CZ297672B6 - Nová alfa-krystalická forma terc-butylaminové soli perindoprilu, zpusob její prípravy a farmaceutické kompozice, jež ji obsahují - Google Patents
Nová alfa-krystalická forma terc-butylaminové soli perindoprilu, zpusob její prípravy a farmaceutické kompozice, jež ji obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297672B6 CZ297672B6 CZ20030357A CZ2003357A CZ297672B6 CZ 297672 B6 CZ297672 B6 CZ 297672B6 CZ 20030357 A CZ20030357 A CZ 20030357A CZ 2003357 A CZ2003357 A CZ 2003357A CZ 297672 B6 CZ297672 B6 CZ 297672B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- crystalline form
- formula
- pharmaceutical composition
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical class CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 12
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 12
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Rešení se týká .alfa.-krystalické formy slouceniny vzorce I charakterizovanou svým diagramem práškové rentgenové difrakce. Tato forma je využitelná pri príprave léciv.
Description
Nová α-krystalická forma terc-butylaminové soli perindoprilu, způsob její přípravy a farmaceutické kompozice jež ji obsahují
Oblast techniky
Tento vynález se týká nové α-krystalické formy terc-butylaminové soli perindoprilu vzorce (1):
. tBuNHj (I), způsobu její přípravy a farmaceutických kompozic, jež ji obsahují.
Perindopril a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zvláště terc-butylaminová sůl, mají cenné farmakologické vlastnosti.
Jejich nejdůležitější vlastnosti je, že inhibují enzym, který konvertuje angiotensin I (nebo kininázu II), čímž na jedné straně umožňují prevenci konverze dekapeptidu angiotensinu I na oktapeptid angiotensin II (což je vazokonstriktor) a na druhé straně prevenci degradace bradykininu (což je vazodilatátor) na neaktivní peptid.
Tyto dvě aktivity přispívají k příznivým účinkům perindoprilu při kardiovaskulárních poruchách, zvláště při arteriální hypertenzi a při srdečních poruchách.
Dosavadní stav techniky
Perindopril, jeho příprava a terapeutické užití byly popsány v evropském patentovém dokumentu EP 0 049 658.
Z hlediska farmaceutické hodnoty této sloučeniny bylo mimořádně důležité získat ji ve vynikající čistotě. Rovněž byla důležitá schopnost syntetizovat ji způsobem schopným transformace na průmyslové měřítko, zejména ve formě umožňující rychlou filtraci a sušení. Konečně bylo třeba, aby tato forma byla dokonale reprodukovatelná, snadno formulovatelná a dostatečné stabilní, aby bylo možné její dlouhodobé skladování bez zvláštních nároků na teplotu, světlo, vlhkost nebo 35 obsah kyslíku.
Patentový dokument EP 0 308 341 uvádí způsob průmyslové syntézy perindoprilu. Tento dokument však nespecifikuje podmínky pro získání perindoprilu ve formě vykazující uvedené vlastnosti jako vlastnosti reprodukovatelné.
Podstata vynálezu
Přihlašovatel nyní objevil, že určitou sůl perindoprilu, a to terc-butylaminovou sůl, lze získat s v dobře definované, dokonale reprodukovatelné krystalické formě, jež zejména vykazuje cenné vlastnosti při filtraci a sušení, a je snadno formulovatelná.
Specifičtěji se tento vynález týká α-krystalické formy sloučeniny podle vzorce (I), charakterizované následujícím diagramem práškové rentgenové difrakce, jenž byl pořízen difraktometrem fy. io Siemens D5005 s měděnou antikatodou a který vyjadřuje parametry mezirovinné vzdálenosti d,
Braggova úhlu 2 theta, intenzity a relativní intenzity (jež je vyjádřena v procentech nejintenzivnějšího paprsku):
| Úhel 2 theta (°) | Mezirovinná vzdálenost d (Angstróm) | Intenzita | Relativní intenzita (%) |
| 7,680 | 11,50 | 390 | 8,8 |
| 8,144 | 10,85 | 230 | 5,2 |
| 9,037 | 9,78 | 4 410 | 100 |
| 10,947 | 8,08 | 182 | 4,1 |
| 13,150 | 6,73 | 82 | 1,9 |
| 13,687 | 6,46 | 83 | 1,9 |
| 14,627 | 6,05 | 582 | 13,2 |
| 15,412 | 5,74 | 770 | 17,5 |
| 16,573 | 5,34 | 1 115 | 25,3 |
| 17,357 | 5,10 | 340 | 7,7 |
| 18,109 | 4,89 | 193 | 4,4 |
| 19,922 | 4,45 | 306 | 6,9 |
| 20,609 | 4,31 | 375 | 8,5 |
| 21,412 | 4,15 | 226 | 5,1 |
| 21,832 | 4, 07 | 217 | 4,9 |
| 22,158 | 4,01 | 483 | 11 |
| 22,588 | 3,93 | 386 | 8,8 |
| 23,323 | 3,81 | 107 | 2,4 |
| 24,200 | 3,67 | 448 | 10,2 |
-2CZ 297672 B6
| 24,727 | 3,60 | 137 | 3,1 |
| 25,957 | 3,43 | 125 | 2,8 |
| 26,932 | 3,31 | 75 | 1,7 |
| 27,836 | 3,20 | 197 | 4,5 |
| 28,966 | 3,08 | 129 | 2,9 |
| 29,213 | 3,05 | 117 | 2,7 |
Vynález se též týká způsobu přípravy α-krystalické formy sloučeniny vzorce (I), přičemž způsob je charakterizován tím, že se roztok terc-butylaminové soli perindoprilu v ethylacetátu zahřívá za varu pod zpětným chladičem a postupně se ochladí do úplné krystalizace tak, že se nejdříve ochladí rychlostí 5 až 10 °C/h na teplotu od 55 do 65 °C a potom až na teplotu okolí.
- Při způsobu krystalizace podle vynálezu je možno použít sloučeninu vzorce (I) získanou jakýmkoliv způsobem. Výhodně se použije sloučenina vzorce (1) získaná způsobem přípravy popsaným v patentovém dokumentu EP 0 308 341.
- Je výhodné, když je koncentrace sloučeniny vzorce (I) v ethylacetátu od 70 do 90 g/1.
- Je výhodné, když se roztok sloučeniny vzorce (I) v ethylacetátu za varu pod zpětným chladičem nejdříve ochladí rychlostí 6 až 8 °C/h na teplotu od 55 do 65 °C a potom na okolní teplotu.
- Je výhodné roztok ve stupni chlazení při teplotě od 76 do 65 °C naočkovat.
- Terc-butylaminová sůl perindoprilu se přitom získá ve formě jednotlivých jehliček dlouhých asi 0,2 mm. Výhodou jejich homogenní distribuce je, že umožňuje zvláště rychlou a účinnou filtraci a sušení, stejně jako že umožňuje přípravu farmaceutických formulací se stejnorodým a reprodukovatelným složením, jež je zvláště výhodné, když jsou tyto formulace určeny pro orální podání.
- Takto získaná forma je natolik stabilní, že umožňuje dlouhodobé skladování bez zvláštních nároků na teplotu, světlo, vlhkost a obsah kyslíku.
Vynález se též týká farmaceutických kompozic obsahujících jako aktivní složku a-krystalickou formu sloučeniny vzorce (I) spolu s jednou nebo více vhodnými inertními netoxickými přísadami. Mezi farmaceutickými kompozicemi podle vynálezu je zde možno zvláště zmínit kompozice vhodné pro orální, parenterální (intravenózní nebo subkutánní) nebo nazální podání, tablety nebo dražé, sublingvální tablety, želatinová pouzdra, pastilky, čípky, krémy, masti, kožní gely, injikovatelné preparáty, nápojové suspenze a podobně.
Použitelné dávkování se může měnit podle povahy a závažnosti zdravotní poruchy, způsobu podání, věku a hmotnosti pacienta. Pohybuje se v rozpětí od 1 do 500 mg na den při jednom nebo více podáních.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu může též obsahovat diuretikum jako například indapamid.
Následující příklady vynález ilustrují, ale v žádném případě jej neomezují.
- 3 ’
Příklady provedení vynálezu
Spektrum práškové rentgenové difrakce se měřilo při následujících experimentálních podmínkách:
- difraktometr Siemens 5005 se scintilačním detektorem,
- měděná antikatoda (λ = 1,5405 Angstróm), napětí 40 kV, proudová hustota 40 mA,
- stoupání Θ-Θ,
- rozsah měření: 5 až 30°,
- inkrement mezi jednotlivými měřeními: 0,02°,
- doba měření projeden krok: 2 s,
- variabilní štěrbiny: v6,
- filtr Κβ (Ni),
- bez vnitřního standardu,
- nastavení na nulu pomocí štěrbin Siemens,
- experimentální údaje zpracovány pomocí softwaru EVA (verze 5,0).
Příklad 1 α-Krystalická forma terc-butylaminové soli perindoprilu
125 g terc-butylaminové soli perindoprilu získané způsobem popsaným v patentovém dokumentu EP 0 308 341 se rozpustí v 1,68 litrů ethylacetátu zahřívaného za varu pod zpětným chladičem.
Teplota roztoku se potom během 2 hodin a 30 minut uvede na 60 °C a potom se ochladí až na teplotu okolí.
Získaná pevná fáze se oddělí filtrací.
Diagram práškové rentgenové difrakce:
Profil práškové rentgenové difrakce (difrakční úhly) α-formy terc-butylaminové soli perindoprilu charakterizují významné paprsky vyhodnocené v následující tabulce spolu s intenzitou a relativní intenzitou (vyjádřenou jako procento nej intenzivnějšího paprsku).
| Uhel 2 theta (°) | Mezirovinná vzdálenost d (Angstróm) | Intenzita | Relativní intenzita (%) |
| 7,680 | 11,50 | 390 | 8,8 |
| 8,144 | 10,85 | 230 | 5,2 |
| 9,037 | 9,78 | 4410 | 100 |
| 10,947 | 8,08 | 182 | 4,1 |
-4CZ 297672 B6
| 13,150 | 6,73 | 82 | 1,9 |
| 13,687 | 6,46 | 83 | 1,9 |
| 14,627 | 6,05 | 582 | 13,2 |
| 15,412 | 5,74 | 770 | 17,5 |
| 16,573 | 5,34 | 1115 | 25,3 |
| 17,357 | 5,10 | 340 | 7,7 |
| 18,109 | 4,89 | 193 | 4,4 |
| 19,922 | 4,45 | 306 | 6,9 |
| 20,609 | 4,31 | 375 | 8,5 |
| 21,412 | 4,15 | 226 | 5,1 |
| 21,832 | 4,07 | 217 | 4,9 |
| 22,158 | 4,01 | 483 | 11 |
| 22,588 | 3,93 | 386 | 8,8 |
| 23,323 | 3,81 | 107 | 2,4 |
| 24,200 | 3,67 | 448 | 10,2 |
| 24,727 | 3,60 | 137 | 3,1 |
| 25,957 | 3,43 | 125 | 2,8 |
| 26,932 | 3,31 | 75 | 1,7 |
| 27,836 | 3,20 | 197 | 4,5 |
| 28,966 | 3,08 | 129 | 2,9 |
| 29,213 | 3,05 | 117 | 2,7 |
Příklad 2
Farmaceutická kompozice
Předpis pro přípravu 1000 tablet obsahujících 4 mg aktivní složky:
ío Sloučenina podle Příkladu 1
Hydroxypropylcelulóza
Pšeničný škrob
Laktóza
Stearát hořečnatý
Talek
4g
2g
10g
100 g
3g
3g
- 5 CZ 297672 B6
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. a-Krystalická forma sloučeniny vzorce (I):. tBuNH2 (I), charakterizovaná následujícím diagramem práškové rentgenové difrakce, jenž byl pořízen difrakio tometrem s měděnou antikatodou a vyjádřen parametry mezirovinné vzdálenosti d, Braggovým úhlem 2 theta, intenzitou a relativní intenzitou (jež je vyjádřena v procentech nej intenzivnějšího paprsku):
Uhel 2 theta (°) Mezirovinné vzdálenost d (Angstróm) Intenzita Relativní intenzita (%) 7,680 11,50 390 8,8 8,144 10,85 230 5,2 9,037 9,78 4410 100 10,947 8,08 182 4,1 13,150 6,73 82 1,9 13,687 6,46 83 1,9 14,627 6,05 582 13,2 15,412 5,74 770 17,5 16,573 5, 34 1115 25,3 17,357 5,10 340 7,7 18,109 4,89 193 4,4 19,922 4,45 306 6,9 -6CZ 297672 B6 i20,609 4,31 375 8,5 21,412 4,15 226 5,1 21,832 4,07 217 4,9 22,158 4,01 483 11 22,588 3,93 386 8,8 23,323 3,81 107 2,4 24,200 3,67 448 10,2 24,727 3,60 137 3,1 25,957 3,43 125 2,8 26,932 3,31 75 1,7 27,836 3,20 197 4,5 28,966 3,08 129 2,9 29,213 3,05 117 2,7 - 2. Způsob přípravy α-krystalické formy sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se roztok terc-butylaminové soli perindoprilu v ethylacetátu zahřívá za varu pod zpětným chladičem a pak se chladí nejprve na teplotu od 55 do 65 °C rychlostí od 5 do 10 °C/h a potom až na teplotu okolí.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že koncentrace sloučeniny vzorce (I) v ethylacetátu je od 70 do 90 g/1.
- 5. Způsob podle nároku 2 nebo 3, v y z n a č uj í c í se t í m , že se roztok sloučeniny vzorce (I) v ethylacetátu naočkuje ve stupni chlazení při teplotě od 76 do 65 °C.
- 6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se roztok sloučeniny vzorce (I) v ethylacetátu za varu pod zpětným chladičem nejprve chladí na teplotu od 55 do 65 °C rychlostí od 6 do 8 °C/h, a potom se ochladí na teplotu okolí.
- 7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m , že obsahuje jako aktivní přísadu krystalickou formu sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými inertními a netoxickými nosiči.
- 8. Farmaceutická kompozice vhodná pro výrobu léků použitelných jako inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní přísadu krystalickou formu sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými inertními a netoxickými nosiči.
- 9. Farmaceutická kompozice vhodná pro výrobu léků použitelných při léčbě kardiovaskulárních chorob, vyznačující se tí m , že obsahuje jako aktivní přísadu krystalickou formu sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými inertními a netoxickými nosiči.
- 10. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 7 až 9, vy z n ač uj í c í se tím, že též obsahuje diuretikum.5 11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se t í m , že diuretikem je indapamid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0008793A FR2811320B1 (fr) | 2000-07-06 | 2000-07-06 | Nouvelle forme cristalline alpha du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003357A3 CZ2003357A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ297672B6 true CZ297672B6 (cs) | 2007-02-28 |
Family
ID=8852172
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030357A CZ297672B6 (cs) | 2000-07-06 | 2001-07-06 | Nová alfa-krystalická forma terc-butylaminové soli perindoprilu, zpusob její prípravy a farmaceutické kompozice, jež ji obsahují |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030186896A1 (cs) |
| EP (1) | EP1296947B1 (cs) |
| JP (2) | JP3602826B2 (cs) |
| KR (1) | KR100513570B1 (cs) |
| CN (1) | CN1328259C (cs) |
| AP (1) | AP1537A (cs) |
| AR (1) | AR034124A1 (cs) |
| AT (1) | ATE258918T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001276418B2 (cs) |
| BG (1) | BG64868B1 (cs) |
| BR (1) | BR0112367A (cs) |
| CA (1) | CA2415438C (cs) |
| CZ (1) | CZ297672B6 (cs) |
| DE (1) | DE60101968T2 (cs) |
| DK (1) | DK1296947T3 (cs) |
| EA (1) | EA005008B1 (cs) |
| EE (1) | EE05268B1 (cs) |
| ES (1) | ES2214434T3 (cs) |
| FR (1) | FR2811320B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20043361B (cs) |
| HR (1) | HRP20030077B1 (cs) |
| ME (1) | ME00443B (cs) |
| MX (1) | MXPA02012949A (cs) |
| NO (1) | NO323447B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ523173A (cs) |
| OA (1) | OA12304A (cs) |
| PL (1) | PL206359B1 (cs) |
| PT (1) | PT1296947E (cs) |
| RS (1) | RS50915B (cs) |
| SK (1) | SK285714B6 (cs) |
| TR (1) | TR200400238T4 (cs) |
| UA (1) | UA57188C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001087835A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200210092B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2811319B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline beta du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2811318B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline gamma du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2838648B1 (fr) * | 2002-04-18 | 2004-05-21 | Servier Lab | Nouveau sel de perindopril et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| GB2395195A (en) | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Cipla Ltd | Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| ATE540924T1 (de) | 2003-06-24 | 2012-01-15 | Servier Lab | Neue kristalline formen von perindopril erbumine |
| PT1675827E (pt) * | 2003-10-21 | 2010-02-15 | Servier Lab | Novo processo para preparação de perindopril erbumina cristalina |
| SI21703A (en) | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia |
| US20070172524A1 (en) * | 2004-03-29 | 2007-07-26 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for preparing a solid pharmaceutical composition |
| WO2005108365A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-17 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Processes for the preparation of alpha polymorph of perindopril erbumine |
| US20050250706A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-10 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Processes for the preparation of alpha polymorph of perindopril erbumine |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| SI21881A (sl) | 2004-10-15 | 2006-04-30 | Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine |
| SG125975A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-10-30 | Servier Lab | New alpha crystalline form of perindopril tert-butylamine salt, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| SG125976A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-10-30 | Servier Lab | New gama crystalline form of perindopril tert-butylamine salt, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| JP2006290825A (ja) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Shiono Chemical Co Ltd | アルファ型ペリンドプリルエルブミンの製造法 |
| WO2007017894A2 (en) * | 2005-05-05 | 2007-02-15 | Arch Pharmalabs Limited | PREPARATION OF NOVEL CRYSTALLINE η(ETA) FORM OF PERINDOPRIL ERBUMINE |
| US20070032661A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of intermediates of perindopril |
| CA2618516A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Sandoz Ag | New crystalline form of perindopril erbumine |
| JP4923050B2 (ja) * | 2005-08-12 | 2012-04-25 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | ペリンドプリルエルブミンの調製方法 |
| EP1815857A1 (en) | 2006-02-02 | 2007-08-08 | LEK Pharmaceuticals D.D. | A pharmaceutical composition comprising perindopril |
| WO2007092758A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms of perindopril erbumine |
| FR2897865B1 (fr) * | 2006-02-28 | 2008-04-18 | Servier Lab | Forme cristalline beta du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2897866B1 (fr) * | 2006-02-28 | 2008-04-18 | Servier Lab | Forme cristalline alpha du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| EA200600630A1 (ru) * | 2006-04-20 | 2007-02-27 | ИСМАГИЛОВ, Искандар Халиуллович | ζ-ЗЕТА ФОРМА ПЕРИНДОПРИЛ ЭРБУМИНА |
| EP1964836A3 (en) * | 2006-11-06 | 2008-11-19 | IPCA Laboratories Limited | A process for the preparation of perindopril erbumine in alpha crystalline form |
| GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
| GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
| GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
| EP2137148A1 (en) * | 2007-03-22 | 2009-12-30 | Aarti Healthcare Limited | Process for the preparation of perindopril erbumine salt and novel polymorph (s) thereof |
| WO2008120241A2 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Ipca Laboratories Limited | Novel alcohol solvates of perindopril erbumine |
| SI22543A (sl) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nove soli perindoprila |
| AU2013201812B2 (en) * | 2007-06-27 | 2015-04-02 | Les Laboratoires Servier | Salts of perindopril |
| SI23149A (sl) * | 2009-09-21 | 2011-03-31 | Silverstone Pharma | Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni |
| PT105315B (pt) | 2010-09-29 | 2013-01-16 | Inst Superior Tecnico | Uma nova forma cristalina hidratada de erbumina de perindopril, métodos para a sua preparação e sua utilização em preparações farmacêuticas |
| CN103822996A (zh) * | 2014-03-20 | 2014-05-28 | 东英（江苏）药业有限公司 | 一种培哚普利叔丁胺盐含量的测定方法 |
| CN105395497B (zh) * | 2015-12-04 | 2019-06-18 | 杭州新诺华医药有限公司 | 一种稳定的α晶型培哚普利叔丁胺片及制备方法 |
| EP3842035A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | KRKA, d.d., Novo mesto | Composition for the preparation of perindopril arginine granules, a method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the granules |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0049658A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-14 | Adir | Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP0308339A1 (fr) * | 1987-09-17 | 1989-03-22 | Adir Et Compagnie | Procédé de synthèse industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS). Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides |
| EP0308341A1 (fr) * | 1987-09-17 | 1989-03-22 | Adir Et Compagnie | Procédé de synthèse industrielle du périndopril et de ses principaux intermédiaires de synthèse |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2620744A1 (fr) * | 1987-09-17 | 1989-03-24 | Degremont | Procede de traitement par l'ozone de materiaux ligno-cellulosiques, notamment de pates a papier et reacteur pour la mise en oeuvre de ce procede |
| FR2771010B1 (fr) * | 1997-11-19 | 2003-08-15 | Adir | Utilisation d'une combinaison d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'un diuretique pour le traitement des desordres microcirculatoires |
| FR2811319B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline beta du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2811318B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline gamma du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
-
2000
- 2000-07-06 FR FR0008793A patent/FR2811320B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-07 UA UA2003021020A patent/UA57188C2/uk unknown
- 2001-07-06 PL PL348492A patent/PL206359B1/pl unknown
- 2001-07-06 WO PCT/FR2001/002167 patent/WO2001087835A1/fr not_active Ceased
- 2001-07-06 AP APAP/P/2002/002691A patent/AP1537A/en active
- 2001-07-06 RS YUP-1004/02A patent/RS50915B/sr unknown
- 2001-07-06 BR BR0112367-0A patent/BR0112367A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-06 OA OA1200200397A patent/OA12304A/en unknown
- 2001-07-06 CA CA002415438A patent/CA2415438C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-06 CN CNB018123546A patent/CN1328259C/zh not_active Ceased
- 2001-07-06 HR HR20030077A patent/HRP20030077B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 US US10/312,961 patent/US20030186896A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-06 AU AU2001276418A patent/AU2001276418B2/en not_active Ceased
- 2001-07-06 CZ CZ20030357A patent/CZ297672B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 JP JP2001584232A patent/JP3602826B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-06 AT AT01954058T patent/ATE258918T1/de active
- 2001-07-06 ES ES01954058T patent/ES2214434T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-06 AU AU7641801A patent/AU7641801A/xx active Pending
- 2001-07-06 ME MEP-2008-673A patent/ME00443B/me unknown
- 2001-07-06 MX MXPA02012949A patent/MXPA02012949A/es active IP Right Grant
- 2001-07-06 PT PT01954058T patent/PT1296947E/pt unknown
- 2001-07-06 EP EP01954058A patent/EP1296947B1/fr not_active Revoked
- 2001-07-06 AR ARP010103226A patent/AR034124A1/es unknown
- 2001-07-06 EE EEP200300001A patent/EE05268B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 TR TR2004/00238T patent/TR200400238T4/xx unknown
- 2001-07-06 GE GE5075A patent/GEP20043361B/en unknown
- 2001-07-06 EA EA200300107A patent/EA005008B1/ru unknown
- 2001-07-06 DK DK01954058T patent/DK1296947T3/da active
- 2001-07-06 SK SK149-2003A patent/SK285714B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 NZ NZ523173A patent/NZ523173A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 KR KR10-2003-7000115A patent/KR100513570B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-06 DE DE60101968T patent/DE60101968T2/de not_active Revoked
-
2002
- 2002-12-12 ZA ZA200210092A patent/ZA200210092B/xx unknown
-
2003
- 2003-01-03 NO NO20030024A patent/NO323447B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-05 BG BG107532A patent/BG64868B1/bg unknown
-
2004
- 2004-03-03 US US10/792,355 patent/US20050059609A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-13 JP JP2004206158A patent/JP5016185B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0049658A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-14 | Adir | Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP0308339A1 (fr) * | 1987-09-17 | 1989-03-22 | Adir Et Compagnie | Procédé de synthèse industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS). Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides |
| EP0308341A1 (fr) * | 1987-09-17 | 1989-03-22 | Adir Et Compagnie | Procédé de synthèse industrielle du périndopril et de ses principaux intermédiaires de synthèse |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297672B6 (cs) | Nová alfa-krystalická forma terc-butylaminové soli perindoprilu, zpusob její prípravy a farmaceutické kompozice, jež ji obsahují | |
| CZ2003358A3 (cs) | Nová gama-krystalická forma terc-butylaminové soli perindoprilu, způsob její přípravy a farmaceutické kompozice, jež ji obsahují | |
| CZ2003356A3 (cs) | Nová beta-krystalická forma terc-butylaminové soli perindoprilu, způsob její přípravy a farmaceutické kompozice jež ji obsahují | |
| HK1055425B (en) | A crystalline form of perindopril tert-butylamine salt | |
| HK1058199B (en) | Novel $g(y) crystalline form of perindopril tert-butylamine salt, preparation method, and pharmaceutical compositions containing same | |
| HK1058200B (en) | Novel $g(b) crystalline form of perindopril tert-butylamine salt, preparation method, and pharmaceutical compositions containing same | |
| AU2006235841A1 (en) | Novel beta crystalline form of perindopril tert-butylamine salt, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| HU225340B1 (en) | New alpha crystalline form of perindopril tert-butylamine salt, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MC4A | Patent revocation (annulment) |
Effective date: 20100610 |