PL209780B1 - Zastosowanie pochodnych tiadiazolidynodionu do wytwarzania leku - Google Patents

Zastosowanie pochodnych tiadiazolidynodionu do wytwarzania leku

Info

Publication number
PL209780B1
PL209780B1 PL359671A PL35967101A PL209780B1 PL 209780 B1 PL209780 B1 PL 209780B1 PL 359671 A PL359671 A PL 359671A PL 35967101 A PL35967101 A PL 35967101A PL 209780 B1 PL209780 B1 PL 209780B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
use according
disease
gsk
cyclohexyl
methyl
Prior art date
Application number
PL359671A
Other languages
English (en)
Other versions
PL359671A1 (pl
Inventor
Gil Ana Martinez
Morera Ana Castro
Martín Maria Concepción Pérez
Mercedes Alonso Cascón
Isabel Dorronsoro Díaz
Muñzo Francisco Jose Moreno
Jurado Francisco Wandosell
Original Assignee
Consejo Superior Investigacion
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ES200001185A external-priority patent/ES2166328B1/es
Application filed by Consejo Superior Investigacion filed Critical Consejo Superior Investigacion
Publication of PL359671A1 publication Critical patent/PL359671A1/pl
Publication of PL209780B1 publication Critical patent/PL209780B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/456—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/13—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/395—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/597—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Choroba Alzheimera (AD) jest procesem neurozwyrodnieniowym, charakteryzującym się schorzeniami pojmowania, związanymi z postępującym pogarszaniem się czynności cholinergicznych, oraz neuropatologicznymi zmianami chorobowymi, takimi jak płytki starcze, wytwarzane przez włókienkowy β-amyloid, oraz neurofibrylarne kłęby, wiązki sparowanych włókien spiralnych.
Ogólnie biorąc AD ogranicza się do grup w wieku 60 lat lub więcej i jest najpowszechniejszą przyczyną otępienia u starszej populacji. Obecnie na AD cierpią 23 miliony ludzi na świecie. Ocenia się, że ze wzrostem długowieczności w roku 2050 liczba przypadków AD będzie więcej niż potrojona [Amaduci, L.; Fratiglioni, L. „Epidemiology of AD: Impact on the treatment” (Epidemiologia AD: wpływ na leczenie) w Alzheimer Disease: Therapeutic Strateigies (Choroba Alzheimera: strategia leczenia), E. Giacobini i R. Becker, wydawcy, Birhauser, EEUU, 1994, strona 8].
W mózgach AD obserwuje się dwie główne histologiczne zmiany chorobowe, związane z ubytkiem neuronalnym: neurofibrylarne kłęby i płytki starcze odpowiednio na poziomie wewnątrzkomórkowym i poza-komórkowym [„Alzheimer Disease: From molecular biology to therapy” (Choroba Alzheimera: od biologii molekularnej do leczenia), E. Giacobini i R. Becker, wydawcy, Birhauser, EEUU, 1996].
Neurofibrylarne kłęby oznaczają struktury wytworzone przez wiązki sparowanych włókien spiralnych (PHF). Są one złożone głównie ze związanego mikrotubulami białka tau (MAP) w nieprawidłowo hiperfosforylowanym stanie [Grundke-Iqbal; Iqbal, K.; Tung, Y.C.; Quinlan, M.; Wiśniewski, H.M.; Binder, L.l. „Abnormal phosphorylation of the microtubu-le-associated protein tau in Alzheimer cytoskeletal pathology” (Nieprawidłowe fosforylowanie związanego mikrotubulami białka tau w patologii struktur podporowych komórek Alzheimera), Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1986, 83, 4913-4917; Grundke-Iqbal, I.; Iqbal, K.; Quinlan, M.; Tung, Y.C.; Zaidi, M.S.; Wiśniewski, H.M.; „Microtubuleassociated protein tau. A component of the Alzheimer paired helical filaments” (Związane mikrotubulami białko tau. Składnik sparowanych włókien spiralnych Alzheimera), J. Biol. Chem., 1986, 261, 6084-6089; Greenberg, S.G.; Davies, P.; Schein, J.D., Binder, L.I., “Hydrofluoric acid-treated tau PHF proteins display the same biochemical properties as normal tau“ (Białka tau PHF poddane działaniu kwasu fluorowodorowego wykazują takie same własności biochemiczne jak normalne białka tau), J. Biol. Chem., 1992, 267, 564-569]. Okazuje się, że takie odchylające się od normy fosforylowane białka tau, określone skutkami działania różnych kinaz i fosfataz białka, wpływa ujemnie na jego zdolność do wiązania i stabilizowania mikrotubuli i może to mieć udział w patologii AD [Moreno, F.J.; Medina, M.; Perez, M.; Montejo de Garcini, E.; Avila, J. „Glycogen sintase kinase 3 phosphorylation of different residues in the presence of different factora: Analysis on tau protein” (Fosforylowanie kinazą syntazy glikogenowej różnych reszt w obecności rozmaitych czynników: analiza białka tau), FEBS Lett., 1995, 372, 65-68]. Blokada tego etapu hiperfosforylowania może więc być głównym celem dla przerwania patogenicznej kaskady. Selektywne inhibitory kinaz białka tau mogą być nowymi skutecznymi lekami do leczenia AD.
Poszukiwania inhibitorów kinaz białka tau są przedmiotem dużego zainteresowania. Tau może być fosforylowane kilkoma kierowanymi pro-liną kinazami białka (PDK) oraz niekierowanymi proliną (nie-PDK). Jednakże w przypadku AD dokładna rola każdej z tych kinaz w nieprawidłowym hiperfosforylowaniu tau nie jest jeszcze zrozumiała i dotychczas nie stwierdzono, że działanie tych kinaz jest rozregulowane. Nie ma wątpliwości, że kinaza syntazy glikogenowej 3β (GSK-3e) jest in vivo kinazą białka tau w mózgu [Lovestone, S.; Hartley, C.I.; Pearce, J.; Anderton, B.H., „Phosphorylation of tau by glycogen synthase-3 in intact mammalian cells: the effects on the organization and stability of microtubules” (Fosforylowanie białka tau przez syntazę-3 glikogenową w nienaruszonych komórkach ssaków: skutki działania na organizację i trwałość mikrotubul), Neuroscience, 1996, 73, 1145-1157; Wagner, U.; Utton, M.; Galio, J.M.; Miller, CC; „Cellular phosphorylation of tau by GSK-3e influences tau binding to microtubules and microtubules organization” (Komórkowe fosforylowanie białka tau przez GSK-3e wpływa na wiązanie tau z mikrotubulami i organizację mikrotubul), J. Cell. Sci., 1996, 109, 1537-1543; Ledesma, M.; Moreno, F.J.; Perez, M.M.; Avila, J., „Binding of apolipoprotein E3 to tau protein: effect on tau glycation, tau phosphorylation and tau-microbule binding, in vitro” (Wiązanie apolipoproteiny E3 z białkiem tau: skutki działania na glikowanie tau, fosforylowanie tau i wiązanie tau z mikrobulami in vitro), Alzheimer Res., 1996, 2, 85-88]. Te odkrycia otwierają wrota do zastosowania
PL 209 780 B1 inhibitorów GSK-3e jako środków terapeutycznych w leczeniu AD. Obecnie znanych jest kilka związków o własnościach hamujących ten enzym. Lit zachowuje się jak specyficzny inhibitor rodziny GSK-3 kinaz białka in vitro oraz w nienaruszonych komórkach [Munoz-Montafio, J.R.; Moreno, F.J.; Avila, J.; Diaz-Nido, J., „Lithium inhibits Alzheimer's disease-like tau protein phosphorylation in neurons” (Lit hamuje charakterystyczne dla choroby Alzheimera fosforylowanie białka tau w neuronach), FEBS Lett., 1997, 411, 183-188].
Obserwuje się wreszcie, że insulina unieczynnia GSK-3, i wykazano, że cukrzyca insulinoniezależna rozwija się wraz z aktywacją tego enzymu. Inhibitory GSK-3 stanowiłyby, więc nową metodę terapii cukrzycy insulinoniezależnej.
Twórcy wynalazku wyodrębnili nową rodzinę małych syntetycznych cząsteczek, będących pochodnymi tiadiazolidynodionu, o własnościach hamujących GSK-3e na poziomie mikromolowym i stwierdzili, że zastosowanie tych cząsteczek jest niezwykle korzystne do wytwarzania leków.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ogólnym (II):
w którym:
podstawnik Ra oznacza metyl, etyl, etoksykarbonylometyl, cykloheksyl, benzyl, fenyl, 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl i 2-fenyloetyl,
Rb oznacza wodór, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, cykloheksyl, benzyl, fenyl, etoksykarbonylometyl, 2-fenyloetyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-fenoksyfenyl, 3-fenoksyfenyl, 2-benzylofenyl, difenylometyl, 3,4-metylenodioksyfenyl i 2-tertbutylo-6-metylofenyl,
X jest wybrany spośród =O oraz =N(R3), przy czym R3 oznacza 2-pirydyl, N-okso-3-pirydyl, N-metylo-3-pirydyl, N-metylo-3-piperydynyl, a
Y jest wybrany spośród =O i =S. do wytwarzania leku do leczenia choroby Alzheimera, cukrzycy insulinoniezależnej lub choroby hiperproliferacyjnej takiej jak rak, dysplazja lub metaplazja tkanki, łuszczyca, stwardnienie tętnic lub nawrót zwężenia.
Równie korzystne jest zastosowanie związku o wzorze ogólnym (II), o podstawnikach zdefiniowanych powyżej, do wytwarzania leku do leczenia choroby Alzheimera jak do wytwarzania leku do leczenia cukrzycy insulinoniezależnej, a także do wytwarzania leku do leczenia choroby hiperproliferacyjnej, zwłaszcza takiej choroby hiperproliferacyjnej jak rak, dysplazja lub metaplazja tkanki, łuszczyca, stwardnienie tętnic lub nawrót zwężenia.
Korzystne jest zastosowanie związku zdefiniowanego powyżej, w którym podstawnik Ra oznacza metyl, etyl, etoksykarbonylometyl, cykloheksyl, benzyl, fenyl, 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-metylofenyl lub 4-metoksyfenyl, oraz związku, w którym podstawnik Rb jest wybrany spośród wodoru, metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, cykloheksylu, benzylu oraz fenylu, a także związku w którym X oznacza =O oraz związku, w którym X oznacza =O i Y oznacza =O.
ab
Szczególnie korzystne jest zastosowanie związków o wzorze (II), w którym podstawniki Ra, Rb, X i Y oznaczają odpowiednio:
PL 209 780 B1
Ra Rb X Y
CH2Ph Me 0 0
Et Me 0 0
Et nPr 0 0
Et cykloheksyl 0 0
Ph Me 0 0
CH2CO2Et Me 0 0
CH2Ph CH2Ph 0 0
4-OMePh Me 0 0
CH2Ph Et 0 0
Et iPr 0 0
CH2Ph Et 0 s
CH2Ph CH2Ph 0 s
Ph Ph 0 s
Et Et 0 s
cykloheksyl Me 0 0
4-MePh Me 0 0
4-BrPh Me 0 0
4-FPh Me o 0
4-CIPh Me 0 0
Et Me .l\L 0
PL 209 780 B1
Najbardziej natomiast korzystne jest zastosowanie związków o wzorze (II), w którym podstawniki Ra, Rb, X i Y są określone odpowiednio w tablicy 1.
PL 209 780 B1
Tablica 1
Ra Rb X Y
CH2Ph Me O o
Et Me o 0
Ph Me 0 0
CH2CO2Et Me 0 0
4-OMePh Me 0 0
4-MePh Me o 0
4-BrPh Me 0 0
4-FPh Me o o
4-CIPh Me o 0
CH2Ph CH2Ph 0 s
Ph Ph 0 s
Związki według wynalazku można syntezować znanymi sposobami, przykładowo sposobem ujawnionym przez Martinez, A.; Castro, A.; Cardelus, I.; Llenas, J.; Palacios, J.M., w Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 1275-1283.
Związki o ogólnym wzorze (II) zdefiniowane powyżej wytwarzano sposobem przedstawionym na schemacie 1 z wykorzystaniem reaktywności chlorków N-alkilo-S-[N'-chlorokarbamoilo)amino]izotiokarbamoilu z różnymi izocyjanianami alkilów. Chlorowanie izotiocyjanianów prowadzi się przez dodawanie równomolowej ilości chloru do heksanowego roztworu wymienionego izotiocyjanianu w -15°C. Reakcja wytworzonego chlorku iminochloroalkilosulfenylu z izocyjanianem alkilu lub arylu w obojętnej atmosferze i następująca po niej hydroliza prowadziła do tiadiazo-lidynodionów stosowanych zgodnie z wynalazkiem.
PL 209 780 B1
Związki stosowane zgodnie z wynalazkiem selektywnie hamują GSK-3P bez powstrzymywania innych kinaz białka, takich jak PKA, PKC, CK-2 i CdK2, co mogłoby eliminować rozległe skutki. GSK-3e uczestniczy w etiopatogenezie AD i jest odpowiedzialna za nieprawidłowe hiperfosforylowanie białka tau. Ujawnione tu selektywne inhibitory mogą być użytecznymi środkami terapeutycznymi do leczenia chorób neurozwyrodnieniowych, związanych z patologią białka tau, a zwłaszcza AD, co stanowi o jednym z aspektów wynalazku. Hamujące działanie tych związków na GSK-3p pozwala na stosowanie ich do wytwarzania leków, zdolnych do zatrzymania tworzenia się neurofibrylarnych kłębów, które jest jednym ze znamion, występujących w neurozwyrodnieniowym procesie, jakim jest choroba Alzheimera.
Związki te mogą być też użyteczne do wytwarzania leków, skutecznych do leczenia innych patologii, w których bierze udział GSK-3e, takich jak cukrzyca insulinoniezależna.
Ponadto związki te mogą być użyteczne do wytwarzania leków, skutecznych do leczenia chorób hiperproliferacyjnych, takich jak dysplazje i metaplazje rozmaitych tkanek, łuszczyca, stwardnienie tętnic, nawrót zwężenia i rak, dzięki ich hamowaniu cyklu komórkowego.
Związki o wzorze (II) mogą być stosowane, jako substancja czynna w kompozycjach farmaceutycznych, wraz z farmaceutycznie tolerowanym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Postacie dawkowania i wielkości dawek stosuje się według ogólnie przyjętych, znanych zasad.
P r z y k ł a d 1. - Enzymatyczne hamowanie przez związki stosowane zgodnie z wynalazkiem
Powstrzymywanie GSK-3e: Aktywność GSK-3 określano przez inkubację mieszaniny enzymu GSK-3 (Sigma), źródła fosforanów i podłoża GSK-3 w obecności i w nieobecności odpowiedniego badanego związku oraz mierząc aktywność GSK-3 w tej mieszaninie.
Konkretnie aktywność GSK-3 określa się przez inkubację tego enzymu w 37°C przez 20 minut w końcowej objętości 0,012 cm3 buforu (50 mM tris, pH 7,5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 10 mM MgCl2), uzupełnionego 15 μΜ (końcowe stężenie) syntetycznym peptydem GS-1 [Woodgett, J.-R. „Use of peptides for affinity purification of protein-serine kinases” (Zastosowanie peptydów do oczyszczania powinowactwa kinaz seryny białkowej), Anal. Biochem., 1989, 180, 237-241] jako podłożem, 15 μm ATP, 0,2 μφ [γ-32Ρ]ΑΤΡ i dla różnych stężeń badanego związku. Reakcję zatrzymuje się przez nanoszenie porcji mieszaniny reakcyjnej na papierki fosfocelulozowe p81. Papierki te przemywa się trzykrotnie 1% kwasem fosforowym i mierzy promieniotwórczość zawartą w peptydzie GS-1 cieczowym licznikiem scyntylacyjnym.
Związki przedstawione poniżej w tablicy 2 są związkami hamującymi działanie GSK-3. W tablicy 2 podane zostały dla wartości IC50 (stężenia, przy którym następuje 50% zahamowania enzymu).
PL 209 780 B1
PL 209 780 B1 cd. tablicy 2
Powstrzymywanie GSK-3: Doświadczenia nad hamowaniem wykonano również przy różnych stężeniach ATP (do 50 μΜ). I we wszystkich przypadkach uzyskano takie same wartości IC50. Mogłoby to sugerować, że tiadiazolidynodiony nie konkurują z ATP w wiązaniu GSK-3.
Cztery pierwsze związki poddano próbie na hamowanie innych enzymów.
Powstrzymywanie kinazy białkowej A (PKA): Potencjalne hamowanie tego enzymu ocenia się przez oznaczanie fosforylowania estatminy przez kinazę A białka (PKA). Estatminę oczyszczano według sposobu postępowania, opisanego przez Belmonta i Mitchinsona (Belmont, L.D,; Mitchinson, T.J. „Identification of a protein that interact with tubulin di-mers and increases the catasptophe rate of microtubule” (Identyfikacja białka, które oddziaływuje z dimerami kanalików i podwyższa prędkość katastrof mikrotubuli). Cell, 1996, 84, 623-631).
Konkretnie stosowano oczyszczoną PKA (Sigma, katalityczna pod-jednostka z serca wołowego (p 2645)) i 10-15 μg podłoża (estatminy) w 0,025 cm3 całkowitej objętości roztworu buforowego, zawierającego 20 μΜ (γ-32Ρ)ΑΤΡ. Białko z kinazą cAMP (100 ng na reakcję) umieszczono w 0,05 cm3 25 mM Hepes, pH 7,4, 20 mM MgCI2, 2 mM EGTA, 2 mM ditiotreitolu (DTT), 0,5 mM Na3VO4. Po zajściu reakcji dodawano zatrzymujący bufor, gotowano mieszaninę reakcyjną w 100°C przez 5 minut i charakteryzowano fosforylowane białko przez elektroforezę żelową oraz oznaczano ilościowo przez autoradiografię.
W tych warunkach żaden z badanych związków nie wykazywał jakiegokolwiek powstrzymywania PKA.
Powstrzymywanie kinazy białkowej C (PKC): Potencjalne hamowanie tego enzymu ocenia się przez oznaczanie fosforylowania peptydu PANKTPPKSPGEPAK (Woodgett, J.R. „Use of peptides for a affinity purification of protein-serine kinases” (Zastosowanie peptydów do oczyszczania powinowactwa kinaz seryny białkowej). Anal. Biochem., 1989, 180, 237-241) przez kinazę białkową C (PKC) z zastosowaniem seryny fosfatydylu jako środka pobudzającego. Stosowano ten sam sposób, jak opisano wyżej dla GSK-3.
Konkretnie stosowano oczyszczoną PKC z mózgów szczurzych według sposobu opisanego przez Waisha (Walsh, M.P.; Valentine, K.A.; Nagi, P.K.; Corruthers, C.A.; Hollenberg, M.D.; Biochem. J., 1984, 224, 117-127) oraz 1-10 mM podłoże w całkowitej objętości 0,025 cm3 odpowiedniego roztworu buforowego, zawierającego 10 μΜ (γ-32Ρ)ΑΤΡ.
W tych warunkach żaden z badanych związków nie wykazywał jakiegokolwiek powstrzymywania PKC.
PL 209 780 B1
Powstrzymywanie kinazy kazeinowej 2 (CK-2): Aktywność fosforylowania tego enzymu w stosunku do estatminy mierzono z zastosowaniem oczyszczonej CK-2 z mózgów wołowych sposobem opisanym przez Alcazara (Alcazar, A.; Marin, E.; Lopez-Fando, J.; Salina, M. „An improved purification procedure and properties of casein kinase II from brain” (Ulepszony sposób oczyszczania i własności kinazy kazeinowej II z mózgu)), Neurochem. Res., 1988, 13, 829-836), z 3,6 μΜ podłożem w całkowitej objętości 0,025 cm3 odpowiedniego roztworu buforowego, zawierającego 20 μM (y-32P)ATP. Próby CK-2 wykonywano z estatminą jako podłożem (zobacz oznaczanie PKA) w 0,05 cm3 25 mM Hepes, pH 7,4, 20 mM MgCI2, 2 mM EGTA, 2 mM ditiotreitolu, 0,5 mM Na3VO4, oraz 100 ng oczyszczonej CK-2. Po zajściu reakcji stosowano taki sam sposób, jak opisany dla PKA.
W tych warunkach żaden z badanych związków nie wykazywał jakiegokolwiek powstrzymywania CK-2.
Powstrzymywanie kinazy białkowej 2 zależnej od cykliny (Cdc2). Aktywność fosforylowania tego enzymu w stosunku do histonu H1 mierzono z zastosowaniem Cdc2 (Calbiochem) sposobem opisanym przez Kobayashi (Kobayashi, H.; Steward, E.; Poon, R.Y.; Hunt, T. „Cyclin A and cyclin B dissociate from p34cdc2 with half-times of 4 and 15 h, respectively, regardless of the phase of the cell cycle” (Cyklina A i cyklina B dysocjują z p34cdc2 z okresami połowicznymi, wynoszącymi odpowiednio 4 i 15 godz., niezależnie od fazy cyklu komórkowego), J. Biol. Chem., 1994, 269, 29153-29160) z 1 μg/0,001 cm3 podłoża w całkowitej objętości 0,025 cm3 odpowiedniego roztworu buforowego, zawierającego 20 μΜ (γ-32Ρ)ΑΤΡ. Próby Cdc2 wykonywano z użyciem histonu H1 jako podłoża (zobacz oznaczanie PKA) w 0,05 cm3 buforu o pH 7,5, zawierającego 50 mM tris-HCI, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM EGTA, 100 μΜ ATP, 0,01% BRIJ-35. Po zajściu reakcji stosowano taki sam sposób, jak opisany dla PKA.
W tych warunkach żaden z badanych związków nie wykazywał jakiegokolwiek powstrzymywania Cdc2.
P r z y k ł a d 2. - Analiza wzrostu neurytów po podaniu leku
Komórki utrzymywano w pożywce Dulbecco (DEMEM) z 10% płodowej surowicy wołowej, glutaminą (2 mM) i antybiotykami. Do analizy potencjalnego hamowania GSK-3 in vivo stosowano hodowle mysich nerwiaków niedojrzałych N2A (Garcia-Perez, J.; Avila, J.; Diaz-Nido, J. „Lithium induces morphological differentiation of mouse neuroblastoma” (Lit wywołuje morfologiczne różnicowanie mysich nerwiaków niedojrzałych), J. Neurol. Res., 1999, 57, 261-270). Do tych hodowli komórek dodawano badane związki. Ta linia komórek wykazuje osobliwość wyrażania określonego rodzaju neuronalnego fenotypu (rozciągania nerwów przy zapaleniu) po dodaniu chlorku litu (10 mM), znanego inhibitora GSK-3. Po 2-3 dniach hodowli sprawdza się skutek działania badanych związków, zebranych w tablicy 1. Zaobserwowano powstawanie rozciągania nerwów w takim samym stopniu, jak po dodaniu litu. Fakt ten po-twierdza in vivo powstrzymywanie GSK-3 przez związki stosowane według wynalazku.
P r z y k ł a d 3. - Blokada cyklu komórkowego
Równolegle na komórkach N2A badano potencjalne przeszkadzanie tych związków w cyklu komórkowym. Hodowlę komórek utrzymywano w pożywce Dulbecco (DEMEM) z 10% płodowej surowicy wołowej, glutaminą (2 mM) i antybiotykami.
W opisanych warunkach badano pierwsze cztery związki o ogólnym wzorze (I), zamieszczone w tablicy 3, i wykazano zdolność do hamowania cyklu komórkowego przy stężeniu inhibitora, wynoszącym od 100 nM do 1 μM. Blokadę komórkową obserwowano najpierw przy stężeniach wynoszących od 100 do 200 nM i była ona całkowicie skuteczna przy stężeniach 1 μM.
Badane związki były nietoksyczne w stacjonarnej hodowli fibroblastów MRC-5 po 10 dniach ciągłego poddawania działaniu tych inhibitorów.
P r z y k ł a d 4. - Hamowanie GSK-3 przez inne związki
Dane o hamowaniu GSK-3
PL 209 780 B1
Tablica 3
Rodzina IC50 (μΜ)
a 0; fir sO >100
b O; •<'r ;0 12
c 0; fir sO
d R i R=H 6
0; P0 R=CH2Ph 1
\=/ R=Me 5
e R I R=H; X, Y=0 >100
X; w iX R=CH2Ph; X, Y=0 >100
\ / R=CH2Ph; X=0; Y=H >100
f R R=H >100
0; - ;0 R=CH2Ph >100
g R I R=H >100
0¾ -S R=Me >100
TZ R=CH2CO2H R=CH2Ph >100 25
R=CH2CH2Ph 35
R=CH2COPh 50
h Ph R=H >100
0- a/N'a= ξΟ R=Me >100
\ / N-N y \ R R
PL 209 780 B1
Inhibitory GSK-3: W przypadku związków należących do rodziny d doświadczenia nad hamowaniem GSK-3 prowadzono również przy różnych stężeniach ATP (do 50 μΜ) i we wszystkich przypadkach uzyskano takie same wartości IC50. Mogłoby to sugerować, że te związki nie konkurują z ATP w wiązaniu GSK-3.
P r z y k ł a d 5. - Blokada cyklu komórkowego
Niżej w tablicy 4 zebrano wartości IC50 dla niektórych związków badanych w hodowlach komórek N2A.

Claims (11)

1. Zastosowanie pochodnych tiadiazolidynodionu o wzorze (II):
s
X
R'
Y (ii), w którym:
podstawnik Ra oznacza metyl, etyl, etoksykarbonylometyl, cykloheksyl, benzyl, fenyl, 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl i 2-fenyloetyl,
Rb oznacza wodór, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, cykloheksyl, benzyl, fenyl, etoksykarbonylometyl, 2-fenyloetyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-fenoksyfenyl, 3-fenoksyfenyl, 2-benzylofenyl, difenylometyl, 3,4-metylenodioksyfenyl i 2-tertbutylo-6-metylofenyl,
X jest wybrany spośród =O oraz =N(R3), przy czym R3 oznacza 2-pirydyl, N-okso-3-pirydyl, N-metylo-3-pirydyl, N-metylo-3-piperydynyl, a
Y jest wybrany spośród =O i =S.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie chorobą jest choroba Alzheimera.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie chorobą jest cukrzyca insulinoniezależna.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie chorobą jest choroba hiperproliferacyjna.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, gdzie chorobą hiperproliferacyjna jest rak, dysplazja lub metaplazja tkanki, łuszczyca, stwardnienie tętnic lub nawrót zwężenia.
6. Zastosowanie według zastrz. 1-5, gdzie podstawnik Ra oznacza metyl, etyl, etoksykarbonylometyl, cykloheksyl, benzyl, fenyl, 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-metylofenyl lub 4-metoksyfenyl.
7. Zastosowanie według zastrz. 1-6, gdzie podstawnik Rb jest wybrany spośród wodoru, metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, cykloheksylu, benzylu oraz fenylu.
8. Zastosowanie według zastrz. 1-7, gdzie X oznacza =O.
9. Zastosowanie według zastrz. 1-8, gdzie X oznacza =O i Y oznacza =0.
10. Zastosowanie według zastrz. 1-5, gdzie w związku o wzorze (II) podstawniki Ra, Rb, X i Y oznaczają odpowiednio:
PL 209 780 B1 Ra Rb X Y CH2Ph Me 0 o Et Me 0 0 Et nPr 0 0 Et cykloheksyl 0 0 Ph Me 0 0 CH2CO2Et Me 0 0 CH2Ph CH2Ph 0 0 4-OMePh Me 0 0 CH2Ph Et 0 0 Et iPr 0 0 CH2Ph Et 0 s CH2Ph CH2Ph 0 s Ph Ph 0 s Et Et 0 s cykloheksyl Me 0 o 4-MePh Me 0 0 4-BrPh Me o 0 4-FPh Me 0 0 4-CIPh Me 0 0 Et Me N .hŁ o % Et Et 0
PL 209 780 B1
11. Zastosowanie według zastrz. 10, gdzie w związku o wzorze (II) podstawniki Ra, Rb, X i Y oznaczają odpowiednio:
PL 209 780 B1 Ra Rb X Y CH2Ph Me 0 o Et Me 0 0 Ph Me 0 0 CH2CO2Et Me 0 0 4-OMePh Me 0 0 4-MePh Me 0 0 4-BrPh Me 0 0 4-FPh Me O o 4-CIPh Me o 0 CH2Ph CH2Ph 0 s Ph Ph o s
Departament Wydawnictw UP RP
PL359671A 2000-05-11 2001-05-11 Zastosowanie pochodnych tiadiazolidynodionu do wytwarzania leku PL209780B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200001185A ES2166328B1 (es) 2000-05-11 2000-05-11 Inhibidores heterociclicos del enzima gsk 3 utiles en el tratamiento de procesos neurodegenerativos e hiperproliferativos
GB0030284A GB0030284D0 (en) 2000-05-11 2000-12-12 Enzyme inhibitors
PCT/GB2001/002100 WO2001085685A1 (en) 2000-05-11 2001-05-11 Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase gsk-3

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL359671A1 PL359671A1 (pl) 2004-09-06
PL209780B1 true PL209780B1 (pl) 2011-10-31

Family

ID=26156184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL359671A PL209780B1 (pl) 2000-05-11 2001-05-11 Zastosowanie pochodnych tiadiazolidynodionu do wytwarzania leku

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6872737B2 (pl)
EP (1) EP1286964B1 (pl)
KR (1) KR100812407B1 (pl)
CN (1) CN100358867C (pl)
AT (1) ATE366238T1 (pl)
AU (1) AU783615B2 (pl)
BR (1) BR0110734A (pl)
CA (1) CA2408747C (pl)
CY (1) CY1106826T1 (pl)
CZ (1) CZ296087B6 (pl)
DE (1) DE60129222T2 (pl)
DK (1) DK1286964T3 (pl)
ES (1) ES2288948T3 (pl)
HU (1) HUP0302002A3 (pl)
IL (1) IL152721A0 (pl)
MX (1) MXPA02011079A (pl)
PL (1) PL209780B1 (pl)
RU (1) RU2294931C2 (pl)
WO (1) WO2001085685A1 (pl)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60129222T2 (de) * 2000-05-11 2008-03-06 Consejo Superior de Investigaciónes Científicas Heterocyclischen inhibitoren von glycogen synthase kinase gsk-3
WO2003018011A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-(substituted)-5-(substitutedsulfonyl or sulfanyl)thiazolidine-2,4-diones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
WO2003018554A1 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 3-substituted-3-(substitutedsulfonyl or sulfanyl)pyrrolidine-2,5-diones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
US20050202559A1 (en) * 2002-10-29 2005-09-15 Scott Pownall Cancer treatment by metabolic modulations
GB0303319D0 (en) 2003-02-13 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
GB0327908D0 (en) * 2003-12-02 2004-01-07 Neuropharma Sa GSK-3 inhibitors isolated from marine organisms
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
EP1574499A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-14 DKFZ Deutsches Krebsforschungszentrum Inhibitors of DNA methylation in tumor cells
EP1586318A1 (en) 2004-04-05 2005-10-19 Neuropharma S.A.U. Thiadiazolidinones as GSK-3 inhibitors
WO2006034207A2 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Vanderbilt University Use of gsk3 inhibitors in combination with radiation therapies
WO2006045581A1 (en) * 2004-10-21 2006-05-04 Neuropharma, S.A. The use of 1, 2, 4-thiadiazolidine-3, 5-diones as ppar activators
EP1838685A4 (en) * 2005-01-10 2010-01-27 Astrazeneca Ab DERIVATIVES OF ISOTHIAZOL-3- (2H) -THION-1,1-DIOXIDES AS LIVER-X RECEPTOR MODULATORS
SE0500055D0 (sv) * 2005-01-10 2005-01-10 Astrazeneca Ab Therapeutic agents 3
SE0500056D0 (sv) * 2005-01-10 2005-01-10 Astrazeneca Ab Therapeutic agents 4
MX2007008370A (es) * 2005-01-10 2007-08-21 Astrazeneca Ab Derivados de 1,1-dioxidos de isotiazol-3 (2h) -ona como moduladores del receptor del higado x.
SE0500058D0 (sv) * 2005-01-10 2005-01-10 Astrazeneca Ab Therapeutic agents 5
DE602006017965D1 (de) 2005-02-09 2010-12-16 Arqule Inc Maleimid-derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von krebs
ES2258406B1 (es) * 2005-02-10 2007-12-01 Neuropharma, S.A. Uso de compuestos heterociclicos como agentes neurogenicos.
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
CA2651862A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US8168667B2 (en) 2006-05-31 2012-05-01 Galapagos Nv Imidazolidine derivatives, uses therefor, preparation thereof and compositions comprising such
US9180118B2 (en) 2006-07-18 2015-11-10 University Of Rochester Thiadiazolidinone derivatives
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008057930A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating neuropathic pain with retinoic acid receptor agonists
US8304425B2 (en) 2007-06-22 2012-11-06 Arqule, Inc. Pyrrolidinone, pyrrolidine-2,5-dione, pyrrolidine and thiosuccinimide derivatives, compositions and methods for treatment of cancer
CA2690782C (en) 2007-06-22 2016-02-02 Arqule, Inc. Compositions and methods for treatment of cancer
KR20100024494A (ko) 2007-06-22 2010-03-05 아르퀼 인코포레이티드 퀴나졸리논 화합물 및 이의 사용 방법
UA105005C2 (uk) * 2008-06-16 2014-04-10 Юніверсіті Оф Теннессі Рісерч Фаундейшн Сполуки для лікування раку
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
GB2463514C (en) 2008-09-11 2018-09-26 Galapagos Nv Imidazolidine compounds and uses therefor
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN101519372B (zh) * 2009-04-01 2011-07-20 深圳市盛捷生物技术有限公司 用作GSK3抑制剂的苯并[e]异吲哚-1,3-二酮化合物及其制备
HUE027263T2 (en) * 2009-07-08 2016-10-28 Baltic Bio Ab 1,2,4-thiazolidin-3-one derivatives and their use in the treatment of cancer
ITNA20090047A1 (it) * 2009-07-16 2011-01-17 Adele Bolognese Agenti antitumorali con attività inibitoria di proteine di prenilazione, processo di preparazione e impieghi in campo medico
EP2515914A4 (en) * 2009-12-23 2013-09-11 Scripps Research Inst BIOCONJUGATION OF TYROSINE BY EYE REACTIONS IN AQUEOUS MEDIA
EP3064204A1 (en) 2010-03-01 2016-09-07 GTx, Inc. Compounds for treatment of cancer
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
US11068954B2 (en) 2015-11-20 2021-07-20 Voicemonk Inc System for virtual agents to help customers and businesses
BR112013015774A2 (pt) 2010-12-01 2018-05-22 Nissan Chemical Industries Ltd compostos de pirazol tendo efeito terapêutico sobre mieloma múltiplo.
WO2012149335A2 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Richard Neubig Small molecule inhibitors of rgs proteins
EP2527323A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Noscira, S.A. Urea carbonyl disulfide derivatives and their therapeutic uses
WO2013020024A2 (en) * 2011-08-03 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Maleimide compounds and methods of treatment
WO2013108026A1 (en) 2012-01-17 2013-07-25 Baltic Bio Ab Thiadiazolone derivatives useful in the treatment of diabetes
US9371299B2 (en) 2012-02-24 2016-06-21 Asd Therapeutics Partners, Llc Thiadiazolidinediones as GSK-3 inhibitors
CN103992312A (zh) * 2013-02-18 2014-08-20 江苏欧威医药有限公司 1,2,4-噻二唑-3,5-二酮衍生物及其药物组合物和应用
RU2522449C1 (ru) * 2013-03-14 2014-07-10 Общество с ограниченной ответственностью "Лечебное питание" Средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим действием, для лечения опухолевых заболеваний
US9949961B2 (en) * 2013-03-14 2018-04-24 Rahimdzhan Roziev Agent for the prophylaxis and/or treatment of neoplastic diseases
WO2014159356A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for epithelial stem cell expansion and culture
US9795584B2 (en) 2013-07-30 2017-10-24 University Of South Florida Treating an atypical protein kinase C enzyme abnormality
US20170165230A1 (en) 2014-04-09 2017-06-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
IL299964A (en) 2014-09-03 2023-03-01 Massachusetts Inst Technology Preparations, systems and methods for producing hair cells in the inner ear to treat hearing loss
WO2016090355A2 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Massachusetts Institute Of Technology Catechol-rich polymers from n-substituted maleimides
KR20170129769A (ko) 2015-03-17 2017-11-27 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 아미노산 아실화 시약 및 이의 사용 방법
JP2019506153A (ja) 2016-01-08 2019-03-07 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 分化した腸内分泌細胞およびインスリン産生細胞の作製
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
CN110392686A (zh) 2016-12-30 2019-10-29 频率治疗公司 1h-吡咯-2,5-二酮化合物以及使用它们来诱导干/祖支持细胞自我更新的方法
RU2761429C2 (ru) * 2018-06-13 2021-12-08 Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" Средство, обладающее противоопухолевым действием, для лечения онкологических заболеваний
WO2020037326A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo
CA3109647A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by upregulating jag-1
US20220133740A1 (en) 2019-02-08 2022-05-05 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
CN110698380B (zh) * 2019-10-24 2021-01-15 华东理工大学 一种内酰胺衍生物及其制备方法与应用
AU2022219157A1 (en) 2021-02-11 2023-08-10 Venca Research, Inc. Compositions and methods for treating arrhythmogenic cardiomyopathy
EP4340832A1 (en) 2021-05-21 2024-03-27 Amo Pharma Ltd. Method of treating rna repeat mediated diseases with rna repeat binding compound
EP4094760A1 (en) 2021-05-24 2022-11-30 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Thiadiazolidinones for their use in the treatment of limb-girdle muscular dystrophy
CN115197167B (zh) * 2022-07-22 2023-07-28 中国药科大学 1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2863803A (en) * 1957-05-13 1958-12-09 Stauffer Chemical Co Protecting materials against fungi by applying substituted dithiono and thiono-oxo-thiadiazolidines
US3301894A (en) * 1964-11-16 1967-01-31 Olin Mathieson S-[nu'-(chlorocarbonyl)-amino] isothiocarbamyl chlorides and their preparation
DE1670701A1 (de) 1966-05-23 1970-11-12 Bayer Ag Verfahren zur Darstellung von Thiaimidazolidinen
US3900485A (en) * 1967-02-10 1975-08-19 Velsicol Chemical Corp New substituted 1,2,4-thiadiazolidine-3,5-diones
US3534057A (en) * 1968-05-28 1970-10-13 Velsicol Chemical Corp Halogenation process for the production of certain oxadiazolidines and thiadiazolidines
DE2109755A1 (de) 1971-03-02 1972-09-07 Badische Anilin- & Soda-Fabrik Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte Thiadiazolidindione
US4183816A (en) * 1978-11-01 1980-01-15 Olin Corporation Use of 2,4-di(lower alkyl)-1,2,4-thiadiazolidin-3,5-diones as additives for functional fluids
JPS58216177A (ja) 1982-06-10 1983-12-15 Sumitomo Chem Co Ltd フエニルチアジアゾリジンジオン誘導体、その製造法および該化合物を有効成分として含有する除草剤
ATE456367T1 (de) * 1993-12-23 2010-02-15 Lilly Co Eli Proteinkinase c inhibitoren
JP3714685B2 (ja) * 1994-05-18 2005-11-09 第一サントリーファーマ株式会社 ハイメニアルディシン及びその誘導体並びにそれらの合成中間体の製造法並びにその合成中間体
DE4420522A1 (de) * 1994-06-13 1995-12-14 Bayer Ag Bakterizide Thiadiazolidinone
WO2000021927A2 (en) * 1998-10-08 2000-04-20 Smithkline Beecham Plc Pyrrole-2,5-diones as gsk-3 inhibitors
GB9828640D0 (en) * 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9918180D0 (en) * 1999-08-02 1999-10-06 Smithkline Beecham Plc Novel compositions
DE60129222T2 (de) 2000-05-11 2008-03-06 Consejo Superior de Investigaciónes Científicas Heterocyclischen inhibitoren von glycogen synthase kinase gsk-3
GB0012056D0 (en) 2000-05-18 2000-07-12 Consejo Superior Investigacion Model for neurodegenerative disease
EP1586318A1 (en) 2004-04-05 2005-10-19 Neuropharma S.A.U. Thiadiazolidinones as GSK-3 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN1568310A (zh) 2005-01-19
KR20030025919A (ko) 2003-03-29
ES2288948T3 (es) 2008-02-01
IL152721A0 (en) 2003-06-24
US6872737B2 (en) 2005-03-29
CA2408747A1 (en) 2001-11-15
US7666885B2 (en) 2010-02-23
AU5498101A (en) 2001-11-20
US7781463B2 (en) 2010-08-24
US20050014803A1 (en) 2005-01-20
BR0110734A (pt) 2003-02-04
ATE366238T1 (de) 2007-07-15
CA2408747C (en) 2011-04-05
EP1286964B1 (en) 2007-07-04
CY1106826T1 (el) 2012-05-23
CZ296087B6 (cs) 2006-01-11
RU2294931C2 (ru) 2007-03-10
HUP0302002A3 (en) 2007-02-28
DE60129222D1 (de) 2007-08-16
EP1286964A1 (en) 2003-03-05
HUP0302002A2 (hu) 2003-09-29
CZ20023692A3 (cs) 2003-06-18
MXPA02011079A (es) 2004-08-19
CN100358867C (zh) 2008-01-02
DK1286964T3 (da) 2007-10-01
DE60129222T2 (de) 2008-03-06
US20080033012A1 (en) 2008-02-07
KR100812407B1 (ko) 2008-03-11
AU783615B2 (en) 2005-11-17
US20030195238A1 (en) 2003-10-16
WO2001085685A1 (en) 2001-11-15
PL359671A1 (pl) 2004-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL209780B1 (pl) Zastosowanie pochodnych tiadiazolidynodionu do wytwarzania leku
Cho et al. Ascofuranone suppresses PMA-mediated matrix metalloproteinase-9 gene activation through the Ras/Raf/MEK/ERK-and Ap1-dependent mechanisms
US7232814B2 (en) Use of paullone derivatives for making medicines
LaValle et al. Novel protein kinase D inhibitors cause potent arrest in prostate cancer cell growth and motility
CA2495060C (en) Derivatives of pyrrolo-pyrazines having a kinase inhibitory activity and their biological applications
RU2450000C2 (ru) N-(2-тиазолил)амидные производные в качестве ингибиторов gsk-3
WO2015118026A1 (en) Neurodegenerative therapies
JP4897179B2 (ja) グリコーゲンシンターゼキナーゼｇｓｋ−３の複素環インヒビター
Xu et al. Roles of Polo-like kinase 3 in suppressing tumor angiogenesis
Savage et al. Advances in the development of kinase inhibitor therapeutics for Alzheimer's disease
AU2006200668B2 (en) Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase GSK-3
de Oliveira et al. Rho kinase inhibitors: a patent review (2017–2023)
JP4954888B2 (ja) グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害剤
Martínez Gil et al. Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase GSK-3
Wandosell et al. Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase GSK-3
Yang et al. Alzheimer's disease and cancer: common targets
Martínez Gil et al. Enzyme inhibitors
Lee Targeting Cyclin-Dependent Kinase 5 (CDK5) in Glioblastoma
LaValle et al. Research article Novel protein kinase D inhibitors cause potent arrest in prostate cancer cell growth and motility