CZ29693A3 - Imidazolyl-substituted amides of phenylacetic acid - Google Patents
Imidazolyl-substituted amides of phenylacetic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ29693A3 CZ29693A3 CZ93296A CZ29693A CZ29693A3 CZ 29693 A3 CZ29693 A3 CZ 29693A3 CZ 93296 A CZ93296 A CZ 93296A CZ 29693 A CZ29693 A CZ 29693A CZ 29693 A3 CZ29693 A3 CZ 29693A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- branched alkyl
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- -1 Imidazolyl-substituted amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 45
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 title 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 145
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 115
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 35
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 66
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 15
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 7
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004586 dihydrobenzopyranyl group Chemical group O1C(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 3
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 14
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 13
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 13
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 101150055306 diaA gene Proteins 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WVUNBBJLJPVTBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyclopentyl-2-(4-methylphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C(=O)OC(C)(C)C)C1CCCC1 WVUNBBJLJPVTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical group ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVSXBBIZEPRIFB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-3-ium-3-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)[N+]=1C=COC=1 UVSXBBIZEPRIFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWDXPWLMNLFHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]-2-cyclopentylacetic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(C2CCCC2)C(O)=O)C=C1 OSWDXPWLMNLFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFYBTAQDWWGWIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]-2-cyclopentyl-n-(3-hydroxy-1-phenylpropyl)acetamide Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C(C2CCCC2)C(=O)NC(CCO)C=2C=CC=CC=2)C=C1 JFYBTAQDWWGWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(C=O)=C(Cl)N1 JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQXIQNPMQTBGN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OCCC(N)C1=CC=CC=C1 SEQXIQNPMQTBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIGYTFKOXGYTA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyanopropyldiazenyl)butanenitrile Chemical compound N#CCCCN=NCCCC#N YCIGYTFKOXGYTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020576 Adrenal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- LSDWPKJSTQCDKV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(C(C1CCCC1)(C1=CC=C(C=C1)CBr)C(C)(C)C)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C(C1CCCC1)(C1=CC=C(C=C1)CBr)C(C)(C)C)=O LSDWPKJSTQCDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 208000031463 Palmoplantar Diffuse Keratoderma Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038378 Renal artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002930 anti-sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002741 bronchospastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011037 discontinuous sequential dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical class IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006715 negative regulation of smooth muscle cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006079 nonepidermolytic palmoplantar keratoderma Diseases 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical class [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZMDXUEROTLLD-UHFFFAOYSA-N rhodium;triphenylphosphane Chemical compound [Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QQZMDXUEROTLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical class OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JNXWYJWBRZOTAF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-methylphenyl)acetate Chemical compound CC1=CC=C(CC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 JNXWYJWBRZOTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQOWAMGSDNVFCV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]-2-cyclopentylacetate Chemical compound C=1C=C(CBr)C=CC=1C(C(=O)OC(C)(C)C)C1CCCC1 VQOWAMGSDNVFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUFDPEGBLHVXJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]-2-cyclopentylacetate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(C2CCCC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 VUFDPEGBLHVXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
«>. Vynález se týká imidazolylsubstituovaných amidů kyseI liny fenyloctové, způsobu jejich výroby a jejich použití > v léčivech, obzvláště jako prostředků pro snížení krevního tlaku a antisklerotických činidel.
Dosavadní stav technikv
Je známé, že renin, proteolytický enzym, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I , který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různé efekty angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, b retence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonusu sympatického nervového -Systému—působí—synergicky-ve-smyslu-zvyšOvání^krevníKó tlaku.
Kromě toho má angiotensin II tu vlastnost, že podporuje růst a rozmnožování bunék, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech nemocnosti (například hypertonie, atherosklerosa a srdeční insufficience) zmnoženě rostou a proliferují.
Možným zásahem do renin-angiotensinového systému (RAS) »· je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity angiotensi-konversního enzymu (ACE) , jakož i blokáda angiotensin II-receptorů.
i
Kromě toho jsou z publikací EP 407 102 , EP 399 731,
EP 399 732 a EP 324 347 známé heterocyklické sloučeniny s A II-antagonistickým účinkem.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou imidazolylsub stituované amidy kyseliny fenyloctové obecného vzorce I
ve kterém
A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
B značí vodíkový atom, atom halogenu nebo perfluoralkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy,
D značí skupinu vzorce -CH2OR3 , -CO-R4 , -CO-NR5RS , (HjCja-Rg neb0 or7 (HjQb-Rjo
COjRji přičemž
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou álkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,
R4 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy,
R5 a R6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou álkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo
R5 má výše uvedený význam a
R6 značí skupinu vzorce -SO2R12 ' přičemž _R znači_př.imo.u_nebo-ro zvě-tvenou-a-l-ky-l-oveuskupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou álkylovou skupinou s až 6 ulíkovými atomy , a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 , 1 nebo 2 ,
R7 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětveno álkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu hydroxyskupiny,
Ο 1Λ
R a Rxw jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo thienylovou skupinu,
Q 11
R a R jsou stejne nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu,·‘hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxyskupinu, značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alky lovou-skupinu s až 8-uhlíkovými atomy· a značí zbytek vzorce -C(CH3)2-CH2OH ,
*21 *22 I 1 (CHOH)f nebo <CH2)h (CH^g-OR^ (CH^i-OR^’ přičemž
Π ^<1 TA
R1· a RX4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, » ,
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, která musí být popřípadě také substituovaná až třikrát stejně nebo různě hydroxyskupinou, karboxyškupinou, trífluormethylovou skupinou, halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo benzenkondensovaný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, které mohou být samy o sobě substituované až dvakrát stejně nebo různě halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná skupinou vzorce -CO-NR24R25 , přičemž
R24 a R2^ má význam uvedený výše pro R^ a R6 a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo
R24 a R25 tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný , nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 2 dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo
R značí přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíko- · vými atomy, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CO-NR24R25 , přičemž ......... .....
R24 a R25 mají výše uvedený význam,
T značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy,
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,
18
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo
18
R a R společně tvoří nasycený a/nebo nenasycený karbocyklický bicyklus nebo tricyklus,
| d | značí | číslo | 0, | 1, | 2, 3 nebo 4 , |
| e | značí | číslo | i, | 2, | 3 nebo 4 , |
| f | značí | číslo | 1, | 2, | 3 nebo 4 , |
| g | značí | číslo | 1, | 2, | 3, 4, 5 nebo 6 |
| h | značí | číslo | 0, | 1, | 2, 3 nebo 4 , |
i značí číslo 2, 3, 4 nebo 5 ,
R20 má výše uvedený význam pro substituent R15 a je s ním stejný nebo různý, nebo značí skupinu -CH20H ,
R19, R21 a R22 jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo.rozvětvenou alkylovou. nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou a
R23 a R23 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými-basem-i—nebo-k-yse-l-i-nami---V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli heterocyklický substituovaných derivátů kyseliny fenyloctové mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, sulfonovými kyselinami nebo karboxylovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Jako fyziologicky neškodné soli je možno rovněž uvést kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, mající volnnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amonné soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (Viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Heterocyklus nebo benzokondensováný heterocyklus značí všeobecně pětičlenný až sedmičlenný, výhodné pětičlenný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh, který jako heteroatomy může obsahovat až dva kyslíkové atomy, atomy síry a/nebo dusíkové atomy. Výhodné jsou pětičlenné až šestičlenné kruhy s jedním kyslíkovým atomem, jedním atomem síry a/nebo až dvěma dusíkovými atomy, jako je například thienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, chinolinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, dihydrobenzopyranylová skupina, nebo dihydrobenzofuranylová skupina. Obzvláště výhodná je pyridylová skupina, furanylová skupina, thienylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina nebo pyrrolidinylová skupina.
Karbocyklický bicyklus a tricyklus představuje všeobecně fluorenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, anthranylovou skupinu nebo fenathrylovou skupinu. Výhodná je indenylová skupina a fluorenyíová skupina.
Ochranná skupina hydroxyskupiny v rámci uvedené definice představuje všeobecné ochranné skupiny, vybrané ze skupiny zahrnující :„ . .
trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu, terč.-butyldimethylsilylovou skupinu, terc.-butyldifenylsilylovou skupinu, trifenylsilylovou skupinu, trimethylsilylethoxykarbonylovou skupinu, benzylovou skupinu, trifenylmethylovou skupinu (trityl), monomethoxytritylovou skupinu (MMTr) , dimethoxytritylovou skupinu (DMTr) , benzyloxykarbonylovou skupinu, 2-nitrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, 2-nitrobenz yioxykarbonyiovou-skupinuT^^^nTitrbbehzyibxy karbony lovou skupinu, terc.-butyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxybenzyl oxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, 2,2,2-trichlořethoxykarbonylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, methoxyethoxymethylovou skupinu, [2-(trimethyIsily1)ethoxy]methylovou skupinu, 2-(methylthiomethoxy)ethoxykarbonylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu a 4-methoxybenzoylovou skupinu. Jako výhodnou je možno uvést acetylovou skupinu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
*. A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, * nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, ' B značí vodíkový atom, atom fluóru, chloru nebo bromu nebo perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
D značí skupinu vzorce -CH2OR3 , -CO-R4 , -C0-NR5R6 ,
přičemž
R3 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R4 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
6· ,
R a R jsou stejne nebo různé a značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo r5 má výše uvedený význam a R6 značí skupinu vzorce -SO2R12 · přičemž
R12 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo ben. zylovou nebo fenylovou skupinukteré jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 ulíkovými atomy , a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1 ,
R7 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětveno alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo acetylovou skupinu,
R8 a R10 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, _cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo thienylovou skupinu,
R9 a R11 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
E značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo karboxyskupinu,
L značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, čykloheptylovou skupinou, cyklooktylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, nebo cyklopropkylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s aá 4 uhlíkovými atomy,
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
R2 značí zbytek vzorce -C(CH3)2”CH2OH ,
ORl6
-T _L- R17 (CH^d <21.
(CHOH)f
Λ nebo (CH^g-OR^ (CH^h
Λ přičemž
R13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která musí být popřípadě také substituovaná až dvakrát stejně nebo různé hydroxyskupinou, karboxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, naftylovou skupinou, furanylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou, thienylovou skupinou, pyridylovou skupinou, tetrahydropyranylovou skupinou, dihydrobenzopyranylovou skupinou nebo dihydrobenzofuranylovou skupinou, které popřípadě mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo hydroxyskupinou, nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná skupinou vzorce -CO-NR24R25 přičemž
R24 a R25 mají význam uvedený výše pro R5 a R6 a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo
R24 a R2^ tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový kruh, nebo
R značí přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu vzorce -C0-NR24R25 , přičemž
R24 a R25 mají výše uvedený význam,
T značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy,
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R17 a R18 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo
R17 a R18 společně tvoří indenylový nebo fluorenylový kruh,
| d | značí | číslo | 0, | i, | 2, nebo 3 , |
| e | značí | číslo | 1, | 2, | nebo 3 , |
| f | značí | číslo | 1, | 2, | nebo 3 , |
| g | značí | číslo | 1, | 2, | 3, 4, nebo 5 |
| h | značí | číslo | 0, | 1, | 2, nebo 3 , |
| i | značí | číslo | 2, | 3, | nebo 4 , |
R20 má výše uvedený význam pro substituent R15 a je s ním stejný nebo různý, nebo značí skupinu -CH20H , iq 21 22
R , R a R“ jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru,_ chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou a
23 1
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, nebo cyklohexylovou skupinu,
B značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo perfluoralkylovou skupinu s až 2 uhlíkovými atomy,
D značí skupinu vzorce -CH2OR3 , -COR4 , -CO-NR5R6 , (H2C)a-R8
CO2R9 nebo (H2C)b-R10
OR,
CO2Rh přičemž
R3 značTT/odikový-atom nebo přímou nebo-ťo'zvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R4 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R5 a R6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo
R5 má výše uvedený význam a
R6 značí skupinu vzorce -SO2R12 ' přičemž
R12 značí methylovou skupinu, ethylovou skupí· nu, benzylovou skupinu, p-tolylovou skupí· nu nebo fenylovou skupinu, a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1
R7 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětveno álkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy
R8 a R10 jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R9 a r1\ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový · atom nebo přímou nebo rozvětvenou álkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
E značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo methylovou skupinu,
L značí přímou nebo rozvětvenou álkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná _cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou,_ cyklohexylovou skupinou, cykloheptylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, nebo cyklopropkylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu,
R1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alky lovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R2 značí zbytek vzorce -C(CH3)2-CH2OH ,
-Τ
0*16 _1,ς·^17 *18
Rl9
I
-(CHjJe (CHjJd
R2i
I (CHOH)f nebo (CH^g-OR^ <22 (CH^h
Λ přičemž
R13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R15 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, která musí být substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy ňěbo fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou, furanylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou, thienylovou skupinou, nebo tetrahydrofuranylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
T značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy,
R18 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R17 a r!8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo
R17 a R18 společně tvoři indenylový nebo fluorenylový kruh,
| d | značí | číslo | 0, | 1, | nebo | 2 , |
| e | značí | číslo | 1, | 2, | nebo | 3 , |
| f | značí | číslo | 1, | 2, | nebo | 3 , |
| g | 'značí | číslo | i; | 2, | 3, nebo 4 | |
| h | ! značí | číslo | o, | nebo | 2 , | |
| i | značí | číslo | 2, | nebo 3 | t |
R20 má výše uvedený význam pro substituent R15 a je s ním stejný nebo různý, nebo značí skupinu -ch2oh ,
R19, R2^ a R22 jsou stejné nebo různé a značí fenylo__vou_skupinUf která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, hydroxyskupinou, 'trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a
R23 a R23 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II
W-H2C ch-co2-y (II), ve kterém mají E a L výše uvedený význam ,
W značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylát nebo mesylát, výhodné brom a
Y značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nechá nejprve reagovat s imidazoly obecného vzorce III
I
H ve kterém mají A , B a D výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a popřípadě pod atmosférou ochranného plynu na sloučeniny obecného vzorce IV
B
E
CH-CO2Y (IV), ve kterém mají A , B , D , E , L a Y výše uvedený význam a popřípadě po předchozím zmýdelnění a/nebo aktivaci se tyto sloučeniny nechají potom reagovat s aminy obecného vzorce V
(V) ve kterém mají R1 a R2 výše uvedený význam, a popřípadě se za přítomnosti base a/nebo pomocné látky, například dehydratačního činidla, v inertních rozpouštědlech ami _______________ a popřípadě se zavedou substituenty A , B , D a E pomocí běžných metod, například redukcí, oxidací, alkylací nebo hydrolysou, nebo se převedou na jiné skupiny, a popřípadě se získané isomery rozdělí, a v případě výroby solí se nechají reagovat s odpovídající basí nebo kyselinou.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.
1) Triethylamin
-►
2) Mesyichlorid
3) DMAP
Jako rozpouštědla jsou pro uvedený způsob vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlorethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je tetrahydrofuran a dimethylformamid.
Jako base jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalickvch_zemin—jakoži e-namř-í-k-lad-etha-nolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný, nebo terč.-butylát sodný nebo organické aminy (trialkyl/Cj-C6/-aminy) , jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Jako base je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodné je možno uvést hydrid sodný, uhličitan draselný, triethylamin, pyridin, terč.-bu23 tylát draselný, DBU nebo DABCO.
Všeobecně se base používají v množství 0,05 mol až 10 mol , výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III .
Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -30 °C až 100 °C , výhodné -10 °C až 60 °C .
Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPA .
Jako base pro zmýdelnění jsou vhodné běžné anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát sodný, ethanolát sodný.,_methanolá-t-d-Ease-l-n-ý-ř—e-tha-no-l-á-tdraselný nebo terč.-butanolát draselný. Obzvláště výhodně se používá hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodné alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid.
Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možno používat Směsí uvedených rozpouštědel .
Zmýdelňování se může také provádět pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlrovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá, výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové.
Zmýdelňování se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .
Všeobecně-se zmýdelňování provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Při provádění zmýdelňování se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo: na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molárni množství reaktantů.
Při provádění reakce vznikají v prvním stupni karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou isolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátů s běžnými anorganickými kyselinami. K těmto patří výhodně minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo také kyselina trifluoroctová. Jako výhodné se při výrobě karboxylových kyselin ukázalo okyselit basickou reakční směs zmýdelnění ve druhém stupni bez isolace karboxylátů. Potom se mohou kyseliny obvyklými způsoby isolovat. V případě basických heterocyklů je možno zpracováním roztoků karboxylátú výše uvedenými kyselinami získat také soli heterocyklů s anorganickými kyselinami
Amidace sloučenin obecného vzorce IV se provádí všeobecně v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo v dichlormethanu.
Amidace může popřípadě probíhat přes aktivovaný stupeň halogenidy kyselin (IV , Y = halogen) , které se mohou vyrobit z odpovídajících kyselin reakcí s thionylchloridem, chloridem fosforitým, chloridem fosforečným nebo s oxalylchloridem.
Amidace může probíhat všeobecně při teplotě v rozmezí'. -20 °C až 80 °C , výhodně -10 °C až 30 °C a za normálního tlaku.
Jako base jsou zde vedle výše uvedených basí výhodně především triethylamin a/nebo dimethylaminopyridin, DBU nebo DABCO .
Base se používá v množství 0,5 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 5 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecných vzorců IV a V .
Jako činidlo vázající kyseliny se mohou pro amidaci použít uhličitany.alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo organické base, jako je pyridin, triethylamin, N-methylpiperidin nebo bicyklické amidiny, napři26 klad l,5-diazabicyklo[3.4.0]-nonen-5 (DBN) nebo 1,5-diazabicyklo[3.4.0]undecen-5 (DBU) . Výhodný je uhličitan draselný.
Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N- (3 -dimethy laminopropyl )-N' -ethylkarbodiimid-hydrochlorid , karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazól, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je na' I příklad 2-ethyl-5-fenyl-l, 2-:oxazolium-3-sulfonát, dále anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutylchlorformiát, benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) fosfonium-hexafluorfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové, chlorid kyseliny methansulfonové nebo thionylchlorid, popřípadě za přítomnosti base,; jako je například triěthylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-hydroxysukcinimid (viz. J. C. Sheehan, S. L. Ledis, J.
Am. Chem. Soc. 95, 875 /1973/ ; F. E. Freeman a kol., J. Biol. Chem. 225. 507 /1982/ a N. B. Benoton, K. Kluroda, Int. Pept. Prot. Res. 13, 403 /1979/, 17, 187 /1981/) .
Činidla vázající kyseliny a dehydratační činidla se všeobecně používají v množství 0,5 až 3 mol , výhodně 1 až Γ/5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.
Výše uvedená derivatisace substituentů A , B , D a E se provádí všeobecně pomocí metod popsaných v literatuře, jako je například redukce aldehydů nebo alkoxykarbonylových sloučenin na alkoholy (a) , redukce dvojných vazeb (b) a alkylace (c) , které jsou objasněny dále.
a) Redukce alkoxykarbonylových sloučenin nebo aldehydů na odpovídající alkoholy se provádí všeobecně pomocí hydridu, jako je například lithiumaluminiumhydrid nebo natriumborhydrid, výhodně s lithiumaluminiumhydridem v inertních rozpouštědlech, jako jsou například ethery, uhlovodíky nebo alkoholy nebo jejich směsi, výhodně v etherech, jako je například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo v alkoholech, jako je například ethylalkohol. V případě aldehydů je výhodný natriumborhydrid v ethylalkoholu. Redukce se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 20 °C až 100 °c a za·normálního tlaku.
Redukce dvojné vazby se provádí všeobecně hydrogenací vodíkem za přítomnosti katalysátoru, jako je například platina nebo oxidy platiny, rhodium, ruthenium, chlor- . tris(trifenylfosfin)rhodium nebo palladium na živočišném uhlí, výhodně za použití palladia na živočišném uhlí, při teplotě v rozmezí 0 °c až 150 °C , výhodně 25 °C až 100 °C .
b) Jako rozpouštědla pro hydrogenací jsou vhodná protická rozpouštědla, jako je například methylalkohol nebo ethylalkohol a/nebo aprotická rozpouštědla, jako je například tetrahydrof.uran—toluen-.-d-i-methyí-formamid~methylenchlorid, dioxan nebo ethylester kyseliny octové.
Hydrogenace se provádí všeobecné při tlaku v rozmezí asi 0,1 až 30 MPa , výhodně 0,1 až 2 MPa .
c) Alkylace se provádí všeobecně v jednom z výše uvedených rozpouštědel za použití alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 8 uhlíkovými atomy, estery kyselin sulfonových nebo substituované nebo nesubstituované (C-j^-Cg)-dialkylsulfáty nebo (ciciq)~
-diarylsulfáty, výhodné methyljodid, estery kyseliny . p-toluensulfonové nebo dimethylsulfát.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně známé a mohou se vyrobit tak, že se například nejprve alkylují sloučeniny obecného vzorce VI
ve kterém mají E a Y výše uvedený význam, pomocí sloučenin obecného vzorce VII (VII), ve kterém má L výše uvedený význam a
Z značí atom halogenu, výhodné bromu, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base, a ve druhém kroku se provede na methylové skupině bromace, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, pomocí obvyklých metod.
Alkylace se provádí všeobecně v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodně o °C až 30 °C a za normálního tlaku.
Jako startér (katalysátor) pro bromaci je vhodný například azo-bis-isobutyronitril, dibenzoylperoxid, výhodně azo-bis-butyronitril, přičemž tento startér se používá v množství 0,01 až 0,1 mol , výhodné 0,01 až 0,05 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce IV .
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit (vizJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, /9/, 1706 - 1707 ; J. Chem. Soc., chem. Commun., /2/, 167 - 168) .
Sloučeniny obecného vzorce (VII) jsou o sobě známé (viz Beilstein 5, 19/5 , 24/5 , 29) nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit z odpovídajících alkoholů nebo cykloálkenů.
Rovněž tak jsou o sobě známé sloučeniny obecného vzorce III (viz Beilstein 25, 163 ; 23, 45 ; US 4 355 040) , nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou jako konkrétní zástupci látky nové a mohou se vyrobit pomocí cýše popsaného postupu.____
Aminy obecného vzorce V jsou známé nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit (viz například Beilstein 11/104, R. V. Vitzgert, Uspekhi, Khimii 32, 3 /1963/ ; Russian Chem. Rev. 32, 1 /1969/ ; Beilstein 4, 87) .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným farmakologickým spektrem účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický
A II-antagonistický účinek, nebot inhibují vazbu angiotensinu II na A II-receptory. Potlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II.
Kromě toho inhibují proliferaci buněk hladkých svalu.
Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, poruch funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárně způsobených onemocněni dýchacích cest, retence sodíku a otoků.
Zkoušky blokády kontrakcí, způsobených agonisty
Králíci obojího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případně usmrceni po narkose Nembutalem (cca 60-80 mg/kg i.v.) otevřením thoraxu. Aorta thoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána na prstencové segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlibě byly zpracovávány zá počátečního zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové 1ázni s živným roztokem Krebs-Henseleit, syceným_ oxidem uhličitým a temperovaným na složení :
o následujícím
119 mmol/1 2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol/1 4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1
Naci
CaCl2 x 2 H20 kh2po4 glukosa KCl
MgSO4 x 7 H20 NaHCOo .
Kontrakce byly evidovány isometricky na Satham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Můlheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Wandler (System 570, Keithley, Munchen) . Provádění vyhodnocení křivek účinku agostinů (DWK) probíhá hodinově, pro každou DWK byly do lázně aplikovány 3 , eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DWK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 28-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět výchozích hodnot.
Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DWK, _ byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DWK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným agonistem.
Agonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μΐ)
| KC1 | 22,7 ; 32,7 ,-42,7 ;52,7 | mmol/1 |
| 1-norádrenalin | 3xlO-9; 3xl0~8; 3xl0-7,· 3xl0~6; | g/ml |
| serotonin | ΙΟ’8; ΙΟ'7; ΙΟ”6; 10“5 | g/ml |
| S-HT 920 | ΙΟ7; ΙΟ-6; 10“5 | g/rnl |
| methoxamin | 10~7; 10~6; 105 | g/ml |
| angiotensin II | 3xlO~9; 1O~8; 3xl0-8; 10~7 | g/ml . |
Pro výpočet IC50 (koncentrace při které zkoumaná látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekt vždy na třetí = submaximální koncentraci agonista.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce kontrakce isolované králičí aorty, indukované angiotensinem II . Tyto kontrakce, indukované depolarisací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovány vůbec nebo pouze slabé ve vysokých koncentracích.
Tabulka A
Inhibice kontrakcí cév in vitro na isolovaných prstencích aort králíků
IC5Q [nří] u kontrakcí, indukovaných :
př. c..................... AII IC50 [nM]
930
Měření krevního tlaku u krys infundovaných angiotensinem II
Samci krys Wistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 200 - 350 g , byli anestesiováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření tlaku krve a do femorální vény jeden katetr pro infusi angiotensinu II a jeden katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátoru pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla odstartovaná infuse angiotensinu II (0,3 n.g/kg/min} . Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka bud intravenosně nebo orálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose. Změny krevního tlaku vlivem testovaných látek jsou uvedeny v následující tabulce jako střední hodnoty ±SEM .
stanovení antihypertensivního účinku na neuspaných hypertensivních krysách
Orální antihypertensivní působení sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostraná stenosa ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Při této formě hypertonie je plasmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu.
Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech nekrvavou cestou manžetou na ocasní žíle . Zkoušené látky byly aplikocány v různých dávkách pomocí jícnové sondy intragastřálné (orálně) rozptýlené do suspense tylosy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak hypertensních krys v klinicky relevantním dávkování.
_Kromě toho sloučeniny_podle_předloženého—vyná-l-ezuinhibují v závislosti na dávce specifickou, vazbu radioaktivního angiotensinu II .
Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiotensinu II na membránových frakcích kůry nadledvinek (skot)
Kůra nadledvinek skotu, která vyla čerstvě vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukosy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel,
Staufen i.B.) na hrubý membránový homogenát a ve dvou centrifugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové frakce.
Pokusy na vazbu receptorů byly prováděny na částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotensinem II v testovacích komůrkách o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 μg) , 3H-angiotensin II (3- 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , mM MgCl2 0,25 % BSA) zkoušené substance. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Whatman GF/C) a navázaná radioaktivita byla změřena po-promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/Hď pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním kokteilu. Analysa hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty , popřípadě IC50 (Κ± : hodnoty IC5O , korigované pro použitou radioaktivitu ; IC50 : koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibici specifické vazby radioligandů) .
Př. 6 Kj. = 600 nM
Ργ7_Γ7 Kj_ = 480 nM
Zkoumání inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu
Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných z aort krys a prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol. 50., 172, 1971) . Buňky byly nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek se 24 otvory a kultivovány po dobu
2-3 dnů v mediu 199 se 7,5% FCS a 7,5% NCS, 2 mM Lglutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% C02 při teplotě 37 °C . Potom byly buňky pomocí sérového výtažku 2 až 3 dny synchronisovány a potom pomocí angiotensinu II, séra nebo jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 3H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjišťuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk.
Pro stanoveni hodnoty ICgo se vypočte koncentrace účinně látky, která při sekvenčním zředění účinné látky způsobuje polomaximální inhibici inkorporace thymidinu, vyvolané 10% FSC .
| Př. 6 | IC50 ~ | 100 nM |
| př. 9 | IC50 = | 38 nM |
| př. 13 | IC50 ’ | 28 nM , |
Nové účinné látky se mohou pomocí známých metod převést na obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense-a-roztoky—za-použití— inertních—ne-tox-iek-ýeh-a—farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky účinné sloučeniny zde mají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovacího rozmezí.
Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebodispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zředovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.
Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.
Pro případ parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za využití vhodných kapalných nosných materiálů.
t
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při intravenosní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
i ·
Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedeni vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Ter.-butylester kyseliny 4-methylfenyloctové
H3C
CO2C(CH3)3
450 g (3 mol) kyseliny 4-methylfenyloctové, 1,13 1 (12 mol) terč.-butanolu a 90 g (0,74 mol) dimethylaminopyridinu se rozpustí ve 2 1 dichlormethanu. Po přídavku 680 g (3,3 mol) dicyklohexylkarbodiimidu, rozpuštěného ve 400 ml dichlormethanu, se reakční směs míchá po dobu 20 hodin při teplotě 25 °c, vypadlá močovina se odsaje, promyje se 200 ml dichlormethanu a organická fáze se dvakrát promyje 500 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a vodou. Organická fáze se se zadustí a destiluje.
Výtěžek : 408 g (66 % teorie) teplota varu : 73 - 78 °C/0,2 mm .
Přikladli
Terč.-butylester kyseliny 2-cyklopentyl-2-(4-methylfenyl)octové
CO2C(CH3)3
33,5 g (0,3 mol) terč.-butylátu draselného se předloží do 100 ml dimethylformamidu při teplotě 0 °C a za zamezení přístupu vlhkosti a přikape se 51,6 g (0,25 mol) terč.-butylesteru kyseliny 4-methylfenyloctové ve 250 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom se k ní přikape 32,2 ml (0,3 mol) cyklopentylbromidu ve 150 ml dimethylformamidu při teplotě 5 - 15 °C a míchá se po dobu 20 hodin při teplotě 25 °C . Po zahuštění se získaný zbytek rozdělí mezi vodu a diethylether a etherová fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se, načež produkt vykrystalisuje. Výtěžek : 67 g (97,5 % teorie)
Teplota tuhnutí : 51 - 53 °C .
P ř í k 1 a d III r
Terč.-butylester kyseliny 2-{4-brommethyl-fenyl)-2-cyklopentyl-octové
COžCteH^š
27,4 g (0,1 mol) terč.-butylesteru kyseliny 2-cyklopenty1-2-(4-methylfenyl)-octové se rozpustí ve 200 ml tetrachlormethanu a roztok se zahřeje k varu. Po přídavku 0,82 g azobisísobutyronitrilu se po částech přidá 18,7 g (0,105 mol) N-bromsukcinimidu a reakční směs se po dobu jedné hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na teplotu 0 °C a sukcinimid se odfiltruje. Po zahuštění filtrátu vypadne produkt, který se promyje petroletherem (40/60) a usuší.
Výtěžek : 20 g (57 % teorie)
Teplota tuhnutí : 73 - 76 °c .
Příklad IV
Terč.-butylester kyseliny 2-[4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl -imidazol-l-yl-methyl)fenyl]-2-cyklopentyl-octové
CO2C(CH3)3
Pod atmosférou ochranného plynu se suspenduje 1,6 g (0,053 mol) hydridu sodného (80%) v 50 ml dimethylformamidu, přikape se 10 g (0,053 mol) 2-butyl-5-formyl-4-chlorimidazolu (připraveného podle EP 324 377) ve 100 ml dime__thylformamidu při teplotě o °C, potom se při této teplotě míchá po dobu 15 minut a přikape se 18,9 g (0,053 mol“) terč.-butylesteru kyseliny 2-(4-brommethylfenyl)-2-čyklopentyloctové ve 100 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě o °C , rozpouštědlo se :$ potom odpaří, získaný zbytek se vyjme do diethyletheru, přefiltruje se a po zahuštěni se chromatografuje na silikagelu v 60 za použití dichlormethanu.
Výtěžek : 16,2 g (66,7 % teorie)
Teplota tuhnutí : 101 - 102 °C .
Příklad V
Kyselina 2-[ 4-( 2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl-met hyl)fenyl]-2-cyklopentyl-octová
2,3 g (5 mmol) sloučeniny z příkladu IV se míchá v 5 ml dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové po dobu 5 hodin při teplotě 25 °C . Po zahuštění se surový produkt chromatografuje na silikagelu 60 za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu (100 : 5) .
Výtěžek : 1,8 g (87,6 % teorie)
Teplota tuhnutí : 95 - 98 °C .
Výrobní příklady
Příklad 1
N—(3-hydroxy-l-fenylpropyl)amid kyseliny 2-[4(2-butyl-4-chlor-5-foirmyl-imidazol-l-yl-methyl) fenyl ]-2-cyklopentyl -octové
600 mg (1,49 mmol) sloučeniny z příkladu V se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a při teplotě -30 °C se smísí s 0,41 ml (2,98 mmol) triethylaminu a 0,13 ml (1,64 mmol) mesylchloridu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Po přídavku 0,18 mg (1,49 mmol) DMAP a 0,27 mg (1,79 mmol) 3-amino-3-fenyl-l-propanolu v 5 ml tetrahydrofuranu se reakční směs míchá po dobu 20 hodin při tepiotě—2-5—Qe——Po-přídavku—20-m-l—vody—se_směs_okys.el.í_ přídavkem 0,2 ml ledové kyseliny octové, třikrát se extrahuje 20 ml ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 za použiti soustavy ethylacetát/petrolether [ (1 : 2) přes (1 : 1) až k čistému ethylacetátu] .
Výtěžek : 385 mg (48 % teorie)
Rf = 0,66 (dichlormethan/methanol = 10 : 1) .
Příklad 2
N-(3-hydroxy-l-fenyl-propyl)amid kyseliny 2-(4-(2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol-l-yl-methyl) fenyl ] -2-cyklopenty1-octové
330 mg (0,61 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se rozpustí ve 20 ml methylalkoholu a nechá se reagovat se 24 mg (0,61 mmol) natriumboranátu. Po 100 minutách se přidá 20 ml vody, reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.
Výtěžek : 310 mg (94 5 teorie)
Rj = 0,37 (dichlormethan/methanol 10 : 1) .
Analogicky jako je popsáno v příkladech 1 a 2 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulkách 1 až 4 , vždy v závislosti na významu substituentu D .
H9D HOD
(pokračování)
Směsi rozpouštědel
A = dichlórmethan : methanol B = petrolether : ethylacetát C = toluen : aceton
D = dichlórmethan : methanol E = petrolether : ethylacetát F = dichlórmethan : methanol G = dichlórmethan : methanol H - ethylacetát : petrolether : 1 7 : 3 1 : 1 : 1 3 : 7 led. k. octová 9:1:0, : 1 1:1 .
Definice typů isomerů :
4dia = směs čtyř možných diastereomerů při dvou asymet rických centrech v molekule, diaA/rac = racemický diastereomer s vyšší hodnotou Rf , diaB/rac = racemický diastereomer s nižší hodnotou Rf , diaA/ent = diastereomer s vyččí hodnotou Rf (enantiomer) diaB/ent = diastereomer s nižší hodnotou Rf (enantiomer) 2dia/ent = směs dvou enantiomemě čistých diastereomerů , rac = racemát ,
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. ' Imidazolylsubstituované amidy kyseliny fenyloctovéf obecného vzorce I .JAÍ 0 i λ! j.3 VIA ΟΗ3ΛΓ·' . Λ' fdcJ ve kterém (D, ' avy o , 8 5.1133Ol^OQ (í 5 Γ H ft f ‘ 3A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,B značí vodíkový atom, atom halogenu nebo perfluoralky-l-o-vou-skup-i-nu-s-až—5-uh-l-í-k©vým-i—a-tomy-7D značí skupinu vzorce -CH2OR3 , -CO-R4 , -CO-NR5R6 , (H2C)a-R8CO2R9 neb° (H2C)b-R100R7CO2Rn přičemž r3 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,R4 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy,R5 a R6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, neboR5 má výše uvedený význam aR6 2načí skupinu vzorce -SO2R12 · přičemžR12 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 ulíkovými atomy , a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 , 1 nebo 2 ,R7 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětveno alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu hydroxyskupiny,R8 a R10 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s aŽ 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo thienylovou skupinu,R9 a R11 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,E značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxyskupinu,L značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy,R1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy aR2 značí zbytek vzorce -C(CH3)2-CH2OH , nebo (CH^h (CH^g-ORa (CH^i-ORs’ přičemžR13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 .uhlíkovými atomy,R15 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, která musí být popřípadě také substituovaná až třikrát stejně nebo různé hydroxyskupinou, karboxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo benzenkondensovaný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, které mohou být samy o sobě substituované až dvakrát stejně nebo různě halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná skupinou vzorce -CO-NR24R25 , přičemžR24 a R25 má význam uvedený výše pro R5 a R6 a jsou s nimi stejné nebo různé, neboR24 a R2^ tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný , nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 2 dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, neboR15 značí přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CO-NR24R25 , přičemžR24 a R25 mají výše uvedený význam,T značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy,R16 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,17 1 ftR a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, neboR17 a R18 společně tvoří nasycený a/nebo nenasycený karbocyklický bicyklus nebo tricyklus,
d značí číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 , e značí číslo 1, 2, 3 nebo 4 , f značí číslo 1, 2, 3 nebo 4 , g značí číslo 1, 2, 3,4,5 nebo h značí číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 , i značí číslo 2, 3, 4 nebo 5 , R20 má výše uvedený význam pro substituent R15 a je s ním stejný nebo různý, nebo značí skupinu -CH20H ,R19, R21 a R22 jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stej54 ně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou aR a RAJ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, a jejich soli. - 2. Imidazolylsubstituované amidy kyseliny fenyloctové podle nároku 1 obecného vzorce I,I ve kterémA značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo čykloheptylovou skupinu,B značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,D značí skupinu vzorce -CH2OR3 , -CO-R4 , -CO-NR5RS , (H2C)a-R80R7CQ2R11 přičemžR značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,R4 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, e £R a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, neboR má výše uvedený význam aR6 značí skupinu vzorce -SO2R12 ' přičemž 19R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 ulíkovými atomy , a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1 ,R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětveno alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo acetylovou skupinu,O 1 ΛR° a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo thienylovou skupinu,Λ Τ Τ *R a R jsou stejne nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou álkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,E značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou álkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo karboxyskupinu, značí přímou nebo rozvětvenou álkylovou skupinu s až6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, cykloheptylovou skupinou, cyklooktylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, nebo cyklopropkylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou álkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy,R1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy aR2 značí zbytek vzorce -C(CH3)2-CH2OH , (CHOH)f nebo (CH^h (CH^g-OR-n íCHOi-OR.rf přičemžR13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,15 . v .R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, která musí být popřípadě také substituovaná až dvakrát stejně nebo různě hydroxyskupinou, karboxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, naftylovou skupinou, furanylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou, thienylovou skupinou, pyridylovou skupinou, tetrahydropyranylovou skupinou, dihydrobenzopyranylovou skupinou nebo dihydrobenzofuranylovou skupinou, které popřípadě mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo hydroxyskupinou, nebo je alkylová skupina popřípadě substituovaná skupinou vzorce -CO-NR24R2S , přičemžR24 a R25 mají význam uvedený výše pro R5 a R6 a jsou s nimi stejné nebo různé, neboR24 a R25 tvoří společné s dusíkovým atomem morfolinový kruh, neboR15 značí přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CO-NR24R25 , přičemžR24 a Ř2^ mají výše uvedený význam,T značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy,R16 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,R17 a R18 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, neboR17 a R18 společně tvoří indenylový nebo fluorenylový kruh,
d značí číslo 0, 1, 2, nebo 3 , e značí číslo 1, 2, nebo 3 , f značí číslo 1, 2, nebo 3 , g značí číslo 1, 2, 3, 4, nebo h značí číslo 0, 1, 2, nebo 3 , i značí číslo 2, 3, nebo 4 , R20 má výše uvedený význam pro substituent R15 a je s ním stejný nebo různý, nebo značí skupinu -ch2oh ,R19, R21 a R22 jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, fehoxyskupinou nebo benzyl- oxyskupinou aR23 a R23' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkýlovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli. - 3. Imidazolylsubstituované amidy kyseliny fenyloctové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterémA značí přímou nebo rozvětvenou alkýlovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, nebo cyklohexylovou skupinu,B značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo perfluoralkylovou skupinu s až 2 uhlíkovými atomy,D značí skupinu vzorce -CH2OR3 , -COR4 , -CO-NRSR6 , (H2C)a-R8 (HjQb-RujOR7CO2Rn přičemžR3 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkýlovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R4 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R5 a R6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, neboR5 má výše uvedený význam a R6 značí skupinu vzorce -SO2R12 ' přičemžR12 značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, benzylovou skupinu, p-tolylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 0 nebo 1 ,R7 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětveno alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomyR8 a R10 jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,R9 a R11 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,E značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trífluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo methylovou skupinu,L značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, cykloheptylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, nebo cyklopropkylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu,R3· značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alky lovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy aR2 značí zbytek vzorce -C(CH3)2-CH2OH , (CH^dR21I (CHOH)f neboR22 (CHjjh (CH^g-OR^ (CH^i-ORja’ přičemžR13 a R3·4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy,· která musí být substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vády až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou, furanylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou, thienylovou skupinou, nebo tetrahydrofuranylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbony lovou skupinu se vždy až 4 uhlíko62 vými atomy, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,T značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy,R16 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R17 a R18 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, neboR17 a R18 společně tvoří indenylový nebo fluorenylový kruh,
d značí číslo 0, 1, nebo 2 , e značí číslo 1, 2, nebo 3 , f značí číslo 1/ 2, nebo 3 , g značí číslo 1, 2, 3, nebo h značí číslo 0, 1, nebo 2 , i značí číslo 2, nebo 3 , R20 má výše uvedený význam pro substituent R15 a je s ním stejný nebo různý, nebo značí skupinu -CH20H ,R19, R21 a R22 jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a931R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli. - 4. Imidazolylsubstituované deriváty kyseliny fenyloctové podle nároku 1 pro terapeutické využití.
- 5. Způsob výroby imidazolylsubstituovaných derivátů kyseliny fenyloctové podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II ve kterém mají E a L výše uvedený význam ,W značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylát nebo mesylát, výhodně brom aY značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nechá nejprve reagovat s imidazoly obecného vzorce III (HD, ve kterém mají A , B a D výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a popřípadě pod atmosférou ochranného plynu na sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém mají A , B , D , (IV),CH-CO2YLE , L a Y výše uvedený význam a popřípadě po předchozím zmýdelnění a/nebo aktivaci se tyto sloučeniny nechají ptiLtní reagovat s aminy obecného vzorce VHNRXR2 (V), ve kterém mají R1 a R2 výše uvedený význam, a popřípadě se za přítomnosti base a/nebo pomocné látky, například dehydratačního činidla, v inertních rozpouštědlech amiduji, a popřípadě se zavedou substituenty A , B , D a E pomocí běžných metod, například redukcí, oxidací, alkylací nebo hydrolysou, nebo se převedou na jiné skupiny, a popřípadě se získané isomery rozdělí, a v případě výroby solí se nechají reagovat s odpovídající basí nebo kyselinou.
- 6. Způsob podle nároku 5 , vyznačující se tím, že se amidace provádí při teplotě v rozmezí -20 °C až 80 °C .
- 7. Léčivo obsahující alespoň jeden imidazolylsubstituovaný derivát kyseliny fenyloctové podle nároku 1 .
- 8. Léčivo podle nároku 7 pro ošetření hypertonie a atherosklerosy.
- 9. Způsob výroby léčiv podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se imidazolylsubstituované deriváty kyseliny.fenyloctové převedou za případného použití obvyklých pomocných látek a nosičů na vhodnou aplikační formu.
- 10. Použití imidazolylsubstituovaných derivátů kyseliny fenyloctové podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4208052A DE4208052A1 (de) | 1992-03-13 | 1992-03-13 | Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ29693A3 true CZ29693A3 (en) | 1994-01-19 |
Family
ID=6453995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93296A CZ29693A3 (en) | 1992-03-13 | 1993-02-26 | Imidazolyl-substituted amides of phenylacetic acid |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5420149A (cs) |
| EP (1) | EP0560162A1 (cs) |
| JP (1) | JPH0656795A (cs) |
| KR (1) | KR930019634A (cs) |
| CN (1) | CN1076444A (cs) |
| AU (1) | AU3402793A (cs) |
| CA (1) | CA2091435A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ29693A3 (cs) |
| DE (1) | DE4208052A1 (cs) |
| FI (1) | FI931090A7 (cs) |
| HU (1) | HUT64039A (cs) |
| IL (1) | IL105000A0 (cs) |
| MX (1) | MX9301126A (cs) |
| NO (1) | NO930722L (cs) |
| NZ (1) | NZ247128A (cs) |
| SK (1) | SK18893A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA931772B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5576342A (en) * | 1992-03-13 | 1996-11-19 | Bayer Aktiengesellschaft | Phenylglycinamides of heterocyclically substitued phenylacetic acid derivatives |
| DE4212796A1 (de) * | 1992-04-16 | 1993-10-21 | Bayer Ag | Propenoyl-imidazolderivate |
| DE19525028A1 (de) * | 1995-07-10 | 1997-01-16 | Bayer Ag | Amide und Sulfonamide von heterocyclisch substituierten Benzylaminen |
| DE19535504A1 (de) * | 1995-09-25 | 1997-03-27 | Bayer Ag | Substituierte Xanthine |
| DE19536378A1 (de) * | 1995-09-29 | 1997-04-03 | Bayer Ag | Heterocyclische Aryl-, Alkyl- und Cycloalkylessigsäureamide |
| DE19546919A1 (de) | 1995-12-15 | 1997-06-19 | Bayer Ag | N-Heterocyclisch substituierte Phenylessigsäure-Derivate |
| DE19546918A1 (de) * | 1995-12-15 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Bicyclische Heterocyclen |
| DE19613550A1 (de) * | 1996-04-04 | 1997-10-09 | Bayer Ag | Neue Pyrimido[1,2-a]indole |
| EP0802192A1 (de) * | 1996-04-17 | 1997-10-22 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide mit antiatherosklerotischer Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19619950A1 (de) | 1996-04-17 | 1997-10-23 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide |
| DE19615119A1 (de) | 1996-04-17 | 1997-10-23 | Bayer Ag | Neue Arylessigsäureamide |
| DK1027047T3 (da) * | 1997-08-06 | 2007-01-29 | Smithkline Beecham Corp | Eprosartan-arginyl-ladningsneutraliseringskompleks og fremgangsmåde til dets fremstilling og formulering |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| DE3800785A1 (de) * | 1988-01-09 | 1989-07-20 | Hoechst Ag | Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| IE64514B1 (en) * | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
| GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5164407A (en) * | 1989-07-03 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists |
| WO1991012002A1 (en) * | 1990-02-13 | 1991-08-22 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
| DE4200954A1 (de) * | 1991-04-26 | 1992-10-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte phenylessigsaeurederivate |
-
1992
- 1992-03-13 DE DE4208052A patent/DE4208052A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-02-26 NO NO93930722A patent/NO930722L/no unknown
- 1993-02-26 CZ CZ93296A patent/CZ29693A3/cs unknown
- 1993-03-01 MX MX9301126A patent/MX9301126A/es unknown
- 1993-03-01 EP EP93103217A patent/EP0560162A1/de not_active Withdrawn
- 1993-03-03 US US08/025,493 patent/US5420149A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-05 AU AU34027/93A patent/AU3402793A/en not_active Abandoned
- 1993-03-10 CA CA002091435A patent/CA2091435A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-10 IL IL105000A patent/IL105000A0/xx unknown
- 1993-03-11 SK SK18893A patent/SK18893A3/sk unknown
- 1993-03-11 NZ NZ247128A patent/NZ247128A/en unknown
- 1993-03-11 FI FI931090A patent/FI931090A7/fi unknown
- 1993-03-12 ZA ZA931772A patent/ZA931772B/xx unknown
- 1993-03-12 HU HU9300720A patent/HUT64039A/hu unknown
- 1993-03-12 KR KR1019930003690A patent/KR930019634A/ko not_active Withdrawn
- 1993-03-12 JP JP5078700A patent/JPH0656795A/ja active Pending
- 1993-03-13 CN CN93102259A patent/CN1076444A/zh not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1076444A (zh) | 1993-09-22 |
| NO930722D0 (no) | 1993-02-26 |
| JPH0656795A (ja) | 1994-03-01 |
| ZA931772B (en) | 1993-09-29 |
| HU9300720D0 (en) | 1993-05-28 |
| AU3402793A (en) | 1993-09-16 |
| IL105000A0 (en) | 1993-07-08 |
| HUT64039A (en) | 1993-11-29 |
| KR930019634A (ko) | 1993-10-18 |
| MX9301126A (es) | 1993-09-01 |
| FI931090A0 (fi) | 1993-03-11 |
| NO930722L (no) | 1993-09-14 |
| US5420149A (en) | 1995-05-30 |
| NZ247128A (en) | 1995-04-27 |
| FI931090A7 (fi) | 1993-09-14 |
| SK18893A3 (en) | 1993-10-06 |
| EP0560162A1 (de) | 1993-09-15 |
| CA2091435A1 (en) | 1993-09-14 |
| DE4208052A1 (de) | 1993-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ15793A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted pyridones | |
| US5395840A (en) | Heterocyclically substituted phenyl-cyclohexane-carboxylic acid derivatives | |
| CZ29793A3 (en) | Phenylacetic acid substituted amides | |
| CZ29693A3 (en) | Imidazolyl-substituted amides of phenylacetic acid | |
| CZ297692A3 (en) | Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| CZ297792A3 (en) | Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| US5527809A (en) | Substituted imidazo[4,5-b]pyridines and benzimidazoles | |
| CZ298892A3 (en) | Derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| US5708003A (en) | Heterotricyclically substituted phenyl-cyclohexane-carboxylic acid derivatives | |
| US5459156A (en) | Imidazolyl-substituted phenylacetic acid prolinamides | |
| CZ117493A3 (en) | Imidazolyl-substituted derivatives of phenylpropionic and cinnamic acids | |
| CZ51693A3 (en) | Propenoyl-imidazole derivatives | |
| CZ71094A3 (en) | Phenylglycinamides of heterocyclically substituted derivatives of phenylacetic acid, process of their preparation, medicaments in which said derivatives are comprised, process of their preparation and use | |
| CZ117393A3 (en) | Imidazolyl-substituted cyclohexane derivatives | |
| CZ15993A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid | |
| CZ15893A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted imidazoles | |
| CZ34993A3 (en) | Cycloalkyl-substituted and heterocycloalkyl-substituted derivatives of imidazolylpropenic acid | |
| HU219479B (hu) | Imidazo[4,5-b]piridin és benzimidazol-származékok, eljárás előállításukra és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyászati készítmények |