CZ296700B6 - Zpusob prípravy vodného farmaceutického prípravku - Google Patents
Zpusob prípravy vodného farmaceutického prípravku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296700B6 CZ296700B6 CZ0292699A CZ292699A CZ296700B6 CZ 296700 B6 CZ296700 B6 CZ 296700B6 CZ 0292699 A CZ0292699 A CZ 0292699A CZ 292699 A CZ292699 A CZ 292699A CZ 296700 B6 CZ296700 B6 CZ 296700B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aqueous
- active substance
- amount
- phase
- suspension
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000003570 air Substances 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 7
- 238000007710 freezing Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 abstract description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 24
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 7
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 7
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 7
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 6
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 5
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- MTHORRSSURHQPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-benzylindazol-3-yl)methoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(COC(C)(C)C(O)=O)=NN1CC1=CC=CC=C1 MTHORRSSURHQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009949 bindarit Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- -1 diglycerides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/906—Drug delivery
- Y10S977/907—Liposome
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Je popsán zpusob prípravy vodného farmaceutickéhoprípravku s aktivní látkou mající rozpustnost ve vode ne vyssí nez 0,01 % (hmotnost/objem), dispergovanou v liposomech, zahrnující následující fáze: aktivní látka se disperguje v lipidech, získaná disperze se suspenduje ve vodné fázi, která se ponechá stát pri teplote místnosti az 48 h, poté zahrívá a nato zmrazí, coz se opakuje prinejmensím dvakrát a ne více nez osmkrát, filtruje se filtracní membránou, extruduje se membránou a soucasne se odstranuje jakákoli aktivní látka, která není zachycena.
Description
Je popsán způsob přípravy vodného farmaceutického přípravku s aktivní látkou mající rozpustnost ve vodě ne vyšší než 0,01 % (hmotnost/objem), dispergovanou v liposomech, zahrnující následující fáze: aktivní látka se disperguje v lipidech, získaná disperze se suspenduje ve vodné fázi, která se ponechá stát při teplotě místnosti až 48 h, poté zahřívá a nato zmrazí, což se opakuje přinejmenším dvakrát a ne více než osmkrát, filtruje se filtrační membránou, extruduje se membránou a současně se odstraňuje jakákoli aktivní látka, která není zachycena.
Způsob přípravy vodného farmaceutického přípravku
Oblast techniky
Tento vynález se týká vodného farmaceutického přípravku (neboli kompozice) obsahujícího aktivní látku, která je vysoce nerozpustná ve vodě. Vynález se obzvláště týká farmaceutického přípravku, v němž je aktivní látka dispergována v liposomech.
Dosavadní stav techniky
Značná část výzkumného úsilí je věnována nalezení nových liposomálních přípravků ve farmaceutické oblasti. Objevuje se však mnoho potíží, obzvláště v souvislosti s aktivními látkami, které jsou vysoce nerozpustné ve vodě. Především těmi, jejichž rozpustnost ve vodě je rovna nebo menší než 0,01 % (hmotnost/objem).
V současnosti používaný postu přípravy liposomů obsahující účinné látky s malou rozpustností ve vodě ve skutečnosti zahrnuje:
a) solubilizaci (rozpuštění) účinné látky a předem zvolených fosfolipidů ve vhodném organickém rozpouštědle, například chloroformu,
b) odpaření tohoto rozpouštědla za sníženého tlaku, aby se získal film aktivní látka/fosfolipid,
c) přidání druhého organického rozpouštědla, například terc-butylalkoholu,
d) zmrazení získaného roztoku při teplotě kapalného dusíku,
e) lyofílizací zmrazeného roztoku,
f) hydratací lyofilizovaného roztoku roztokem pufřu, aby se získala suspenze multilamelámích liposomů (MLV), a
g) vystavením tohoto roztoku působení ultrazvuku, aby se získala suspenze menších liposomů (SUV).
Příklad tohoto způsobu přípravy popsal A.Sharma a kol., Pharmaceutical Research, 2 (6), 889-896 (1994).
Tento postup však má tu nevýhodu, že je velmi pracný a má za následek přítomnost stopových množství organických rozpouštědel v liposomech.
Uvedení autoři se však zmiňují o tom, že zkoumali různé postupy přípravy MLV liposomů, jako je hydratace suchých lipidových filmů (potřepáváním v ruce), rozmrazování ze zmrzlého stavu a různými postupy, jako je extruze a vystavení působení ultrazvuku, aby se snížila následná (po zpracování) velikost liposomů (MLV -> SUV) a dospívající k závěru, že výše detailně popsaný způsob a zahrnující uvedené fáze a) až g) byl prokázán jako nejpřijatelnější (loc. cit., str. 890, pravý sloupec, řádky 51 až 57). Uvedení autoři však neukazují, jak se uvedený první postup přípravy MLV liposomů a uvedený druhý postup přípravy, kterým lze snížit velikost liposomů, vzájemně spojily.
WO-A-96/400064, EP-A-0 578 629, DE-A-4 038 075 a DE-A-A430 593 uvádějí farmaceutické přípravky, kde aktivní látka nerozpustná ve vodě je dispergována v liposomech. Takovou aktivní látkou je cyklosporin A, melatonin a taxol.
Žádný z výše uvedených dokumentů však nepopisuje způsob přípravy vodného liposomového přípravku, který kombinuje techniku mrazení a tání s extruzi.
-1 CZ 296700 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy vodného farmaceutického přípravku s aktivní látkou mající rozpustnost ve vodě ne vyšší než 0,01 % (hmotnost/objem), dispergovanou v liposomech, jehož podstata spočívá tom, že zahrnuje následující fáze:
a) tato aktivní látka se disperguje v lipidech při teplotě mezi 20 a 30 °C,
b) tato disperze se suspenduje ve vodné fázi,
c) tato suspenze se nechá stát při teplotě místnosti po dobu mezi 0 a 48 hodinami,
d) zahřívá se na 30 až 75 °C po dobu 10 až 40 minut,
e) zmrazí se na —150/—200 °C,
f) fáze d) a e) se opakují přinejmenším dvakrát a ne více než osmkrát,
g) filtruje se filtrační membrána s póry o průměru 500 až 1000 nm,
h) extruduje se membránou s póry o průměru 50 až 400 nm, a současně
i) se odstraňuje jakákoli aktivní látka, která není zachycena.
Dále se uvádějí detailnější údaje o předmětném vynálezu.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že techniky mrazení a tání kombinovaná s extruzí umožňuje přípravu vodného liposomového přípravku s aktivní látkou o rozpustnosti ve vodě rovnou nebo menší než 0,01 % (hmotnost/objem) bez použití jakéhokoli organického rozpouštědla.
V tomto popisu a v patentových nárocích uvedených dále jsou účinné látky s rozpustností ve vodě rovnou nebo menší než 0,01 % (hmotnost/objem) definovány jako „vysoce nerozpustné ve vodě“.
Následují typické příklady účinných látek, které jsou vysoce nerozpustné ve vodě: lonidamin (rozpustnost: 3xl0'6 g/ml), melatonin [“prakticky nerozpustný“, G.S.S hida a kol., J. Pineal Res., 16, 198-201 (1994)], cyklosporin A [“nerozpustný ve vodě“, monografie o cyklosporinu A v „Analytical Profiles of Drug Substances“ 16, 163 (1987)] a bindarit (rozpustnost: lxlO'4 g/ml).
Liposomy z prostředků podle tohoto vynálezu se výhodně dosáhnou ze složek, ktěréjsou zvoleny ze skupiny zahrnující fosfoglyceridy, glyceridy, diglyceridy, triglyceridy, fosfolipidy, galaktosyllipidy a glukosyllipidy, cholesterol a jeho deriváty, sfingolipidy a jejich směsi. Nejvýhodněji jsou vytvořeny z fosfolipidů.
Typické příklady liposomálního přípravku podle tohoto vynálezu zahrnují fosfotidylcholin, lysofosfatidylcholin, N-acylfosfatidylcholin, fosfatidylethanolamin, fosfatidylserin, sfingomyelin, nepolární lipidy, triglyceridy, volné masné kyseliny a DL-a-tokoferol.
Výhodný liposomální přípravek podle tohoto vynálezu obsahuje:
| Složka: | % hmotnostních |
| fosfatidylcholin lysofosfatidylcholin N-acyl-ethanolamin fosfatidylethanolamin triglyceridy volné mastné kyseliny DL-a-tokoferol | 85 až 97 0 až 5 0 až 4 0 až 10 0 až 4 0 až 3 0 až 1 |
-2CZ 296700 B6
Zvláště výhodný liposomální přípravek podle tohoto vynálezu obsahuje:
Složka fosfatidylcholin lysofosfatidylcholin N-acyl-ethanolamin fosfatidylethanolamin triglyceridy volné mastné kyseliny DL-a-tokoferol % hmotnostních
0,1
0,75
0,15
Velikost liposomů podle tohoto vynálezu je obvykle menší než 500 nm. Výhodně je vrozmezí od 50 do 250 nm.
Trvání fáze c) závisí na množství účinné látky, která je vysoce nerozpustná ve vodě, jež má být v liposomech zachycena. Odborník v oboru se tedy nesetká s žádnými potížemi, protože několik málo jednoduchých rutinních experimentů postačí k určení správného času pro každý typ účinné látky a liposomálního prostředku.
Vodná fáze bude nejlépe vytvořena z vodného roztoku chloridu sodného v koncentracích v rozmezí 0,05 až 0,9 % (hmotnost/objem).
Typicky bude množství použitého lipidu v rozmezí 0,01 až 0,4 dílu hmotnostního na každý hmotnostní díl vodného roztoku. Na druhou stranu, množství účinné látky je typicky vrozmezí 0,01 až 0,3 hmotnostního na každý díl hmotnostní lipidu.
Dispergátorem je obvykle homogenizátor typu Ultraturrax™.
Extruze se typicky provádí za použití stlačeného vzduchu nebo inertního plynu zvoleného ze skupiny zahrnující dusík, helium a argon, jako extruzního plynu. Výhodným inertním plynem je helium. Tlak v extruzní fázi je výhodně v rozmezí od 500 až 5500 kPa a teplota je v rozmezí od 20 do 75 °C a výhodněji od 40 do 65 °C. Typickými příklady vhodných extruzních přístrojů jsou přístroje typu Lipex Biomembranes Thermobarrel nebo emulsiflex CC Avestin s filtry s polykarbonátovou membránou Costar™ s póry mezi 50 až 600 nm.
Fáze h) se typicky provádí nejméně dvakrát a ne více než osmkrát. Výhodně se provádí šestkrát.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují vynález, aniž by jej jakkoli omezovaly.
Příklad 1
100 mg malatoninu bylo dispergováno v 1 g fosfolipidu při teplotě 30 °C po dobu 10 minut za použití homogenizátoru typu Ultraturrax™. Ihned poté byla tato disperze suspendována v 10 ml vodného roztoku chloridu sodného o koncentraci 0,9 % (hmotnost/objem) za použití uvedeného homogenizátoru a poté zahříváno na vodní lázni při teplotě 55 °C po dobu 20 minut.
Tímto způsobem získaná suspenze byla podrobena následujícímu cyklu ochlazování a zahřívání:
- ochlazování v kapalném dusíku po dobu 1 minuty,
- zahřívání na 55 °C, dokud fosfolipidy nebyly zcela tekuté.
-3CZ 296700 B6
Tento cyklus byl opakován šestkrát.
Tato suspenze byla dvakrát protlačena filtrem o průměru pórů 0,6 pm za použití přístroje Lipex Biomembrane.
Tímto se tedy získala suspenze „multilamelámích velkých vesikul (Mulltilamellar Large Vesicles - MLV)“, která byla vystavena 6 cyklům kontinuálních extruzí za použití 10 ml extrudéru typu Lipex Biomembranes Extruder Thermobarrel s polykarbonátovým filtrem Costar™ o průměru pórů 0,1 um při teplotě 55 °C za použití helia jako extruzního plynu při tlaku v rozmezí hodnot 1000 až 48000 kPa.
Podle postupu uvedeného výše byly připraveny tři šarže produktu (LM/186, LM/188 a LM/190).
Se šaržemi byly provedeny následující testy:
* množství melatoninu ve vodné liposomálního přípravu (HPLC analýza), * velikost liposomu, * množství melatoninu zachyceného v liposomech.
Následující tabulka ukazuje zjištěné parametry a jejich význam:
Parametry Význam velikost liposomu - stabilita v době formování
- měření „fúze“ vesikul množství melatoninu - koncentrace melatoninu ve vodném liposomálním přípravku
- stabilita v době formování
Získané údaje jsou uvedeny v tabulce 1, která ukazuje:
- koncentrace melatoninu získaného ve vodném liposomálním přípravku byla, vyjádřena jako průměrná hodnota pro dané tři šarže, 8,05x10'3 g/ml,
- průměrná velikost liposomů ze tří šarží byla 93 nm,
- množství zachycené látky, vyjádřené jako průměrná hodnota pro tři šarže, bylo 80,5 pg/mg,
- přípravek nevykazoval žádné projevy agregace liposomů.
TABULKA 1
| HPLC množství (mg/ml) | průměrná velikost (nm) | zachycené množství (pg/ml)* | |
| LM/186 | 7,8 | 85 | 78 |
| LM/188 | 8,46 | 97 | 84,6 |
| LM/190 | 7,9 | 98 | 79 |
(*) vyjádřeno jako pg léčiva na mg použitých fosfolipidů
Pro HPLC analýzu byla použit následující postup:
- pevná fáze: sloupec v inversní fázi PKB-100 (250 x 4,6 mm, 5 pm Supelco), -mobilní fáze: voda: acetonitril 80:20 (objemově),
- detekce: UV 254 nm.
Pro analýzu průměrné velikosti liposomů se použijí dva přístroje:
-4CZ 296700 B6
1) DELSA 440 Coulter
2) NICOMP měřit velikostí submikronických částic, model 370.
Postup byl následující:
a) pro testy prováděné přístrojem 1), 1 ml liposomální suspenze byla naředěna 10 ml vodného roztoku chloridu sodného o koncentraci 0,9 % (hmotnost/objem),
b) pro testy prováděné přístrojem 2), 0,5 ml roztoku a) bylo naředěno 10 ml vodného roztoku chloridu sodného o koncentraci 0,9 % (hmotnost/objem).
Příklad 2
Postupuje se tak, jak je popsáno výše v příkladě 1, namísto 1 g fosfolipidu a 100 mg melatoninu však bylo použito 2 g fosfolipidu a 50 mg lonidaminu.
Tak byly připraveny tři šarže produktu (LM/195, GN/1L a GN/2L). Získané údaje jsou uvedeny v tabulce 2, která udává:
- koncentrace lonidaminu ve vodném přípravku vzrostla z počáteční rozpustnosti o hodnotě 3xl0’6 g/ml na průměrnou hodnotu ze tří šarží 3,83xl0'3 g/ml,
- průměrná velikost liposomů ze tří šarží byl 79,6 nm,
- množství zachycené účinné látky, vyjádřené jako průměrná hodnota ze tří šarží, byla 19,2 pg/ml,
- přípravky nevykazovaly žádné projevy agregace liposomů.
TABULKA 2
| šarže | HPLC množství (mg/ml) | průměrná velikost (nm) | zachycené množství (pg/ml)* |
| LM/195 | 3,66 | 103 | 18,3 |
| GL/1L | 3,31 | 53 | 16,5 |
| GL/2L | 4,54 | 76 | 22,7 |
(*) vyjádřeno jako pg léčiva na mg použitých fosfolipidů
Příklad 3
Postupy se tak, jak je popsáno výše v příkladě 1, namísto 1 g fosfolipidu a 100 mg melatoninu bylo však použito 2 g fosfolipidu a 200 mg melatoninu.
Tak byly připraveny tři šarže produktu (GN/1M, GN/2M a GN/3M). Získané údaje jsou uvedeny v tabulce 3, která udává:
- koncentrace melatoninu ve vodném liposomálním přípravku, vyjádřená jako průměrná hodnota ze tří šarží, byla 13,5x10'3 g/ml,
- průměrná velikost liposomů ze tří šarží byla 92,6 nm,
- množství zachycené účinné látky, vyjádřené jako průměrná hodnota ze tří šarží, byla 67,6 pg/mg,
- přípravky nevykazovaly žádné projevy agregace liposomů.
-5CZ 296700 B6
TABULKA 3
| šarže | HPLC množství (mg/ml) | průměrná velikost (nm) | zachycené množství (pg/ml)* |
| GN/1M | 10,66 | 104 | 53,3 |
| GN/2M | 13,90 | 76 | 69,5 |
| GN/3M | 16,03 | 98 | 80,15 |
(*) vyjádřeno jako pg léčiva na mg použitých fosfolipidů
Příklad 4
Postupuje se jak bylo popsáno výše v příkladu 2, s tím rozdílem, že extruze se provádí skrz polykarbonátovou membránu o průměru pórů 0,2 pm místo 0,1 pm.
Tak byly připraveny tři šarže produktu (GN/3L, GN/4L a GN/5L).
Získané údaje jsou uvedeny v tabulce 4, která udává, že zvýšením dávky lonidaminu z 20 mg na 50 mg, množství fosfolipidů z 1 na 2 g a extruzí pomocí membrány o průměru pórů 0,2 pm namísto 0,1 pm, bylo v příkladu 2 dosaženo významného zvýšení koncentrace lonidaminu ve vodném přípravku směsi. Ve skutečnosti byla pro koncentraci lonidaminu získána průměrná hodnota 4,47xl0'3 g/ml.
TABULKA 4
| šarže | HPLC množství (mg/ml) | průměrná velikost (nm) | zachycené množství (pg/ml)* |
| GN/3L | 4,23 | 134 | 21,15 |
| GN/4L | 4,44 | 129 | 22,20 |
| GN/5L | 4,75 | 109 | 23,75 |
(*) vyjádřeno jako pg léčiva na mg použitých fosfolipidů
Příklad 5 mg cyklosporinu A bylo dispergováno v 1 g fosfolipidů při teplotě 30 °C po dobu při teplotě 30 °C po dobu 10 minut za použití homogenizátoru typu Ultraturrax™. Ihned poté byla tato disperze suspendována ve vodném roztoku chloridu sodného o koncentraci 0,9 % (hmotnost/objem) za použití uvedeného homogenizátoru a potom 20 minut zahřívána na vodní lázni při teplotě 65 °C.
Tímto způsobem získaná suspenze byla vystavena následujícímu cyklu ochlazování a zahřívání:
- chlazení v kapalném dusíku po dobu 1 minuty,
- zahřívání na 65 °C, pokud se fosfolipidy nestanou zcela tekutými.
Tento cyklus byl opakován šestkrát.
Suspenze byla dvakrát protlačena filtrem o velikosti pórů 0,6 pm pomocí přístroje Lipex biomembrane.
-6CZ 296700 B6
Tak byla získána suspenze „multilamelámích velkých vesikul (Multilamellar Large vesicles ML V)“, která byla vystaveny 6 cyklům kontinuální extruze za použití 10 ml extruderu typu Lipex Biomembrane Extruder Thermobarrel s polykarbonátovým filtrem Costar™ o průměru pórů 0,1 pm při 65 °C za použití helia jako extruzního plynu a při tlaku v rozmezí hodnot 1000 až 4800 kPa.
Tak byly připraveny tři šarže produktu (LM/416A, LM/416B a LM/416C).
Získané údaje jsou uvedeny v tabulce 5, která udává:
- koncentrace cyklosporinu A ve vodném liposomálním přípravku, vyjádřená jako průměrná hodnota ze tří šarží, byla 0,96x10'3 g/ml,
- průměrná velikost liposomů ze tří šarží byla 103 nm,
- množství zachycené účinné látky, vyjádřené jako průměrná hodnota ze tří šarží, byla 9,6 pg/mg,
- přípravky nevykazovaly žádné projevy agregace liposomů.
TABULKA 5
| šarže | HPLC množství (mg/ml) | průměrná velikost (nm) | zachycené množství (pg/ml)* |
| LM/416A | 0,96 | 103 | 9,6 |
| LM/146B | 0,94 | 99 | 9,4 |
| LM/416C | 0,98 | 107 | 9,8 |
(*) vyjádřeno jako pg léčiva na mg použitých fosfolipidů
Příklad 6
Postupuje se tak, jak je popsáno výše v příkladě 1, namísto 1 g fosfolipidů na 100 mg melatoninu bylo však použito 2 g fosfolipidů a 50 mg bindaritu.
Tak byly připraveny tři šarže produktu (LM/356, LM/357 a LM/358).
Získané údaje jsou uvedeny v tabulce 6, která udává:
- koncentrace bindaritu ve vodném liposomálním přípravku vzrostla z počáteční rozpustnosti o hodnotě lxlO4 g/ml o průměrnou hodnotu ze tří šarží 4mg/ml,
- průměrná velikost liposomů ze tří šarží byla 108,3 nm,
- množství zachycené účinné látky vyjádřené jako průměrná hodnota ze tří šarží byla 20,2 pg/mg,
- přípravky nevykazovaly žádné projevy agregace liposomů.
TABULKA 6
| šarže | HPLC množství (mg/ml) | průměrná velikost (nm) | zachycené množství (pg/ml)* |
| LM/356 | 4,1 | 109,4 | 20,5 |
| LM/357 | 4 | 109,7 | 20 |
| LM/358 | 4 | 106 | 20 |
(*) vyjádřeno jako pg léčiva na mg použitých fosfolipidů
Příklad 7 mg cyklosporinu A bylo dispergováno ve 2 g fosfolipidu při teplotě 30 °C po dobu 10 minut za použití homogenizátoru typu Ultraturrax™. Ihned poté byla tato disperze suspendována ve vodném roztoku chloridu sodného o koncentraci 0,9 % (hmotnost/objem) za použití uvedeného homogenizátoru a ponechána stát 24 hodin při teplotě místnosti. Potom byla získána suspenze 20 minut zahřívána ve vodní lázni při teplotě 65 °C.
Tímto způsobem získaná suspenze byla vystavena následujícímu cyklu ochlazování a zahřívání:
- chlazení v kapalném dusíku po dobu 1 minuty,
- zahřívání na 65 °C, dokud se fosfolipidy nestanou zcela tekutými.
Tento cyklus byl opakován šestkrát.
Suspenze byla dvakrát protlačena filtrem o velikosti pórů 0,6 pm pomocí přístroje Lipex Biomembrane.
Tak byla získána suspenze „multilamelámích velkých vesikul“ (Multilamellar Larbe Vesicles MLV)“, která byla vystavena 6 cyklům kontinuální extruzeza použití 10 ml extruderu typu Lipex Biomembrane Extruder Thermobarrel s polykarbonátovým filtrem Costar™ o průměru pórů 0,1 pm při 65 °C za použití helia jako extruzního plynu a při tlaku vrozmezí hodnot 1000 až 4800 kPa.
Tak byly připraveny tři šarže produktu (LM/422a, LM/422b aLM/422c).
Získané údaje jsou uvedeny v tabulce 7, která udává:
- koncentrace cyklosporinu A ve vodném liposomálním přípravku, vyjádřená jako průměrná hodnota ze tří šarží, byla 3 mg/ml.
- průměrná velikost líposomů ze tří šarží byla 119,5 nm,
- množství zachycené účinné látky, vyjádřené jako průměrná hodnota ze tří šarží, byla 15 pg/mg,
- přípravky nevykazovaly žádné projevy agragace líposomů.
TABULKA 7 šarže HPLC množství (mg/ml) průměrná velikost (nm) zachycené množství (pg/ml)*
| LM/422a | 3,2 | 121,5 | 16 |
| LM/422b | 3 | 117,9 | 15 |
| LM/422b | 2,8 | 119 | 14 |
| (*) vyjádřeno jako pg léčiva na | mg použitých fosfolipidů |
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy vodného farmaceutického přípravku s aktivní látkou mající rozpustnost ve vodě ne vyšší než 0,01 % (hmotnost/objem), dispergovanou vliposomech, vyznačující setím, že zahrnuje následující fáze:a) tato aktivní látka se disperguje v lipidech při teplotě mezi 20 a 30 °C,b) tato disperze se suspenduje ve vodné fázi,c) tato suspenze se nechá stát při teplotě místnosti po dobu mezi 0 a 48 hodinami,d) zahřívá se na 30 až 75 °C po dobu 10 až 40 minut,e) zmrazí se na -150/-200 °C,f) fáze d) a e) se opakují přinejmenším dvakrát a ne více než osmkrát,g) filtruje se filtrační membránou s póry o průměru 500 až 1000 nm,h) extruduje se membránou s póry o průměru 50 až 400 nm a současněi) se odstraňuje jakákoli aktivní látka, která není zachycena.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že vodnou fázi tvoří vodný roztok chloridu sodného o koncentracích v rozmezí 0,05 až 0,9 % (hmotnost/objem).
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že množství použitých lipidů je mezi 0,01 a 0,4 dílu hmotnostního na každý díl hmotnostní vody.
- 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že množství použité aktivní látky je mezi 0,01 a 0,3 dílu hmotnostního na každý díl hmotnostní lipidů.
- 5. Způsob podle některého z výše uvedených nároků laž4, vyznačující se tím, že ve fázi h) se jako extruzní plyn použije plyn zvolený ze skupiny zahrnující vzduch, dusík, helium a argon.
- 6. Způsob podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se tím, že extruzní plyn má tlak mezi 500 a 5500 kPa.
- 7. Způsob přípravy podle některého z výše uvedených nároků laž6, vyznačující se tím, že fáze h) probíhá při teplotě mezi 20 a 75 °C.
- 8. Způsob podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se tím, žeteplotajevmezi40 a 65 °C.
- 9. Způsob podle některého z výše uvedených nároků laž7, vyznačující se tím, že fáze h) se opakuje alespoň dvakrát a ne víc než osmkrát.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI000363A IT1289939B1 (it) | 1997-02-20 | 1997-02-20 | Composizione farmaceutica acquosa comprendente un principio attivo altamente insolubile in acqua |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ292699A3 CZ292699A3 (cs) | 2000-01-12 |
| CZ296700B6 true CZ296700B6 (cs) | 2006-05-17 |
Family
ID=11376099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0292699A CZ296700B6 (cs) | 1997-02-20 | 1998-02-12 | Zpusob prípravy vodného farmaceutického prípravku |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6337087B1 (cs) |
| EP (1) | EP0973505B1 (cs) |
| JP (1) | JP4299369B2 (cs) |
| KR (1) | KR100515249B1 (cs) |
| CN (1) | CN1135969C (cs) |
| AR (1) | AR011682A1 (cs) |
| AT (1) | ATE257374T1 (cs) |
| AU (1) | AU740619B2 (cs) |
| BG (1) | BG64367B1 (cs) |
| CA (1) | CA2285985C (cs) |
| CZ (1) | CZ296700B6 (cs) |
| DE (1) | DE69821001T2 (cs) |
| DK (1) | DK0973505T3 (cs) |
| EA (1) | EA002281B1 (cs) |
| ES (1) | ES2213894T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20022751B (cs) |
| HU (1) | HU225594B1 (cs) |
| IL (2) | IL131354A0 (cs) |
| IT (1) | IT1289939B1 (cs) |
| PL (1) | PL190987B1 (cs) |
| PT (1) | PT973505E (cs) |
| SK (1) | SK282905B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901987T2 (cs) |
| UA (1) | UA63939C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998036735A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA981354B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9804192D0 (sv) * | 1998-12-03 | 1998-12-03 | Scotia Lipidteknik Ab | New formulation |
| US6075045A (en) * | 1999-04-28 | 2000-06-13 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of treating paralysis of the extremities caused by cerebral infarction |
| JP4894119B2 (ja) * | 2001-09-26 | 2012-03-14 | 日油株式会社 | 脂肪酸含有リポソーム分散液 |
| US20040115226A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-06-17 | Wenji Li | Free-flowing solid formulations with improved bio-availability of poorly water soluble drugs and process for making the same |
| KR20050098249A (ko) * | 2003-01-17 | 2005-10-11 | 쓰레솔드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 양성 전립선 비대증의 치료방법 |
| US20050238675A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-10-27 | Wenjie Li | Water-soluble formulations of fat soluble vitamins and pharmaceutical agents and their applications |
| US8999292B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-04-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| CA3119037A1 (en) * | 2018-12-11 | 2020-06-18 | Disruption Labs Inc. | Compositions for the delivery of therapeutic agents and methods of use and making thereof |
| CN111759807B (zh) * | 2019-04-01 | 2021-06-01 | 上海谷森医药有限公司 | 一种环孢素脂质体及其制备方法 |
| EP3990433B1 (en) | 2019-06-25 | 2026-05-20 | Translatum Medicus Inc | PROCESSES FOR THE MANUFACTURE OF 2-((1-BENZYL-1H-INDAZOL-3-YL)METHOXY)-2-METHYLPROPANOIC ACID AND ITS DERIVATIVES |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1264668A (en) * | 1984-06-20 | 1990-01-23 | Pieter R. Cullis | Extrusion techniques for producing liposomes |
| DE4038075C1 (en) * | 1990-11-29 | 1992-03-19 | B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen, De | Encapsulating solid or liq. lipophilic agents - comprises mixing hydration medium with phospholipid increasing temp. to above soln. phase change temp. and adding remaining medium |
| IT1254995B (it) * | 1992-06-24 | 1995-10-11 | Farmaco contenente melatonina e/o agonisti, con somministrazione particolarmente efficace nelle patologie che interferiscono con i ritmi circandiani | |
| AT396755B (de) * | 1992-07-09 | 1993-11-25 | Oesko Gmbh | Verfahren zum reinigen eines rauchgasstromes mit hilfe einer waschflüssigkeit |
| FR2716110B1 (fr) * | 1994-02-16 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Compositions cosmétiques ou pharmaceutiques comprenant des liposomes. |
| DE4430593C2 (de) * | 1994-08-20 | 1999-01-14 | Max Delbrueck Centrum | Verfahren zur Herstellung von Liposomal verkapseltem Taxol |
| AU6047996A (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Liposomal cyclosporin formulations as agents for immunosuppr ession and multiple drug resistant indications |
-
1997
- 1997-02-20 IT IT97MI000363A patent/IT1289939B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-12 EP EP98909460A patent/EP0973505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 GE GEAP19984992A patent/GEP20022751B/en unknown
- 1998-02-12 JP JP53622798A patent/JP4299369B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 PL PL335208A patent/PL190987B1/pl unknown
- 1998-02-12 US US09/367,699 patent/US6337087B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 CA CA002285985A patent/CA2285985C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 CN CNB98802733XA patent/CN1135969C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 AU AU63987/98A patent/AU740619B2/en not_active Ceased
- 1998-02-12 CZ CZ0292699A patent/CZ296700B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 PT PT98909460T patent/PT973505E/pt unknown
- 1998-02-12 HU HU0000910A patent/HU225594B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 EA EA199900750A patent/EA002281B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 DE DE69821001T patent/DE69821001T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 DK DK98909460T patent/DK0973505T3/da active
- 1998-02-12 WO PCT/EP1998/000816 patent/WO1998036735A1/en not_active Ceased
- 1998-02-12 SK SK1111-99A patent/SK282905B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 IL IL13135498A patent/IL131354A0/xx unknown
- 1998-02-12 KR KR10-1999-7007539A patent/KR100515249B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 AT AT98909460T patent/ATE257374T1/de active
- 1998-02-12 TR TR1999/01987T patent/TR199901987T2/xx unknown
- 1998-02-12 ES ES98909460T patent/ES2213894T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-18 ZA ZA981354A patent/ZA981354B/xx unknown
- 1998-02-20 AR ARP980100755A patent/AR011682A1/es active IP Right Grant
- 1998-12-02 UA UA99095151A patent/UA63939C2/uk unknown
-
1999
- 1999-08-11 IL IL131354A patent/IL131354A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 BG BG103739A patent/BG64367B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hao et al. | Studies on a high encapsulation of colchicine by a niosome system | |
| US5616334A (en) | Low toxicity drug-lipid systems | |
| Anwekar et al. | Liposome-as drug carriers. | |
| EP0231261B1 (en) | Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies | |
| EP2394640A1 (en) | Improved liposomal formulations of lipophilic compounds | |
| EP0981332B1 (en) | Pharmaceutical preparation comprising lyophilized liposomes encapsulating an active principle which is highly insoluble in water, and the process for preparing the said preparation | |
| JP2798302B2 (ja) | リポソームおよび脂質複合体組成物の調製 | |
| EP0282405A2 (en) | Low toxicity drug-lipid systems | |
| ITMI20090350A1 (it) | Glicerosomi e loro impiego in preparazioni farmaceutiche e cosmetiche per uso topico | |
| CA2285985C (en) | A method for preparing aqueous liposomal compositions comprising an active ingredient which is highly insoluble in water | |
| JP2020511552A (ja) | 単層リポソームにおける親水性化合物の高い効率の封入 | |
| WO1989003689A1 (en) | Tocopherol-based pharmaceutical systems | |
| EP1757270A1 (en) | Liposomal formulations | |
| JPH10316555A (ja) | 高分子化合物を含有するリポソーム外用剤 | |
| JP2008518925A (ja) | リポソーム製剤の製造プロセス | |
| WO2017056113A1 (en) | Process for the preparation of unilamellar liposomal composition | |
| CN100431525C (zh) | 脂质体悬浮液制造方法及含该法所制脂质体悬浮液的产物 | |
| US20020119170A1 (en) | Low toxicity drug-lipid systems | |
| TWI250877B (en) | Process for producing liposome suspensions and products containing liposome suspensions produced thereby | |
| MXPA99007683A (en) | Aqueous pharmaceutical composition comprising an active ingredient which is highly insoluble in water | |
| Sad et al. | LIPOSOMES AS DRUG CARRIER FOR NOVEL DRUG DELIVERY SYSTEM | |
| HK1026148B (en) | Pharmaceutical preparation comprising lyophilized liposomes encapsulating an active principle which is highly insoluble in water, and the process for preparing the said preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170212 |