.U. | Thiadiazolidinones as GSK-3 inhibitors |
-
2001
- 2001-05-11 DE DE60129222T patent/DE60129222T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-11 DK DK01928117T patent/DK1286964T3/da active
- 2001-05-11 AU AU54981/01A patent/AU783615B2/en not_active Ceased
- 2001-05-11 RU RU2002133222/04A patent/RU2294931C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-11 ES ES01928117T patent/ES2288948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-11 WO PCT/GB2001/002100 patent/WO2001085685A1/en not_active Ceased
- 2001-05-11 PL PL359671A patent/PL209780B1/pl unknown
- 2001-05-11 IL IL15272101A patent/IL152721A0/xx unknown
- 2001-05-11 EP EP01928117A patent/EP1286964B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-11 CZ CZ20023692A patent/CZ296087B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-11 CN CNB01812738XA patent/CN100358867C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-11 KR KR1020027015132A patent/KR100812407B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-11 HU HU0302002A patent/HUP0302002A3/hu unknown
- 2001-05-11 CA CA2408747A patent/CA2408747C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-11 AT AT01928117T patent/ATE366238T1/de active
- 2001-05-11 BR BR0110734-8A patent/BR0110734A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-11 MX MXPA02011079A patent/MXPA02011079A/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-11-08 US US10/290,569 patent/US6872737B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-08-12 US US10/917,175 patent/US7666885B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-04-20 US US11/788,755 patent/US7781463B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-08-30 CY CY20071101111T patent/CY1106826T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE366238T1 (de) | 2007-07-15 |
| CN100358867C (zh) | 2008-01-02 |
| IL152721A0 (en) | 2003-06-24 |
| PL359671A1 (en) | 2004-09-06 |
| CA2408747A1 (en) | 2001-11-15 |
| AU783615B2 (en) | 2005-11-17 |
| RU2294931C2 (ru) | 2007-03-10 |
| DK1286964T3 (da) | 2007-10-01 |
| US20080033012A1 (en) | 2008-02-07 |
| EP1286964A1 (en) | 2003-03-05 |
| MXPA02011079A (es) | 2004-08-19 |
| CZ20023692A3 (cs) | 2003-06-18 |
| US20050014803A1 (en) | 2005-01-20 |
| DE60129222T2 (de) | 2008-03-06 |
| EP1286964B1 (en) | 2007-07-04 |
| AU5498101A (en) | 2001-11-20 |
| ES2288948T3 (es) | 2008-02-01 |
| KR100812407B1 (ko) | 2008-03-11 |
| US7781463B2 (en) | 2010-08-24 |
| CA2408747C (en) | 2011-04-05 |
| CY1106826T1 (el) | 2012-05-23 |
| HUP0302002A2 (hu) | 2003-09-29 |
| WO2001085685A1 (en) | 2001-11-15 |
| KR20030025919A (ko) | 2003-03-29 |
| HUP0302002A3 (en) | 2007-02-28 |
| CN1568310A (zh) | 2005-01-19 |
| DE60129222D1 (de) | 2007-08-16 |
| PL209780B1 (pl) | 2011-10-31 |
| US20030195238A1 (en) | 2003-10-16 |
| US7666885B2 (en) | 2010-02-23 |
| BR0110734A (pt) | 2003-02-04 |
| US6872737B2 (en) | 2005-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20023692A3 (cs) | Heterocyklické inhibitory glykogensyntasakinasy GSK-3 | |
| US10351568B2 (en) | Compositions and methods for enhancing proteasome activity | |
| US20030181439A1 (en) | Use of paullone derivatives for making medicines | |
| DE10239042A1 (de) | Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| CN101045715B (zh) | 糖原合酶激酶gsk-3的杂环抑制剂 | |
| Makki et al. | Synthesis of novel fluorine compounds substituted-4-thiazolidinones derived from rhodanine drug as highly bioactive probes | |
| AU2006200668B2 (en) | Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase GSK-3 | |
| Martínez Gil et al. | Enzyme inhibitors | |
| Gankova et al. | Synthesis and antihypoxic activity of 2-amino-1-aryl-5-(3, 3-dimethyl-2-oxobutylidene)-4-oxo-1 H-4, 5-dihydropyrrole-3-carboxylic acid derivatives | |
| Martínez Gil et al. | Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase GSK-3 | |
| Wandosell et al. | Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase GSK-3 | |
| Linh et al. | SYNTHESIS AND STRUCTURE OF SOME CHALCONES CONTAINING ACETAMIDE GROUP | |
| Alnufaie | Synthesis of Novel Thiazole and Pyrazole Derivatives as Antimicrobial and Anticancer Agents | |
| Kononevich et al. | Synthesis and Antioxidant Activity of 7-Thio Derivatives of 6, 7-Dihydro-1H-cyclopenta [d] pyrimidine-2, 4 (3H, 5H)-dione | |
| CZ310480B6 (cs) | Bis(fenylmethylen)cykloalkanony a jejich heterocyklické analogy pro použití jako léčiva | |
| AU2015249184A1 (en) | Compositions and methods for enhancing proteasome activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120511 |