CZ297792A3 - Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid - Google Patents
Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297792A3 CZ297792A3 CS922977A CS297792A CZ297792A3 CZ 297792 A3 CZ297792 A3 CZ 297792A3 CS 922977 A CS922977 A CS 922977A CS 297792 A CS297792 A CS 297792A CZ 297792 A3 CZ297792 A3 CZ 297792A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- branched alkyl
- atom
- Prior art date
Links
- ZLSNPZVGNMESDB-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(=C)C1=NC=CN1 ZLSNPZVGNMESDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- -1 vasoconstriction Chemical compound 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 13
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 12
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930182836 (R)-noradrenaline Natural products 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSPABKRPOSJPX-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 AZSPABKRPOSJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOZBBKZCBLPUSG-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-enyl-1h-imidazole Chemical compound CC=CC1=NC=CN1 BOZBBKZCBLPUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHQFJGIUVUFKRC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-butyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]-2-(cyclopentylmethyl)prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1C=C(C(O)=O)CC1CCCC1 LHQFJGIUVUFKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCELBXOUQFUEJY-YLXYGDTBSA-K O.O.O.O.O.O.O.S(=O)(=O)([O-])[O-].[Mg+2].[Cl-].[K+].O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.S(=O)(=O)([O-])[O-].[Mg+2].[Cl-].[K+].O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SCELBXOUQFUEJY-YLXYGDTBSA-K 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- DPQAXNSOFFYKDS-UHFFFAOYSA-N Talipexole dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DPQAXNSOFFYKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N Tepraloxydim Chemical group C1C(=O)C(C(=N/OC\C=C\Cl)/CC)=C(O)CC1C1CCOCC1 IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- WYKLCPZRPYOZGH-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])(O)=O.O.O.[Cl-].[K+].[Ca+2] Chemical compound [O-]P([O-])(O)=O.O.O.[Cl-].[K+].[Ca+2] WYKLCPZRPYOZGH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002930 anti-sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- FGPDDJMBTHHHRK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCC1CCCC1 FGPDDJMBTHHHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká cyklicky substituovaných derivátů kyseliny imidazolyl-propenové, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků snižujících ktevní tlak a antisklerotických přípravků.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že proteolytický enzym renin, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I, který je opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbouráván na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různá působení angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, Na+-retence v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvýšení napětí sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.
(r
Kromě toho má angiotensin II vlastnost fasovat růst a množení buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a hladkých svalů, přičemž tyto při různých stavech onemocnění (například při hypertonii, artherosklerose a srdešní insufficienci) více rostou a pro2 liferují.
Jako možnost zásahu do renin-angiotensinového systému (RAS) se jeví vedle inhibice aktivity reninu potlačení aktivity angiotensinového konversního systému (ACE) , jakož i blokáda Angiotensin II - receptorů .
Z publikací EP 324 377 A2 , EP 403 158 A2 a EP 403 159 A2 jsou již známé fenyl(alkyl)imidazoly a imidazolyl-alkenové kyseliny, které mají angiotensin II-receptory blokující účinek.
Předmětem předloženého vynálezu jsou cyklicky substituo vaně deriváty kyseliny imidazolyl-propenové obecného vzorce I
(I), ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy ,
R vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy , n číslo 0,1,2,3,4 nebo 5 ,
R8 cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy ,
R vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu , £
r5 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a
R7 vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkový,i atomy, a jejich soli.
Cyklicky substituované deriváty kyseliny imidazoly1-propenové podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat taká ve formě svých solí. Všeobecně zde přicházejí v úvahu soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kvselinami.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli cyklicky substituovaných derivátů kyseliny imidazolyl-propenové mohou být soli látek podle vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methan sulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou filmařovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové nebo amonné soli sloučenin podle vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté soli, nebo soli amonné, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethyiamin, diethvlamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomeru, tak také jejich směsí. Racemické směsi se mohou stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
R vodíkový atom, atom fluoru, ejtom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, n číslo 0,1,2,3 nebo 4 ,
R3 cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu ,
R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R3 a r6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R? vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom i
jodu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, n číslo 1 , 2 nebo 3 ,
R^ cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu,
R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
5
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu a
R vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém značí
R1 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
R vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, trifluormethylovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu , n číslo 1 nebo 2 ,
R cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
R vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
6 7
R3, R° a Rz vodíkový atom, a jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí
R5 a R6 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, číslo 0,1,2,3,4 netóo 5 , cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a
R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se aldehydy obecného vzorce II
(ID ,12 ve kterých mají R , R nam,
R' i
výše uvedený výzpřevedeou nejprve reakcí se sloučeninami obecného vzorce III
R3-(CH„) -C0oR8 (III) n 2 ve kterém má R výše uvedený význam a
4
R má významy uvedené pro R^ avšak neznačí vodíkový atom, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base na sloučeniny obecného vzorce IV
uvedený význam, (IV) a n výše potom se blokuje volná hydroxylová funkce zavedením ochra né skupiny a v posledním stupni se provede eliminace v inertních rozpouštědlech za přítomnosti ibase, a v případě kyselin a v případě, že R^ kce alkyluje.
(R^ = H) se estery zmýdelní, neznačí vodíkový atom, se -NH-funZpůsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně objasnit pomocí následujícího reakčního schéma
DBU
->
toluen
1.) NaOH
-►
2.) HC1
Ochranné skupiny hydroxyskupin v rámci předložené definice značí všeobecně ochranné skupiny, vybrané ze skupiny zahrnující benzyloxykarbonylovou skupinu, methansulfonylovou skupinu, toluensulfonylovou skupinu, 2-nitrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, terč.-butoxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu,
2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, 2-(methyl“thiomethoxy)ethoxykarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu nebo 4-methoxybenzoylovou skupinu. Výhodná je acetylová skupina, methansulfonylová skupina a toluensulfonylová skupina.
Jako rozpouštědla pro uvedený způsob jsou vhodi.
ná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je. například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether, dále uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen,a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodné jsou pro různé kroky tetrahydrofuran, methylenchlorid a toluen.
Jako base pro způsob podle předloženého vynálezu se mohou používat všeobecně anorganické nebo organické base. X těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jeko je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například methanolát sodný nebo draselný, ethanolát sodný nebo draselný, terč.-butylát draselný nebo lithiumdiisopropylamid (LDA), nebo organické aminy /trialkyl(C^-Cg)aminy/, jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je ale také možné použít jako base alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydri dy, jako, je například hydrid sodný. Jal^o výhodné je možno uvést lithiumdiisopropylamid a DBU .
Všeobecně se používají base v množství 0,05 mol až 10 mol , výhodně 1 mol až 2 mol , vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III.
Způsob podle předloženého vynálezu se obvykle provádí při teplotě v rozmezí -100 až 100 °C , výhodně při -78 °C .
Způsob podle předloženého vynálezu se obvykle provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za přetlaku nebo za sníženého tlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa) .
Zavedení ochranné skupiny se provádí obvykle v jednom z výše uvedených rozpouštědel a za přítomnosti base., výhodně v methylenchloridu s dimethylaminopyridinem.
Blokování se provádí obvykle při teplotě v rozmezí 0 °C až 60 °C , výhodně při teplotě místnosti a za normálního tlaku.
Eliminace se provádí obvykle v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu, a za přítomnos ti jedné z výše uvedených basí, výhodně DBU.
Eliminace probíhá obvykle při teplotě v rozmezí 30 až 130 °C , výhodně v rozmezí 50 až 100 °C a za normálního tlaku.
Jako base jsou vhodné anorganické base obvyklé pro zmýdelňování. K těmto patří výhodný hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například .uhli čitan sodný nebo uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo také alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, methanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terč.-butanalát draselný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný a hydroxid draselný.
Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylal16 kohol nebo butylalkohol, ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodné jsou alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. del.
Rovněž je moznc směsí uvedených rozoouště
Zmýdelňováni se může také provádět pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá, výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové..
Zmýdelňováni se provádí obvykle při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 až 80 °C .
Obvykle se zmýdelňováni provádí za normálního tlaku, může se však pracovat i za zvýšeného nebo sníženého tlaku (například v rozmezí 0,05 a? 0,5 MPa) .
Při provádění zmýdelnění se používá base obvykle v množství 1 až 3 mol , výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.
Při provádění reakce vznikají v prvním kroku karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou isolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátů s obvyklými anorganickými kyselinami. K těmto paiří výhodně minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná. Při výrobě karboxylových kyselin se při tom ukázalo jako výhodné pro zmýdelnění okyselit ve druhém stupni basickou reakční směs bez isolace karboxylátů. Kyseliny se potom mohou isolovat obvyklými způsoby. V případě basických heterocyklů se mohou zpracováním roztoků karboxylátů výše uvedenými kyselinami získat také soli heterocyklů s anorganickými kyselinami.
Alkylace se provádí všeobecně pomocí alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 6 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituovanými nebo nesubstituovanými cjialkylsulfonáty s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo diarylsulfonáty, výhodně methyljodidem nebo dimethylsulfátem.
Alkylace se provádí obvykle v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí 0 až 70 °C , výhodně O až 30 °C, a za zvýšeného tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (viz například PCT WO91/00277) .
Sloučeniny obecného vzorce III jsou o sobě známé nebo se mohou vyrobit pomocí známých metod esteri- 1 fikací pomocí na trhu dostupných kyselin (viz například MSD 3ook 2, 1593 D).
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou jako konkrétní zástupci látky nová a mohou se vyrobí například pomocí výše uvedených postupů.
Výše popsané způsoby výroby jsou zde udávány pouze pro ozřejmění. Výroba sloučenin vzorce I podle vynálezu není omezena pouze na uvedený způsob, pro výrobu je použitelná stejným způsobem každá modifikace tohoto postupu.
Substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle vynálezu mají nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologických účinků.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek,inebot kompetitivně inhibují vazbu angiotensinu II na receptory. Potlačují vasokonstriktorické působení a efekty, stimulující sekreci aldosteronu u angiotensinu II. Kromě toho inhibují proliferaci buněk hladkého svalstva.
Uvedené látky se proto mohou používat v léčivech pro aplikaci při artheriální hypertonii a při atherosklerose. Kromě toho se mohou použít pro aplikaci při koronárních onemocněních srdce, srdeční insufficienci, poruchách prokrvení mozku, ischemických onemocněních mozku, poruchách periferního prokrvení, funkčních poruchách ledvin a nadledvinek, 'oronchospasticky a vaskulárně podmí něných onemocněních dýchacích cest, retenci sodíku a při otocích.
Zjišťování inhibice kontrakcí, indukovaných antagonisty
Králíci obojího pohlaví se omráčí ranou do týla a odkrví se, nebo se popřípadě narkotisují Membutalem (asi 60 - 80 mg/kg i.v.) a usmrtí se otevřením thoraxu. Thoraxaorta se vyjme, zbaví se okolních tkání, rozdělí se na prstencovité elementy o šířce asi 1,5 mm a jednotlivě se zpracuje při počátečním zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni živným roztokem Krebs-Henseleit ošetřeným karbogenem a temperovaným na teplotu 37 °C o následujícím složení :
119 mmol/1 2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol/1 4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1 chlorid sodný dihydrát chloridu vápenatého dihydrogenfosforečnan draselný glukosa chlorid draselný síran hořečnatý (heptahydrát) a hydrogenuhličitap sodný.
Kontrakce se zjišťují isometricky za použití Statham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Míilheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisují se a vyhodnocují postupem A/D-Wandler (systém 570, Keithley Míinchen). Provádění křivek účinku v závislosti na dávce agonistů (DWK) se děje. hodinově. Pro každou DWK se do lázně 4 jednotlivé koncentrace ve Po ukončení DWK a následujícího vymývacího cyklu (šestnácktát vždy ca. 5 sfe^/min výše uvedeným živným roztokem) se připojuje osmadvacetiminutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které kontrakce zpravidla dosáhnou výchozí hodnoty.
aplikují 3 , popřípadě čtyřminutovém intervalu.
V normálním případě se výška 3. DWK používá jako srovnávací veličina pro vyhodnocení testovaných substancí, zkoušených v dalších pokusech, které se aplikují při následujících DWK ve vždy vzestupných dávkách do lázně na počátku inkubační doby. Každý prstenec aorty se při tom celodenně stimuluje vždy stejným antagonistem.
Antagonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 ^ul) :
| KC1 | 22,7 i | 32,7 i 42,7 i 52,7 | mmol/1 -6 | |
| 9 | -7 | |||
| L-noradrenalin | 3 x 10 g/mi | i 3 x 10 ; 3 x | 10 | |
| serotonin | 10-® : | 10 | 7 i 10”6 i 105 | g/ml |
| B-HT 920 | 10~7 i | 10 | 6 4 10~5 g/ml | |
| methoxamin | 1O-7 . | 10 9 | 6 -, 105 g/ml -8 , . -8 | , -η |
| angiotensin II | 3 x 10” g/ml . | ; 10 “, 3 x 10 | ; 10 | |
| Pro | výpóčet hodnoty | IC-n (koncentrace, při | ||
| které zkoušená | substance způsobuje 50% inhibici) | se | ||
| bere za základ | efekt vždy na | 3. | = submaximální končen- |
traci antagonista.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují kontrakce isolované aorty králíka, indukované angiotensinem II , v závislosti na dávce. Kontrakce indukované depolarisací draslíkem nebo jinými antagonisty nebyly inhibovány vůbec nebo ve vysokých koncentracích pouze slabě.
Měření krevního tlaku u krys, kterým byl infundován angiotensin II
Samčí krysy kmene Wistar (Moellegraad, Xopenhagen, Dánemark) o tělesné hmotnosti 300 až 350 g se anestetisují thiopentalem (100 mg/kg i.p.) . Po tracheotomii se do femoralarterie zavede katheter pro měření krevního tlaku a do femoralveny se zavede katheter pro infusi angiotensinu II a katheter pro aplikaci dané substance. Po podání pentolinia (5 mg/kg i.v.), látky blokující ganglie, se nastartuje infuse angiotensinu II (0,3 /Ug/kg/min) . Jakmile dosáhnou hodnoty krevního tlaku stabilní úrovně aplikují se testované substance bud intravenosně nebo rálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose. Změny krevního tlaku vlivem zkoušených substancí jsou uvedeny v tabulce jako střední hodnoty - SEM .
Stanovení antihypertensivního účinku u bdících hypertensivních krys
Orální antihypertensivní účinek sloučenin podle předloženého vynálezu byl zkoušen na bdících krysách s chirurgicky indukovanou unilaterální arterienstenosou ledvin. K tomu byla arterie pravé ledviny zúžena pomocí stříbrné sponky na světlou šířku 0,18 mm. Při této formě hypertonie je zvýšena aktivita plasmového reninu v prvních šesti týdnech po zákroku. Arterielní krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových úsecích po podání substance bezkfcevně pomocí ocasní manžety. Zkoušené substance se aplikují v různých dávkách rozmí22 chané v suspensi tylosy intragastrálně (perorálně) pomocí jícnové sondy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arterielní krevní tlak hypertensivních krys v klinicky relevantních dávkách.
Kromě toho inhibují sloučeniny podle předloženého vynálezu v závislosti na koncentraci specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .
Interakce sloučenin podle předloženého vynálezu s receptory angiotensinu II na membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek
Kůra hovězích nadledvinek (NNR) , které byly čerstvě odebrány a zbaveny zbytků pouzdra, se rozmělní v cukrosovém roztoku (0,32 M) za pomoci Ultra-Thoraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B) na hrubý^membránový homogenisát a ve dvou centrifugačních krocích se parciálně rozdělí na membránové frakce.
Zkoumání vazby na receptory se provádí na parciálně vyčištěných membránových frakcích bovinní NNR s radioaktivním angiotensinem II v objemu zkoušky 0,25 ml , která obsahuje jednotlivě parciálně vyčištěné membrány (50 az 80 ^ug) , H-angiotensin II (3 az 5 nM), pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , 5 mM MgClg , 0,25%
BSA) , jakož i testovanou substanci. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti se nenavázaná aktivita vzorků separuje pomocí navlhčeného filtru ze skleněných vláken (Whatman GF/C) a navázaná radioaktivita se po promytí proteinu ledovým pufrovým roztokem (50 mM Tris/HCl, pH 7,4 , 5% PEG 6000) se měří spektrofotometricky ve scintilačním koktailu. Analysa surových dat se provádí pomocí počítačového programu na hodnoty K1 , popřípadě ICθ (K^ : hodnoty ΙΟ^θ korigované pro použitou radioaktivitu ; -C5Q : koncentrace, při které zkoumaná substance způsobuje 50% inhibici totální vazby radioligandů) .
Zkouška inhibice proliferace buněk hladkého svalstva působením sloučenin podle vynálezu
Pro zjištění antiproliferativního účinku sloučenin se použijí buňky hladkých .svalů, které se získají z aort krys technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 172, 1971 ) . Buňky se vysejí do vhodných kul,tivacnich misek, zpravidla na destičky s 24 reisk.ami a po dobu 2 až 3 dnů se kultivují v mediu 199 (7,5% i
FCS a 7,5% NCS , 2 mM L-glutaminu a 15 mM HEPES , pH 7,4 v 5% CO2) při teplotě 37 °C . Potom se buňky odtahem séra po dobu 2 až 3 dnů synchronisují a nakonec se A II , sérem nebo jinými faktory aktivují k růstu. Současně se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 /uCi ^H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se stanovuje zabudovávání této látky do DNA buněk, precipitovatelné TCA .
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou známými metodami převést na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpou24 štědel. Při tom má být terapeuticky účinná sloučenina přítomna v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs, to znamená v množství, které je dostačující k tomu, aby se dosáhlo udané hladiny.
Přípravky se mohou například vyrobit rozmícháním účinné látky s rozpouštědlem a/nebo nosičem, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zředovacího prostředku se může popřípadě použít organické rozpouštědlo jako pomocná látka.
Aplikace se provádí obvyklými způsoby, především orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.
V případě parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za byužití vhodných kapalných nosných materiálů. t
Všeobecně se ukázalo jako výhodné používat při intravenosní aplikaci množství účinné látky asi 0,001 až 1 mg/kg , obzvláště 0,01 až 0,5 mg/kg těles né hmotnosti, k dosažení účinných výsledků. Při orální aplikaci činí tato dávka asi 0,01 až 20 mg/kg , výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od uváděných množství odstoupit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na typu aplikace, na individuálním chová ní vůči medikamentu, na typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu podávání. Tak může být v některých případech postačující vycházet z menších množství, než jsou minimální množství výše uvedená, zatímco v jiných •případech se musí uvedená horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělení dávky na větší počet jednotlivých dávek přes den.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Methylester kyseliny 3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklohexylmethy1-3-hydroxy-propionové
K roztoku 1,77 g (17,5 mmol) N,M-diisopropylaminu ve 20 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou ochranného plynu a při teplotě -78 °C přidá 10,3 ml (16,5 mmol) 1,6 mmol roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Potom se reakční roztok krátce zahřeje na teplotu 0 °C, znovu se ochladí na teplotu -78 °C a přidá se 2,55 g (15 mmol) methylesteru kyseliny 3-cyklohexylpropionov« ml tetrahvdrofuranu. Reakční směs sa míchá po dobu 30 minut při teplotě -70 °C , přidá se 6,63 g (10 mmol) 2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenvlmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-karboxaldehydu v 15 ml tetrahydrofuranu a míchá se další jednu hodinu při teplotě -70 °C . Potom se pomalu zahřeje na teplotu 25 °C , přidá se 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a třikrát se extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a získaný zbytek se bez dalšího čištění použije k další reakci.
Rf = 0,43 a 0,32 (směs diastereomerů, ethylacetát/petrolether 1:2).
Příklad II
Methylester kyseliny 3-acetoxy-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-y1)bifeny1-4-yl)methy1/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklohexylmethyl-propionové
8,7 g (10,4 mmol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu, potom se postupně přidá 443 mg (3,63 mmol) N,N-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 1,12 g (10,9 mmol) acetanhydridu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 25 °C . Potom se přidá 30 ml diethyletheru, postupně se promyje vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Takto získaný produkt se nechá dále reagovat podle příkladu III .
Výtěžek : 8,75 g (96 % teorie
Rf = 0,63 (ethylacetát/petrolether 1:2) .
Příklad III
Methylester kyseliny 3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklohexylmethyl-2-propenové
8,75 g (10,4 mmol) sloučeniny z příkladu II se rozpustí ve 100 ml toluenu, přidá se 3,8 g (25 mmol) 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu (DBU) a reakční směs se míchá po dobu 20 hodin'při teplotě 90 °C.
Po ochlazení se voda vyjme do toluenu, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 3)
Výtěžek : 2,8 g (34 % teorie)
Rf = 0,52 (ethylacetát/petrolether 1:3).
Příklad IV
2-n-butyl-1-/(2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-karboxaldehyd
Roztok 12,0 g (18,1 mmol) 2-n-butyl-4-chlor-1/(2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/ -1H-imidazol-5-karboxaldehydu ve 150 ml methylalkoholu se při teplotě 25 °C hydrogenuje ža přítomnosti 1,2 g palladia na uhlí (5%) a 2,45 g (18,1 mmol) trihydrátu octanu sodného po dobu 1,5 hodiny a*při tlaku vodíku asi 0,3 MPa. Potom se katalysátor odfiltruje, reakční směs se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1:1).
Výtěžek : 3,85 g (34 % teorie)
Rf = 0,41 (ethylacetát/petrolether 1:1).
Příklad V
Methylester kyseliny 3-/2-n-butyl-1-/(2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklopentylmethyl-3-hydroxy-propionové
K roztoku 0,7 g (7 mmol) N,N-diisopropylami nu v 10 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou ochranného plynu při teplotě -78 °C přidá 4,1 ml (6,6 mmol)
1,6 N roztok n-butyllithia v n-hexanu, načež se reakční roztok krátce zahřeje na teplotu 0 °C . Potom se znovu ochladí na teplotu -78 °C a přidá se t0,94 g (6 mmol) methylesteru kyseliny 3-cyklopentylpropionové v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 °C , přidá se 2,51 g (4 mmol) . sloučeniny z příkladu IV v 10 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě -78 °C. Potom se pomalu ochladí na teplotu 25 °C, přidá se 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a třikrát se extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethyl acetátu a petroletheru (3 : 1) .
Výtěžek : 2,13 g (70 % teorie)
Rf = 0,18 (ethylacetát/petrolether 1:2, směs diastereomerů )
Příklad VI
Methylester kyseliny 3-acetoxy-3-/2-n-butyl-1-/(2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklopentylmethy1-propionové
11,3 g (14,4 mmol) sloučeniny z příkladu V se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu, smísí se se 694 mg (5,69 mmol) Ν,Ν-dimethylamxnopyridinu (DMAP) a 2,04 ml (21,6 mmol) acetanhydridu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C . Potom se zředí diethyletherem, promyje se vodou (1 x 40 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (2 : 1) .
Výtěžek : 9,33 g (79 % teorie)
Rf = 0,51 (ethylacetát ,/petrolether 2:1).
Příklad VII
Methylester kyseliny 3-/2-n-butyl-1-/(2(N-trifenylmethyl -tet raz ol- 5 -yl )bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazoϊ-5-yl/- 2-cyklopěntvímethyl-2-propenová
9,38 g (11,4 mmol) sloučeniny z příkladu VI se rozpustí ve 100 ml toluenu, přidá se 4,26 ml (23,5 mmol) 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu (DBU) a vaří se po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem. Potom se znovu přidá 4,25 ml (28,5 mmol)·- DBU a obsah baňky se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 80 °C . Po ochlazení se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 70 ml) , organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 2) .
Výtěžek : 5,1 g (53 % teorie)
Rf = 0,72 (ethylacetát/petrolether 1:1).
Výrobní příklady
Příklad 1
Kyselina 3-/2-n-buty1-4-chlor-1-/(2’- (tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklohexylmethy1-2-prooenová
2,8 g (3,43 mmol) sloučeniny z příkladu III se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu, přidá se 9,1 ml vody a 9,1 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs. se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C . Potom se znovu okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 pomocí směsi dichlormethanu a methylalkoholu (10 : 1) .
Výtěžek : 1,07 g (54 % teorie)
Rf = 0,43 (dichlormethan/methanol 10 : 1) .
Příklad 2
Methylester kyseliny 3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklopentylmethyl-2-propenové
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí v názvu uvedená sloučenina ze 2«3 g (3,5 mmol) methylesteru kyseliny 3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklopentylmethyl-2-propenové.
Výtěžek : 1,2 g (62 % teorie)
Rf = 0,45 (ethylacetát/petrolether 2:1).
Příklad 3
Methylester kyseliny 3-/2-n-butyl-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)methy1/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklopenty1methyl-2-propenové
Roztok 5,0 g (6,66 mmol) sloučeniny z příkladu VII v 50 ml methylalkoholu se pomalu smísí se 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se po 15 minutách vlije reakční roztok do 300 ml vody. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 70 ml), organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného přefiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se chromatogra fuje na silikagelu za pomoci směsi toluenu, methylalkoho lu a ledové kyseliny octové (35 : 5.: 0,2)
Výtěžek : 2,06 g (75 % teorie)
Rf = 0,25 (toluen/methylalkohol/ledová kyselina octová : 5 : 0,2) .
Příklad 4
Kyselina 3-/2-n-butyl-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-cyklopentylmethyl-2-propenová
K roztoku 1,8 g (3,4 mmol) sloučeniny z příkladu 3 v 50 ml methylalkoholu se přidá roztok 1 g hydroxidu sodného v 10 ml methylalkoholu a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě 50 °C . Po ochlazení se reakční směs okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové (2 x 50 ml) a dichlormethanem (3 x 50 ml) . Spojené organic ké fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na .šili kagelu za pomoci směsi toluenu, methylalkoholu a ledové kyseliny octové (35 : 5 ; 0,2) .
Výtěžek : 1,41 g (30 % teorie)
Rf = 0,14 (toluen/methylalkohol/ledová kyselina octová : 5 : 0,2) .
až se
Analogicky jako vyrobí sloučeniny je popsáno v , uvedené v příkladech 1 tabulce 1 .
Cl
0,2
b)
H 0,23 * d)
b) toluen/methylalkohol/led. kys. octová (35:5:1)
d) toluen/ethylacetát/led. kys. octová (10:30:1)
Obecný pracovní předpis pro výrobu soli kyselárním a
Roztok odpovídající imidazolyl-propenové líny ve směsi dioxanu a vody se neutralisuje ekvimo množstvím 1 N hydroxidu sodného, nechá se zmrznout přes noc se lyofilisuje.
Podle tohoto obecného předpisu se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2
Claims (10)
1. Cyklicky substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové obecného vzorce I
R přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými at omy ,
R vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou
R5 a RS skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až δ uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými ato my , číslo 0,1,2,3,4 nebo 5 , cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy , vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylo vou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu , jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovžmi atomy, a vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkový,! atomy, a jejich soli.
2. Cyklicky substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkeny lovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
R vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, n číslo 0,1,2,3 nebo 4 ,
R cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu ,
4 . . ~, 1
R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
5 6
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
3. Cyklicky substituované deriváty kyseliny imidazplyl-propenové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém značí
R přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu,
R vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R5 a R6
R' číslo 1 , 2 nebo 3 , cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupi nu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, i
vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu a vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu, a jejich soli.
4. Cyklicky substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí
R přímou·nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
R vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom «
jodu, trifluormethylovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu , n číslo 1 nebo 2 , r3 cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
R vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a a
vodíkový atom, a jejich soli.
5. Cyklicky substituované deriváty kyseliny imidazolyl-propenové k potírání nemocí.
6. Způsob výroby cyklicky substituovaných derivátů kyseliny imidazolyl-propenové obecného vzorce I ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
R vodíkový atom, atom halogenu/ hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, něbo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, n číslo 0,1,2,3,4 nebo 5 ,
R8 cykloalkylovou skupinu se 3 až 3 uhlíkovými atomy,
4 , .
R vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylo45 vou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fe nylovou skupinu,
5 6
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich solí, vyznačující se tím, že se aldehydy obecného vzorce II (II)
1 2 ve kterých mají R , R nam,
R· výše uvedený výz převedeou nejprve reakcí se sloučeninami obecného vzorce III (III), r3-(ch„) -co«r8
2 n 2 ve kterém má výše uvedený význam má vvznamv uvedené orc R vodíkový atom, avsa:
:naor v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base na sloučeniny obecného vzorce IV i
ve kterém mají R uvedený význam,
R
Rvýše potom se blokuje volná hydroxylová funkce zavedením ochranné skupiny a v posledním stupni se provede eliminace v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base, a v případě kyselin (R
H) se estery zmýdelní, a v případě, že R7 kce alkyluje.
neznačí vodíkový atom, se -NH-fun47
7. Způsob podle nároku 6 , vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí -100 až 100 °C .
8. Léčivo obsahující alespoň jeden cykli stituovaný derivát kyseliny imidazolyl-propenové nároku 1 .
ky subpodle
9. Léčivo podle nároku 8 pro ošetření vysokého krevního tlaku a atherosklerosy.
10. Použití cyklicky substituovaných derivátů kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4132633A DE4132633A1 (de) | 1991-10-01 | 1991-10-01 | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ297792A3 true CZ297792A3 (en) | 1993-04-14 |
Family
ID=6441875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922977A CZ297792A3 (en) | 1991-10-01 | 1992-09-29 | Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5225428A (cs) |
| EP (1) | EP0535465A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05213937A (cs) |
| KR (1) | KR930007938A (cs) |
| AU (1) | AU646762B2 (cs) |
| CA (1) | CA2079266A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297792A3 (cs) |
| DE (1) | DE4132633A1 (cs) |
| HU (1) | HUT62578A (cs) |
| IL (1) | IL103292A0 (cs) |
| MX (1) | MX9205434A (cs) |
| NO (1) | NO923581L (cs) |
| TW (1) | TW206966B (cs) |
| ZA (1) | ZA927499B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5137902A (en) * | 1990-07-13 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof |
| WO1995026188A1 (en) * | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Merck & Co., Inc. | Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| ES2154191B1 (es) * | 1998-11-24 | 2001-10-16 | Ferrer Int | Nuevos acetales derivados de los 2-alquil-5-halo-3-(2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil)-3h-imidazol-4-carbaldehidos. |
| US6465502B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-10-15 | Novartis Ag | Additional therapeutic use |
| ATE441637T1 (de) * | 2005-02-03 | 2009-09-15 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur herstellung von losartan |
| EP1741711A1 (en) * | 2005-07-04 | 2007-01-10 | KRKA, D.D., Novo Mesto | A process for the preparation of losartan derivatives by chlorination and reduction of the respective 1H-imidazole-5-carbaldehydes |
| US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| HK1220611A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-05-12 | Bausch Health Ireland Limited | 用於治疗胃肠道病症的组成物 |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EP3004138B1 (en) | 2013-06-05 | 2024-03-13 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| CN107325052B (zh) * | 2017-06-19 | 2020-01-10 | 广东药科大学 | 一类具有抗癌活性的咪唑酯类化合物及其衍生物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| CA2018443A1 (en) * | 1989-06-14 | 1990-12-14 | Joseph A. Finkelstein | Imidazolyl-alkenoic acids |
| EP0403159B1 (en) * | 1989-06-14 | 2000-03-01 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| KR950009860B1 (ko) * | 1989-06-30 | 1995-08-29 | 이. 아이. 듀퐁 드 네모아 앤드 캄파니 | 융합된 환 아릴 치환된 이미다졸과 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 |
| DE69025473T2 (de) * | 1989-06-30 | 1996-10-17 | Du Pont | Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii |
| AU640417B2 (en) * | 1989-10-25 | 1993-08-26 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles |
| US5137902A (en) * | 1990-07-13 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof |
| GB9017482D0 (en) * | 1990-08-09 | 1990-09-26 | Ici Plc | Manufacturing process |
| DE4132631A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Imidazolyl-propensaeurederivate |
| DE4132632A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
-
1991
- 1991-10-01 DE DE4132633A patent/DE4132633A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-09-14 TW TW081107195A patent/TW206966B/zh active
- 1992-09-15 NO NO92923581A patent/NO923581L/no unknown
- 1992-09-18 EP EP92115972A patent/EP0535465A1/de not_active Withdrawn
- 1992-09-21 US US07/948,375 patent/US5225428A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-24 MX MX9205434A patent/MX9205434A/es unknown
- 1992-09-25 IL IL103292A patent/IL103292A0/xx unknown
- 1992-09-28 CA CA002079266A patent/CA2079266A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-29 CZ CS922977A patent/CZ297792A3/cs unknown
- 1992-09-29 AU AU26025/92A patent/AU646762B2/en not_active Ceased
- 1992-09-30 KR KR1019920017893A patent/KR930007938A/ko not_active Withdrawn
- 1992-09-30 ZA ZA927499A patent/ZA927499B/xx unknown
- 1992-09-30 JP JP4285240A patent/JPH05213937A/ja active Pending
- 1992-10-01 HU HU9203125A patent/HUT62578A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2079266A1 (en) | 1993-04-02 |
| AU2602592A (en) | 1993-04-08 |
| HU9203125D0 (en) | 1992-12-28 |
| ZA927499B (en) | 1993-05-03 |
| EP0535465A1 (de) | 1993-04-07 |
| HUT62578A (en) | 1993-05-28 |
| KR930007938A (ko) | 1993-05-20 |
| DE4132633A1 (de) | 1993-04-08 |
| NO923581D0 (no) | 1992-09-15 |
| TW206966B (cs) | 1993-06-01 |
| JPH05213937A (ja) | 1993-08-24 |
| IL103292A0 (en) | 1993-02-21 |
| US5225428A (en) | 1993-07-06 |
| MX9205434A (es) | 1993-04-01 |
| NO923581L (no) | 1993-04-02 |
| AU646762B2 (en) | 1994-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281937B6 (cs) | Substituované bifenylpyridony | |
| CZ15793A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted pyridones | |
| CZ32994A3 (en) | Heterocyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid | |
| CZ297692A3 (en) | Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| CZ297792A3 (en) | Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| US5352687A (en) | Substituted phenylacetamides | |
| CZ72393A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted benzopyridones and pyridopyridones | |
| CZ298892A3 (en) | Derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| CZ283482B6 (cs) | Trisubstituované bifenyly | |
| CZ72193A3 (en) | Biphenylmethyl substituted pyridones | |
| CZ29693A3 (en) | Imidazolyl-substituted amides of phenylacetic acid | |
| US5594010A (en) | Substituted monopyridylmethyl derivatives | |
| US5376671A (en) | Propenoyl-imidazole derivatives | |
| CZ62494A3 (en) | Hetero-tricyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process for preparing such medicaments and their use | |
| AU666732B2 (en) | Imidazolyl-substituted cyclohexane derivatives | |
| CZ15993A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid | |
| CZ34993A3 (en) | Cycloalkyl-substituted and heterocycloalkyl-substituted derivatives of imidazolylpropenic acid | |
| US5530016A (en) | Substituted 2,4-imidazolidinediones | |
| CZ15893A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted imidazoles | |
| CZ16093A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted imidazopyridines | |
| JPH0753550A (ja) | スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用 | |
| PL176171B1 (pl) | Trójpodstawione bifenyle i sposób wytwarzania trójpodstawionych bifenyli |