CZ29799A3 - Disubstituovaná cyklická sloučenina, způsob její výroby, farmaceutický přípravek a způsob léčení onemocnění živočicha - Google Patents

Disubstituovaná cyklická sloučenina, způsob její výroby, farmaceutický přípravek a způsob léčení onemocnění živočicha Download PDF

Info

Publication number
CZ29799A3
CZ29799A3 CZ99297A CZ29799A CZ29799A3 CZ 29799 A3 CZ29799 A3 CZ 29799A3 CZ 99297 A CZ99297 A CZ 99297A CZ 29799 A CZ29799 A CZ 29799A CZ 29799 A3 CZ29799 A3 CZ 29799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkylene
represent
general formula
Prior art date
Application number
CZ99297A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey Mark Dener
Elaine Yee-Lin Kuo
Ken Duane Rice
Vivian Rueywen Wang
Wendy Beth Young
Original Assignee
Arris Pharmaceutical Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arris Pharmaceutical Corporation filed Critical Arris Pharmaceutical Corporation
Publication of CZ29799A3 publication Critical patent/CZ29799A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/14—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Disubstituovaná cyklická sloučenina, způsob jej i výroby, farmaceutický přípravek a způsob léčení onemocnění živočicha
Oblast techniky
Tento vynález se týká disubstituované cyklické sloučeniny, způsobu její výroby, farmaceutického přípravku a způsobu léčení onemocnění živočicha, které souvisí s tryptázovou aktivitou podáváním nových inhibitorů trypsinu.
Dosavadní stav techniky
O tryptáze, převládající proteáze sekretované z lidských žírných buněk, se předpokládá, že je zahrnuta v opracovávání neuropeptidů a zánětech tkání. Koncentrace tryptázy jsou zvýšeny v krevním řečišti několik hodin po anafylaxii [Schwartz a spol.: N. Eng. J. Med. 1987, 316, 1622 až 1626.], jsou zvýšeny v nazální a plicní výplachové kapalině z atopických subjektů po působení specifického antigenu [Castells a spol.: J. Allerg. Clin. Immunol. 1988, 141, 563 až 568.] a jsou zvýšeny v plicní výplachové kapalině atopických astmatiků po endobronchiálním podání alergenu. Kuřáci mají často výrazně zvýšené hladiny tryptázy v bronchoalveolární výplachové kapalině, což je zjištění, které podporuje hypotézu, že uvolnění proteinázy z aktivovaných žírných buněk by mohlo přispívat k destrukci plic při kuřáckém emfyzému [Celenteron a spol.: Chest 1988, 94, 119 až 123.]. Navíc bylo ukázáno, že tryptáza je silný mitogen pro fibroblasty, což ukazuje na to, že je zahrnuta v pulmonární fibróze a intersticiálním plicním onemocněni [Rose a spol.: J. Clin. Invest. 1991, 88, 493 až 499.].
Astma je považováno za zánětlivou poruchu [Hood a spol.: v Immunology, druhé vydání, Benjamin-Cummings (red.), 1984.] a je často charakterizováno jako progresivní vývoj hyperodpovědí trachey a bronchu jak na imunospecifické alergeny tak obecně chemické a fyzikální stimuly. Toto onemocnění zahrnuje více biochemických mediátorů jak u akutních tak chronických • · • ·
« · stavů. O hyperodpovědi astmatické bronchiální tkáně se předpokládá, že je důsledkem chronických zánětlivých reakcí, které dráždí a poškozují epitelovou výstelku stěn vzdušných cest a podporují pathologické ztluštění tkáně, která pod ní leží. Bronchiální biopsie pacientů s pouze mírným astma má znaky zánětu v stěn vzdušných cest.
Alergické odpovědi na inhalované alergeny mohou iniciovat zánětlivou řadu. Například alergeny mohou aktivovat žírné buňky a bazofilní granulocyty, které jsou přítomny v epitelu a a pod nimi ležící tkáni hladkého svalu navázáním IgE umístěného na povrchu buněk. Aktivované žírné buňky uvolňují četné, předem vytvořené nebo primární chemické mediátory (např. histamin) zánětlivé odpovědi a generují četné další sekundární mediátory zánětu (např. hyperoxid, mediátory odvozené od tuků atd.) in šitu. Navíc se degranulací žírných buněk uvolňují některé velké molekuly (např. proteoglykany, tryptáza, chymáza atd.).
Uvolnění těchto předem vytvořených mediátorů z žírných buněk je možná příčinou časné bronchiální konstrikce astmatické reakce na alergeny pocházející ze vzduchu. Časná fáze dosahuje maxima astmatické reakce přibližně 15 minut po vystavení působení alergenů a obvykle po ní následuje regenerace po uplynutí jedné až dvou hodin. 25 až 35 procent populace pacientů má zkušenosti s dalším snížením funkce dýchání, které má maximum šest až dvanáct hodin po vystavení alergenům. Tato pozdní reakční fáze je doprovázena významným zvýšením počtu zánětlivých buněk (např. eosinofilů, neutrofilů, lymfocytů atd.) infiltrujících do bronchiální tkáně. Infiltrující buňky jsou přitahovány do tohoto místa uvolněním chemoaktických činidel odvozených od žírných buněk a potom se aktivují během pozdní reakční fáze. Předpokládá se, že pozdní astmatická odpověď je sekundární zánětlivou reakcí zprostředkovanou zčásti sekreční aktivitou granulocytů.
Tryptáze souvisí s degradací vasodilatačních a bronchorelaxačních neuropeptidů [Caughey a spol.: J. Pharmacol.
Exp. Ter., 1988, 244, 133 až 137; Franconi a spol.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, 947 až 951, a Tam a spol.: Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1990, 3, 27 až 32.] a modulací bronchiální odpovědi na histamin [Sekizawa a spol.: J. Clin. Invest. 1989, 83, 175 až 179.]. Tato zjištění ukazují na to, že tryptáza může zvýšit bronchokonstrikci u astma ničením bronchodilatačních peptidů. Tryptáza štěpí α-řetězce fibrinogenu a kinninogen o vysoké molekulové hmotnosti, což ukazuje na to, že tryptáza hraje roli u heparinu jako lokální antikoagulační činidlo. Tryptáza aktivuje postromelysin (pro-MMP-3) a prokolagenázu (pro-MMP-1) via MMP-3, což ukazuje na to, že tryptáza souvisí se zánětem tkáně a remodelací a destrukci kloubů u revmatické artritidy. Podávání inhibitoru tryptázy chrání proti vývoji pozdní a vzdušné hyperresponzivní fáze u ovcí, na které působily alergeny [Clark a spol.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995, 152, 2076 až 2083.] a inhibuje bezprostřední kožní odpověď na intradermální injekci alergenu u alergických ovcí [Molinari a spol.: Amer. Physiol. Soc. 1995, 79(6), 1966 až
1970.]. Všechna shora uvedená zjištěni zřetelně ukazují aplikovatelnost inhibitorů tryptázy jako terapeutických činidel při léčení astma a dalších onemocnění souvisejících se zánětem dýchacího traktu.
Popis těchto a dalších dokumentů, na které se odkazuje v této přihlášce, je zde zahrnut jako citace.
Podstata vynálezu
Předložená přihláška se týká disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I
R1-X1-X2-X3-X4 \ 5
X5 (I), r2-x9-x®-x7-x^ v němž
X5 znamená cykloalkylen se 3 až 14 atomy uhlíku, hetero• · · · • · • · · · • ·
cykloalkylen se 3 až 14 atomy uhlíku, arylen se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylen s 5 až 14 atomy uhlíku,
X4 a X6 nezávisle znamenají alkylen s 0 až 2 atomy uhlíku, X1 a X9 nezávisle znamenají kovalentní vazbu, skupinu
-C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, skupinu
-S(O2)N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-,
-N(R3) C(O)N(R3) - nebo -0C(0)0-, kde každá R3 nezávisle znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku s tím, že obě X1 i X9 neznamenají kovalentní vazby,
X3 a X7 nezávisle znamenají skupinu -C(0)-, -C(0)0-,
-0C(0)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O2)N(R3)-, -N(R3) S (O) 2~,
-OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- nebo -0C(0)0-, kde R3 znamená jak shora uvedeno,
X2 a X8 nezávisle znamenají alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -X10-X11- nebo -X11-X10-, kde X10 znamená alkylen s 0 až 4 atomy uhlíku nebo heteroalkylen se 3 až 4 atomy uhlíku a X11 znamená cykloalkylen se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocykloalkylen se 3 až 8 atomy uhlíku,
R1 znamená skupinu R4-X12- nebo R5-X13-, v nichž
R4 znamená aminovou, amidinovou, guanidinovou, 1-iminoethylovou nebo methylaminovou skupinu,
X12 znamená alkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X14-X15-X16-, kde X15 znamená cykloalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, heteroarylen s 5 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylen, X14 znamená alkylen s nl4 atomy uhlíku a X16 znamená alkylen s nl6 atomy uhlíku, kde součet nl4 a nl6 znamená číslo 0, l, 2, 3 nebo 4,
R5 znamená skupinu vybranou z azetidin-3-ylu, benzoimidazol-4-ylu, benzoimidazol-5-ylu, imidazol-l-ylu, imidazol-2-ylu, imidazol-4-ylu, 2-imidazolin-2-ylu, 2-imidazolin-3-ylu, 2-methylimidazol-l-ylu, 4-methylimidazol-l-ylu, 5-methylimidazol-l-ylu, l-methylpiperid-3-ylu, l-methylpiperid-4-ylu, piperid-3-ylu, piperid-4-ylu, piperazin-l-ylu, piperazin-2-ylu, py• · · · • · · ·· · · · · · • · · · · · · · · • · · · · ·· ······ • · · · · · » · ···· ·· ·· ·· ·· rid-3-ylu, pyrid-4-ylu, pyrimidin-4-ylu, pyrimidin-5-ylu, pyrrolidin-3-ylu, 1,4, 5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-ylu, l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylu a jakéhokoliv jejich karbocyklického ketonového nebo thioketonového derivátu, jehož skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku, arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylthioskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, ary lthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a skupiny -NR6R7, v níž R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalky lu se 3 až 14 atomy uhlíku nebo arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, a
X13 znamená alkyien s 0 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X17-X18-X19-, v níž X18 znamená jak shora uvedeno pro X15, X17 znamená alkyien s nl7 atomy uhlíku a X18 znamená alkyien s nl8 atomy uhlíku, při čemž součet nl7 a nl8 znamená číslo 0, 1 nebo 2, a R2 znamená skupinu R8-X20- nebo R9-X21-, v nichž
R8 znamená aminovou, 1-iminoethylovou nebo methylaminovou skupinu,
X20 znamená alkyien se 4 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 4 až 6 atomy nebo skupinu -X22-X23-X24-, v níž X23 znamená jak shora uvedeno pro X15, X22 znamená alkyien s n22 atomy uhlíku a X24 znamená alkyien s n24 atomy uhlíku, při čemž součet n22 a n24 znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 s tím, že jestliže R8 znamená aminovou skupinu, potom X22 neznamená alkylen se 4 až 6 atomy uhlíku nebo oxaalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku a n22 neznamená číslo 1, 2, 3 nebo 4,
R9 znamená jak shora uvedeno pro R5 a • · * · · ·
X21 znamená alkylen s O až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X25-X26-X27-, v níž X26 znamená jak shora uvedeno pro X15, X25 znamená alkylen s n25 atomy uhlíku a X27 znamená alkylen s n27 atomy uhlíku, při čemž součet n25 a n27 znamená číslo 0, 1 nebo 2, při čemž každý shora uvedený alkylen, cykloalkylen, heteroalkylen, heterocykloalkylen, fenylen, arylen a heteroarylen je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku, arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryl (se 6 až 14 atomy uhlíku) alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylthioskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a skupiny -NR6R7, v níž R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno s tím, že mezi heteroatomy obsaženými v R1, X2, X4, X6, X8 a R2 a jakýraikoliv heteroatomy v X3, X5, X7 a X9 se nevyskytuje kovalentní vazba, a jejích farmaceuticky přijatelných solí, N-oxida, derivátů proléčiv a chráněných derivátů.
Druhý aspekt této přihlášky se týká disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I
R1-X1-X2-X3-X4 \ 5
X5 (I) ,
R2-X9-X8-X7-X^ v němž
X4-X5-X6 společně znamenají alkylen se 2 až 12 atomy uhlíku nebo heteroalkylen se 3 až 12 atomy uhlíku,
X1 a X9 nezávisle znamenají kovalentní vazbu, skupinu -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, skupinu
-S(O2)N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(0)0-, • · · 0
• 0 · · · · · • · · ·· · · · · · ·
0 0 0 0 · • · ·· 00 ··
-N(R3) C(0) N(R3) - nebo -0C(0)0-, kde každá R3 nezávisle znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku s tím, že obě X1 i X9 neznamenají kovalentní vazby,
X3 a X7 nezávisle znamenají skupinu -C(0)-, -C(0)0-,
-0C(0)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O2)N(R3)-, -N (R3) S (O) 2~,
-OC (O) N (R3) -, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- nebo -OC(O)O-, kde R3 znamená jak shora uvedeno,
X2 a X8 nezávisle znamenají alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -X10-X11- nebo -X11-X10-, kde X10 znamená alkylen s 0 až 4 atomy uhlíku nebo heteroalkylen se 3 až 4 atomy uhlíku a X11 znamená cykloalkylen se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocykloalkylen se 3 až 8 atomy uhlíku,
R1 znamená skupinu R4-X12- nebo R5-X13-, kde
R4 znamená aminovou, amidinovou, guanidinovou, 1-iminoethylovou nebo methylaminovou skupinu,
X12 znamená alkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X14-X15-X16-, kde X15 znamená cykloalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, heteroarylen s 5 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylen, X14 znamená alkylen s nl4 atomy uhlíku a X16 znamená alkylen s nl6 atomy uhlíku, při čemž součet nl4 a nl6 znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R5 znamená skupinu vybranou z azetidin-3-ylu, benzoimidazol-4-ylu, benzoimidazol-5-ylu, imidazol-l-ylu, imidazol-2-ylu, imidazol-4-ylu, 2-imidazolin-2-ylu, 2-imidazolin-3-ylu, 2-methylimidazol-l-ylu, 4-methylimidazol-l-ylu, 5-methylimidazol-l-ylu, l-methylpiperid-3-ylu, 1-methylpiperid-4-ylu, piperid-3-ylu, piperid-4-ylu, piperazin-l-ylu, piperazin-2-ylu, pyrid-3-ylu, pyrid-4-ylu, pyrimidin-4-ylu, pyrimidin-5-ylu, pyrrolidin-3-ylu, l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-ylu, l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylu a jakéhokoliv jejich karbocyklického ketonového nebo thioketonového derivátu, jehož skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxylu, mer0 · · · ♦ · · · • * · * • ·
kaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku, arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylthioskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a skupiny -NR6R7, v níž R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku nebo arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, a
X13 znamená alkylen s 0 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X17-X18-X19-, v níž X18 znamená jak shora uvedeno pro X15, X17 znamená alkylen s nl7 atomy uhlíku a X19 znamená alkylen s nl8 atomy uhlíku, při čemž součet nl7 a nl8 znamená číslo 0, 1 nebo 2, a R2 znamená skupinu R8-X20- nebo R9-X21-, v nichž
R8 znamená jak shora uvedeno pro R4,
X20 znamená alkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 4 až 6 atomy nebo skupinu -X22-X23-X24-, v níž X23 znamená jak shora uvedeno pro X15, X22 znamená alkylen s n22 atomy uhlíku a X24 znamená alkylen s n24 atomy uhlíku, při čemž součet n22 a n24 znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R9 znamená jak shora uvedeno pro R5 a
X21 znamená alkylen s 0 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se dvěma až šesti atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X25-X26-X27-, v níž X26 znamená jak shora uvedeno pro X15, X25 znamená alkylen s n25 atomy uhlíku a X27 znamená alkylen s n27 atomy uhlíku, při čemž součet n25 a n27 znamená číslo 0, 1 nebo 2, při čemž každý shora uvedený alkylen, cykloalkylen, heteroalkylen, heterocykloalkylen, fenylen, arylen a heteroarylen je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8
atomy uhlíku, cykioalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku, arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryl (se 6 až 14 atomy uhlíku) alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylthioskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a skupiny -NR6R7, v níž R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno s tím, že mezi heteroatomy obsaženými v R1, X2, X4, X6, X8 a R2 a jakýmikoliv heteroatomy v X3, X5, X7 a X9 se nevyskytuje kovalentní vazba, a jejích farmaceuticky přijatelných solí, N-oxidů, derivátů proléčiv a chráněných derivátů.
Třetí aspekt tohoto vynálezu se týká farmaceutického přípravku, který obsahuje disubstituovanou cyklickou sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, N-oxid nebo deriváty proléčiv ve směsi s jedním nebo více vhodnými excipiens.
čtvrtý aspekt tohoto vynálezu se týká způsobu léčení onemocnění živočicha, při němž tryptázová aktivita přispívá k pathologii a/nebo symptomatologii onemocnění, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidu, nebo jejího derivátu proléčiva tomuto živočichovi.
Pátý aspekt tohoto vynálezu se týká způsobu výroby disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných soli, N-oxidů, derivátů proléčiv a chráněných derivátů, jak jsou uvedeny v následujícím podrobném popisu vynálezu.
Pokud není jinak uvedeno, následující pojmy ve spisu a nárocích mají níže uvedené významy:
• * · ·
Alkanoyl znamená skupinu -C(O)R, v níž R znamená níže uvedenou alkylovou skupinu s uvedeným celkovým počtem atomů uhlíku (např. alkanoyl s 1 až 8 atomy uhlíku zahrnuje formylovou, acetylovou, propionylovou, butyrylovou, isobutyrylovou, krotonoylovou, isokrotonoylovou atd. skupinu).
Alkyl, jako v alkylu, arylalkylu, alkyloxyskupině a alky lthioskupině, znamená přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s uvedeným počtem atomů uhlíku (např. alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku zahrnuje methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, sek.butylovou, isobutylovou, terč.butylovou, vinylovou, allylovou, 1-propenylovou, isopropenylovou, 1-butenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, 2-methylallylovou, ethinylovou, 1-propinylovou, 2-propylovou atd. skupinu).
Alkylen znamená přímou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou dvojmocnou skupinu s uvedeným počtem atomů uhlíku (např. alkylen s 0 až 6 atomy uhlíku zahrnuje methylen (-CH2-) , ethylen (-(CH2)2-) , vinylen (-CH=CH-), ethinylen (~C=C~), 2-propylen (-CH=CH-CH2) , 1-propylen (-CH2-CH=CH-), tetramethylen (-(CH2)4-), pentamethylen (-(CH2)5-), hexamethylen (-(CH2)6-) atd.). Pojem alkylen s 0 atomy uhlíku znamená kovalentnl vazbu.
Alkyloxy znamená skupinu -OR, v níž R znamená shora uvedený alkyl s uvedeným počtem atomů uhlíku (např. alkyloxy s 1 až 8 atomy uhlíku zahrnuje methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy atd. skupiny).
Alkylthio znamená skupinu -SR, v níž R znamená shora uvedený alkyl s uvedeným počtem atomů uhlíku (např. alkylthio s 1 až 8 atomy uhlíku zahrnuje methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio atd. skupiny).
Živočich zahrnuje lidi, savce, kteří nejsou lidé (např. psy, kočky, králíky, dobytek, koně, ovce, kozy, svině, jeleny atd.), a zvířata, která nejsou savci (např. ptáci atd.).
• · ·
Aryl, jako je aryl, arylalkyl, aryloxy a arylthio, znamená aromatickou monocyklickou nebo polycyklickou uhlovodíkovou skupinu s uvedeným počtem atomů uhlíku, při čemž atom uhlíku s volnou valencí znamená člen aromatického kruhu, a jakýkoliv jeho karbocyklický ketonový nebo thioketonový derivát (např. mezi aryl se 6 až 14 atomy uhlíku patří fenyl, naftyl, anthraceny 1, fenanthrenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl, 1-oxo-l,2-dihydronaft-6-yl, 1-thioxo-l,2-dihydronaft-7-yl atd.).
Arylen znamená aromatickou monocyklickou nebo polycyklickou uhlovodíkovou dvojvaznou skupinu s uvedeným počtem atomů uhlíku, při čemž atomy uhlíku s volnou valencí znamenají členy aromatického kruhu, a jakýkoliv jeho karbocyklický ketonový nebo thioketonový derivát (např. mezi arylen se 6 až 14 atomy uhlíku patří 1,4-fenylen, 1,3-fenylen, 1,4-naftylen, 2,6-naftylen, 1,4-anthracenylen, 2,6-anthracenylen, 1,6-fenanthrenylen,
1,2,3,4-tetrahydro-5,8-naftylen, 1-oxo-l,2-dihydro-5,7-naftylen, 1-thioxo-l,2-dihydro-5,8-naftylen atd.).
Aryloxyskupina znamená skupinu -OR, v níž R znamená shora uvedený aryl, s uvedeným počtem atomů uhlíku (např. mezi aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku patří fenoxyskupina, naftyloxyskupina, anthracenyloxyskupina atd.).
Arylthioskupina znamená skupinu -SR, v níž R znamená shora uvedený aryl, s uvedeným počtem atomů uhlíku (např. mezi arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku patří fenylthioskupina, naftylthioskupina, anthracenylthioskupina atd.).
Cykloalkyl, jako v cykloalkylové skupině a cykloalkyloxyskupině, znamená nasycenou nebo nenasycenou, monocyklickou nebo polycyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující uvedený počet atomů uhlíku, při čemž atom uhlíku s volnou valencí znamená člen nearomatického kruhu a jakýkoliv jeho karbocyklický ketonový a thioketonový derivát (např. mezi cykloalkyl se 3 až 14 atomy uhlíku patři cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, 2,5-diooxocyklohexadienyl, bicyklo[2.2.2]-
oktyl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl, oxocyklohexyl, dioxocyklohexyl, thiocyklohexyl atd.).
Cykloalkylen znamená nasycenou nebo nenasycenou, monocyklickou nebo polycyklickou uhlovodíkovou dvojvaznou skupinu s uvedeným počtem atomů uhlíku, při čemž atomy uhlíku s volnou valencí znamenají členy nearomatického kruhu a jakýkoliv jeho karbocyklický ketonový a thioketonový derivát (např. mezi cyklolakylen se 3 až 6 atomy uhlíku patří 1,2-cyklopropylen, 1,2-cyklobutylen, 1,3-cyklobutylen, 1,2-cyklopentylen, 1,3-cyklopentylen, 1,4-cyklopentylen, 1,4-cyklohexylen, 3-cyklohexen-1,2-ylen, 2,5-cyklohexadien-l,4-ylen,1,4-bicyklo[2.2.2]oktylen, 1,2,3,4-tetrahydro-l,4-naftylen, 5-oxo-l,3-cyklohexylen, 2,5-dioxo-l,4-cyklohexylen, 5-thioxo-l,4-cyklohexylen atd.).
Cykloalkyloxyskupina znamená skupinu -OR, v níž R znamená shora uvedený cykloalkyl, s uvedeným počtem atomů uhlíku (např. mezi cyklolakyloxyskupinu se 3 až 14 atomy uhlíku patří cyklopropoxyskupina, cyklobutoxyskupina, cyklopentyloxyskupina, cyklohexyloxyskupina atd.).
”Cykloalkylthioskupina znamená skupinu -SR, v níž R znamená shora uvedený cykloalkyl, s uvedeným počtem atomů uhlíku (např. mezi cykloalkylthioskupinu se 3 až 14 atomy uhlíku patří cyklopropylthioskupina, cyklobutylthioskupina, cyklopentylthioskupina, cyklohexylthioskupina atd.).
Odstranění chránící skupiny znamená odstranění jakýchkoliv chránících skupin přítomných po provedené selektivní reakci .
Onemocnění specificky zahrnuje jakýkoliv nezdravý stav živočicha nebo jeho části a zahrnuje nezdravý stav, který může být způsoben nebo zapříčiněn náhodně medicinální nebo veterinární terapii aplikovanou na živočicha, tj. vedlejší účinky této terapie.
Atom haloegnu znamená atom fluoru, chloru, jodu.
bromu nebo
Heteroalkylen znamená shora uvedený alkylen, v němž je 1 až 5 uvedených atomů uhlíku nahrazeno heteroatomem vybraným z atomu dusíku, kyslíku nebo síry (např. azaalkylen, oxaalkylen a thiaalkylen) s tím, že atomy kyslíku, dusíku a síry v něm obsažené netvoří vazby s jinými heteroatomy. Například heteroalkylen se 3 až 12 atomy uhlíku znamená, že zahrnuje azaalkylen se 3 atomy uhlíku, který zahrnuje 3-azatrimethylen (-NH-CH2-CH2-) , 2-azatrimethylen (-CH2.NH.CH2-) atd., ω-azaalkylen se 2 až 5 atomy uhlíku, který zahrnuje 2-azaethylen (-NH-CH2-) , 3-azatrimethylen, 4-azatetramethylen (-NH.CH2.CH2.CH2-) a 5-azapentamethylen (-NH.CH2.CH2.CH2.CH2-) , oxaalkylen se 3 atomy uhlíku, který zahrnuje 3-oxatrimethylen (-0.CH2.CH2-) , 2-oxatrimethylen (-CH2.O.CH2-) atd., oxaalkylen s 5 atomy uhlíku, jako je 3-oxapentamethylen (-CH2.CH2.O.CH2.CH2-) atd., thiaalkylen se 3 atomy uhlíku, který zahrnuje 3-thiatrimethylen (-S.CH2.CH2-) , 2-thiatrimethylen (-CH2.S.CH2-) atd., ω-thiaalkylen se 2 až 4 atomy uhlíku, který zahrnuje 2-thiaethylen (-NH.CH2-) , 3-thiatrimethylen a 4-thiatetramethylen (-S.CH2.CH2.CH2-), diazaalkylen se 6 atomy uhlíku, který zahrnuje 2,5-diazahexamethylen (-CH2.NH.CH2.CH2. .NH.CH2-), azaoxaalkylen se 6 atomy uhlíku, který zahrnuje 2-oxa-5-azahexamethylen (-CH2.O.CH2.CH2.NH.CH2-) a podobné.
Heteroarylen znamená shora uvedený arylen, v němž je 1 až 5 uvedených atomů uhlíku nahrazeno heteroatomem vybraným z atomu dusíku, kyslíku nebo síry (např. heteroarylen s 5 až 6 atomy uhlíku zahrnuje furylen, thienylen, pyrrolylen, imidazolylen, pyridylen atd.).
Heterocykloalkylen znamená shora uvedený cykloalkylen, v němž je 1 až 5 uvedených atomů uhlíku nahrazeno heteroatomem vybraným z atomu dusíku, kyslíku nebo síry (např. heterocykloalkylen se 3 až 14 atomy uhlíku zahrnuje 2,4-pyrrolidinylen,
2,4-pyrrolinylen, 2,4-imidazolinylen, 2,4-imidazolinylen, 3,5···· ·· ···· • «
-pyrazolinylen, 1,4-piperidylen, 1,4-piperazinylen, 2,5-chinuklidinylen, 2,5-morfolinylen, 1,3-isoindolinylen atd.).
Heterooxoalkylen znamená shora uvedneý alkylen, v němž jeden z uvedených atomů uhlíku je nahražen heteroatoemm vybraným z atomu dusíku, kyslíku nebo síry a atom uhlíku přilehlý k heteroatomu je nahražen karbonylovou skupinou (C=O), např. azaoxoalkylen, oxaoxoalkylen a thiaoxoalkylen, s tím, že atomy kyslíku, dusíku a síry v něm obsažené netvoří vazby s jinými heteroatomy. Například heterooxoalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku je míněn tak, že zahrnuje azaoxoalkyen se 3 atomy uhlíku, mezi který patří 2-aza-3-oxotrimethylen (-C(O).NH.CH2~) , 3-aza-2-oxotrimethylen (-NH.C(O) .CH2-) atd., oxaoxoalkylen se 3 atomy uhlíku, mezi který patří 2-oxa-3-oxotrimethylen (-C(O) .O.CH2-) , 3-oxa-2-oxotrimethylen (-O.C(O).CH2~) atd., a thiaoxoalkylen se 3 atomy uhlíku, mezi který patří 2-thia-3-oxotrimethylen (-C(O).S.CH2-) , 3-thia-2-oxotrimethylen (-S.C(O).CH2-) atd.
Odcházející skupina má takový význam, který konvenčně souvisí s tímto významem v syntetické organické chemii, tj. znamená atom nebo skupinu nahraditelnou za alkylačních podmínek, a zahrnuje atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu (např. mesyloxyskupinu, ethansulfonyloxyskupinu atd.), arylsulfonyloxyskupinu (např. benzensulfonyloxyskupinu, tosyloxyskupinu a thienyloxyskupinu), dihalogenfosfinoyloxyskupinu, tetrahalogenfosfoxyskupinu a podobné.
Případný nebo popřípadě znamená, že následně popsaná událost nebo okolnost se může nebo nemusí vyskytovat a že tento popis zahrnuje příklady, v nichž k události nebo okolnosti dochází, i příklady, v nichž k nim nedochází. Například pojem popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami znamená, že skupina, na kterou je odkazováno, může nebo nemusí být substituována, aby spadala do rozsahu vynálezu.
Farmaceuticky přijatelný N-oxid znamená sloučeninu, v níž atomy dusíku jsou v oxidovaném stavu (tj. 0<-N), která je ···· ·· ♦··« • , ··· ···· • ·· · ·· ····,· ,, ·♦·» » · ·«* · ,· ·· ·· ·· farmaceuticky přijatelná, jak je zde níže uvedeno, a která má žádanou farmakologickou aktivitu. N-Oxidy disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I se mohou vyrábět způsoby známými odborníkům z oblasti techniky.
Oxoalkylen znamená shora uvedený alkylen, v němž jeden z uvedených atomů uhlíku je nahražen karbonylovou skupinou (C=0), např. oxoalkylen se 3 atomy uhlíku zahrnuje 3-oxotrimethylen (-C(O) .CH2.CH2-) , atd.
Pathologie onemocnění znamená podstatné přirozené příčiny a vývoj onemocnění stejně jako strukturní a funkční změny, které pocházejí z procesu onemocnění.
Farmaceuticky přijatelný znamená, že je užitečný při přípravě farmaceutického přípravku, který je obecně bezpečný, netoxický, není ani biologicky ani jinak nežádoucí a zahrnuje takový přípravek, který je přijatelný pro veterinární použití stejně jako pro farmaceutické použití u lidí.
Farmaceuticky přijatelné soli znamenají soli, které jsou farmaceuticky přijatelné jak shora uvedeno a které mají žádanou farmakologickou aktivitu. Mezi tyto soli patří adiční soli s kyselinami vytvořené s anorganickými kyselinami, jako je kyselina bromovodíková, chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová a podobné, nebo s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, benzensulfonová, benzoová, kamforsulfonová, p-chlorbenzensulfonová, skořicová, citrónová, cyklopetanpropionová, 1,2-ethandisulfonová, ethansulfonová, fumarová, glukoheptanová, glukonová, glutamová, glykolová, hexanová, heptanová, o-(4-hydroxybenzoylbenzoová, 2-hydroxyethansulfonová, hydroxynaftoová, mléčná, laurylsulfonová, maleinová, jablečná, malonová, mandlová, methansulfonová, 4-methylbicyklo[2.2.2]oct-2-en-l-karboxylová, 4,4'-methylenbis(3-hydroxy-2-en-l-karboxylová), mukonová,
2-naftalensulfonová, šťavelová, 3-fenylpropionová, propionová, pyrohroznová, šálicylová, stearová, jantarová, vinná, terc.butyloctová, p-toluensulfonová, trimethyloctová kyselina apod.
·· ··
···* • · · · · • * · * · « · *·· ··· • · · • ··» ··
Mezi farmaceuticky přijatelné soli patří také adiční soli s bázemi, které se mohou vytvořit, jestliže přítomné kyselé protony jsou schopny zreagovat s anorganickými nebo organickými bázemi. Mezi přijatelné anorganické báze patří hydroxid hlinitý, hydroxid vápenatý, hydroxid draselný, uhličitan sodný a hydroxid sodný. Mezi přijatelné organické báze patří diethanolamin, ethanolamin, N-methylglukamin, triethanolamin, tromethamin a podobné.
Fenylen znamená dvojvaznou aromatickou skupinu -C6H4- a zahrnuje 1,4-fenylen, 1,3-fenylen a podobné.
Farmaceuticky přijatelné deriváty proléčiv znamenají deriváty disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I, které jsou farmaceuticky přijatelné, jak shora uvedeno, a které se in vivo převádějí na odpovídající ne-derivatizovanou formu disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I.
Mezi tato proléčiva patří disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, které mají N-acylovaný piperidyl (tj. (P)C5H9-), N-acylovaný azalkylen (např. -N(P) .CH2.CH2-) , N-acylovanou aminovou skupinu (tj. -NH2(P)), N-acylovanou amidinovou skupinu (tj. -C(NP).NHP, -C(NH).NHP nebo -C(NP).NH2), N-acylovanou guanidinovou skupinu (t.j. -NHC(NP).NHP, -NH.C(NH).NHP nebo -NH.C(NP),NH2, v nichž P znamená skupinu vybranou ze skupiny -C(O)R10, kde R1° může znamenat alkyloxyskupinu s l až 10 atomy uhlíku nebo cis-2-alkanoyloxy(s 1 až 10 atomy uhlíku)fenylvinylovou skupinu, 3-alkanoyl(s 1 až 10 atomy uhlíku)oxybutyrylovou skupinu, skupiny R11-X28-, kde R11 znamená karboxyskupinu a X28 znamená alkylen s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu -C(O) .O.CH(R12) . ,O.C(O)R13, kde R12 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s i až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku a R13 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
Chránící skupina má konvenční význam, který s ní souvisí v oblasti syntetické organické chemie, tj. znamená skupinu, která selektivně blokuje jedno reakční místo vícefunkční slou• · · · • · · · β · čeniny tak, že chemická reakce může probíhat selektivně na jiném nechráněném reakčním místě a která se snadno odstraní po ukončení selektivní reakce.
Chránící činidlo znamená takové činidlo, které bude reagovat s vícefunkční sloučeninou a které vytáří chránící skupinu v reakčním místě.
Chráněné deriváty v odkazu na sloučeninu nebo skupinu znamenají derivát sloučeniny nebo skupiny, v níž je reaktivní místo, nebo reaktivní místa, blokováno chránícími skupinami. Chráněné deriváty sloučenin obecného vzorce I jsou samy aktivní jako inhibitory tryptázy a jsou užitečné při přípravě jiných disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I. Mezi vhodné chránící skupiny pro reaktivní atomy dusíku patří terč. butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a další vhodné aminové chránící skupiny (např. viz T. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, lne., 1981).
Symptomatologie onemocnění znamená jakýkoliv chorobný jev nebo odchylku od normálu ve struktuře, funkci nebo pocitu, který má pacient a označující onemocnění, jejich vznik a jejich získání.
Terapeuticky účinné množství znamená, že množství, které se živočichovi podává pro léčení onemocnění, je dostatečné pro uskutečnění léčení tohoto onemocnění.
Léčení nebo ošetření onemocnění zahrnuje jak předcházení výskytu onemocnění u živočicha, který má dispozici pro takové onemocnění, ale ještě ho nemá nebo ještě nevykazuje příznaky tohoto onemocnění, inhibování onemocnění (tj. zastavení jeho vývoje) nebo snižování onemocnění (tj. způsobí regresi onemocnění).
Pojem q.s. znamená přidáni dostatečného množství pro dosažení stanovené funkce, např. úpravu roztoku na žádaný objem • ·
(tj. 100 %) .
Disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, meziprodukty a výchozí materiály používané při jejich výrobě jsou pojmenovány podle IUPAC nomenklaturních pravidel, v nichž charakteristické skupiny mají snižující se prioritu pro uvedení v následujícím pořadí hlavních skupin: kyseliny, estery, amidy a amidiny. Dále pak, pro účely této přihlášky, jestliže se odkazuje na dvojvaznou skupinu psaným popisem, pořadí číselných předložek udává orientaci jejich napojení. Podobně, jestliže se odkazuje na dvojvaznou skupinu vzorcem, způsob, kterým je vzorec napsán, udává orientaci napojení. Například sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená 4-amidinobenzyl, X1 i X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X2 znamená 1,4-piperazinylen, X7 znamená skupinu -C(0)0-, X8 znamená 4,1-piperidylen a R2 znamená skupinu R9-X21, v níž R9 znamená piperid-4-yl, a X21 znamená
3-azatrimethylen, je ilustrována následujícím obecným vzorcem
při čemž tato sloučenina se nazývá cis-l,5-cyklooktylen 4-(4-amidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylaminoethylkarbamoyl)-1-piperidinkarboxylát, jestliže X3 i X7 znamená skupinu -C(0)-, X4 i X6 znamená kovalentní vazbu, X5 znamená cis-l,5-cyklooktylen a P znamená atom vodíku;
- { 4 - [ 2 - (1- { cis-5- [ 4 - (4 -amidinobenzy lkarbamoy 1) piperaz in-1-y lkarbony loxy ]cyklooktyloxykarbonyl}piperid-4-y lkarbony lamino) ethylamonio]piperid-l-ylkarbonyl}propionová kyselina, jestliže X3 i X7 znamená skupinu -C(0)0-, X4 i X6 znamená kovalentní • · · · • · • · · · • · • · · · · · · • · « · · ····· • · t · · · · ··· · ·· ·· ·· vazbu, X5 znamená cis-1,5-cyklooktylen a P znamená 3-karboxypropionyl;
4-[4 - (4-amidinobenzylkarbamoyl) piperazin-l-ylkarbonyl] benzyl-4- (2-piperid-4-ylaminoethylkarbamoyl) -1-piperidinkarboxylát, jestliže X3 znamená skupinu -C(0)-, X7 znamená skupinu -C(0)0-, X4 znamená kovalentní vazbu, X6 znamená methylen, X5 znamená fenylen a P znamená atom vodíku;
1,4-tetramethylen-4-amidinobenzylkarbamoyl-l-piperazinkarboxylát, jestliže X3 i X7 znamená skupinu -C(0)0-, X4-X5-X6 znamená 1,4-tetramethylen (tj. -CH2. CH2. CH2. CH2~) a
N-4 -amidinobenzy 1-4 - { 5- [ 4 - (2 -piper id-4 -ylaminoethylkarbamoy 1) piperid-l-ylkarbony 1 ] valeryl}-1-piperaz inkarboxamid, j estliže X3 i X7 znamená skupinu -C(0)- a X4-X5-X6 znamená 1,4-tetramethylen (tj. -CH2.CH2.CH2.CH2-) .
V následující části popisu budou uvedena výhodná provedení podle předloženého vynálezu.
I když nejširší definice tohoto vynálezu je uvedena v souhrnu vynálezu, některé disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I jsou výhodné. Například výhodné disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, v nichž X5 znamená cis-1,5-cyklooktylen a X4 i X6 znamená kovalentní vazbu, X4-X5-X6 společně znamenají alkylen se 4 až 8 atomy uhlíku nebo X5 znamená 1,4-fenylen a X4 a X6 znamenají ethylen s 0 až 1 atomem uhlíku, X1 a X9 nezávisle znamenají kovalentní vazbu, skupinu -C(0)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, skupinu
-N(CH3)C(O)- nebo -S(O)2NH- s tím, že jak X1 tak X9 současně neznamená kovalentní vazbu, X3 a X7 nezávisle znamenají skupinu —C(0)— nebo —C(0)0—, X2 a X8 nezávisle znamenají skupinu -X10-X11-, kde X10 znamená kovalentní vazbu nebo methylen a X11 znamená 4,1-piperidylen nebo 1,4-piperazinylen, R1 znamená skupinu R4-X12- nebo R5-X13-, kde R4 znamená amidinovou, guanidinovou nebo methylaminovou skupinu, X12 znamená skupinu -X14-X15-X16-, kde X15 znamená 1,4-fenylen nebo 1,4-piperidylen, X14 znamená alkylen s nl4 atomy uhlíku a X16 znamená alkylen s nl6 atomy uhlíku, kde součet nl4 a nl6 znamená číslo 0, 1 nebo • · · ·
• · «·· · · · • · · · ·· ·· ·*
2, R5 znamená piperid-4-yl, X13 znamená alkylen se 2 až 3 atomy uhlíku, a R2 znamená skupinu R8-X20- nebo R9-X21-, v nichž R8 znamená aminovou, amidinovou, guanidinovou, methylaminovou nebo 1-iminoethylovou skupinu, X20 znamená skupinu -X22-X23-X24-, v níž X23 znamená trans-1,4-cyklohexylen, 1,4-fenylen, 4,1-pyridylen,
1,4-piperidylen, X22 znamená alkylen s n22 atomy uhlíku a X24 znamená alkylen s n24 atomy uhlíku, při čemž součet n22 a n24 znamená číslo 1 nebo 2, R9 znamená benzoimidazol-5-yl, imidazol-l-yl, imidazol-4-yl, 2-imidazolin-2-yl, 4-methylimidazol-1-yl, 5-methylimidazol-l-yl, 1-methylpiperid-4-yl, piperid-4-yl, piperazin-l-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yl nebo 1,4,5,6-tetrahydro-2-dioxopyrimidin-5-yl, X21 znamená alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku, ω-azaalkylen se 2 až 5 atomy uhlíku, 3-oxotrimethylen, ω-thiaalkylen se 2 až 4 atomy uhlíku, 3-oxo-2-azatrimethylen, 3-aza-2-oxotrimethylen nebo skupinu -X25-X26-X27-, v níž X26 znamená 1,4-fenylen, X25 znamená alkylen s n25 atomy uhlíku a X24 znamená alkylen s n27 atomy uhlíku, při čemž součet n25 a n27 znamená číslo 0 nebo 1, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
Výhodnější disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, v nichž X5 znamená cis-1,5-cyklooktylen a X4 i X6 znamenají kovalentní vazbu nebo skupiny X4-X5-X5 společně znamenají alkyl se 4 až 8 atomy uhlíku, X1 a X9 nezávisle znamenají kovalentní vazbu, skupinu -C(0)-, -NHC(O)-, -C(O)NHnebo -S(O)2NH s tím, že obě X1 i X9 neznamenanjí kovalentní vazbu, X3 a X7 nezávisle znamenají skupinu -C(O)- nebo -C(O)O-,
X2 i X8 nezávisle znamenají skupinu -X10-X11-, v níž X10 znamená kovalentní vazbu nebo methylen a X11 znamená 1,4-piperidylen nebo 1,4-piperazinylen, R1 znamená skupinu R4-X12-, kde R4 znamená amidinovou nebo guanidinovou skupinu a X12 znamená skupinu -X14-X15-X16-, v níž X15 znamená 1,4-fenylen nebo 1,4-piperidylen,
X14 znamená alkylen s nl4 atomy uhlíku a X16 znamená alkylen s nl6 atomy uhlíku, při čemž součet nl4 a nl6 znamená číslo 0, nebo 2, R2 znamená skupinu R8-X20- nebo R9-X21-, v nichž R8 znamená aminovou nebo methylaminovou skupinu, X20 znamená sku• · · · • ·
• · · · pinu -X22-X23-X24-, v níž X23 znamená trans-1,4-cyklohexylen nebo
1,4-fenylen, X22 znamená aikylen s n22 atomy uhlíku, X16 znamená aikylen s n24 atomy uhlíku, při čmž součet n22 a n24 znamená číslo 1 nebo 2, R9 znamená imidazol-l-yl, imidazol-4-yl, 4-methylimidazol-l-yl, 5-methylimidazol-l-yl, piperid-4-yl nebo pyrid-4-yl a X21 znamená aikylen s 1 až 5 atomy uhlíku nebo 3-azatrimethylen, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
Zvláště výhodné disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, v nichž X5 znamená cis-1,5-cyklooktylen a X4 i X6 znamenají kovalentní vazbu, X1 a X9 nezávisle znamenají skupinu —C(0)— nebo -NHC(O)-, X3 a X7 nezávisle znamenají skupinu -C(0)0-, X2 i X8 nezávisle znamenají skupinu -X10-X11-, v níž X10 znamená kovalentní vazbu a X11 znamená 1,4-piperazinylen, R1 znamená skupinu R4-X12-, kde R4 znamená amidinovou nebo guanidinovou skupinu a X12 znamená skupinu -X14-X15-X16-, v níž X15 znamená 1,4-fenylen, X14 znamená kovalentní vazbu a X16 znamená methylen, R2 znamená skupinu R8-X20- nebo R9-X21-, v nichž R8 znamená aminovou skupinu, X20 znamená skupinu -X22-X23-X24-, v níž X23 znamená trans-1,4-cyklohexylen, X22 znamená kovalentní vazbu a X24 znamená methylen, R9 znamená piperid-4-yl a X21 znamená ethylen nebo trimethylen, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
Zvláště výhodné disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, v nichž X4-X5-X6 společně znamenají aikylen se 4 až 8 atomy uhlíku, X1 a X9 znamenají nezávisle skupinu —C(0)— nebo -NHC(O)-, X3 i X7 znamená skupinu -C(O)O-, X2 i X8 znamená skupinu -X10-X11-, v níž X10 znamená kovalentní vazbu a X11 znamená 1,4-piperazinylenovou skupinu, R1 znamená skupinu R4-X12-, kde R4 znamená amidinovou nebo guanidinovou skupinu a X12 znamená skupinu -X14-X15-X16-, v níž X15 znamená 1,4-fenylen, X14 znamená kovalentní vazbu a X16 znamená methylen, R2 znamená skupinu R8-X20-, kde R8 znamená aminovou nebo guanidinovou skupinu, X20 znamená skupinu -X22-X23-X24-, v níž X23 znamená 1,4-fenylen, X22 znamená kovalentní vazbu a X24 znamená methylen, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
Nej výhodnější disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I jsou následující:
4-guanidinobenzyl-4-{7-[4 - (4-guanidinobenzylkarbamoyl) piperaz in-l-ylkarbony1]heptanoy1}-l-piperaz inkarboxamid,
4-guanidinobenzy 1-4-{8-[4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl) piperaz in-l-ylkarbony1]oktanoy1}-l-piperaz inkarboxamid,
4-guanidinobenzyl-4-{9-[4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl) piperaz in-l-y lkarbony 1 ]nonanoy1}-l-piperaz inkarboxamid,
4-amidinobenzy 1-4 -{7-[4- (4-amidinobenzylkarbamoyl) piperaz in-l-ylkarbony1]-heptanoyl}-l-piperazinkarboxamid, cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperaz inkarboxylát,
1,5-pentamethylen di[4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát], cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazinkarboxylát, cis-1,5-cyklooktylen trans 4-(4-aminocyklohexylmethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl) -l-piperazinkarboxylát, cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazinkarboxylát,
1,4-tetramethylen di[4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát], cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4—(2-piperid-4-ylethykarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát,
4-guanidinobenzyl-4-{6- [4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl) piperazin-l-ylkarbonyl]hexanoyl}-l-piperazinkarboxamid, cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazinkarboxylát, cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-pipe• · · · • ·
• · * · · · · • · · · · ··· ··· • 9 · ♦ · · a 9 9 9 ·· «· razinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperaz inkarboxylát, cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazinkarboxy lát,
4-guanidinobenzyl-4-{5-[4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-piperazin-l-ylkarbony1]valeryl}-l-piperazinkarboxamid,
3-oxa-l,5-pentamethylen di[4-(4-guanidinofenylacetyl)piperazin-l-ylkarbonyl] a cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát a jejich farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
V další části popisu bude popsána farmakologie a užitečnost.
Disubstituované cyklické sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitory tryptázy. Disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I jako takové jsou užitečné pro léčení onemocnění, zvláště zánětlivých onemocnění vyvolaných imunitou, u nichž tryptázová aktivita přispívá k pathologii a/nebo symptomatologii onemocnění. Například mezi zánětlivá onemocnění zprostředkovaná imunitou, v nichž tryptázová aktivita přispívá k jejich pathologii a/nebo symptomatologii, patří astma, alergická rinitida, revmatická spondylitida, osteoartritida, dnavá artritida, revmatická artritida, artritické stavy obecně, kopřivka, angioedém, ekzematózní dermatitida, anafylaxie, hyperproliferační kožní onemocnění, peptické vředy, zánětlivé onemocnění střev, oční konjuktivitidy a jarní spojivkové katary, zánětlivé stavy na kůži a podobné.
Jsou známy vhodné in vitro testy pro měření tryptázové aktivity a její inhibice sloučeninami (např. viz Sturzebecher a spol.: Biol. Chem. Hoppe-Seyler 1992, 373, 1025 až 1030). Tento test typicky měří hydrolýzu peptidového základního sub• ·
• · · · ·· · 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 99 99 strátu indukovanou tryptázou. Pro další podrobnosti in vitro testu pro měření tryptázové aktivity viz příklad 33 dále.
Vhodné in vivo modely zánětu jsou známy odborníkům z oblasti techniky. Například jsou známy in vivo modely pro astma (např. viz Larsen: Experimental Models of Reversible Airway Obstruction v West a spol. (red.): The Lung: Scientific Foundations, Raven Press, New York 1991). Pro další podrobnosti in vitro modelu astma viz příklad 2 níže. Dále jsou známy in vivo modely zánětlivých stavů kůže (Walsh a spol: Br. J. Pharmacol. 1995, 114, 1343 až 1350, a Armstrong a spol.: Prostaglandins 1995, 49, 205 až 224), atritických stavů (Peacock a spol.: Cell Immunol. 1995, 160, 178 až 184, a Houri a spol.: Curr. Opin. Rheumatol. 1995, 7, 201 až 205) a gastrointestinálních onemocnění (Anthony a spol.: Int. J. Exp. Pathol. 1995, 76, 215 až 224, a Carter a spol.: Dig. Dis. Sci. 1995, 40, 192 až 197). Pro další podrobnosti in vivo testu měření astmatických odpovědí viz příklad 34 níže.
V následující části popisu bude popsáno podávání a budou popsány farmaceutické prostředky.
Disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I se obecně mohou podávat v terapeuticky efektivních množstvích jakýmikoliv obvyklými a přijatelnými způsoby známými v oblasti techniky, buď samotné nebo v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem. Terapeuticky účinným množstvím může být rozmanité množství podle intenzity onemocnění, věku a relativního zdraví subjektu, podle aktivity používané sloučeniny a podle dalších faktorů. Například terapeuticky účinná množství disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I pro léčení astma může být v rozmezí od 0,1 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti (Mg/kg) za den do 1 miligramu na kg tělesné hmotnosti (mg/kg) za den, typicky 1 Mg/kg/den až 0,1 mg/kg/den. Terapeuticky účinné množství pro astmatického lidského pacienta může být v rozmezí do 10 Mg/den do 10 mg/den, typicky 0,1 mg/den až 10 mg/den.
• ·
Mezi terapeutická činidla, která mohu být užitečná pro podávání v kombinaci s disubstituovanými cyklickými sloučeninami obecného vzorce I při léčení astma patří fi-adrenergičtí agonisté (např. albuterol, terbutalin, formoterol, fenoterol, prenalin a podobné), methylxanthiny (např. kafein, theofylin, aminofylin, theobromin a podobné), kromoglykáty (např. kromolyn, denokromil a podobné) a kortikosteroidy (např. beklomethason, triamcinolon, flurisolid, dexamethanson a podobné). Obecně - zručný odborník z oblasti techniky, který pracuje podle osobních znalostí a podle popisu této přihlášky, bude schopen určit terapeuticky efektivní množství disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I pro léčení daného zánětlivého onemocnění.
Disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat jako farmaceutické přípravky jedním z následujících způsobů: orálně, systémově (např. transdermálně, intranazálně nebo čípkem) nebo parenterálně (např. intramuskulárně, intravenózně nebio subkutánně). Prostředky mohou existovat ve formě tablet, pilulek, tobolek, polopevných látek, prášků, přípravků s trvalým uvolňováním, roztoků, suspenzí, elixírů, aerosolů nebo jakýchkoliv dalších příslušných přípravků a obsahují obecně disubstituovanou cyklickou sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipiens. Přijatelnými excipiens jsou netoxická činidla pomáhající podávání, která neovlivňují nepříznivě terapeutický příznivý účinek účinné složky. Tato excipiens mohou existovat ve formě pevné látky, kapaliny, polopevné látkuy nebo, v případě aerosolového přípravku, plynného excipiens, které je obvykle dostupné zručnému odborníkovi z oblasti techniky.
Mezi pevná farmaceutická excipiens patří škrob, celulóza, talek, glukosa, laktosa, sacharosa, želatina, slad, rýže, mouka, křída, silikagel, stearát hořečnatý, stearát sodný, monostearát glycerolu, chlorid sodný, sušené sbírané mléko a podobně. Kapalná a polopevná excipiens mohou být vybrána z vody, ethanolu, glycerolu, propylenglykolu a různých olejů, mezi něž • ·
4 · 4 · 4 · «4 4 · 4 ··· ··· · · · · * «4 44 44 patři oleje z nafty, oleje živočišného, rostlinného nebo syntetického původu (např. podzemnicový, sojový, minerální, sezamový olej a atd.). Mezi výhodné kapalné nosiče, zvláště pro injektovatelné roztoky, patří voda, solný roztok, vodná dextrosa a glykoly.
Pro dispergování účinné složky ve formě aerosolu se mohou používat stlačené plyny. Inertními plyny, které jsou vhodné pro tento účel, jsou dusík, oxid uhličitý, oxid dusný atd. Další vhodné farmaceutické nosiče a jejich přípravky jsou popsány v A. R. Alfonso: Remington's Pharmaceutical Sciences 1985, 17.
vydání, Easton, Pa., Mack Publishing Company.
Množství disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I v přípravku může být různé podle typu přípravku, velikosti jednotkové dávky, druhu excipiens a dalších faktorů známých odborníkům z oblasti techniky. Přípravek disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I pro léčení astma bude obecně obsahovat od 0,01 do 10 % hmotn., s výhodou od 0,3 do 1% hmotn. účinné složky, při čemž zbytek znamená jeden nebo více excipiens. Farmaceutický přípravek se s výhodou podává v jednotkové dávkové formě při kontinuálním léčení nebo v jednotkové dávkové formě podle libosti, jestliže je specificky požadováno ulehčení příznaků. Representativní farmaceutické přípravky obsahující disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány v příkladu 34.
Další část popisu bude věnována chemii.
Disubstituované cyklické sloučeniny podle vynálezu sestávají z pěti různých podjednotek (tj. R1-, -X2-, -X4-X5-X5-, -X8- a R2-), které jsou spojeny karbonylovou vazbou, formyloxy-vazbou, amidovou vazbou, sulfonamidovou vazbou, karbamátovou vazbou nebo močovinovou vazbou (tj. -C(0)-, -C(0)0-,
-0C(0)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O2)N(R3)-, -N (R3) S (O) 2~,
-0C (0) N (R3) -, -N(R3)C(0)0-, -N(R3)C(O)N(R3)- nebo -0C(0)0-.
Způsoby tvoření těchto spojujících skupin jsou známy a vhodná • · · · • · • · · · • ·
• · · · · · • · • · · · reakční činidla jsou snadno dostupná (např. viz March: Advanced Organic Chemistry, 4. vydání (Wiley 1992), Larock: Comprehensive Organic Transformations (VCH 1989) a Furnis a spol.: Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5. vydání (Longman 1989) .) .
Podjednotky, které obsahují disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, mohou být sestaveny jednotlivě nebo jako větší kombinace podjednotek. Následujíc! reakční schémata jsou representativními způsoby výroby disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I. Tomu je třeba rozumět tak, že sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět dalšími analogickými způsoby.
Disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž X8 znamená 1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen a X9 znamená skupinu -C(0)-, -0C(0)- nebo -N(R3)C(O)- nebo v němž X8 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku a X9 znamená skupinu -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- nebo -N(R3)C(O)N(R3)-, se mohou vyrábět zreagováním disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I
R1-X1-X2-X3-X4 \
X3 (I)
Y°-X'-X' nebo jejího chráněného derivátu s disubstituovanou cyklickou sloučeninou obecného vzorce R2-Y9-C(O)L nebo s jejím chráněným derivátem, v němž L znamená odcházející skupinu, Y9 znamená vazbu, skupinu -O- nebo skupinu -N(R3)-, Y8 znamená piperazin-1-yl, piperid-4-yl nebo skupinu HN(R3)-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku a každá skupina R1, R2, R3, X1, X2, χ3, χ4, χ5, x6 a X7 znamená jak uvedeno v souhrnu vynálezu, a potom se odstraní chránící skupina, jestliže je to nutné. Nebo se disubstituované cyklické sloučenina obecného vzorce I, v němž X8 znamená 1 z4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen a X9 znamená skupinu • · · ·
-NHC(O)- nebo v němž X8 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku a X9 znamená skupinu -NHC(O)N(R3) -, může vyrobit zreagováním příslušné disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího chráněného derivátu s isokyanátem obecného vzorce R2-NC(O) nebo jeho chráněným derivátem a potom se odstraní chránící skupina, jestliže je to nutné (pro další podrobnosti viz příklad 8 níže).
Podobně se disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž X2 znamená 1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen a X1 znamená skupinu -C(0)-, -0C(0)- nebo -N(R3)C(O)nebo v němž X2 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku a X1 znamená skupinu -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- nebo -N (R3) C (O) N (R3)-, mohou vyrábět zreagováním disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce II
Y2-X3-X4
R2-X9-X8-X7-X^
X5 (II) nebo jejího chráněného derivátu se disubstituované cyklické sloučeninou obecného vzorce R1-Y1-C(O)L nebo jejím chráněným derivátem, v němž L znamená odcházející skupinu a Y1 znamená vazbu, skupinu -O- nebo skupinu -N(R3)-, Y2 znamená piperazin-1-yl, piperid-4-yl nebo skupinu HN(R3)-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku a každá skupina R1, R2, R3, X3, X4, X5, X6, X7, X8 a X9 znamená jak uvedeno v souhrnu vynálezu, a potom se odstraní chránící skupina, jestliže je to nutné. Nebo se disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž X2 znamená 1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen a X1 znamená skupinu -NHC(O)- nebo v němž X2 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku a X1 znamená skupinu -NHC(O)N(R3)-, může vyrobit zreagováním příslušné disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce II nebo jejího chráněného derivátu s isokyanátem obecného vzorce R2-NC(O) nebo jeho chráněným derivátem a potom se odstraní chránící skupina, jestliže je to nutné (pro další podrobnosti • · • · · viz příklad 14(b) níže).
Disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená skupinu R2, X2 a/nebo X8 znamená 1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen, X1 znamená skupinu -C(0)-, -0C(0)nebo -N(R3)C(O)- a X9 znamená skupinu -C(0)-, -0C(0)- nebo
-N(R3)C(O)- a/nebo v němž X2 a/nebo X8 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, X1 znamená skupinu -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- nebo -N (R3) C (O) N (R3) - a X9 znamená skupinu -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)nebo -N(R3)C(O)N(R3)-, se mohou vyrábět zreagováním disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce III
Y2-X3-X4 \ 5
X5 (III)
Y8-X7-X^ nebo jejího chráněného derivátu se dvěma nebo více ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce R1-Y1-C(O)L nebo jejího chráněného derivátu, v němž L znamená odcházející skupinu, Y1 znamená vazbu, skupinu -O- nebo -N(R3)-, Y2 a Y8 nezávisle znamenají piperazin-l-yl, piperid-4-yl nebo skupinu HN(R3) -alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku a každá skupina R1, R3, X3, X4, X5, X6 a X7 znamená jak uvedeno v souhrnu vynálezu, a potom se odstraní chránící skupina, jestliže je to nutné. Nebo se mohou disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená skupinu R2, X2 a/nebo X8 znamená 1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen, X1 znamená skupinu -NHC(O)- a/nebo X9 znamená skupinu -NHC(O)- a/nebo v němž X2 a/nebo X8 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, X1 znamená skupinu -NHC(0)N(R3) - a/nebo X9 znamená skupinu —NHC(0)N(R3) -, vyrábět zreagováním disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce III nebo jejího chráněného derivátu se dvěma nebo více molárními ekvivalenty isokyanátu obecného vzorce R1-NC(O) nebo jeho chráněného derivátu, a potom se odstraní chránící skupiny, jestliže je to nutné (pro další podrobnosti viz příklad 10 níže).
····
Disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž X1 znamená skupinu vzorce -N(R3) C(0)-N(R3)C(O)O- nebo -N (R3) C (O) N(R3)-, se mohou vyrábět zreagováním aminu obecného vzorce R1-N(R3)H nebo jeho chráněného derivátu s disubstituovanou cyklickou sloučeninou obecného vzorce IV
LC(O) -Y1-X2-X3-X4 \ 5
X5 (IV) r2-x9-x8-x7-x^ nebo jejím chráněným derivátem, v němž L znamená odcházející skupinu, Y1 znamená vazbu, skupinu -O- nebo -N(R3)- a každá skupina R1, R2, R3, X2, X3, x4, x5, x6, x7, x8 a X9 znamená jak uvedeno v souhrnu vynálezu (pro další podrobnosti viz příklad 20 níže).
Disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž X2 znamená 1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen a X3 znamená skupinu -C(0)-, -C(0)0- nebo -C(O)N(R3)- nebo v němž X2 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku a X3 znamená skupinu -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- nebo -N (R3) C (0) N (R3) -, se mohou vyrábět zreagováním sloučeniny obecného vzorce R1-X1-Y2 nebo jejího chráněného derivátu s disubstituovanou cyklickou sloučeninou obecného vzorce V
LC(O) -Y3-x4 \ 5 x5 (V) r2-x9-x8-x7-x^ nebo jejího chráněného derivátu, v němž L znamená odcházející skupinu, Y3 znamená vazbu nebo skupinu -0- nebo -N(R3)-, Y2 znamená piperazin-l-yl, piperid-4-yl nebo skupinu HN(R3)-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku a každá skupina R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6 a X7, X8 a X9 znamená jak uvedeno v souhrnu vynálezu (pro další podrobnosti viz příklad 31 níže).
Disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž X2 i X8 znamená 1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen a X3 a X7 nezávisle znamenají skupinu -C(0)-, -C(0)0- nebo
-C(O)N(R3)- nebo v němž X2 i X8 znamená alkyien s 1 až 8 atomy uhlíku nebo heteroalkylen s 1 až 8 atomy uhlíku a X3 a X7 nezávisle znamenají skupinu -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- nebo
-N(R3) C(O) N(R3)-, se mohou vyrábět zreagováním dvou nebo více molárních ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce R1-X1-Y2- nebo jejího chráněného derivátu s disubstituovanou cyklickou sloučeninou obecného vzorce VI
LC(O) -Y3-X4 \ 5
X5 (VI)
LC(O) Y7-X^ nebo jejím chráněným derivátem, v němž L znamená odcházející skupinu, Y3 a Y7 nezávisle znamenají vazbu nebo skupinu -O- nebo -N(R3)-, Y2 znamená piperazin-l-yl, piperid-4-yl, skupinu HN(R3)-alkyl s l až 8 atomy uhlíku nebo skupinu HN (R3) -heteroalkyl s 1 až 8 atomy uhlíku a každá skupina R1, X1, X4, X5 a X6 znamená jak uvedeno v souhrnu vynálezu (pro další podrobnosti viz příklad 32 níže).
Shora popsané acylační reakce se mohou provádět zreagováním aktivovaného esteru (např. derivátu chloridu kyseliny) a příslušného nukleofilu v přítomnosti vhodné organické báze (např. Ν,Ν-diisopropylethylaminu (DIEA) , N-methylmorfolinu atd., s výhodou DIEA) a vhodného rozpoutědla (např. N,N-dimethylformamidu (DMF), tetrahydrofuranu (THF), dichlormethanu atd.) při 20 až 30 °C, typicky při přibližně 23 °C, po dobu několika minut až 24 hodin. Acylace se může provádět také společnou reakcí příslušné karboxylové kyseliny a nukleofilu v přítomnosti vhodného kondenzačního reakčního činidla (např. 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu atd.) a vhodného rozpouštědla (např. DMF atd.) při 20 až 30 °C, typicky při přibližně 23 °C, po dobu několika hodin až několika dnů. Shora popsané reakce výroby
4
disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I a podmínky uskutečnění těchto reakcí jsou ilustrativní. Zručný odborník z oblasti techniky rozpozná, že lze pro výrobu sloučenin podle vynálezu použít další reakční podmínky a jiné výchozí materiály.
Odstranění chránících skupin se může provádět jakýmikoliv prostředky, které odstraňují chránící skupiny a které poskytují žádaný produkt v rozumném výtěžku. Podrobný popis použitelných způsobů pro vytvoření chránících skupin a pro jejich odstranění lze nalézt v T. W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, lne., 1981.
Obecně jsou výchozí materiály užitečné pro výrobu disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů užitečných pro výrobu disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny zručnými odborníky z oblasti techniky. Například meziprodukty užitečné pro výrobu disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I se konvenčně připravují shora popsanými acylačními reakcemi. Jestliže je to nutné, použije se pro směrování reakce na žádané reakční místo vhodná chemie chránění, jestliže je ve výchozích materiálech přítomno více reakčních míst.
Vhodným výchozím materiálem pro výrobu disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I, v němž X3 i X7 znamená skupinu -C(0)0-, je disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce VII
LC(O) -0-X4 \ (VII)
v němž X4, X5 a X6 znamenají jak uvedeno v souhrnu vynálezu. Například disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce VI, v němž L znamená atom chloru, se mohou vyrábět reakcí odpoví«« ···· ·· dajícího diolu (např. cis-1,5-cyklooktandiolu, trans-l,4-cyklohexylendimethanolu, 1,4-fenylendimethanolu atd.) s trifosgenem (pro další podrobnosti viz příklad 5 níže).
Meziprodukty užitečné pro výrobu disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I, v němž tento meziprodukt obsahuje amidinovou skupinu, se mohou vyrábět reakcí odpovídajícího nitrilu s chlorovodíkem v ethanolu a následující reakcí s amoniakem.
Další způsoby výroby disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I: Disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž R4 znamená guanidinovou skupinu, se mohou vyrábět reakcí odpovídající disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž R4 znamená aminovou skupinu, s kyanamidem. Reakce se provádí zpracováním aminu s halogenovodíkem a následujím zreagováním s nadbytkem kyanamidu při přibližně 65 °C po dobu dvou hodin (pro další detaily viz příklad 15 níže).
Disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět jako farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami reakcí disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I ve formě báze s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou. Farmaceuticky přijatelné adiční soli disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I s bázemi se mohou vyrábět reakcí disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I ve formě kyseliny s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými bázemi. Anorganické nebo organické kyseliny a báze vhodné pro výrobu framaceuticky přijatelných solí disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v sekci definic této přihlášky. Disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I ve formě solí se mohou vyrábět použitím solí výchozích materiálů nebo meziproduktů.
Disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I ve
0000 00 0000 00 ·· • 0 0 0 · · · · • 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 00 000000 • 0 0 0 0 0 · ·· 00 ·· · · formě volných kyselin nebo volných bází se mohou vyrábět z odpovídajících adičních solí bází nebo adičních solí kyselin. Například disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou se mohou převádět na odpovídají volnou bázi reakcí s vhodnou bází (např. roztokem hydroxidu amonného, hydroxidu sodného atd.). Disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I ve formě adiční soli s bází se mohou převádět na odpovídající volné kyseliny reakcí s vhodnou kyselinou (např. kyselinou chlorovodíkovou atd.).
N-Oxidy disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I se mohou vyrábět způsoby známými zručným odborníkům z oblasti techniky. Například N-oxidy se mohou vyrábět reakcí neoxidované formy disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I s oxidačním činidlem (např. trifluorperoctovou kyselinou, permaleinovou kyselinou, perbenzoovou kyselinou, peroctovou kyselinou, m-chlorperbenzoovou kyselinou atd.) ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (např. halogenovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid) při přibližně 0 °C. N-Oxidy disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I se mohou vyrábět také z N-oxidu příslušného výchozího materiálu.
Disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I v neoxidované formě se mohou vyrábět z N-oxidů disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I reakcí s redukčním činidlem (např. sírou, oxidem siřičitým, trifenylfosřinem, hydridoboritanem lithným, hydridoboritanem sodným, chloridem fosforitým, bromidem fosforitým atd.) ve vhodném inertním organickém rozpouštědle (např. acetonitrilu, ethanolu, vodném dioxanu) při 0 až 80 °C.
Deriváty proléčiv disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I se mohou vyrábět způsoby známými odborníkům z oblasti techniky (např. pro další podrobnosti viz Saulnier a spol.: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1994, 4, 1985). Například příslušná proléčiva se mohou vyrábět reakcí nederivatizované disubstituované cyklické sloučeniny obecného ·· 9 9 9 9 4 4 4 4 · · ♦ · 9 9 4 4
4 9 9 4 · * ··« ·*· • · · · 4 4 9 9
944 9 44 94 44 49 vzorce I s vhodným karbamylačním činidlem (např. 1,1-acyloxyalkylkarbonochloridátem, p-nitrofenylkarbonátem atd.).
Chráněné deriváty disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I se mohou vyrábět prostředky známými odborníkem z oblasti techniky. Podrobný popis způsobe použitelných pro vytvoření chránících skupin a jejich odstranění lze nalézt v T. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, lne. 1981.
Souhrnně - aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby disubstituovaných cyklických sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje:
a) zreagování disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I
R1-X1-X2-X3-X4 \
X3 (I)
Y°-X'-X' nebo jejího chráněného derivátu se sloučeninou obecného vzorce R2-Y9-C(O)L nebo s jeho chráněným derivátem, v němž L znamená odcházející skupinu, Y9 znamená vazbu, skupinu -O- nebo skupinu -N(R3)-, Y8 znamená piperazin-l-yl, piperid-4-yl nebo skupinu HN(R3)-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku a každá skupina R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6 a X7 znamená jak uvedeno v souhrnu vynálezu, a potom se odstraní chránící skupina, jestliže je to nutné, takže se získá disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž X8 znamená 1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen a X9 znamená skupinu -C(0)-, -0C(0)- nebo -N(R3)C(O)- nebo v němž X8 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku a X9 znamená skupinu -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- nebo skupinu -N (R3) C (O) N (R3)-,
b) zreagování disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího chráněného derivátu s isokyanátem obecného vzorce R2-NC(O) nebo jeho chráněným derivátem a po odstranění chránící skupiny, jestliže je to nutné, se získá disubstituo···· ·· ··<·* ··· ····· • · · · · · · · · · · · · · · «·· ··· • · · · · o · ·
... . ·· ·· ·· ·· váná cyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž X® znamená
1.4- piperazinylen nebo 1,4-piperidylen a X9 znamená skupinu -NHC(O)- nebo v němž X® znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku a X9 znamená skupinu -NHC(O)N(R3)-,
c) zreagování disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce II
Y2-X3-X4 \ 5
X5 (II) r2-x9-x8-x7-x^ nebo jejího chráněného derivátu se sloučeninou obecného vzorce R1—Y1—C(O)L nebo jejím chráněným derivátem, v němž L znamená odcházející skupinu a Y1 znamená vazbu, skupinu -0- nebo skupinu -N(R3)-, Y2 znamená piperazin-l-yl, piperid-4-yl nebo skupinu HN(R3)-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku a každá skupina R1, R2,
R3, X3, X4, X5, X6, X7, X® a X9 znamená jak uvedeno v souhrnu vynálezu, a potom se odstraní chránící skupina, jestliže je to nutné, takže se získá disubstituované cyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž X2 znamená 1,4-piperazinylen nebo
1.4- piperidylen a X1 znamená skupinu -C(0)-, -0C(0)- nebo skupinu -N(R3)C(0)- nebo v němž X2 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku a X1 znamená skupinu -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- nebo skupinu -N(R3)C(O)N(R3)-,
d) zreagování disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce II nebo jejího chráněného derivátu s isokyanátem obecného vzorce R1-NC(0) nebo jeho chráněným derivátem a po odstraněni chránící skupiny, jestliže je to nutné, se získá disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž X2 znamená
1.4- piperazinylen nebo 1,4-piperidylen a X1 znamená skupinu -NHC(O)- nebo v němž X2 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku a X1 znamená skupinu -NHC(0)N(R3)-,
e) zreagování disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce III • · · · • · • · · ·
X5 (III)
Y2-X3-X4 \
7_ν/
Υ°-Χ'-Χ' nebo jejího chráněného derivátu s dvěma nebo více ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce R1-Y1-C(O)L nebo jejího chráněného derivátu, v němž L znamená odcházející skupinu, Y1 znamená vazbu, skupinu -O- nebo -N(R3)-, Y2 a Y8 nezávisle znamenají piperazin-l-yl, piperid-4-yl nebo skupinu HN(R3)-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku a každá skupina R1, R3, X3, X4, X5, X6 a X7 znamená jak uvedeno v souhrnu vynálezu, a potom se odstraní chránící skupina, jestliže je to nutné, takže se získá disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 se rovná R2, X2 a/nebo X8 znamená 1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen, X1 znamená skupinu -C(0)-, -0C(0)- nebo -N(R3)C(O)-, X9 znamená skupinu —C(0)—, -0C(0)- nebo -N(R3)C(O)- a/nebo v němž X2 a/nebo X8 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, X1 znamená skupinu -C(O)N(R3)-, —OC(O)N(R3)— nebo -N (R3) C (O) N (R3) - a X9 znamená skupinu -C(O)N(R3)-, skupinu -OC(O)N(R3)- nebo -N(R3) C(O)N(R3)-,
f) zreagování disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce III nebo jejího chráněného derivátu se dvěma nebo více molárními ekvivalenty isokyanátu obecného vzorce R1-NC(O) nebo jeho chráněného derivátu, a po odstranění chránící skupiny, jestliže je to nutné, se získá disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená R2, X2 a/nebo X8 znamená 1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen, X1 znamená skupinu -NHC(O)- a/nebo X9 znamená skupinu -NHC(O)- a/nebo v němž X2 a/nebo X8 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, X1 znamená skupinu -NHC(O)N(R3) - a/nebo X9 znamená skupinu —NHC(O)N(R3) -,
g) zreagování aminu obecného vzorce R1-N(R3)H nebo jeho chráněného derivátu s disubstituovanou cyklickou sloučeninou obecného vzorce IV • · · · • · • ·
LC(O) —Y1—X2-X3-X4 \ 5
X5 (IV) r2-x9-x8-x7-x^ nebo jejího chráněného derivátu, v němž L znamená odcházející skupinu, Y1 znamená vazbu, skupinu -0- nebo -N(R3)- a každá skupina R1, R2, R3, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 a X9 znamená jak uvedeno v souhrnu vynálezu, a potom se odstraní chránící skupina, jestliže je to nutné, takže se získá disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž X1 znamená skupinu -N(R3)C(0)-, -N(R3)C(O)O- nebo -N (R3) C (0) N (R3) -,
h) zreagování sloučeniny obecného vzorce R1-X1-Y2 nebo jejího chráněného derivátu s disubstituovanou cyklickou sloučeninou obecného vzorce V
LC(O)-Y3-X4 \ 5
X5 (V) r2-x9-x8-x7-x^ nebo jejím chráněným derivátem, v němž L znamená odcházející skupinu, Y3 znamená vazbu nebo skupinu -0- nebo -N(R3)-, Y2 znamená piperazin-l-yl, piperid-4-yl nebo skupinu HN(R3)-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku a každá skupina R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 a X9 znamená jak uvedeno v souhrnu vynálezu, a potom se odstraní chránící skupina, jestliže je to nutné, takže se získá disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž X2 znamená 1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen a X3 znamená skupinu -C(0)-, -C(0)0- nebo -C(0)N(R3)- nebo v němž X2 znamená aikylen s 1 až 8 atomy uhlíku a X3 znamená skupinu -N(R3)C(0)-, skupinu -N(R3)C(0)0- nebo skupinu -N (R3) C (O) N (R3)-,
i) zreagování dvou nebo více molárnich ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce R1-X1-Y2 nebo jejího chráněného derivátu s disubstituovanou cyklickou sloučeninou obecného vzorce VI
LC(O)-Y3-X4 \ 5
X5 (VI)
LC(O) Y7-X^ nebo jejím chráněným derivátem, v němž L znamená odcházející skupinu, Y3 a Y7 nezávisle znamenají vazbu nebo skupinu -O- nebo -N(R3)-, Y2 znamená piperazin-l-yl, piperid-4-yl, HN(R3)-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu HN(R3)-heteroalkyl s 1 až 8 atomy uhlíku a každá skupina R1, X1, X4, X5 a X6 znamená jak uvedeno v souhrnu vynálezu, a potom se odstraní chránící skupina, jestliže je to nutné, takže se získá disubstituované cyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž X2 i X8 znamená
1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen a X3 a X7 nezávisle znamenají skupinu -C(0)-, —0C(0)— nebo -C(O)N(R3)- nebo v němž X2 i X8 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku nebo heteroalkylen s 1 až 8 atomy uhlíku a X3 a X2 nezávisle znamenají skupinu -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- nebo -N(R3) C(O)N(R3)-,
j) popřípadě zreagování disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž R4 znamená aminovou skupinu, s kyanamidem za vzniku disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž R4 znamená guanidinovou skupinu,
k) popřípadě dalším převedením disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou sůl,
l) popřípadě dalším převedením soli disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I na formu, která neznamená sůl,
m) popřípadě dalším převedením neoxidované formy disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce na farmaceuticky přijatelný N-oxid,
n) popřípadě dalším převedením disubstituované sloučeniny obecného vzorce I ve formě N-oxidu na neoxidovanou formu,
o) popřípadě dalším převedením neder ivat i z ováné disubstituované sloučeniny obecného vzorce I na derivát farmaceuticky přijatelného proléčiva a
p) popřípadě dalším převedením derivátu proléčiva disub• · · · ·· · · stituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I na jeho derivát i z ovanou formu.
Ve shora uvedeném způsobu odkaz na obecný vzorec I znamená takový obecný vzorec, v němž každá ze skupin R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 a X9 znamená jak uvedeno v jejich nejširších definicích uvedených v souhrnu vynálezu, při čemž se tento způsob aplikuje zvláště dobře na předložená výhodná provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid terč.butyl-4-aminobenzylkarbamátu
4-Aminobenzylamin (50,34 g, 0,412 molu) v dichlormethanu (200 ml) se umístí do jednolitrové trojhrdlé baňky s kulatým dnem s mechanickou míchací aparaturou. Tento roztok se ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se přikape di-terc.butyldikarbonát (89,9 g, 0,412 mmolu) v dichlormethanu (200 ml) během 30 minut. Výsledná suspenze se míchá dvě hodiny při 0 °C. Získá se téměř homogenní roztok. Dichlormethanový roztok se postupně promyje vodným hydroxidem sodným (l,0M, 500 ml) a vodou (500 ml) . Organická vrstva se vysuší (MgSOJ , zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Získá se tak žlutý olej. Tento olej se vytřepe do ethyletheru s methanolem (2:1, 225 ml) a roztok se ochladí na 0 °C, okyselí se chlorovodíkem v dioxanu (4,0M, 115 ml, 0,412 molu) a spojením s ethyletherem (200 ml) se získá hustá světležlutá sraženina. Tato sraženina se odfiltruje a promyje se dalším ethyletherem (500 ml) . Vysušením ve vakuu se získá hydrochlorid terč.buty1-4-aminobenzylkarbamátu (100,23 g, 0,387 molu, 94% výtěžek) jako světle žlutá pevná látka. 1H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d6) : 10,40 až 10,20 (široký s, 3 H), 7,40 (t, 1 H) , 7,30 (s, 4H) , 4,10 (d, 2 H), 1,40 (s, 9 H) .
« · · · • ·
Příklad 2 terč.Buty1-4-guanidinobenzylkarbamát
Kyanamid (100 g, 2,4 molu) se umístí do 500ml baňky s kulatým dnem a zahřívá se na 60 až 65 °C tak dlouho, dokud materiál úplně neroztaje. Potom se přímo do kapalného kyanamidu přidá hydrochlorid terc.butyl-4-aminobenzylkarbamátu (25,3 g, 97,8 mmolů), připraveného jako v příkladu 1. Získá se žlutý roztok. Tento roztok se míchá dvě hodiny při teplotě mezi 60 a 65 °C. Potom se přidá voda (100 ml) . Vodná směs se ochladí na teplotu místnosti a promyje se ethyletherem (1 1). Organická fáze se opět extrahuje vodou (2 x 100 ml) a spojené vodné vrstvy se promyjí ethyletherem (500 ml), ochladí se v ledové lázni a potom se zalkalizují vodným hydroxidem sodným (10M, 100 ml). Získá se tak nerozpustný olej, který pomalu zkrystaluje. Krystaly byly isolovány filtrací a promyty vodou. Vysušení ve vakuu poskytlo terč.butyl-4-guanidinobenzylkarbamát (18,3 g, 69,24 mmolů, 70,8% výtěžek) jako bezbarvou krystalickou pevnou látku. 1H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d6) : 9,70 (s, IH) , 7,42 (t, 1 Η) , 7,40 (s, 4H) , 7,25 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 4,10 (d, 2 Η), 1,40 (S, 9 H).
Příklad 3 terč. Buty 1-4-chlorkarbonyl-l-piperazinkarboxy lát
Trifosgen (25 g, 84,2 mmolů) se rozpustí v dichlormethanu (200 ml) a výsledný roztok se ochladí na 0 °C. K roztoku trifosgenu se přikape směs terc.butyl-l-piperazinkarboxylátu (40 g, 214,8 mmolů) a pyridin (35 ml, 432,7 mmolů) v dichlormethanu (100 ml) a reakční směs se nechá ohřát během 30 minut na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí vodnou kyselinou chlorovodíkovou (0,lN, 2 00 ml) a vodná fáze se promyje dichlormethanem (50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (síran hořečnatý) a zfiltrují. Zahuštění ve vakuu poskytlo terc.butyl-4-chlorkarbonyl-l-piperazinkarboxylát (45,6 g, 71,6 mmolů, 85% • · · · · ···· « · ·· · ·· ······ • · · · · · · · ·-»· · ·· ·· ·· ** výtěžek) jako žlutou pevnou látku. 1H NMR spektrum (300 MHz,
CDClj) : 3,70 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 1,50 (s, 9 H) .
Příklad 4
Trifluoracetát terč.butyl-4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylátu terč.Buty1-4-guanidinobenzylkarbamát (41,77 g, 0,158 mmolu) , připravený jako v příkladu 2, se nechá reagovat 30 minut za teploty místnosti s kyselinou trifluoroctovou (TFA) (100 ml). Výsledná téměř bezbarvá kapalina se zahustí ve vakuu na 45 °C, zbytek se rozetře s ethyletherem (3 x 400 ml) a roztok se vysuší ve vakuu na bezbarvou pěnu. Odparek se rozpustí v methanolu (2 00 ml) . Potom se k roztoku přidá DIEA (55 ml, 0,32 molu, množství na bázi odhadnutého nadbytku přítomné TFA). Směs se ochladí na 0 °C. Potom se přidá terc.butyl-4-chlorkarbonyl-l-piperazinkarboxylát (39,3 g, 0,158 molu), připravený v příkladu 3, v dichlormethanu (120 ml). Přidá se další množství DIEA (30 ml) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Míchá se 12 hodin a zahustí se ve vakuu na oranžový olej.
Tento olej se spojí s vodou (200 ml). Získá se tak hustá sraženina. Rekrystalizaci této sraženiny z acetonitrilu a etheru se získá trifluoracetát terč.butyl-4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl) -l-piperazinkarboxylátu (62,0 g, 0,126 molu, 80% výtěžek) jako světle žlutá pevná látka. 1H NMR spektrum (300 MHz,
DMSO-d6) : 10,15 (S, IH) , 9,10 (široký s, 2H) , 7,65 (s, 4H) ,
7,40 (t, IH), 7,25 (dd AB, 4H), 4,25 (d, 2H) , 3,55 (m, 4H),
3,10 (s, 4H) . Hmotnostní spektrum (elektrosprej, LRMS): pro c13H20N6° vypočteno: 277,4 (MH+) , 139,2 (MH2 +2/2) , nalezeno: 277,4 (MH+) , 139,3 (MH2 +2/2).
«···
Příklad 5 cis-1,5-Cyklooktylen di(chlorformiát) cis-1,5-Cyklooktandiol (20,2 g, 0,14 molu) se rozpustí v acetonitrilu (250 ml) . K této směsi se přidá uhličitan draselný (41,4 g, 0,3 molu). Získá se supenze. Suspenze se ochladí na 0 °C pod atmosférou dusíku a během jedné hodiny se přikape fosgen (1,9M v toluenu, 220 ml, 0,42 molu). Suspenze se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 12 hodin. Potom se přidá ether (1 litr). Suspenze se zfiltruje od nerozpustných solí a zahustí se. Rekrystalizaci zbytku z hexanu se získá cis-1,5-cyklooktylen di(chlorformiát) jako bezbarvá krystalická pevná látka. Další čištění se může provádět bleskovou chromatografii na silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 10:1. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 5,00 až 4,85 (m, 2H), 2,20 až 1,60 (m, 12H).
Příklad 6 cis-1,5-Cyklooktylen chlorformiát 4-terc.butoxykarbonyl-l-piperaz inkarboxylát cis-1,5-Cyklooktylen di (chlorformiát) (1,91 g, 7,1 rnrnolu), připravený jako v příkladu 5, v dichlormethanu (25 ml) se přikape ke směsi terč.butyl-l-piperazinkarboxylátu (1,3 g, 7,1 rnrnolu) a DIEA (1,3 ml, 7,1 mmolů) v dichlormethanu (25 ml) . Tato směs se míchá 15 minut za teploty místnosti a potom se zpracuje s 0,lM vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Dichlormethanová vrstva se vysuší (síran hořečnatý), zfiltruje a zahustí. Vyčištění odparku bleskovou chromatografii na silikagelu, eluce ethyletherem a hexanem jako eluent, poskytlo cis-1,5-cyklooktylen chlorformiát 4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinkarboxylát (660 mg, 1,6 rnrnolu, 22% výtěžek) jako bezbarvý olej. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 5,00 až 4,90 (m, IH), 4,80 až 4,70 (m, IH), 3,40 (S, 8H), 2,05 až 1,40 (m, 12H), 1,40 (s, 9H).
• · · » • 0
• 0
Příklad 7 cis-1,5-Cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinkarboxylát terč. Buty 1-4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl) -1-piperazinkarboxylát trifluoracetát (393,7 mg, 1,06 mmolu), připravený jako v přikladu 4, se nechá za teploty místnosti reagovat 10 minut s čistou kyselinou trifluoroctovou (1 ml) . Tato směs se zahustí ve vakuu. Získá se bezbarvý olej. Tento olej se vytřepe do vody (15 ml) a pH vodného roztoku se vodným 5M hydroxidem sodným přidávaným po kapkách upraví na hodnotu mezi 7 a 8. cis-1,5-Cyklooktylen chlorformiát 4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinkarboxylát (444,7 mg, 1,06 mmolu), připravený jako v příkladu 6, v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá k vodnému roztoku a pH se kontinuálně upravuje 1M vodným hydroxidem sodným přidávaným po kapkách, dokud lze pozorovat změnu pH. Směs se ve vakuu zahustí odstraněním větší části THF a potom se přidá ethylether (5 ml) a 5M vodný hydroxid sodný (dostatečné množství pro úpravu pH na hodnotu 14), takže se získá hustá bílá suspenze. Tato suspenze se nechá stát 15 až 30 minut za teploty místnosti. Sraženina se pak isoluje odfiltrováním a promyje se vodou (2 x 15 ml). Vysušením ve vakuu se získá cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-l-piperazinkarboxylát4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinkarboxylát (527 mg, 0,82 mmolu, 77% výtěžek) jako bezbarvá pevná látka. 1H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d6) : 7,05 (d, 2H) , 7,00 (t, IH) , 6,70 (d, 2H) , 5,10 (Široký S, 3H), 4,65 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,30 (s, 16H), 1,90 až 1,40 (m, 12H), 1,40 (s, 9H).
Příklad 8 cis-1,5-Cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát trifluoracetát (sloučenina 1)
Následuje výroba sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 ·· · · • · « · znamená 4-guanidinobenzyl, R2 znamená 2-piperid-4-ylethyl, X1 i X9 znamená -NHC(O)-, X2 i X8 znamená 1,4-piperazinylen, X2 i X7 znamená skupinu -C(0)0-, X4 i X6 znamená kovalentní vazbu a X5 znamená cis-1,5-cyklooktylen.
Cis-1,5-Cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinkarboxylát (818 mg, 1,24 mmolu), připravený jako v přikladu 7, se nechá 10 minut reagovat s čistou TFA (2 ml) . Tato směs se zahustí ve vakuu. Získá se bezbarvý olej. Odparek se rozetře s ethyletherem (2 x 10 ml) a vysuší se ve vakuu. Získá se tak bezbarvá pěna. Zbytek se vytřepe do DMF (2 ml) a potom DIEA (700 ml, 4,0 mmolu) a přidá se terč.butyl-4-(2-isokyanátoethyl)-1-piperidinkarboxylát (3,2 ml, 0,39M v DMF, 1,25 mmolu). Tato směs se míchá 12 hodin. Potom se zahustí ve vakuu. Odparek se rozetře s vodou (2x5 ml) a vysuší se ve vakuu. Získá se žlutá pevná látka. Tato pevná látka se pak zpracuje s TFA (2 ml) a směs se zahustí ve vakuu. Zbytek se vytřepe do vody. Vyčištěním vodné směsi preparativní HPLC na obrácených fázích se získá cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát jako amorfní bezbarvá pevná látka. Hmotnostní spektrum (plasmová desorpce, LRMS) : pro C35H55N10O6 vypočteno:
712,9 (MH+) , nalezeno: 713,2 (MH+) .
Jestliže se postupuje jako v příkladu 8 a použijí se různé výchozí materiály, vyrobí se následující disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I:
cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-aminobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 2); pro ^35Η50Ν10Ο6 vypočteno: 707,9 (MH+) , nalezeno: 707,7 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4- (4-piperidyImethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 3); pro C34H53N10O6 vypočteno: 698,9 (MH+) , nalezeno: 699,7 (MH+) , • · · · · · ·· • 9 9 9 'i · 9 9 9 9 9 9 « » ·· 9 9 9 999 9 9
9 9 9 9 · · ···· ·· ·· ·· ·· cis-1,5-cyklooktylen 4-(trans-4-aminocyklohexyImethy1karbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl) -1-piperazinkarboxylát (sloučenina 4); pro C35H55N10O6 vypočteno: 712,9 (ΜΗ*) , nalezeno: 713,6 (MH*) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-pipera z inkarboxy1át 3-piperid-4-ylpropylkarbamoy1-1-p iperazinkarboxylát (sloučenina 5); pro C36H58N10O6 vypočteno: 727,9 (ΜΗ*) , nalezeno: 727,9 (ΜΗ*) ,
4-[4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)piperazin-l-ylkarbonyl]benzyl-4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl) -1-piperazinkarboxylát (sloučenina 6); pro C34H48N10O5 vypočteno: 677,8 (MH*) , nalezeno:
677,6 (MH+) ,
4-[4-(3-piperid-4-ylpropylkarbamoyl)piperazin-l-ylkarbony l]benzyl-4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl) -1-piperazinkarboxylát (sloučenina 7); pro C35H5onio°5 vypočteno: 691,9 (MH*) , nalezeno:
691,5 (MH+) ,
4- [4 - (4-piperid-4-ylbutylkarbamoy1) piperaz in-l-y lkarbony l]benzy 1-4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl) -1-piperazinkarboxylát (sloučenina 8); pro C36H52N10O5 vypočteno: 705,9 (MH+) , nalezeno:
705,9 (MH+) ,
4-[4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazin-l-ylkarbonyl]benzyl-4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl) -1-piperazinkarboxylát (sloučenina 9); pro C34H48N10O5 vypočteno: 677,8 (MH+) , nalezeno: 677,7 (MH+) ,
4-[4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazin-l-ylkarbonyl]benzyl-4 - (3-piperid-4-ylpropylkarbamoyl) -1-piperazinkarboxylát (sloučenina 10); pro C35H5QN10O5 vypočteno: 691,9 (MH+) , nalezeno: 691,3 (ΜΗ*) ,
4— [4 - (2-piper id-4-ylethylkarbamoy 1) piperazin-l-ylkarbonylmethyl]benzyl-4 - (4-guanidinobenzylkarbamoyl) -1-piperazinkarboxylát (sloučenina 11); pro vypočteno: 691,9 (ΜΗ*) , nalezeno: 692,1 (MH+) ,
4-[4-(3-piperid-4-ylpropylkarbamoy1)piperaz in-1-ylkarbony Imethyl] benzyl-4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl) -1-piperazinkarboxylát (sloučenina 12); pro C36H52Nio°5 vypočteno: 705,9 (ΜΗ*) , nalezeno: 705,6 (ΜΗ*) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1• ·
-piperazinkarboxylát 4-(4-methylaminomethylbenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 13) ; pro C37H54N10O6 vypočteno:
735.9 (MH+) , nalezeno: 735,7 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 14); pro C35 H55N9O6 vypočteno: 698,9 (MH+) , nalezeno: 698,2 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(3-piperid-4-ylpropylkarbamoyl-l-piperazinkarboxylát (sloučenina 15); pro C36H57N9O6 vypočteno: 712,9 (MH+) , nalezeno: 712,3 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát4-(4-imidazol-l-ylbutylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 16); pro C35H53N11O6 vypočteno: 724,9 (MH+) , nalezeno: 724,5 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-imidazolin-2-ylaminobutylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 17); pro C35H56N12°6 vypočteno: 741,9 (MH+) , nalezeno: 741,7 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(trans-4-aminocyklohexyImethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 18) ; pro C35H56NWO6 vypočteno:
713.9 (MH+) , nalezeno: 714,1 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 2-(1-terc.butyryloxymethoxykarbonylpiperid-4-yl)ethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 19); pro C42H66Nio°io vypočteno: 872,1 (MH+) , nalezeno: 871,8 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-[2-(l-methylpiperid-4-yl)ethylkarbamoyl] -1-piperazinkarboxylát (sloučenina 20); pro C36H5SN1()O6 vypočteno: 364,0 (MH2 2+/2), nalezeno: 364,3 (MH2 2+/2) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperaz inkarboxylát 4- (3-imidazolin-2-ylaminopropylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 21); pro C34H54N12O6 vypočteno: 727,9 (MH+) , nalezeno: 728,0 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-pi• · ·
perazinkarboxylát 4-[1-(1-imonoethyl)piperid-4-ylmethylkarbamoyl]-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 22) ; pro C36H57N11°6 vypočteno: 740,9 (MH+) , nalezeno: 740,5 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzoylaminomethyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 23) ; pro C36H57N?O6 vypočteno:
712,9 (MH+) , nalezeno: 711,6 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 2-(l-methoxykarbonylpiperid-4-yl)ethylkarbamoyl-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 24); pro C37H57N9°8 vypočteno: 756,9 (MH+) , nalezeno: 756,7 (MH+) , a
-{4 - [2 - (4- {cis-5- [4- (4-amidinobenzylkarbamoyl) piperazin-1-ylkarbonyloxy] cyklooktyloxykarbonyl}piperazin-l-ylkarbonylamino)ethyl]piperid-l-ylkarbonyl}propionová kyselina (sloučenina 25); pro C39H6QN9O9 vypočteno: 799,0 (MH+) , nalezeno: 798,6 (MH+) .
Jestliže se postupuje jako v příkladu 8 a isokyanatan se nahradí aktivním esterem, vyrobí se následující disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I:
cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-imidazol-4-ylacetyl-l-piperazinkarboxylát (sloučenina 26); pro C32H46N10O6 vypočteno: 667,8 (MH+) , nalezeno: 667,7 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(E-3-imidazol-4-ylakryloyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 27); pro c33H46N10O6 vypočteno: 679,9 (MH+) , nalezeno: 679,9 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát4-(3-imidazol-4-ylpropionyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 28); pro C33H48N10O6 vypočteno: 681,8 (MH+) , nalezeno: 681,7 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(5-imidazol-l-ylvaleryl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 29); pro c35H52N10O6 vypočteno: 709,9 (MH+) , nalezeno: 709,5 (MH+) ,
cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát4-(6-imidazol-l-ylhexanolyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 30); pro c36H54N10O6 vypočteno: 723,9 (MH+) , nalezeno: 723,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-imidazol-l-ylmethylfenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 31) ; pro C39H52N10O6 vypočteno:
757.9 (MH+) , nalezeno: 757,2 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-imidazol-l-ylmethylbenzoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 32); pro C38H50N10O6 vypočteno: 743,9 (MH+) , nalezeno: 743,7 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(3-imidazol-l-ylmethylbenzoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 33); pro Ο3θΗ5θΝ1θΟ6 vypočteno: 743,9 (MH+) , nalezeno: 743,6 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát4-(7-imidazol-l-ylheptanoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 34; pro C37H56N10O6 vypočteno: 737,9 (MH+) , nalezeno: 737,6 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-[6-(2-methylimidazol-l-yl)hexanoyl]-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 35) ; pro C3?H56N10O6 vypočteno:
737.9 (MH+) , nalezeno: 737,3 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-imidazol-l-ylfenoxyacetyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 36); pro C38H50NwO7 vypočteno: 759,9 (MH+) , nalezeno: 759,3 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-[6-(4-methylimidazol-l-yl)hexanoyl]-1-piperazinkarboxylát a cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-[6-(5-methylimidazol-l-yl)hexanoyl] -1-piperazinkarboxylát jako směs (sloučenina 37); pro C37H56NWO6 vypočteno: 737,9 (MH+) , nalezeno: 738,2 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazin• · karboxylát (sloučenina 38) ; pro C36H57N?O6 vypočteno: 712,9 (MH+) , nalezeno: 712,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 39); pro C36H56NgO6 vypočteno: 697,9 (MH+) , nalezeno:
697,5 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethyl)(methyl)karbamoyl-l-piperazinkarboxylát (sloučenina 40) ; pro C36H58Nio°6 vypočteno: 727,9 (MH+) , nalezeno: 727,6 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethyl)(methyl)karbamoy1-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 41) ; pro C36H57N9O6 vypočteno:
712,9 (MH+) , nalezeno: 712,7 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-[2-piperid-4-ylethoxykarbonyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 42); pro C35H55N9O7 vypočteno: 714,9 (MH+) , nalezeno: 714,5 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-imidazol-l-ylfenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 43); pro C38H50N10O6 vypočteno: 743,9 (MH+) , nalezeno: 743,6 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4—(6-imidazol-l-ylhexanoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 44); pro C36H53N9O6 vypočteno: 708,9 (MH+) , nalezeno: 708,8 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(3-pyrid-4-ylthiopropionyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 45); pro C35H49N9O6 vypočteno: 724,9 (MH+) , nalezeno: 724,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-pyrid-4-ylthioacetyl-l-piperazinkarboxylát (sloučenina 46); pro C34H47N9O6 vypočteno: 710,9 (MH+) , nalezeno: 710,8 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(3-pyrid-4-ylthiopropionyl)-1-piperazinkar boxy lát (sloučenina 47) ; pro C35H48N8O6 vypočteno: 709,9 (MH+) ,
nalezeno: 709,3 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(6-imidazol-4-ylhexanoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 48); pro C36H54N10O6 vypočteno: 723,9 (MH+) , nalezeno: 723,5 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(benzoimidazol-6-ylkarbonyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 49); pro C35H47NWO6 vypočteno: 703,8 (MH+) , nalezeno: 703,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(6-imidazol-l-ylhexanoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 50); pro C36H53N9O6 vypočteno: 708,9 (MH+) , nalezeno: 708,6 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinobenzolaminomethyl)-1-piperidinkarboxylát 4-(6-imidazol-4-ylhexanoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 51) ; pro C37H54NgO6 vypočteno: 707,9 (MH+) , nalezeno: 707,5 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(6-imidazol-l-ylhexanoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 52); pro C35H52N10O6 vypočteno: 708,9 (MH+) , nalezeno: 708,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-pyrid-4-ylkarbamoylacetyl-l-piperazinkarboxylát (sloučenina 53); pro C35H47N9O7 vypočteno: 706,8 (MH+) , nalezeno: 706,3 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(3-pyrid-4-ylaminopropionyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 54); pro C35H50N10O6 vypočteno: 707,9 (MH+) , nalezeno: 707,3 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperaz inkarboxylát3-[pyrid-4-y1(terč.butoxykarbony1)amino]propionyl-l-piperazinkarboxylát (sloučenina 55) ; pro C40H58N1QO8 vypočteno: 404,5 (MH2 2+/2) , nalezeno: 404,2 (MH2 2+/2) , cis-1,5-cyklooktylen4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(3-piperazin-l-ylkarbonylpropionyl)-1-piperaz inkarboxy lát (sloučenina 56); pro C35H54N10O7 vypočteno:
727,9 (MH+) , nalezeno: 727,5 (MH+) ,
cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát4-piperid-l-ylkarbonylaminoacteY1-1-?1?® raz inkarboxy lát (sloučenina 57); pro C35H54N10O7 vypočteno: 727,9 (MH+) , nalezeno: 727,5 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(5-imidazol-4-ylvaleryl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 58); pro C35H52Nio°ó vypočteno: 708,9 (MH+) , nalezeno: 709,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinobenzoylaminomethyl)-1-piperidinkarboxylát 4-(3-piperazin-l-ylkarbonylpropionyl)-1-piperaz inkarboxy lát (sloučenina 59) ; pro C36H54N8O7 vypočteno:
711,9 (MH+) , nalezeno: 711,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinobenzoylaminomethyl)-1-piperidinkarboxylát 4-piperid-4-ylkarbonylaminoacetyl-l-piperazinkarboxylát (sloučenina 60); pro C36H54N8O7 vypočteno: 711,9 (MH+) , nalezeno: 711,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-[3-(2-aminopyridin-5-yl)propionyl]-1-piperazinkarboxylát 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 61); pro C34H49N11O6 vypočteno: 708,8 (MH+) , nalezeno: 708,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-[3-(6-aminopyrid-5-yl)propionyl]-1-piperazinkarboxylát 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 62); pro C35H50N10O6 vypočteno: 707,8 (MH+) , nalezeno: 707,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4[4-(4-pyrid-4-ylthio)butyryl]-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 63); pro C36H51N9O6 vypočteno: 738,9 (MH+) , nalezeno: 738,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-[3-(2-amino-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)propionyl]-1-piperazinkarboxylát 4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl) -1-piperazinkarboxylát (sloučenina 64); pro C34H48N1QO8 vypočteno: 725,8 (MH+) , nalezeno: 725,2 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 65); pro C36H56N8O6 vypočteno: 697,9 (MH+) , nalezeno: 697,4 (MH+) , • «
• ·
cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinobenzoylaminomethyl)-1-piperidinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 66); pro C37H57N7O6 vypočteno: 696,9 (MH+) , nalezeno: 696,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(l-amidinopiperid-4-ylacetyl)-1-piperidinkarboxylát 4-(6-imidazol-l-ylhexanoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 67); pro C35H57N9O6 vypočteno: 700,9 (MH+) , nalezeno: 700,5 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(l-amidino-4-piperidylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-l-ylbutyryl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 68); pro C35H60N8O6 vypočteno: 689,9 (MH+) , nalezeno: 689,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(l-amidino-4-piperidylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(6-imidazol-l-ylhexanoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 69); pro C35H57N9O6 vypočteno: 700,9 (MH+) , nalezeno: 700,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(6-imidazol-l-ylhexanoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 70); pro C36H53N9O6 vypočteno: 708,9 (MH+) , nalezeno: 708,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinobenzoylaminomethyl)-1-piperidinkarboxylát 4-(6-imidazol-4-ylhexanoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 71); pro C37H54N8O6 vypočteno: 707,9 (MH+) , nalezeno: 707,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(6-imidazol-l-ylhexanoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 72); pro C36H52N8°6 vYP°čteno: 693,9 (MH+) , nalezeno:
693.4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 73); pro C36H55N7O6 vypočteno: 682,9 (MH+) , nalezeno:
682.4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(6-imidazol-4-ylhexanoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 74); pro C36H52N8O6 vypočteno: 693,9 (MH+) , nalezeno:
693.4 (MH+) a cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinobenzylkarbamoyl)-1-pi···· ··· · perazinkarboxylát 4-[4-(2-(1-terc.butylkarbonyloxymethoxykarbonyl)piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát(sloučenina 75); pro C42H65N9O10 vypočteno: 857,0 (MH+) , nalezeno:
856,6 (MH+) .
Příklad 9 cis-1,5-Cyklooktylen di(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinkarboxylát) cis-1,5-Cyklooktylen di(chlorformiát) (3,69 g, 13,7 mmolu), vyrobený jako v příkladu 5, a DIEA (7,2 ml, 41 mmolů) se rozpustí v DMF (25 ml) a přidá se terč.butyl-l-piperazinkarboxylát (5,1 g, 27,4 mmolů). Tato směs se míchá 12 hodin za teploty místnosti a potom se zahustí ve vakuu. Získá se polopevný zbytek. Tento zbytek se roztřepe mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (50 ml). Dichlormethanová vrstva se promyje O,1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml), vysuší (síranem hořečnatým) a zfiltruje. Zahuštěním ve vakuu se získá cis-1,5-cyklooktylen di(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinkarboxylát) jako amorfní pevná látka. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 4,80 (m, 2H) , 3,40 (široký s, 16H) , 2,00 až 1,40 (m, 12H) , 1,40 (s,
18H) .
Příklad 10 cis-1,5-Cyklooktylen di[4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát] (sloučenina 76)
Tento příklad je příprava disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 i R2 znamená 2-piperid-4-ylethyl, X1 i X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X2 i X8 znamená
1,4-piperazinylen, X3 i X7 znamená skupinu -C(0)0-, X4 i X6 znamená kovalentní vazbu a X5 znamená cis-1,5-cyklooktylen.
cis-1,5-Cyklooktylen di(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinkarboxylát) (47,9 mg, 0,088 mmolů), vyrobený jako v příkladu • ·4· ·· ····
9, se nechá 10 minut reagovat s čistou TFA (1 ml) . Získá se bezbarvý olej. Tato směs se zahustí ve vakuu a zbytek se rozetře s ethyletherem (2 x 5 ml) a opakovaně se vysuší ve vakuu. Získá se amorfní pevná látka. Tento pevný zbytek se rozpustí v DMF (5 ml) a DIEA (100 ml, 0,05 mmolu) a k tomuto roztoku se přidá terc.butyl-4-(2-isokyanátoethyl)-1-piperidinkarboxylát (460 ml, 0,39M v DMF, 0,18 mmolu). Tato směs se míchá 12 hodin a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozetře s vodou (2 x 5 ml) a vysuší se ve vakuu. Získá se žlutá pevná látka. Tato pevná látka se nechá zreagovat s TFA (2 ml) a směs se ve vakuu zahustí. Zbytek se rozpustí ve vodě. Vyčištěním vodné směsi preparativní HPLC na obrácených fázích a následující lyofilizací se získá cis-1,5-cyklooktylen di [4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát] jako bezbarvá amorfní pevná látka. Hmotnostní spektrum (elektrosprej, LRMS): pro C45H60N8O6 vypočteno:
677.9 (MH+) , nalezeno: 677,6 (MH+) .
Jestliže se postupuje jako v příkladu 10 a použijí se jiné výchozí materiály, vyrobí se cis-l,5-cklooktylen di[4-(4-methylaminomethylbenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát] (sloučenina 77); Pro C38H56N8O6 vypočteno: 721,9 (MH+), nalezeno: 721,7 (MH+).
Jestliže se postupuje jako v příkladu 10 a isokyanát se nahradí aktivním esterem, vyrobí se následující disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I:
cis-l,5-cyklooktylen di[4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazinkar boxy lát] (sloučenina 78) ; pro C36H62N6O6 vypočteno:
675.9 (MH+) , nalezeno: 675,6 (MH+) a para-dimethylenfenylen di[4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazinkarboxylát] (sloučenina 79); pro C36H56N6O6 vypočteno:
669.9 (MH+) , nalezeno: 669,4 (MH+) .
«999 •9 9999
Příklad 11 terč. Butyl-4- (3-imidazol-l-y lpr opy lkarbamoyl) -1-piperaz inkarboxylát terc.Butyl-4-chlorkarbonyl-l-piperazinkarboxylát (188 mg, 0,76 mmolů) , vyrobený jako v příkladu 3, se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a přidá se DIEA (150 ml, 0,86 mmolů) . Injekční stříkačkou se přidá 1-(3-aminopropyl)imidazol (100 ml, 0,84 mmolů) a směs se míchá 12 hodin. Ke směsi se přidá dichlormethan (10 ml) a organická vrstva se promyje vodou (1 x 10 ml) , vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje. Zahuštěním se získá terč.butyl-4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl) -1-piperazinkarboxylát (230 mg, 0,68 mmolů, výtěžek 90 %) jako bezbarvý olej. 1H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d6) : 7,60 (s, IH), 7,20 (s, IH), 6,85 (s, IH), 6,60 (t, IH), 3,95 (t, 2H), 3,30 (s, 8H), 3,00 (q, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) .
Příklad 12
Hydrochlorid terč.butyl-4-aminomethyl-l-benzenkarbamátu
4-Aminobenzylamin (5,56 g, 45,6 mmolů) se rozpustí ve vodě (45 ml) a k tomuto roztoku se přidá kyselina citrónová (9,63 g, 50 mmolů). K tomuto roztoku se přikape di-terc.butyl-dikarbonát (9,94 g, 45,5 mmolů) v dioxanu (20 ml) a směs se míchá 48 hodin za teploty místnosti. Získá se žlutá suspenze. Tato suspenze se zfiltruje, vodný roztok se zalkalizuje nadbytkem pevného uhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 35 ml) . Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahuštěním ve vakuu se získá bílá pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí v methanolu (30 ml), roztok se okyselí chlorovodíkem v dioxanu (4M, 8,4 ml, 33,6 mmolů) a potom se přidá ethylether (100 ml) . Získá se tak suspenze. Pevný materiál byl isoláním filtrací. Vysušením ve vakuu se získá hydrochlorid terc.butyl-4-aminomethyl-l-benzenkarbamátu (7,2 g, 27,8 mmolů, výtěžek ···· ·· «··· • 9 • · • · • · · ·· ♦ · ··
4 9 · • · · · *»· ··· • · ·· ··
%) jako bezbarvá pevná látka. 1H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d6) : 9,43 (s, IH), 8,20 (široký s, 3H), 7,40 (dd AB, 4H) , 3,92 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Příklad 13 terč. Butyl-4 - i sokynát omethy 1 -1 -benz enkarbamát
Hydroch1or id terč.buty1-4-aminomethy1-1-benz enkarbamátu (3,39 g, 13,1 mmolu), vyrobený jako v příkladu 12, se rozpustí v dichlormethanu (120 ml) při 0 °C a přidá se pyridin (4,3 ml, 53 mmolů) a trifosgen (1,3 g, 4,4 mmolu). Tato směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 30 minut a přidá se vodná kyselina chlorovodíková (0,5N, 100 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. Zahuštěním se získá terč.buty1-4-isokynátomethyl-l-benzenkarbamát (2,7 g, 11 mmolů, výtěžek 84 %) jako žlutá pevná látka. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 7,29 (dd AB, 4H), 6,55 (široký s, IH), 4,40 (s, 2H), 1,55 (s, 9H).
Příklad 14 cis-1,5-Cyklooktylen 4- (4-aminobenzylkarbamoyl)-1-piperidinkarboxylát 4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 80)
Tento příklad je přípravou disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 i R2 znamená 4-aminobenzyl, R2 znamená 3-imidazol-l-ylpropyl, X1 i X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X2 i X8 znamená 1,4-piperazinylen, X3 i X7 znamená skupinu -C(0)0-, X4 i X6 znamená kovalentní vazbu a X5 znamená cis-1,5-cyklooktylen.
a) terč.Butyl-4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (225 mg, 0,67 mmolu), vyrobený jako v příkladu
11, se nechá reagovat 10 minut s čistou TFA (1 ml) . Směs se zahustí ve vakuu a zbytek se vytřepe do dichlormethnau (10 ml).
• ·
K tomuto roztoku se přidá nadbytek DIEA (1,0 ml), cis-1,5-Cyklooktylen chlorformiát 4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinkarboxylát (279 mg, 0,67 mmolů), vyrobený jako v příkladu 6, v dichlormethanu (5 ml) se přidá k tomuto roztoku a směs se míchá 1 hodinu. Přidá se další dichlormethan (10 ml) a organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 10 ml), vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. Zahuštěním se získá surový cis-1,5-cyklooktylen 4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát terč.butoxykarbony1-piperazinkarboxylátový adukt jako bezbarvá pěna.
b) Adukt vyrobený v části a) se nechá 10 minut reagovat s čistou TFA (1 ml) a potom se tato směs ve vakuu zahustí. Zbytek se rozpustí v DMF (10 ml) a přidá se nadbytek DIEA (1,5 ml) a terč.buty 1-4-isokyanatomethyl-l-benzenkarbamát (165 mg, 0,67 mmolů) , vyrobený jako v příkladu 13. Tato směs se míchá 12 hodin a zahustí se ve vakuu. Zbytek se nechá zreagovat s čistou TFA a směs se ve vakuu zahustí. Zbytek se rozpustí ve vodě (15 ml) a vodný roztok se extrahuje ethyletherem (1 x 15 ml) . Vodná vrstva se zalkalizuje l,0M vodným hydroxidem sodným a potom se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethan se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje. Zahuštěním ve vakuu se získá cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-aminobenzylkarbamoyl)-1-piperidinkarboxylát 4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát jako bezbarvá pěna. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 7,45 (s, IH) , 7,10 (d, 2H), 7,05 (s, IH), 6,90 (s, IH), 6,60 (d, 2H), 4,85 až 4,70 (m, 4H), 4,30 (d, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,50 až 3,30 (m, 18H), 2,00 (m, 2H), 1,90 až 1,50 (s, 12H).
Jestliže se postupuje jako v příkladu 14 a a použijí se jiné výchozí materiály, vyrobí se následující disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I:
cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-aminobenzylkarbamoyl)-1-piperidinkarboxylát 4-(2-pyrid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 81), cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-aminobenzylkarbamoyl)-1-pipe• · · · • ·
ridinkarboxylát 4-(3-piperid-4-ylpropyl)-1-piperidinkarboxylát (sloučenina 82) a cis-l,5-cyklooktylen 4-(4-aminobenzylkarbamoy1)-1-piperazinkarboxylát4-(4-piperid-4-ylbutyl)-1-piperidzinkarboxylát (sloučenina 83).
Příklad 15 cis-l,5-Cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoy1)-1-piperazinkarboxylát 4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 84)
Tento příklad je příprava disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená 4-guanidinobenzy1, R2 znamená 3-imidazol-l-ylpropyl, X1 i X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X2 i X8 znamená 1,4-piperazinylen, X3 i X7 znamená skupinu —C(0)0—, X4 i X6 znamená kovalentní vazbu a X5 znamená cis-l,5-cyklooktylen.
cis-l,5-Cyklooktylen 4-(4-aminobenzylkarbamoy1)-1-piperazinkarboxylát 4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát, vyrobený jako v příkladu 14, se rozpustí v methanolu a ethyletheru a přidá se nadbytek chlorovodíku (4M v dioxanu). Tato směs se zahusti a vysuší se ve vakuu. Přidá se nadbytek kyanamidu (1,0 g) a směs se dvě hodiny zahřívá na 65 °C. Získá se žlutý roztok. Tato směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a rozetře se s ethyletherem (3 x 10 ml) . Nerozpustný zbytek se rozpustí ve vodě. Vyčištěním této vodné směsi preparativní HPLC na obrácených fázích se získá cis-l,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoy1)-1-piperazinkarboxylát 4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát jako bezbarvá amorfní pevná látka. Hmotnostní spektrum (elektrosprej, LRMS) : pro C34H51N11O6 vypočteno: 710,9 (MH+) , nalezeno: 710,6 (MH+) .
Jestliže se postupuje jako v příkladu 15 a použijí se jiné výchozí materiály, vyrobí se následující disubstituované cyk• · · · • · · · • ·
lické sloučeniny obecného vzorce I:
cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-pyrid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 85); pro C35H50N10O6 vypočteno: 707,9 (MH+) , nalezeno: 707,6 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 3-piperid-4-ylpropyl-l-piperidinkarboxylát 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 86) a cis-1,5-cyklooktylen4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-piperid-4-ylbytyl-l-piperidzinkarboxylát (sloučenina 87); pro C37H60N8O5 vypočteno: 697,9 (MH+) , nalezeno: 697,7 (MH+) .
Příklad 16 cis-1,5-Cyklooktylen chlorformiát 4-benzyloxykarbonyl-1-piperazinkarboxylát
Benzyl-l-piperazinkarboxylát (1,0 g, 4,53 mmolu, 1,0 ekv.) a DIEA (0,88 ml, 4,98 mmolu, 1,1 ekv.) v dichlormethanu (25 ml) se přikape k cis-1,5-cyklooktylen di(chlorformiátu) (1,2 g, 4,53 mmolu, 1,0 ekv.), vyrobenému v příkladu 5, v dichlormethanu (25 ml) při 0 °C. Reakční směs se míchá 22 hodiny, při čemž se nechá ohřát na teplotu místnosti. Tato směs se roztřepe mezi dichlormethan, 0,05N vodnou kyselinu chlorovodíkovou a nasycený vodný chlorid sodný. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Vyčištěním zbytku bleskovou chromatografií na koloně, eluce 20 a 30 % ethylacetátu v hexanech, se získá cis-1,5-cyklooktylen chlorformiát 4-benzyloxykarbonyl-l-piperazinkarboxylát (0,81 g, 1,81 mmolu, 40 %) jako žlutý olej. IČ spektrum: 2939 (s) , 2863 (m) , 1770 (s) , 1732 (s) , 1696 (s) . 1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 2H) , 4,95 (m, IH) , 4,75 (m, IH) , 3,45 (s, 8H) , 1,50 až 2,05 (m, 12H) .
0 0 0 • · · · • · • 0
0 0 « • S ·· ··
Příklad 17 l-[cis-5- (4-Benzyloxykarbonylpiperazin-l-ylkarbonyloxy) cyklooktyloxykarbonyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina
Isonipekotová kyselina (75 mg, 0,58 mmolu, 1,1 ekv.) a DIEA (0,23 ml, 1,33 mmolu, 2,5 ekv.) se přidá k cis-1,5-cyklooktylen chlorformiát 4-benzyloxykarbonyl-l-piperazinkarboxylátu (0,24 g, 0,53 mmolu, 1,0 ekv.), vyrobenému jako v příkladu 16, v dichlormethanu (10 ml) při 0 °C. Získá se bílá suspenze. Tato suspenze se míchá 18 hodin, při čemž se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se roztřepe mezi dichlormethan a 0,05N vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Zahuštěním organické vrstvy se získá surová l-[cis-5-(4-benzyloxykarbonylpiperazin-l-ylkarbonyloxy)cyklooktyloxykarbonyl]-4-piperidinkarboxylová kyselina (0,36 g) jako bezbarvý olej. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,75 (m, 2H), 3,90 (m, IH) , 3,45 (s, 8H) , 2,75 (m, IH) , 2,50 (m, 3H) , 1,50 až 1,90 (m,
16H) .
Příklad 18 cis-1,5-Cyklooktylen4-benzyloxykarbonyl-l-piperazinkarboxylát 4- [2- (1-terč. but oxykarbony lpiper idin-4-yl) ethylkarbamoyl ] -1piperidinkarboxylát
1-Hydroxybenzotriaxol-hydrát (80 mg, 58,3 mmolu, 1,1 ekv.), hydrochlorid terc.butyl-4-(2-aminoethyl)-1-piperidinkarboxylátu (0,14 g, 0,53 mmolu, 1,0 ekv.) a 4-methylmorfolin (0,15 ml, 1,33 mmolu, 2,5 ekv.) se přidají k roztoku surové 1-[cis-5-(4-benzyloxykarbonylpiperazin-l-ylkarbonyloxy)cyklooktyloxykarbonyl] -4 -piperidinkarboxylové kyseliny (0,36 g, 0,53 molu, 1,0 ekv.), vyrobené jako v příkladu 1, v DMF (5 ml) . K reakční směsi se při 0 °C přidá hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,13 g, 0,66 mmolu, 1,25 ekv.). Tento roztok se míchá 1,5 hodiny při 0 °C a tři dny při 2 3 °C. Reakční směs se roztřepe mezi dichlormethan, 0,05N vodnou kyše• ·
linu chořovodíkovou, nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, vodu (dva podíly) a nasycený vodný chlorid sodný. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným) a zahustí. Vyčištěním od zbytku bleskovou chromatografii na koloně, eluce 3 % methanolu v dichlormethanu, se získá cis-1,5-cyklooktylen 4-bezyloxykarbonyl-l-piperazinkarboxylát 4-[2-(1-terc.butoxykarbonylpiperodin-4-yl)ethylkarbamoyl]-1-piperidinkarboxylát (0,15 g, 0,2 rnrnolu, 37 % ve dvou stupních) jako žlutý olej. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 7,35 (s, 5H) , 5,15 (s, 2H) , 4,80 (m, 2H) , 4,10 (m, 4H), 3,45 (s, 10H), 3,30 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,50 až 1,90 (m, 23H). Hmotnostní spektrum (elektrosprej, LRMS): pro C4QH62N5O9 vypočteno: 756,97 (MH+) , nalezeno: 757,0 (MH+) .
Příklad 19 cis-1,5-Cyklooktylen 1-piperazinkarboxylát 4-[2-(1-terc.butoxykarbonylpiperid-4-yl)ethylkarbamoyl]-1-piperidinkarboxylát
K cis-1,5-cyklooktylen 4-benzyloxykarbonyl-l-piperazinkarboxy lát 4-[2-(1-terc.butoxykarbonylpiperazin-4-yl)ethylkarbamoyl] -1-piperidinkarboxylátu (0,15 g, 0,20 mmolů, 1,0 ekv.), vyrobenému jako v příkladu 18, se přidá ethanol (3 ml) a 5% (hmotn.) paladium na uhlí (75 mg, 0,50 hmotn. ekv.) pod dusíkem. Tato směs se míchá pod vodíkem (0,1 MPa) 17 h při 23 °C. Rekačni směs se přenese pod dusík a zfiltruje se. Zahuštěním fitlrátu se získá cis-1,5-cyklooktylen 1-piperazinkarboxylát 4-[2-(1-terc.butoxykarbonylpiperid-4-yl)ethylkarbamoyl] -1-piperidinkarboxylát (110 mg, 0,18 mmolů, 90 %) jako bezbarvý olej. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 5,5 (m, IH) , 4,9 (m, 2H), 4,75 (m, IH), 4,1 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 2,60 až 2,85 (m, 8H), 2,10 (m, IH), 1,50 až 1,90 (m, 23H), 1,45 (s, 9H) . Hmotnostní spektrum (elektrosprej, LRMS): pro C32H56N5O7 vypočteno: 622,83 (MH+) , nalezeno: 622,7.
I · ·· · ·
Příklad 20 cis-1,5-Cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperidinkarboxylát (sloučenina 88)
Tento přiklad je příprava disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená 4-guanidinobenzyl, R2 znamená 2-piperid-l-ylethyl, X1 i X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X2 znamená 1,4-piperazinylen, X8 znamená 4,1-piperidylen, X3 i X7 znamená skupinu -C(0)0-, X4 i X6 znamená kovalentní vazbu a X5 znamená cis-1,5-cyklooktylen.
Trifosgen (30 mg, 0,10 mmolu, 0,58 ekv.) a pyridin (30 ml, 0,39 mmolu, 2,1 ekv.) se přidají k cis-1,5-cyklooktylen 1-piperazinkarboxylát 4-[2-(1-terc.butoxykarbonylpiperid-4-yl)ethylkarbamoyl]-1-piperidinkarboxylátu (0,11 g, 0,18 mmolu, 1,0 ekv.), vyrobenému jako v příkladu 19, v dichlormethanu (2 ml) při 0 °C. Reakční směs se míchá 3 hodiny při 0 °C. Tato směs se roztřepe mezi dichlormethan, 0,05 N vodnou kyselinu chlorovodíkovou a nasycený vodný chlorid sodný. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným) a zahustí. Získá se hnědý olejovitý zbytek. Ke zbytku se přidá dihydrochlorid 4-guanidinobenzylaminu (43 mg, 0,20 mmolu, 1,1 ekv.) a DIEA (0,16 ml, 0,90 mmolu, 5,0 ekv.) v DMF (2 ml). Získá se tak suspenze. Tato suspenze se míchá 18,5 hodiny při 23 °C a zahustí se. Zbytek se rozpustí v 50% TFA v dichlormethanu (4 ml) a směs se míchá 45 minut při 23 °C. Reakční směs se zahustí a zbytek se rozetře s etherem a vysuší se ve vakuu. Vyčištěním od zbytku preparativní HPLC na obrácených fázích a lyofilizací se získá cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoy1)-1-piperaz inkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoy1)-1-piperidinkarboxylát jako bezbarvá amorfní pevná látka. Hmotnostní spektrum (elektrosprej, LRMS): pro C36H58N9O6 vypočteno: 712,91 (MH+) , nalezeno: 712,8.
Jestliže se postupuje jako v přikladu 20 a použijí se jiné výchozí materiály, vyrobí se následující disubstituované cyk»··· «· *··· ·· « · lické sloučeniny obecného vzorce I:
cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(3-imidazol-4-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 89) ; pro <234Η5θΝ1θΟ6 vypočteno:
695,9 (MH+) , nalezeno: 695,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-imidazol-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 90) ; pro C33H48N10O6 vypočteno: 681,3 (MH+) , nalezeno: 680,9 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina (91) ; pro C34H50N1QO6 vypočteno:
695.9 (MH+) , nalezeno: 694,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4- (4-imidazol-4-ylbutylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 92) ; pro C35H53N10O6 vypočteno:
709.9 (MH+) , nalezeno: 709,4 (MH+) , a cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina (93) ; pro C35H51N10O6 vypočteno:
709,9 (MH+) , nalezeno: 710,4 (MH+) .
Přiklad 21
Hydrochlorid 3-piperid-4-ylpropionové kyseliny
Hydrochlorid 4-pyridinakrylové kyseliny (12,0 g, 64,6 mmolu) a 1,37 g oxidu platičitého se suspenduje v kyselině octové (80 ml) a hydrogenuje se 12 hodin při 350 až 420 kPa. Směs se zředí vodou a zfiltruje se vrstvou celitu. Pevné látky se promyjí vodou (200 ml) a spojený filtrát a promývací vody se zahusti ve vakuu. Získá se tak bílá pevná látka. Tato pevná látka se suspenduje v malém množství methanolu a směs se zředí diethyletherem (200 ml). Vypadlý materiál se isoluje filtrací a promyje se diethyletherem a hexanem. Vysušením na vzduchu se získá hydrochlorid 3-piperid-4-ylpropionové kyseliny (11,3 g,
58,1 mmolů, 90 %) jako bezbarvá pevná látka. 1H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d6) : 8,75 (široký s, 2H) , 3,15 (d, 2H) , 2,75 (t, 2H), 2,22 (t, 2H), 1,75 (d, 2H),1,45 (t, 2H), 1,25 (široký q, 2H) .
Příklad 22
3-(l-terc.Butoxykarbonylpiperid-4-yl)propionová kyselina
3-Piperid-4-ylpropionová kyselina (5,07 g, 26,2 mmolů), vyrobená jako v příkladu 21, se rozpustí ve 2N vodném NaOH (40 ml, 80 mmolů). Přidá se THF (40 ml) a potom di(terč.butyl)dikarbonát (6,21 g, 28,4 mmolů). Získá se tak suspenze. Tato suspenze se míchá 22 hodiny, zředí se vodou a zahustí se ve vakuu. Zbytek se promyje diethyletherem (2 x 100 ml). Vodná fáze se okyselí 0,lN vodným hydrogensÍránem draselným na pH 2 až 3 a extrahuje se ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené organické fáze se promyjí solným roztokem a vysuší se (síranem sodným). Zahuštěním ve vakuu se získá 3-(l-terc.butoxykarbonylpiperid-4-yl)propionová kyselina (6,21 g, 24,1 mmolů, 92 %) jako bezbarvý olej, který stáním vykrystaluje. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13): 4,10 (široký d, 2H) , 2,65 (široký t, 2H) , 2,35 (t, 2H), 1,70 až 1,50 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,20 až 0,95 (m, 2H).
Příklad 23 terč. Butyl-4-benzyloxykarbonyl-l-piperazinkarboxylát terč.Butyl-l-piperazinkarboxylát (2,01 g, 10,8 mmolů) a DIEA (2,0 ml, 1,48 g, 11,5 mmolů) v 50 ml ledem ochlazeného dichlormethanu se nechá zreagovat s benzylchlorformiátem (2,0 ml, 2,39 g, 14,0 mmolů) . Tato směs se míchá 42 hodin. Potom se roztřepe mezi ethylacetát a 0,5N KHSO4. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a solným roztokem, vysuší (síranem hořečnatým) a zahustí. Vyčištěním od zbytku chromatografiii na silikagelu (ethylacetát:hexan,
4 4 4 4 4 4 • 4·· 4» 44 4· 44
1:3) se získá terč.butyl-4-benzyloxykarbonyl-l-piperazinkarboxylát (3,33 g, 10,4 mmolu, 96 %) jako bezbarvá pevná látka. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 7,35 (široký s, 5H) , 5,13 (s,
2H) , 3,55 až 3,25 (m, 8H), 1,45 (s, 9H).
Příklad 24
Hydrochlorid benzyl-l-piperazinkarboxylátu terc.Butyl-4-benzyloxykarbonyl-l-piperazinkarboxylát (1,01 g, 3,16 mmolu), vyrobený jako v přikladu 23, se suspenduje ve 4 ml ethylacetátu. Tato suspenze se ochladí v lázni ledové vody a přidá se 4N chlorovodík (12 ml v 1,4-dioxanu). Získá se roztok. Tento roztok se míchá 30 minut v ledové lázni a 30 minut za teploty místnosti. Reakční směs se zředí diethyletherem (75 ml) . Získá se sraženina. Tato sraženina se isoluje filtrací a promyje se diethyletherem. Vysušením ve vakuu se získá hydrochlorid benzyl-l-piperazinkarboxylátu (740 mg, 2,78 mmolu, 88 %) jako bezbarvá pevná látka. 1H NMR spektrum (3 00 MHz,
DMSO-d6) : 9,25 (široký S, 2H), 7,33 (s, 5H), 5,06 (s, 2H), 3,58 (široký s, 4H), 3,04 (t, 4H).
Příklad 25 terč. Butyl-4 - [2 - (4-benzy loxykar bony lpiperazin-1-y lkarbony lamino) ethyl]-1-piperidinkarboxylát
3-(1-terc.Butoxykarbonylpiperid-4-y1)propionová kyselina (2,16 g, 8,4 mmolu), vyrobená jako v příkladu 22, v suchém benzenu (28 ml) se nechá zreagovat s triethylaminem (1,35 ml, 951 mg, 9,40 mmolu) a difenylfosforylazidem (2,05 ml, 2,62 g, 9,53 mmolu). Tato reakční směs se postupně zahřeje k teplotě varu pod zpětným chladičem a udržuje se na varu pod zpětným chladičem 3,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přikape se k suspenzi hydrochloridu benzyl-l-piperazinkarboxylátu (2,44 g, 9,19 mmolu), vyrobenému jako v přikladu 14, a triethylaminu (1,40 ml, 1,02 g, 10,0 mmolu) v suchém dichlor-
methanu (10 ml) . Reakční směs se míchá 43 hodiny a zředí se ethylacetátem a 0,5N KHSO4. Organická vrstva se promyje vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem, vysuší se (síranem sodným) a zahustí. Vyčištěním od zbytku chromatografii na silikagelu (ethylacetát s hexanem v poměru 4:1, potom čistý ethylacetát) se získá terč.butyl-4-[2-(4-benzyloxykarbonylpiperazin-l-ylkarbonylamino)ethyl]-1-piperidinkarboxylát (3,84 g, 8,1 mmolů, 96 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,50 (široký t, IH) , 4,05 (Široký s, 2H), 3,55 až 3,45 (m, 4H) , 3,40 až 3,30 (m, 4H), 3,25 (q, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,70 (s, 2H), 1,45 (s, 11H), 1,20 až 1,00 (m, 2H).
Příklad 26 cis-1,5-Cyklooktylen chlorformiát 4-[2-(4-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)ethylkarbamoyl]-1-piperazinkarboxylát terč.Butyl-4-[2-(4-benzyloxykarbonylpiperazin-l-ylkarbonylamino)ethyl]-1-piperidinkarboxylát (2,03 g, 4,28 mmolů), vyrobený jako v příkladu 25, a 10% (hmotn.) paladium na uhlí (570 mg) suspendovaný v ethanolu (19 ml) se hydrogenuje přes noc za atmosferického tlaku. Reakční směs se zfiltruje a katalyzátor se promyje ethanolem. Filtrát a promývací podíly se zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (30 ml) a nechá se zreagovat s DIEA (500 ml). Tento roztok se přikape k cis-1,5-cyklooktylen di(chlorformiátu) (4,15 g, 15,4 mmolů), vyrobenému jako v příkladu 5, v ledem ochlazeném dichlormethanu (75 ml) . Reakční směs se míchá přes noc a zředí se 0,5N vodným hydrogensíranem draselným a dichlormethanem. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem a spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Vyčištěním od zbytku chromatografii na silikagelu (ethylacetát s hexanem v poměru 3:1, potom čistý ethylacetát) se získá cis-1,5-cyklooktylen chlorformiát 4-[2-(4-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)ethylkarbamoyl]-1-piperazinkarboxylát (1,02 g, 1,8 mmolů, 42 %) jako světle žlutý olej. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) :
• ·
5,00 až 4,90 (m, IH) , 4,85 až 4,75 (m, IH) , 4,35 (široký t, IH), 4,09 (široký d, 2H), 3,50 až 3,40 (m, 4H), 3,35 až 3,30 (m, 4H), 3,25 (q, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,05 až 1,55 (m, 17H),
1,40 (S, 9H), 1,25 až 1,00 (m, 2H) .
Příklad 27
4-Kyanfenyloctová kyselina
2-(4-Kyanfenyl)ethanol (5,00 g, 34,0 mmolů) se rozpustí v acetonu (140 ml) a ochladí se na 10 až 15 °C. Přikape se roztok oxidu chromového ve vodné kyselině sírové, při čemž se vnitřní teplota udržuje pod 30 °C tak dlouho, dokud suspenze nemá trvalou oranžovou barvu. Suspenze se míchá 45 minut a zfiltruje se. Pevné látky se promyjí acetonem (150 ml) . Spojený filtrát a promývací podíly se míchají 30 minut s 2-propanolem (20 ml). Směs se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje 0,5N vodným hydrogensíranem draselným, vodou, solným roztokem a zahustí se. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se nechá zreagovat s hydroxidem sodným (1,56 g) ve vodě (100 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem a okyselí se koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2. Získá se tak sraženina. Tato sraženina se promyje vodou a vysuší se na vzduchu. Vysušením ve vakuu se získá 4-kyanfenylocotvá kyselina (3,36 g, 20,7 mmolů, 61 %) jako bílý prášek. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 7,63 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H), 3,72 (s, 2H) .
Příklad 28 terč. Butyl-4-(4-kyanfenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát
Směs 4-kyanfenyloctové kyseliny (890 mg, 5,52 mmolů), připravené jako v příkladu 27, ethylendichloridu (1,16 g, 6,07 mmolů) a 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (820 mg, 6,07 mmolů) se suspenduje v THF (18 ml). Přidá se terc.butyl-l-piperazinkarboxylát (1,04 g, 5,60 mmolů) a DIEA. Získá se homogenní roztok.
····
« ·
Tento roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se nechá zreagovat s 0,2N KHSO4. Směs se zfiltruje a pevná látka se isoluje a promyje se vodou. Vysušením ve vakuu se získá terč.butyl-4-(4-kyanfenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát (1,68 g, 5,1 mmolu, 92 %) jako pevná látka. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 7,70 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,70 až 3,60 (m, 2H), 3,45 až 3,30 (m, 6H), 1,40 (s, 9H) .
Příklad 29 terč.Butyl-4-[4-(N-hydroxyamidino)fenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát terč.Butyl-4-(4-kyanfenylacetyl)-l-piperazinkarboxylát (1,68 g, 5,1 mmolu), vyrobený jako v příkladu 28, v suchém ethanolu (10 ml) se nechá zreagovat s hydrochloridem hydroxylaminu (461 mg, 6,63 mmolu) a triethylaminem (924 ml, 671 mg, 6,63 mmolu). Tato směs se zahřívá 3,5 hodiny pod zpětným chladičem, ochladí se na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethanolu, zfiltruje a filtrát se ochladí přes noc. Získá se tak krystalický produkt. Tyto krystaly se isolují filtrací a promytím studeným ethanolem. Vysušením na vzduchu se získá terč.butyl-4-[4-(N-hydroxyamidino)fenylacetyl) -1-piperazinkarboxylát (1,62 g, 4,5 mmolu, 88 %) . 1H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d6) : 9,60 (s, IH), 7,60 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 5,75 (S, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,40 (Široký s, 4H), 3,25 (široký s, 4H), 1,40 (s, 9H).
Příklad 30
Bis(trifluoracetát) 4-piperazin-l-ylkarbonylmethylbenzamidinu terč.Butyl-4-[4-(N-hydroxyamidino)fenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát (653 mg, 1,81 mmolu), vyrobený jako v příkladu 29, a 10% (hmotn.) paladium na uhlí (200 mg) se suspenduje v kyselině octové (12 ml) . Suspenzí se přes noc probublává vodík. Reakční směs se zfiltruje a katalyzátor se promyje kyselinou
octovou. Sojený filtrát a promývací podíly se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v TFA. Tento roztok se nechá stát 1 hodinu a potom se ve vakuu zahustí. Zbytek se odpaří od směsi dichlormethanu s methanolem a potom se supenduje v diethyletheru. Pevný materiál se odfiltruje. Vysušením se získá bis(trifluoracetát) 4-piperazin-l-ylkarbonylmethylbenzamidinu (1,04 g, 1,81 mmolu, 100 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d6) : 9,30 (d, 4H) , 9,15 (široký S, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 3,85 (s, 2H) , 3,65 (široký d, 4H) , 4,20 až 3,90 (m, 4H) .
Příklad 31 cis-l,5-Cyklooktylen 4-(4-amidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 94)
Tento příklad je příprava disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená 4-amidinobenzyl, R2 znamená 2-piperid-4-ylethyl, X1 znamená skupinu -C(0)-, X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X2 i X8 znamená 1,4-piperazinylen, X3 i X7 znamená skupinu -C(0)0-, X4 i X6 znamená kovalentní vazbu a X5 znamená cis-l,5-cyklooktylen.
Bis(trifluoracetát) 4-piperazin-l-ylkarbonylmethylbenzamidinu (80 mg, 0,17 mmolu), vyrobený jako v přikladu 30, se rozpustí v DMF (1,0 ml) a tento roztok se nechá zreagovat s DIEA (150 ml). Přidá se cis-l,5-cyklooktylen chlorformiát 4-[2-(4-terc.butoxykarbonylpiperazin-l-yl)ethylkarbamoyl]-1-piperazinkarboxylát (100 mg), vyrobený jako v příkladu 26, v DMF (1,0 ml) a směs se míchá přes noc a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a TFA (1:1) a tato směs se ve vakuu zahustí. Zbytek se rozetře s áiethyletherem. Získá se pěnovitý zbytek. Vyčištěním od zbytku preparativní HPLC na obrácených fázích a lyofilizací čistých frakcí se získá cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát »· ·· jako bezbarvá pevná látka. Hmotnostní spektrum (elektrosprej, LRMS): pro C35H54NgOg vypočteno: 683,9 (MH+) , 342,5 (MH2+2/2) , nalezeno: 683,8 (MH+) , 342,3 (MH2+2/2) .
Jestliže se postupuje jako v příkladu 31 a použijí se jiné výchozí materiály, vyrobí se následující disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I:
cis-1,5-cyklooktylen 4-(l-amidinopiperid-4-ylacety1)-1-piperaz inkarboxy lát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 95) , pro C34H5?N9O6 vypočteno: 690,0 (MH+) , nalezeno: 690,6 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinobenzoylaminomethyl)-1-piperidinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 96) , pro C36H56N8O6 vypočteno: 697,9 (MH+) , nalezeno: 697,7 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl]1-piperazinkarboxylát (sloučenina 97) , pro C35H55N9O6 vypočteno: 698,9 (MH+) , nalezeno: 698,7 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinofenylsulfonylaminomethyl) -1-piperidinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperaz inkarboxy lát (sloučenina 98) , pro C35H56N8O7 vypočteno:
733.9 (MH+) , nalezeno: 733,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-[2-(l-amidinopiperid-4-yl)ethylkarbamoyl ]-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperaz inkarboxy lát (sloučenina 99), pro C35H62NWO6 vypočteno: 719,9 (MH+) , nalezeno: 719,5 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinofenylkarbamoylmethy1)-1-piperidinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperaz inkarboxy lát (sloučenina 100) , pro C36H56N8O6 vypočteno:
697.9 (MH+) , nalezeno: 695,6 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-N-methoxykarbonylamidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl]-1-piperazinkarboxylát (sloučenina 101), pro C37H57N9O8 vypočteno: 756,9 (MH+) , nalezeno: 756,4 (MH+) , a cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoy1)-1• ·
-piperazinkarboxylát 3-piperid-4-ylpropylkarbamoy1-1-piperidinkarboxylát (sloučenina 102), pro C36H58N8O5 vypočteno: 683,9 (MH+) , nalezeno: 683,3 (MH+) .
Příklad 32
1,5-Pentamethylen di[4-(4-guanidinobenzylkarbamoy1)-1-piperazinkarboxylát] (sloučenina 103)
Tento příklad je příprava disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 i R2 znamená 4-guanidinobenzyl, X1 i X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X2 i X8 znamená 1,4-piperazinylen, X3 i X7 znamená skupinu -C(0)0-, a skupina X4-X6-X5 znamená dohromady 1,5-pentamethylen.
Trifluoracetát terč.butyl-4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylátu (306 mg, 0,62 mmolu) byl nechán reagovat 10 minut s čistou trifluoroctovou kyselinou (1 ml) za teploty místnosti. Získá se bezbarvý homogenní roztok. Tato kapalina se zahustí a olejovitý zbytek se rozetře s diethyletherem (3 x 10 ml), následuje vysušení ve vakuu na bezbarvou pěnu. Piperazinová sůl s odstraněnou chránící skupinou se rozpustí v DMF (2,5 ml), následuje přidání diisopropylethylaminu (0,5 ml, 3,1 mmolu) a l,5-pentylen-di(chlorformiátu) (70 mg, 0,31 mmolu) a směs se nechá míchat jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí a zbytek se rozetře s diethyletherem (3 x 10 ml). Následuje vysušení ve vakuu. Surový materiál se rozpustí ve vodě (5 ml) a vyčistí se preparativní HPLC s obrácenými fázemi. Lyofilizací se získá 1,5-pentylen di[4-(4-guanidinobenzylkarbamoy1)-1-piperazinkarboxylát] jako bezbarvá amorfní pevná látka. Hmotnostní spektrum (elektrosprej, LRMS): pro C33H48N12O6 vypočteno: 709,8 (MH+) , nalezeno:
709,3 (MH+) .
Jestliže se postupuje jako v příkladu 32 a použijí se jiné výchozí materiály, vyrobí se následující disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I:
ft ft • · · ♦
ftftft ♦ · • ft > ft » · • ftft
1.4- tetramethylendi[4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát] (sloučenina 104) , pro θ32 Η46Νΐ2°6 vypočteno:
695.8 (MH+) , nalezeno: 695,8 (MH+) ,
-guanidinobenzy 1-4 - { 5- [ 4 - (4 -guanidinobenzylkarbamoy 1) piperazin-l-ylkarbony1]valeryl}-1-piperaz inkarboxamid (sloučenina 105), pro C32H46N12O4 vypočteno: 663,8 (MH+) , nalezeno: 663,4 (MH+) ,
4-guanidinobenzyl-4-{6- [4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl) piperazin-l-ylkarbonyl]hexanoyl}-1-piperazinkarboxamid (sloučenina 106), pro C33H48N12O4 vypočteno: 677,8 (MH+) , nalezeno:
677.4 (MH+) ,
4-guanidinobenzyl-4-{7 -[4 - (4-guanidinobenzylkarbamoyl) p iper a z in-l-y lkarbony 1] heptanoyl}-1-piperaz inkarboxamid (sloučenina 107), pro C34HsoNi2°4 vypočteno: 691,9 (MH+) , nalezeno: 691,5 (MH+) ,
4-guanidinobenzy 1-4-{8-[4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl) piperazin-l-ylkarbonyl]oktanoyl}-1-piperazinkarboxamid (sloučenina 108), pro C37H57N9O8 vypočteno: 756,9 (MH+) , nalezeno:
756.4 (MH+) ,
4-guanidinobenzy 1-4-{9-[4 - (4-guanidinobenzylkarbamoyl) piperazin-l-ylkarbonyl]nonanoyl}-l-piperazinkarboxamid (sloučenina 109), pro C36H54N12O4 vypočteno: 719,9 (MH+) , nalezeno:
719.5 (MH+) ,
4-amidinobenzyl-4-{7-[4- (4-amidinobenzy lkarbamoyl Jpiperazin-l-ylkarbony1]heptanoyl}-1-piperazinkarboxamid (sloučenina 110), pro C34H48N1QO4 vypočteno: 661,8 (MH+) , nalezeno: 661,3 (MH+) ,
1.5- pentamethylen di[[4-(4-guanidinofenylacetyl)piperazin-l-ylkarbonyl] (sloučenina 111), pro C33H46N10O4 vypočteno: 647,8 (MH+) , nalezeno: 647,3 (MH+) ,
1.6- hexamethylen di[[4-(4-guanidinofenylacetyl)piperazin-l-ylkarbonyl] (sloučenina 112) , pro C34H48N10O4 vypočteno:
661.8 (MH+) , nalezeno: 661 (MH+) ,
1.7- heptamethylen di[[4-(4-guanidinofenylacetyl)piperazin-1-ylkarbonyl] (sloučenina 113), pro C35H50N10O4 vypočteno: 675,9 (MH+) , nalezeno: 675,4 (MH+), a
3-oxa-1,5-pentamethylen di[[4-(4-guanidinofenylacetyl)···· ·· ····
piperazin-l-ylkarbonyl] (sloučenina 114), pro C32H44Nio°7 vypočteno: 681,8 (MH+) , nalezeno: 681,4 (MH+) .
Příklad 32
In vitro test inhibice tryptázy
Směs lidské tryptázy (15 Mg/ml) a testované sloučeniny (různé koncentrace) v Tris pufru (obsahujícím: 100 mM NaCl, 50 mM Tris, 2,5 mM 2-[N-morfolin]ethansulfonové kyseliny, 0,5 mM CaCl2, 10 % DMSO, 5 % glycerolu, 0,05 % monolaurátu polyoxyethylensorbitanu (Tween-20), 25 ng/ml heparinu, pH 8,2) se inkubuje 1 hodinu za teploty místnosti. Potom se přidá tosyl-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilid tak, aby konečná koncentrace testované směsi byla 0,5 mM. Hydrolýza substrátu byla sledována spektrofotometricky (405 nm) po dobu 5 minut. Z křivek progrese enzymu byly pomocí standardních matematických modelů vypočteny zdánlivé inhibiční konstanty (Kf) .
Lidská tryptáza byla vyčištěna ze vzorků tkáně lidských plic a kůže (viz např. Smith a spol.: J. Biol. Chem. 1984, 59, 11046 až 11051, a Braganza a spol.: Biochem. 1991, 30, 4997 až 5007) a linie lidských žírných buněk nebo byla získána komerčně (např. ICN Biomedicals, Irvine, Kalifornie; Athens Research & Technology, Athény, Řecko). Vepřový intestinální mukózní heparin a tosyl-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilid byly získány od Sigma Chemical Company.
Postupem tak, jak je popsáno v této přihlášce nebo způsoby známými odborníkům z oblasti techniky, byly vyrobeny následující disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I a byly testovány na jejich aktivitu inhibujici tryptázu:
sloučenina 1, Kf = 0,003 μΜ, sloučenina 2, K,. = 0,8 μΜ, sloučenina 3, Kj = 0,07 μΜ, sloučenina 4, K,- = 0,001 μΜ, sloučenina 5, K, = 0,2 μΜ, sloučenina 6, K,· = 1 μΜ, sloučenina 7, Kj = 0,3 μΜ, sloučenina 8, K1- = 4 μΜ, sloučenina 9, Ki = 0,4 μΜ, slou···· ·· 9·99 99 • 9 9 9 9
cenina 10, K,- = 1 μΜ, sloučenina 11, Κ, = 0,09 μΜ, sloučenina 12, Κ,· = 0,2 μΜ, sloučenina 13, Κ{ = 0,02 μΜ, sloučenina 14, Κ, = 0,004 μΜ, sloučenina 15, Κ1 = 0,5 μΜ, sloučenina 16, = 0,9 μΜ, sloučenina 17, Κ,. = 1 μΜ, sloučenina 18, Κ,- = 0,08 μΜ, sloučenina 19, κ,. = 1,2 μΜ, sloučenina 20, Ki = 3,4 μΜ, sloučenina 21, Κ,· = 0,5 μΜ, sloučenina 22, Κ,. = 0,2 μΜ, sloučenina 23, Κ,. = 4 μΜ, sloučenina 24, Ki = 0,3 μΜ, sloučenina 25, Κ,. = 0,002 μΜ, sloučenina 26, Κ,. = 19 μΜ, sloučenina 27, Κ( = 2 μΜ, sloučenina 28, Kf = 4 μΜ, sloučenina 29, Kf = 1 μΜ, sloučenina 30, Κ5 = 0,031 μΜ, sloučenina 31, Kl- = 1 μΜ, sloučenina 32, Kf = 2 μΜ, sloučenina 33, Κ, = 1 μΜ, sloučenina 34, Ks = 3 μΜ, sloučenina 35, Κ- = 0,8 μΜ, sloučenina 36, Ki = 0,6 μΜ, sloučenina 37, Kl- = 0,07 μΜ, sloučenina 38, K, = 0,004 μΜ, sloučenina 39, Kj = 0,004 μΜ, sloučenina 40, Ki = 4 μΜ, sloučenina 41, K, = 0,7 μΜ, sloučenina 42, K,. = 0,02 μΜ, sloučenina 43, Kj = 0,4 μΜ, sloučenina 44, Ki = 0,02 μΜ, sloučenina 45, Ki = 0,08 μΜ, sloučenina 46, Κ,. = 1 μΜ, sloučenina 47, K,. = 0,3 μΜ, sloučenina 48, Kf = 0,09 μΜ, sloučenina 49, Kf = 2 μΜ, sloučenina 50, Kf = 0,08 μΜ, sloučenina 51, Κ,. = 1 μΜ, sloučenina 52, K,. = 0,04 μΜ, sloučenina 53, K,. = 6 μΜ, sloučenina 54, K; = 0,1 μΜ, sloučenina 55, K,- = 2 μΜ, sloučenina 56, K,. = 10 μΜ, sloučenina 57, K,- = 2 μΜ, sloučenina 58, K,· = 0,1 μΜ, sloučenina 59, K,. = 0,5 μΜ, sloučenina 60, Kj = 5 μΜ, sloučenina 61, K,. = 41 μΜ, sloučenina 62, K,. = 0,2 μΜ, sloučenina 63, Kj = 2 μΜ, sloučenina 64, Κ,- = 1 μΜ, sloučenina 65, K. = 0,001 μΜ, sloučenina 66, K,. = 0,02 μΜ, sloučenina 67, Ki = 3 μΜ, sloučenina 68, Kj = 0,04 μΜ, sloučenina 69, Κ,- = 0,5 μΜ, sloučenina 70, = 0,05 μΜ, sloučenina 71, K; = 0,8 μΜ, sloučenina 72, K, = 0,1 μΜ, sloučenina 73, Κ; = 0,002 μΜ, sloučenina 74, Kf = 0,04 μΜ, sloučenina 75, K- = 0,01 μΜ, sloučenina 76, K,. = 0,1 μΜ, sloučenina 77, K,- = 6 μΜ, sloučenina 78, Kj = 0,1 μΜ, sloučenina 79, Κ,- = 1 μΜ, sloučenina 84, Ki = 0,06 μΜ, sloučenina 85, K,- = 0,9 μΜ, sloučenina 86, K,. = 0,08 μΜ, sloučenina 87, K- = 0,05 μΜ, sloučenina 88, K. = 0,1 μΜ, sloučenina 89, K,. = 0,1 μΜ, sloučenina 90, Kf = 1 μΜ, sloučenina 91, K,- = 0,1 μΜ, sloučenina 92, K,. = 0,1 μΜ, sloučenina 93, K,= 0,02 μΜ, sloučenina 94, K; = 0,007 μΜ, sloučenina 95, Ki = 0,02 μΜ, sloučenina 96, Kf = 0,02 μΜ, sloučenina 97, K,. = 0,0009 ·· ··*· • ·· ·
μΜ, sloučenina 98,
sloučenina 100, Ki
sloučenina 102, Ki
sloučenina 104, Ki
sloučenina 106, Ki
sloučenina 108, Ki
sloučenina 110, Ki
sloučenina 112, Ki
sloučenina 114, Ki
κ,. = 0,03 μΜ, sloučenina 99, Ki = 0,05 μΜ, = 0,009 μΜ, sloučenina 101, Κ,. = 0,04 μΜ, = 0,08 μΜ, sloučenina 103, Κ,- = 0,001 μΜ, = 0,003 μΜ, sloučenina 105, Κ,- = 0,04 μΜ, = 0,004 μΜ, sloučenina 107, Κ,- = 0,0001 μΜ, = 0,0005 μΜ, sloučenina 109, Ki = 0,0007 μΜ, = 0,0008 μΜ, sloučenina 111, Κ; = 0,3 μΜ, = 0,09 μΜ, sloučenina 113, Κ,- = 0,005 μΜ, a = 0,058 μΜ.
Příklad 33
Ιη vivo test astma
Alergické ovce, které se vyznačují dvojí odpovědí (tj. vykazující časnou a pozdní fázi bronchokonstrikce) se naočkují antigenem (např. Ascaris ) . Ovcím se podá testovaná sloučenina nebo ředidlo aerosolovou inhalací 0,5 hodiny před a 4 a 24 hodin po podání antigenu. Specifická resistence plic (SRL) se sleduje esofágovým balonovým katetrem od doby před podáním první testované sloučeniny nebo ředidla a každou 0,5 až 1 hodinu po podání.
Navíc se sledují odpovědi vzdušných cest 1 až 2 dny před podáním antigenu a právě po podání testované sloučeniny nebo ředidla 24 hodin po podání antigenu. Pro účely této přihlášky se odpověď vzdušných cest definuje jako kumulativní dávka karbacholu potřebná pro zvýšení SRL o 400 % (PC400) . Hodnoty PC400 se získají podáním 0 až 30 dechových jednotek 1% karbacholu (10 mg v 1 ml PBS) aerosolovou inhalací, dokud se SRL nezvýší o 400 %.
Ovce ošetřené ředidlem vykazují časnou fázi bronchokonstrikce od 0 do 4 hodin po podání antigenu a pozdní fázi bronchokonstrikce od 4 do více než 8 hodin po podání antigenu. Navíc ovce ošetřené ředidlem vykazují hyperodpověď na karbachol (tj. bylo pozorováno 60% zvýšení PC400) .
• 4 «4 4944 ·· 4 44 4 4 4 4 4 • · »44 «444 • « «4 4 44 «44444 ·· 4 · 4 4 4 4 ··· , ·· ·· ·· ··
Ovce ošetřené inhibitory tryptázy nevykazují pozdní fázi bronchokonstrikce (tj. 4 až 8 hodin po podání antigenu, SRL zůstala na základní hodnotě). Ovce ošetřené inhibitory tryptázy navíc nevykazují žádnou hyperodpověď na karbachol.
Příklad 34
Representativní farmaceutické přípravky obsahující disubstituovanou cyklickou sloučeninu obecného vzorce I.
Orální přípravek
disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I monohydrát kyseliny citrónové hydroxid sodný ochucovací činidlo, voda 10 až 100 mg 105 mg 18 mg q.s. do 100 ml
Intravenózní přípravek
disubstituovaná cyklická sloučenina 0,1 až 10 mg
obecného vzorce I
monohydrát dextrosy q.s. pro isotoničnost
monohydrát kyseliny citrónové 1,05 mq
hydroxid sodný 0,18 mg
voda pro injekci q.s. do 100 ml
Přípravek ve formě tablety
disubstituovaná cyklická sloučenina 1 % (hmotn.)
obecného vzorce I
mikrokrystalická celulóza 73 %
kyselina stearová 25 %
koloidní oxid křemičitý 1 %
- ‘iy

Claims (43)

1. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I
R1-X1-X2-X3-X4 \ 5 x5 (i), r2-x9-x®-x7-x^ v němž
X5 znamená cykloalkylen se 3 až 14 atomy uhlíku, heterocykloalkylen se 3 až 14 atomy uhlíku, arylen se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylen s 5 až 14 atomy uhlíku,
X4 a X6 nezávisle znamenají alkylen s 0 až 2 atomy uhlíku,
X1 a X9 nezávisle znamenají kovalentní vazbu, skupinu -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-,
-S (O2) N (R3) -, -N (R3) S (0) 2-, -OC (0) N (R3) -, -N (R3) C (O) O-, -N (R3) C (O) N (R3) - nebo -0C(0)0-, kde každá R3 nezávisle znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku s tím, že obě X1 i X9 neznamenají kovalentní vazby,
X3 a X7 nezávisle znamenají skupinu -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O2)N(R3)-, skupinu
-N(R3)S(O)2-, -0C(0)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)nebo -0C(0)0-, kde R3 znamená jak shora uvedeno,
X2 a X8 nezávisle znamenají alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -X10-X11- nebo -X11-X10-, kde X10 znamená alkylen s 0 až 4 atomy uhlíku nebo heteroalkylen se 3 až 4 atomy uhlíku a X11 znamená cykloalkylen se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocykloalkylen se 3 až 8 atomy uhlíku,
R1 znamená skupinu R4-X12- nebo R5-X13-, kde
R4 znamená aminovou, amidinovou, guanidinovou,
1-iminoethylovou nebo methylaminovou skupinu,
X12 znamená alkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se ···· ·· ····
4 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X14-X15-X16-, kde X15 znamená cykloalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, heteroarylen s 5 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylen, X14 znamená alkylen s nl4 atomy uhlíku a X16 znamená alkylen s nl6 atomy uhlíku, kde součet nl4 a nl6 znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R5 znamená skupinu vybranou z azetidin-3-ylu, benzoimidazol-4-ylu, benzoimidazol-5-ylu, imidazol-l-ylu, imidazol-2-ylu, imidazol-4-ylu, 2-imidazolin-2-ylu, 2-imidazolin-3-ylu, 2-methylimidazol-l-ylu, 4-methylimidazol-1-ylu, 5-methylimidazol-l-ylu, 1-methylpiperid-3-ylu, 1-methylpiperid-4-ylu, piperid-3-ylu, piperid-4-ylu, piperazin-l-ylu, piperazin-2-ylu, pyrid-3-ylu, pyrid-4-ylu, pyrimidin-4-ylu, pyrimidin-5-ylu, pyrrolidin-3-ylu,
1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylu a jakéhokoliv jejich karbocyklického ketonového nebo thioketonového derivátu, jehož skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxylu, merkapto skupiny, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku, arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryl (se 6 až 14 atomy uhlíku) alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alky loxy skup iny s 1 až 8 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalky lthioskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a skupiny -NR6R7, v níž R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku nebo arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, a X13 znamená alkylen s 0 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X17-X18-X19-, v níž X18 znamená jak shora uvedeno pro X15, X17 znamená alkylen s • · nl7 atomy uhlíku a X18 znamená alkylen s nl8 atomy uhlíku, při čemž součet nl7 a nl8 znamená číslo 0, 1 nebo 2, a
R2 znamená skupinu R8-X20- nebo R9-X21-, v nichž
R8 znamená aminovou, 1-iminoethylovou nebo methy laminovou skupinu,
X20 znamená alkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 4 až 6 atomy nebo skupinu -X22-X23-X24-, v níž X23 znamená jak shora uvedeno pro X15, X22 znamená alkylen s n22 atomy uhlíku a X24 znamená alkylen s n24 atomy uhlíku, při čemž součet n22 a n24 znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 s tím, že jestliže R8 znamená aminovou skupinu, potom X22 neznamená alkylen se 4 až 6 atomy uhlíku nebo oxaalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku a n22 neznamená číslo 1, 2, 3 nebo 4,
R9 znamená jak shora uvedeno pro R5 a
X21 znamená alkylen s 0 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X25-X26-X27-, v níž X26 znamená jak shora uvedeno pro X15, X25 znamená alkylen s n25 atomy uhlíku a X27 znamená alkylen s n27 atomy uhlíku, při čemž součet n25 a n27 znamená číslo 0, 1 nebo 2, při čemž každý shora uvedený alkylen, cykloalkylen, heterocykloalkylen, fenylen, arylen a heteroarylen je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxy lu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku, arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylthioskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a skupiny -NR6R7, v níž R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno s tím, že mezi heteroatomy obsaženými v R1, X2, X4, X6, X8 a R2 a jakými• · • 9 • 99
9 · » · koliv heteroatomy v X3, X5, X7 a X9 se nevyskytuje kovalentní vazba, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
2. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž
X5 znamená cis-1,5-cyklooktylen a X4 i X6 znamená kovalentní vazbu nebo X5 znamená 1,4-fenylen a X4 a X6 znamenají ethylen s 0 až 1 atomem uhlíku,
X1 a X9 nezávisle znamenají kovalentní vazbu, skupinu -C(0)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(CH3) C (O) - nebo -S(O)2NH-,
X3 a X7 nezávisle znamenají skupinu -C(0)- nebo -C(0)0-,
X2 a X8 nezávisle znamenají skupinu -X10-X11-, kde X10 znamená kovalentní vazbu nebo methylen a X11 znamená 4,1-piperidylen nebo 1,4-piperazinylen,
R1 znamená skupinu R4-X12- nebo R5-X13-, kde
R4 znamená amidinovou, guanidinovou nebo methy 1aminovou skupinu,
X12 znamená skupinu -X14-X15-X16-, kde X15 znamená
1,4-fenylen nebo 1,4-piperidylen, X14 znamená alkylen s nl4 atomy uhlíku a X16 znamená alkylen s nl6 atomy uhlíku, kde součet nl4 a nl6 znamená číslo 0, 1 nebo 2,
R5 znamená piperid-4-yl,
X13 znamená alkylen se 2 až 3 atomy uhlíku, a R2 znamená skupinu R8-X20- nebo R9-X21-, v nichž
R8 znamená aminovou skupinu, methylaminovou nebo 1-iminoethylovou skupinu,
X20 znamená skupinu -X22-X23-X24-, v níž X23 znamená trans-1,4-cyklohexylen, 1,4-fenylen, 4,1-pyridylen, 1,4-piperidylen, X22 znamená alkylen s n22 atomy uhlíku a X24 znamená alkylen s n24 atomy uhlíku, při čemž součet n22 a n24 znamená číslo 1 nebo 2,
R9 znamená benzoimidazol-5-yl, imidazol-l-yl, imidazol-4-yl, 2-imidazolin-2-yl, 4-methylimidazol-l-yl, • » » 4 4 <
» 4 4
4444
I 4 4 «
4» ··
5-methylimidazol-l-yl, 1-methylpiperid-4-yl, piperid-4-yl, piperazin-l-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yl nebo l,4,5,6-tetrahydro-2-dioxopyrimidin-5-yl,
X21 znamená alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku, ω-azaalkylen se 2 až 5 atomy uhlíku, 2-aza-3-oxotrimethylen,
3- aza-2-oxotrimethylen, 3-oxotrimethylen, ω-thiaalkylen se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -X25-X26-X27-, v níž X26 znamená 1,4-fenylen, X25 znamená alkylen s n25 atomy uhlíku a X27 znamená alkylen s n27 atomy uhlíku, při čemž součet n25 a n27 znamená číslo 0 nebo 1, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
3. Disubstituované cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, v němž X5 znamená cis-l,5-cyklooktylen a X4 i X6 znamenají kovalentní vazbu, X1 a X9 nezávisle znamenají kovalentní vazbu, skupinu -C(0)-, -NHC(O)-, -C(O)NHnebo -S(O)2NH, X3 a X7 nezávisle znamenají skupinu -C(0)nebo -C(0)0-, R1 znamená skupinu R4-X12-, kde R4 znamená amidinovou nebo guanidinovou skupinu, R2 znamená skupinu R8—X20— nebo R9-X21-, v nichž R8 znamená aminovou nebo methylaminovou skupinu, X23 znamená trans-1,4-cyklohexylen nebo 1,4-fenylen, R9 znamená imidazol-l-yl, imidazol-4-yl,
4- methylimidazol-l-yl, 5-methylimidazol-l-yl, piperid-4-yl nebo pyrid-4-yl, X21 znamená alkylen s 1 až 5 atomy uhlíku nebo 3-aza-trimethylen, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
4. Disubstituované cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, v němž X1 a X9 znamenají nezávisle skupinu -C(O)- nebo -NHC(O)-, X3 i X7 znamená skupinu -C(0)0-, X2 i X8 znamená skupinu -X10-X11-, v níž X10 znamená kovalentní vazbu a X11 1,4-piperazinylenovou skupinu, R1 znamená skupinu R4-X12-, kde R4 znamená amidinovou nebo guanidinovou skupinu a X12 znamená skupinu -X14-X15-X16-, v níž X15 znamená
1,4-fenylen, X14 znamená kovalentní vazbu a X16 znamená me• · · · • · · · ·· ·· thy len, R2 znamená skupinu R8-X20- nebo R9-X21-, v nichž R8 znamená aminovou skupinu, X20 znamená skupinu -X22-X23-X24-, v níž X23 znamená trans-1,4-cyklohexylen, X22 znamená kovalentní vazbu a X24 znamená methylen, R9 znamená piperid-4-yl a X21 znamená ethylen nebo trimethylen, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
5. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, v němž X1 i X9 znamená skupinu -NHC(O)-, R1 znamená 4-amidinobenzyl a R2 znamená 2-piperid-4-ylethyl, konkrétně cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinobenzylkarbamoyl) -1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
6. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, v němž X1 znamená skupinu -NHC(O)-, X9 znamená skupinu -C(0)-, R1 znamená 4-amidinobenzyl a R2 znamená 3-piperid-4-ylpropyl, konkrétně cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazinkarboxylát, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
7. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, v němž X1 i X9 znamená skupinu -NHC(O)-, R1 znamená 4-guanidinobenzyl a R2 znamená trans-4-aminocyklohexylmethyl, konkrétně cis-1,5-cyklooktylen trans 4-(4-aminocyklohexymethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
8. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, v němž X1 i X9 znamená skupinu -C(0)-, R1 znamená 4-amidinobenzyl a R2 znamená 3-piperid-4-ylpropyl, • · · · • · • · · · • · konkrétně cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazinkarboxylát, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
9. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, v němž X1 i X9 znamená skupinu -NHC(O)-, R1 znamená 4-guanidinobenzyl a R2 znamená 2-piperid-4-ylethyl, konkrétně cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl) -1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperidin-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
10. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, v němž X1 znamená skupinu -NHC(O)-, X9 znamená skupinu -C(0)-, R1 znamená 4-guanidinobenzyl a R2 znamená 3-piperid-4-ylpropyl, konkrétně cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazinkarboxylát, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
11. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, v němž X1 znamená skupinu -C(0)-, X9 znamená skupinu -NHC(O)-, R1 znamená 4-guanidinobenzyl a R2 znamená 2-piperid-4-ylethyl, konkrétně cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl) -1-piperazinkarboxylát, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
12. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, v němž X1 i X9 znamená skupinu -C(0)-, R1 znamená 4-guanidinobenzyl a R2 znamená 3-piperid-4-ylpropyl, konkrétně cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-guanidinofenylacetyl) -1-piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)• · • · · · • · · ·
-1-piperazinkarboxylát, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
13. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, v němž X1 znamená skupinu -C(0)-, X9 znamená skupinu -NHC(O)-, R1 znamená 4-amidinobenzyl a R2 znamená 2-piperid-4-ylethyl, konkrétně cis-1,5-cyklooktylen 4-(4-amidinofenylacetyl)-l-piperazinkarboxylát4-(2-piperid-4-ylethylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
14. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným excipiens.
15. Způsob léčení onemocnění živočicha, při němž tryptázová aktivita přispívá k pathologii a/nebo symptomatologii onemocnění, vyznačující se tím, že se živočichovi podává terapeuticky účinné množství disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I
R1-X1-X2-X3-X4 Xx5 (I), r2-x9-x8-x7-x^ v němž
X5 znamená cykloalkylen se 3 až 14 atomy uhlíku, heterocykloalkylen se 3 až 14 atomy uhlíku, arylen se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylen s 5 až 14 atomy uhlíku,
X4 a X6 nezávisle znamenají alkylen s 0 až 2 atomy uhlíku,
X1 a X9 nezávisle znamenají kovalentní vazbu, skupinu -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O2)N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3) C (O) N(R3) - nebo -0C(0)0-, kde každá R3 nezávisle • · · · znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku s tím, že obě X1 i X9 neznamenají kovalentní vazby, X7 a X9 nezávisle znamenají skupinu -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(O)N(R3)-, skupinu
-N(R3)C(O)-, -S(O2)N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-,
-N(R3) C(0)0-, -N(R3)C(O)N(R3) - nebo -0C(0)0-, kde R3 znamená jak shora uvedeno,
X2 a X8 nezávisle znamenají alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -X10-X11- nebo -X11-X10-, kde X10 znamená alkylen s 0 až 4 atomy uhlíku nebo heteroalkylen se 3 až 4 atomy uhlíku a X11 znamená cykloalkylen se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocykloalkylen se 3 až 8 atomy uhlíku,
R1 znamená skupinu R4-X12- nebo R5-X13-, kde
R4 znamená aminovou, amidinovou, guanidinovou,
1-iminoethylovou nebo methylaminovou skupinu,
X12 znamená alkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 4 až 6 atomy uhlíkum, heterooxoalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X14-X15-X16-, kde X15 znamená cykloalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, heteroarylen s 5 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylen, X14 znamená alkylen s nl4 atomy uhlíku a X16 znamená alkylen s nl6 atomy uhlíku, kde součet nl4 a nl6 znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R5 znamená skupinu vybranou z azetidin-3-ylu, benzoimidazol-4-ylu, benzoimidazol-5-ylu, imidazol-l-ylu, imidazol-2-ylu, imidazol-4-ylu, 2-imidazolin-2-ylu, 2-imidazolin-3-ylu, 2-methylimidazol-l-ylu, 4-methylimidazol-1-ylu, 5-methylimidazol-l-ylu, piperid-3-ylu, piperid-4-ylu, piperazin-l-ylu, piperazin-2-ylu, pyrid-3-ylu, pyrid-4-ylu, pyrimidin-4-ylu, pyrimidin-5-ylu, pyrrolidin-3-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylu a jakéhokoliv jejich karbocyklického ketonového nebo thioketonového derivátu, jehož skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami vybranými z atomu haloge• · · · • · • « · · nu, hydroxylů, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku, arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylthioskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a skupiny -NR6R7, v níž R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku nebo arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, a
X13 znamená aikylen s 0 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X17-X18-X19-, v níž X18 znamená jak shora uvedeno pro X15, X17 znamená aikylen s nl7 atomy uhlíku a X18 znamená aikylen s nl8 atomy uhlíku, při čemž součet nl7 a nl8 znamená číslo 0, 1 nebo 2, a R2 znamená skupinu R8-X20- nebo R9-X21-, v nichž
R8 znamená aminovou, 1-iminoethylovou nebo methy1aminovou skupinu,
X20 znamená aikylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 4 až 6 atomy nebo skupinu -X22-X23-X24-, v níž X23 znamená jak shora uvedeno pro X15, X22 znamená aikylen s n22 atomy uhlíku a X24 znamená alkylen s n24 atomy uhlíku, při čemž součet n22 a n24 znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 s tím, že jestliže R8 znamená aminovou skupinu, potom X22 neznamená aikylen se 4 až 6 atomy uhlíku nebo oxaalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku a n22 neznamená číslo 1, 2, 3 nebo 4,
R9 znamená jak shora uvedeno pro R5 a
X21 znamená aikylen s 0 až 6 atomy uhlíku, heteroarylen se dvěma až šesti atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X25-X26-X27-, v níž X26 znamená jak shora uvedeno pro X15, X25 znamená alkylen s n25 atomy uhlíku a X27 znamená alkylen s n27 atomy uhlíku, při čemž součet n25 a n27 znamená číslo 0, 1 nebo 2, při čemž každý shora uvedený alkylen, cykloalkylen, heterocykloalkylen, fenylen, arylen a heteroarylen je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku, arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylthioskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a skupiny -NR6R7, v níž R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno s tím, že mezi heteroatomy obsaženými v R1, X2, X4, X6, X8 a R2 a jakýmikoliv heteroatomy v X3, X5, X7 a X9 se nevyskytuje kovalentní vazba, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že onemocnění je vybráno z astma, alergické rhinitidy, revmatické spondylitidy, osteoartritidy, dnavé artritidy, artritických stavů obecně, kopřivky, angioedému, ekzematózní dermatitidy, anafylaxie, hyperproliferačního kožního onemocnění, peptických vředů, zánětlivého onemocnění střev, oční konjuktivitidy, janrího spojivkového kataru a zánětlivých stavů na kůži.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že onemocněním je astma.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že farmaceutický přípravek obsahuje terapeuticky • · účinné množství disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I v aerosolovém farmaceuticky přijatelném nosiči vhodném pro podávání jako inhalační činidlo.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že farmaceutický přípravek dále obsahuje terapeuticky účinné množství β-adrenergického agonisty, methylxanthinu, kromoglykátu nebo kortikosteroidu.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že β-adrenergický agonista je vybrán z albuterolu, terbutalinu, formoterolu, fenoterolu a prenalinu, methylxanthin je vybrán z kafeinu, theofylinu, aminofylinu a theobrominu, kromoglykát je vybrán z kromolynu a nedokromilu a kortikosteroid je vybrán z beklomethasonu, triamcinolonu, flurisolidu a dexamethasonu.
21. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že onemocněním je revmatická artritida nebo konjuktivitida.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že farmaceutický přípravek obsahuje terapeuticky účinné množství disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném nosiči vhodném pro místní podávání.
23. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I
R1-X1-X2-X3-X4 \ 5
X5 (I) , r2-x9-x8-x7-x^ v němž
X4-X5-X6 společně znamenají alkylen se 2 až 12 atomy uhlíku nebo heteroalkylen se 3 až 12 atomy uhlíku,
X1 a X9 nezávisle znamenají kovalentní vazbu, skupinu • ·
-C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O2)N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- nebo -OC(O)O-, kde každá R3 nezávisle znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku s tím, že obě X1 i X9 neznamenají kovalentní vazby,
X3 a X7 nezávisle znamenají skupinu -C(0)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O2)N(R3)-, skupinu -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)nebo -OC(O)O—, kde R3 znamená jak shora uvedeno,
X2 a X8 nezávisle znamenají alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -X10-X11- nebo -X11-X10-, kde X10 znamená alkylen s 0 až 4 atomy uhlíku nebo heteroalkylen se 3 až 4 atomy uhlíku a X11 znamená cykloalkylen se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocykloalkylen se 3 až 8 atomy uhlíku,
R1 znamená skupinu R4-X12- nebo R5-X13-, kde
R4 znamená aminovou, amidinovou, guanidinovou,
1-iminoethylovou nebo methylaminovou skupinu,
X12 znamená alkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X14-X15-X16-, kde X15 znamená cykloalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, heteroarylen s 5 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylen, X14 znamená alkylen s nl4 atomy uhlíku a X16 znamená alkylen s nl6 atomy uhlíku, při čemž součet nl4 a nl6 znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R5 znamená skupinu vybranou z azetidin-3-ylu, benzoimidazol-4-ylu, benzoimidazol-5-ylu, imidazol-l-ylu, imidazol-2-ylu, imidazol-4-ylu, 2-imidazolin-2-ylu, 2-imidazolin-3-ylu, 2-methylimidazol-l-ylu, 4-methylimidazol-1-ylu, 5-methylimidazol-l-ylu, l-methylpiperid-3-ylu, l-methylpiperid-4-ylu,piperid-3-ylu, piperid-4-ylu, piperazin-l-ylu, piperazin-2-ylu, pyrid-3-ylu, pyrid-4-ylu, pyrimidin-4-ylu, pyrimidin-5-ylu, pyrrolidin-3-ylu,
1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropy- rimidin-4-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylu a jakéhokoliv jejich karbocyklického ketonového nebo thioketonového derivátu, jehož skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxy lu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku, arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylthioskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a skupiny -NR6R7, v níž R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku nebo arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, a
X13 znamená alkylen s 0 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se
3 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X17-X18-X19-, v níž X18 znamená jak shora uvedeno pro X15, X17 znamená alkylen s nl7 atomy uhlíku a X19 znamená alkylen s nl8 atomy uhlíku, při čemž součet nl7 a nl8 znamená číslo 0, 1 nebo 2, a
R2 znamená skupinu R8-X20- nebo R9-X21-, v nichž R8 znamená jak shora uvedneo pro R4,
X20 znamená alkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se
4 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 4 až 6 atomy nebo skupinu -X22-X23-X24-, v níž X23 znamená jak shora uvedeno pro X15, X22 znamená alkylen s n22 atomy uhlíku a X24 znamená alkylen s n24 atomy uhlíku, při čemž součet n22 a n24 znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R9 znamená jak shora uvedeno pro R5 a
X21 znamená alkylen s 0 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se dvěma až šesti atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku a· ···· nebo skupinu -X25-X26-X27-, v níž X26 znamená jak shora uvedeno pro X15, X25 znamená alkylen s n25 atomy uhlíku a X27 znamená alkylen s n27 atomy uhlíku, při čemž součet n25 a n27 znamená číslo 0, 1 nebo 2, při čemž každý shora uvedený alkylen, cykloalkylen, heterocykloalkylen, fenylen, ary len a heteroarylen je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalky lu se 3 až 14 atomy uhlíku, arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryl (se 6 až 14 atomy uhlíku) alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alky loxy skup iny s 1 až 8 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylthioskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a skupiny -NR6R7, v níž R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno s tím, že mezi heteroatomy obsaženými v R1, X2, X4, X6, X8 a R2 a jakýmikoliv heteroatomy v X3, X5, X7 a X9 se nevyskytuje kovalentní vazba, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
24. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 23, v němž
X4—X5—X6 společně znamenají alkylen se 2 až 12 atomy uhlíku nebo heteroalkylen se 3 až 12 atomy uhlíku,
X1 a X9 nezávisle znamenají kovalentní vazbu, skupinu —C(O)—, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(CH3)C(O)- nebo -S(O)2NH,
X3 a X7 nezávisle znamenají skupinu -C(O)- nebo -C(0)0-,
X2 a X8 nezávisle znamenají skupinu -X10-X11-, kde X10 znamená kovalentní vazbu nebo methylen a X11 znamená 4,1-piperidylen nebo 1,4-piperazinylen,
R1 znamená skupinu R4-X12- nebo R5-X13-, kde
R4 znamená amidinovou, guanidinovou nebo methylaminovou skupinu, • ·· · ·· • · · · • ·
X12 znamená skupinu -X14-X15-X16-, kde X15 znamená
1,4-fenylen nebo 1,4-piperidylen, X14 znamená alkylen s nl4 atomy uhlíku a X16 znamená alkylen s nl6 atomy uhlíku, kde součet nl4 a nl6 znamená číslo 0, 1 nebo 2,
R5 znamená piperid-4-yl,
X13 znamená alkylen se 2 až 3 atomy uhlíku,
R2 znamená skupinu R8-X20- nebo R9-X21-, v nichž
R8 znamená aminovou, amidinovou, guanidinovou, methylaminovou nebo 1-iminoethylovou skupinu,
X20 znamená skupinu -X22-X23-X24-, v níž X23 znamená trans-1,4-cyklohexylen, 1,4-fenylen, 4,1-pyridylen, 1,4-piperidylen, X22 znamená alkylen s n22 atomy uhlíku a X24 znamená alkylen s n24 atomy uhlíku, při čemž součet n22 a n24 znamená číslo 1 nebo 2,
R9 znamená benzoimidazol-5-yl, imidazol-l-yl, imidazol-4-yl, 2-imidazolin-2-yl, 4-methylimidazol-l-yl, 5-methylimidazol-l-yl, l-methylpiperid-4-yl, piperid-4-yl, piperazin-l-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yl nebo l,4,5,6-tetrahydro-2-dioxo-pyrimidin-5-yl, a
X21 znamená alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku, ω-azaalkylen se dvěma až 5 atomy uhlíku, 2-aza-3-oxotrimethylen, 3-aza-2-oxotrimethylen, 3-oxotrimethylen, ω-thiaalkylen se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -X25-X26-X27-, v níž X26 znamená 1,4-fenylen, X25 znamená alkylen s n25 atomy uhlíku a X27 znamená alkylen s n27 atomy uhlíku, při čemž součet n25 a n27 znamená číslo 0 nebo 1, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
25. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 24, v němž X4-X5-X6 společně znamenají alkylen se 4 až 8 atomy uhlíku nebo heteroalkylen se 4 až 10 atomy uhlíku, X1 a X9 nezávisle znamenají kovalentní vazbu, skupinu -C(0)-, -NHC(O)-, -C(0)NH- nebo -S(O)2NH, X3 a X7 nezávisle znamenají skupinu -C(0)- nebo -C(0)0-, R1 znamená skupinu R4-X12-, kde R4 znamená amidinovou nebo gua♦ ·*· ·♦ ···· nidinovou skupinu, R2 znamená skupinu R8-X20- nebo R9-X21-, v nichž R8 znamená aminovou, amidinovou, guanidinovou, nebo methylaminovou skupinu, X23 znamená trans-1,4-cyklohexylen nebo 1,4-fenylen, R9 znamená imidazol-l-yl, imidazol-4-yl, 4-methylimidazol-l-yl, 5-methylimidazol-l-yl, piperid-4-yl nebo pyrid-4-yl a X21 znamená alkylen s 1 až 5 atomy uhlíku nebo 3-azatrimethylen, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
26. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 25, v němž X1 a X9 nezávisle znamenají skupinu -C(0)- nebo -NHC(O)-, X3 a X7 nezávisle znamenají skupinu —C(0)— nebo -C(0)0-, X2 i X8 znamená -X10-X11-, kde X10 znamená kovalentní vazbu a X11 znamená 1,4-piperazinylen, R1 znamená skupinu R4-X12-, kde R4 znamená amidinovou nebo guanidinovou skupinu a X12 znamená skupinu -X14-X15-X16-, v níž X15 znamená 1,4-fenylen, X14 znamená kovalentní avzbu a X16 znamená methylen, R2 znamená skupinu R8-X20-, v níž R8 znamená amidinovou nebo guanidinovou skupinu, X20 znamená skupinu -X22-X23-X24-, v níž X23 znamená 1,4-fenylen, X22 znamená kovaletnní vazbu a X24 znamená methylen, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
27. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 26, v němž X4-X5-X6 společně znamenají hexamethylen, X1 i X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X3 i X7 znamená skupinu -C(0)- a R1 i R2 znamená 4-guanidinobenzyl, konkrétně4-guanidinobenzy1-4-{ 7 - [ 4 - (4-guanidinobenzylkarbamoyl) piperazin-l-ylkarbonylJheptanoyl}-1-piperazinkarboxamid, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
28. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 26, v němž X4-X5-X6 společně znamenají heptamethylen, X1 i X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X3 i X7 znamená
Φ 0000
00 0000
0 0 • 0 ♦· skupinu -C(0)- a R1 i R2 znamená 4-guanidinobenzyl, konkrétně 4-guanidinobenzyl-4-{8-[4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)piperazin-l-ylkarbonyl]oktanoyl}-l-piperazinkarboxamid, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
29. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 26, v němž X4-X5-X6 společně znamenají oktamethylen, X1 i X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X3 i X7 znamená skupinu -C(0)- a R1 i R2 znamená 4-guanidinobenzyl, konkrétně 4-guanidinobenzyl-4-{9-[4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl) piperazin-l-ylkarbonyl]nonanoyl}-l-piperazinkarboxamid, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
30. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 26, v němž X4-X5-X6 společně znamenají hexamethy len, X1 i X9 znamená skupinu -NHC (O)-, X3 i X7 znamená skupinu -C(O)- a R1 i R2 znamená 4-amidinobenzyl, konkrétně 4-amidinobenzyl-4-{7-[4-(4-amidinobenzylkarbamoyl)piperazin-l-ylkarbonyl]heptanoyl}-l-piperazinkarboxamid, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
31. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 26, v němž X4-X5-X6 společně znamenají pentamethylen, X1 i X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X3 i X7 znamená skupinu -C(0)0- a R1 i R2 znamená 4-guanidinobenzyl, konkrétněl,5-pentamethylen-di-[4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)piperazinkarboxylát], a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
32. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 26, v němž X4-X5-X6 společně znamenají tetramethylen, X1 i X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X3 i X7 znamená skupinu -C(0)0- a R1 i R2 znamená 4-guanidinobenzyl, konkrétněl,5-tetramethylen-di-[4-(4-guanidinobenzylkarbamo·««· ·· ···· • · yl)piperazinkarboxylát], a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
33. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 26, v němž X4-X5-X6 společně znamenají pentamethylen, X1 i X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X3 i X7 znamená skupinu -C(0)- a R1 i R2 znamená 4-guanidinobenzyl, konkrétně4-guanidinobenzyl-4-{6[4-(4-amidinobenzylkarbamoyl)piperazin-l-ylkarbonyl]hexanoyl}-1-piperaz inkarboxamid, a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
34. Disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 26, v němž X4-X5-X6 společně znamenají oxatetramethylen, X1 i X9 znamená skupinu -C(0)-, X3 i X7 znamená skupinu -C(0)- a R1 i R2 znamená 4-amidinobenzyl, konkrétně 3-oxa-l,5-pentamethylen-di[4-(4-guanidinofenylacetyl) piperazin-l-ylkarbonyl], a její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
35. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 23 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným excipiens.
36. Způsob léčení onemocnění živočicha, při němž tryptázová aktivita přispívá k pathologii a/nebo symptomatologii onemocnění, vyznačující se tím, že se živočichovi podává terapeuticky účinné množství disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I
R1-X1-X2-X3-X4
X5 (I), r2-x9-x8-x7-x^ v němž
X4-X5-X6 společně znamenají alkylen se 2 až 12 atomy ·* » · k · ··· ·· ···« «··· uhlíku nebo heteroalkylen se 3 až 12 atomy uhlíku,
X1 a X9, nezávisle znamenají kovalentní vazbu, skupinu -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O2)N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-,
-N(R3)C(O)N(R3) - nebo -0C(0)0-, kde každá R3 nezávisle znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku s tím, že obě X1 i X9 neznamenají kovalentní vazby,
X3 a X7 nezávisle znamenají skupinu -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O2)N(R3)-, skupinu
-N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(0)0-, -N(R3)C(O)N(R3)nebo -0C(0)0-, kde R3 znamená jak shora uvedeno,
X2 a X8 nezávisle znamenají alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -X10-X11- nebo -X11-X10-, kde X10 znamená alkylen s 0 až 4 atomy uhlíku nebo heteroalkylen se 3 až 4 atomy uhlíku a X11 znamená cykloalkylen se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocykloalkylen se 3 až 8 atomy uhlíku,
R1 znamená skupinu R4-X12- nebo R5-X13-, kde
R4 znamená aminovou, amidinovou, guanidinovou,
1-iminoethylovou nebo methylaminovou skupinu,
X12 znamená alkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X14-X15-X16-, kde X15 znamená cykloalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, hteroarylen s 5 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylen, X14 znamená alkylen s nl4 atomy uhlíku a X16 znamená alkylen s nl6 atomy uhlíku, kde součet nl4 a nl6 je číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R5 znamená skupinu vybranou z azetidin-3-ylu, benzoimidazol-4-ylu, benzoimidazol-5-ylu, imidazol-l-ylu, imidazol-2-ylu, imidazol-4-ylu, 2-imidazolin-2-ylu, 2-imidazolin-3-ylu, 2-methylimidazol-l-ylu, 4-methylimidazol-1-ylu, 5-methylimidazol-l-ylu, 1-methylpiperid-3-ylu, 1-methylpiperid-4-ylu, piperid-3-ylu, piperid-4-ylu, piperazin-l-ylu, piperazin-2-ylu, pyrid-3-ylu, pyrid-4-ylu,
9· ···· ··· · ·· • 9 9
9 9 9
999 9 pyrimidin-4-ylu, pyrimidin-5-ylu, pyrrolidin-3-ylu,
1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylu a jakéhokoliv jejich karbocyklického ketonového nebo thioketonového derivátu, jehož skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku, arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylthioskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a skupiny -NR6R7, v níž R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku nebo arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, a
X13 znamená alkylen s 0 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se
3 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X17-X18-X19-, v níž X18 znamená jak shora uvedeno pro X15, X17 znamená alkylen s nl7 atomy uhlíku a X18 znamená alkylen s nl8 atomy uhlíku, při čemž součet nl7 a nl8 znamená číslo 0, 1 nebo 2, a
R2 znamená skupinu R8-X20- nebo R9-X21-, v nichž R8 znamená jak shora uvedeno pro R4,
X20 znamená alkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se
4 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 4 až 6 atomy nebo skupinu -X22-X23-X24-, v níž X23 znamená jak shora uvedeno pro X15, X22 znamená alkylen s n22 atomy uhlíku a X24 znamená alkylen s n24 atomy uhlíku, při čemž součet n22 a n24 znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R9 znamená jak shora uvedeno pro R5 a
X21 znamená alkylen s 0 až 6 atomy uhlíku, hete• · • · · ·· ·· ·· roalkylen se dvěma až šesti atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X25-X26-X27-, v níž X26 znamená jak shora uvedeno pro X15, X25 znamená alkylen s n25 atomy uhlíku a X27 znamená alkylen s n27 atomy uhlíku, při čemž součet n25 a n27 znamená číslo 0, 1 nebo 2, při čemž každý shora uvedený alkylen, cykloalkylen, heterolakylen, heterocykloalkylen, fenylen, arylen a heteroarylen je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku, arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylthioskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a skupiny -NR6R7, v níž R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno s tím, že mezi heteroatomy obsaženými v R1, X2, X4, X6, X8 a R2 a jakýmikoliv heteroatomy v X3, X5, X7 a X9 se nevyskytuje kovalentní vazba, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxidy, deriváty proléčiv a chráněné deriváty.
37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že onemocnění je vybráno z asthma, alergické rhinitidy, revmatické spondylitidy, osteoartritidy, dnavé artritidy, artritických stavů obecně, kopřivky, angioedému, ekzematózní dermatitidy, anafylaxie, hyperproliferačního kožního onemocnění, peptických vředů, zánětlivého onemocnění střev, oční konjuktivitidy, janrího spojivkového kataru a zánětlivých stavů na kůži.
38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že onemocněním je astma.
• ·
Λ Λ Λ Λ
100
39. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že farmaceutický přípravek obsahuje terapeuticky účinné množství disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I v aerosolovém farmaceuticky přijatelném nosiči vhodném pro podávání jako inhalační činidlo.
40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, Že farmaceutický přípravek dále obsahuje terapeuticky účinné množství β-adrenergického agonisty, methylxanthinu, kromoglykátu nebo kortikosteroidu.
41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se t i m, že β-adrenergický agonista je vybrán z albuterolu, terbutalinu, formoterolu, fenoterolu a přenalinu, methy1xanthin je vybrán z kafeinu, theofylinu, aminofylinu a theobrominu, kromoglykát je vybrán z kromolynu a nedokromilu a kortikosteroid je vybrán z beklomethasonu, triamcinolonu, flurisolidu a dexamethasonu.
42. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že onemocněním je revmatická artritida nebo konjuktivitida.
43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že farmaceutický přípravek obsahuje terapeuticky účinné množství disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném nosiči vhodném pro místní podávání.
41. Způsob výroby disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I v němž
R1-X1-X2-X3-X4 Xx5 (I) , r2-x’-x8-x7-x^ • · · · • · · ·
101
X5 znamená cykloalkylen se 3 až 14 atomy uhlíku, heterocykloalkylen se 3 až 14 atomy uhlíku, arylen se 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylen s 5 až 14 atomy uhlíku a X4 a X6 nezávisle znamenají aikylen s 0 až 2 atomy uhlíku nebo X4-X5-X6- společně znamená alkylenovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo heteroalkylenovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku,
X1 a X9 nezávisle znamenají kovalentní vazbu, skupinu -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S (O2) N (R3) -, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N (R3) C (O) O-, -N(R3)C(O)N(R3)- nebo -0C(0)0-, kde každá R3 nezávisle znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku s tím, že obě X1 i X9 neznamenají kovalentní vazby,
X3 a X7 nezávisle znamenají skupinu -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O2)N(R3)-, skupinu -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)nebo -OC(O)O-, kde R3 znamená jak shora uvedeno,
X2 a X® nezávisle znamenají aikylen s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -X10-X11- nebo -X11-X10-, kde X10 znamená aikylen s 0 až 4 atomy uhlíku nebo heteroalkylen se 3 až 4 atomy uhlíku a X11 znamená cykloalkylen se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocykloalkylen se 3 až 8 atomy uhlíku,
R1 znamená skupinu R4-X12- nebo R5-X13-, kde
R4 znamená aminovou, amidinovou, guanidinovou, l-iminoethylovou nebo methylaminovou skupinu,
X12 znamená aikylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X14-X15-X16-, kde X15 znamená cykloalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, heteroarylen s 5 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylen,
X14 znamená aikylen s nl4 atomy uhlíku a X16 znamená aikylen s nl6 atomy uhlíku, kde součet nl4 a nl6 znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R5 znamená skupinu vybranou z azetidin-3-ylu,
102 benzoimidazol-4-ylu, benzoimidazol-5-ylu, imidazol-l-ylu, imidazol-2-ylu, imidazol-4-ylu, 2-imidazolin-2-ylu, 2-imidazolin-3-ylu, 2-methylimidazol-l-ylu, 4-methylimidazol-1-ylu, 5-methylimidazol-l-ylu, 1-methylpiperid-3-ylu, 1-methylpiperid-4-ylu, piperid-3-ylu, piperid-4-ylu, piperazin-l-ylu, piperazin-2-ylu, pyrid-3-ylu, pyrid-4-ylu, pyrimidin-4-ylu, pyrimidin-5-ylu, pyrrolidin-3-ylu,
1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylu a jakéhokoliv jejich karbocyklického ketonového nebo thioketonového derivátu, jehož skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku, arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryl (se 6 až 14 atomy uhlíku) alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylthioskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a skupiny -NR6R7, v níž R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku nebo arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, a
X13 znamená alkylen s 0 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X17-X18-X19-, v níž X18 znamená jak shora uvedeno pro X15, X17 znamená alkylen s nl7 atomy uhlíku a X18 znamená alkylen s nl8 atomy uhlíku, při čemž součet nl7 a nl8 znamená číslo 0, 1 nebo 2, a R2 znamená skupinu R8-X20- nebo R9-X21-, v nichž
R8 znamená aminovou, 1-iminoethylovou nebo methylaminovou skupinu,
X20 znamená alkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 4 až • · · · • · • · « · · · ···· • · · · · ··♦· • · · · · ·· ······ ·· ···· · · ···· ·· · * ·· ··
103
6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 4 až 6 atomy nebo skupinu -X22-X23-X24-, v níž X23 znamená jak shora uvedeno pro X15, X22 znamená alkylen s n22 atomy uhlíku a X24 znamená alkylen s n24 atomy uhlíku, při čemž součet n22 a n24 znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 s tím, že jestliže R8 znamená aminovou skupinu, potom X22 neznamená alkylen se 4 až 6 atomy uhlíku nebo oxaalkylen se 4 až 6 atomy uhlíku a n22 neznamená číslo 1, 2, 3 nebo 4,
R9 znamená jak shora uvedeno pro R5 a
X21 znamená alkylen s 0 až 6 atomy uhlíku, heteroalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku, heterooxoalkylen se 3 až 6 atomy uhlíku, oxoalkylen se 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -X25-X26-X27-, v níž X26 znamená jak shora uvedeno pro X15, X25 znamená alkylen s n25 atomy uhlíku a X27 znamená alkylen s n27 atomy uhlíku, při čemž součet n25 a n27 znamená číslo 0, 1 nebo 2, při čemž každý shora uvedený alkylen, cykloalkylen, heterocykloalkylen, fenylen, arylen a heteroarylen je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 14 atomy uhlíku, arylu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylthioskupiny se 3 až 14 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a skupiny -NR6R7, v níž R6 a R7 znamenají jak shora uvedeno s tím, že mezi heteroatomy obsaženými v R1, X2, X4, X6, X8 a R2 a jakýmikoliv heteroatomy v X3, X5, X7 a X9 se nevyskytuje kovalentni vazba, a jejích farmaceuticky přijatelných solí, N-oxidů, derivátů proléčiv a chráněných derivátů, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje:
a) zreagování disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I • · • ·
104
R1-X1-X2-X3-X4
X3 (I) v · • · · 4 · 4 • · · · · 4 • · · · · · · 4 « • · · · · • » 44 «· · ·
Y°-X'-X' nebo jeho chráněného derivátu se sloučeninou obecného vzorce R2-Y9-C(O)L nebo s jeho chráněným derivátem, v němž L znamená odcházející skupinu, Y9 znamená vazbu, skupinu -O- nebo skupinu -N(R3)-, Y8 znamená piperazin-l-yl, piperid-4-yl nebo skupinu HN(R3)-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku a každá skupina R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6 a X7 znamená jak uvedeno v souhrnu vynálezu, a potom se odstraní chránící skupina, jestliže je to nutné, takže se získá disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž X8 znamená 1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen a X9 znamená skupinu -C(O)-, -OC(O)- nebo -N(R3)C(O)nebo v němž X8 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku a X9 znamená skupinu -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- nebo skupinu -N(R3)C(O)N(R3)-,
b) zreagování disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího chráněného derivátu s isokyanátem obecného vzorce R2-NC(O) nebo jeho chráněným derivátem a po odstranění chránící skupiny, jestliže je to nutné, se získá disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž X8 znamená 1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen a X9 znamená skupinu -NHC(O)- nebo v němž X8 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku a X9 znamená skupinu -NHC(O)N(R3) -,
c) zreagování disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce II
Y2-X3-X4
X3 (II)
R2-X9-X8-X7-X' nebo jejího chráněného derivátu se sloučeninou obecného • · · · · · ···* • · ··· ···· • · ·· · ·· ······ ·· · · · · · · • ·· · ·» * · ·· ··
105 vzorce R1-Y1-C(O)L nebo jejím chráněným derivátem, v němž L znamená odcházejíc! skupinu a Y1 znamená vazbu, skupinu -0- nebo skupinu -N(R3)-, Y2 znamená piperazin-l-yl, piperid-4-yl nebo skupinu HN(R3)-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku a každá skupina R1, R2, R3, X3, X4, X5, X6, X7, X8 a X9 znamená jak uvedeno v souhrnu vynálezu, a potom se odstraní chránící skupina, jestliže je to nutné, takže se získá disubstituované cyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž X2 znamená 1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen a X1 znamená skupinu -C(0)-, -0C(0)- nebo -N(R3)C(0)- nebo v němž X2 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku a X1 znamená skupinu -C(0)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- nebo skupinu
-N(R3)C(O)N(R3)-,
d) zreagování disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce II nebo jejího chráněného derivátu s isokyanátem obecného vzorce R1-NC(O) nebo jeho chráněným derivátem a po odstranění chránící skupiny, jestliže je to nutné, se získá disubstituované cyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž X2 znamená 1,4-piperazinylen nebo
1,4-piperidylen a X1 znamená skupinu -NHC(O)- nebo v němž X2 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku a X1 znamená skupinu -NHC(O)N(R3)-,
e) zreagování disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce III
Y2-X3-X4 \ 5
X5 (III)
Y8-X7-X^ nebo jejího chráněného derivátu s dvěma nebo více ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce R1-Y1-C(O)L nebo jejího chráněného derivátu, v němž L znamená odcházející skupinu, Y1 znamená vazbu, skupinu -0- nebo -N(R3)-, Y2 a Y8 nezávisle znamenají piperazin-l-yl, piperid-4-yl nebo skupinu HN(R3)-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku a každá skupina R1, R3, X3, X4, X5, X6 a X7 znamená jak uvedeno v souhrnu vynálezu, • · · ·« · · · · · • · · · · ···· • · ·· · · · ······ • · ···· * * ··· · ·· ·· ·· ··
106 a potom se odstraní chránící skupina, jestliže je to nutné, takže se získá disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 se rovná R2, X2 a/nebo X8 znamená 1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen, X1 znamená skupinu -C(O)-, -OC(O)- nebo -N(R3)C(O)-, X9 znamená skupinu -C(O)-, -0C(0)- nebo -N(R3)C(O)- a/nebo v němž X2 a/ /nebo X8 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, X1 znamená skupinu -C(O)N(R3)-, skupinu -OC(O)N(R3)- nebo skupinu -N (R3) C (O) N (R3) - a X9 znamená skupinu -C(O)N(R3)-, skupinu -OC(O)N(R3)- nebo -N(R3)C(O)N(R3)-,
f) zreagovánl disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce III nebo jejího chráněného derivátu se dvěma nebo více molárními ekvivalenty isokyanátu obecného vzorce R1-NC(O) nebo jeho chráněného derivátu, a po odstranění chránící skupiny, jestliže je to nutné, se získá disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená R2, X2 a/nebo X8 znamená 1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen, X1 znamená skupinu -NHC(O)- a/nebo X9 znamená skupinu -NHC(O)- a/nebo v němž X2 a/nebo X8 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku, X1 znamená skupinu -NHC (0) N(R3) - a/nebo X9 znamená skupinu -NHC (0) N (R3) -,
g) zreagování aminu obecného vzorce R1-N(R3)H nebo jeho chráněného derivátu s disubstituovanou cyklickou sloučeninou obecného vzorce IV
LC(0)-Y1-X2-X3-X4 \ 5
X5 (IV) r2-x9-x8-x7-x^ nebo jejího chráněného derivátu, v němž L znamená odcházející skupinu, Y1 znamená vazbu, skupinu -O- nebo -N(R3)a každá skupina R1, R2, R3, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 a X9 znamená jak uvedeno v souhrnu vynálezu, a potom se odstraní chránící skupina, jestliže je to nutné, takže se získá disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž X1 znamená skupinu -N(R3)C(0)-, -N(R3)C(0)0- nebo
107
-N(R3)C(O)N(R3)-,
h) zreagování sloučeniny obecného vzorce R1-X1-Y2 nebo jejího chráněného derivátu s disubstituovanou cyklickou sloučeninou obecného vzorce V
LC(O)-Y3-X4 \ 5
X5 (V) r2-x9-x8-x7-x^ nebo jejím chráněným derivátem, v němž L znamená odcházející skupinu, Y3 znamená vazbu nebo skupinu -0- nebo -N(R3)-, Y2 znamená piperazin-l-yl, piperid-4-yl nebo skupinu HN(R3)-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku a každá skupina R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 a X9 znamená jak uvedeno v souhrnu vynálezu, a potom se odstraní chránící skupina, jestliže je to nutné, takže se získá disubstituovaná cyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž X2 znamená 1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen a X3 znamená skupinu -C(0)-, -C(0)0- nebo -C(O)N(R3)- nebo v němž X2 znamená alkyien s 1 až 8 atomy uhlíku a X3 znamená skupinu -N(R3)C(O)-, skupinu -N(R3)C(O)O- nebo skupinu -N(R3)C(O)N(R3)-,
i) zreagování dvou nebo více molárních ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce R1-X1-Y2 nebo jejího chráněného derivátu s disubstituovanou cyklickou sloučeninou obecného vzorce VI
LC(O) -Y3-X4
LC(O) Y7-X^
X3 (VI) nebo jejím chráněným derivátem, v němž L znamená odcházející skupinu, Y3 a Y7 nezávisle znamenají vazbu nebo skupinu -0- nebo -N(R3)-, Y2 znamená piperazin-l-yl, piperid-4-yl, skupinu HN(R3)-alkyl s l až 8 atomy uhlíku nebo a··· • · • · ·· · · · · · · * · • · · · · · · · · • · · a · a a ······ • a aaaa · · • aa a aa ·· aaaa
108 skupinu HN (R3)-heteroalkyl s 1 až 8 atomy uhlíku a každá skupina R1, X1, X4, X5 a X6 znamená jak uvedeno v souhrnu vynálezu, a potom se odstraní chránící skupina, jestliže je to nutné, takže se získá disubstituované cyklická sloučenina obecného vzorce I, v němž X2 i X8 znamená 1,4-piperazinylen nebo 1,4-piperidylen a X3 a X7 nezávisle znamenají skupinu -C(O)-, -OC(O)- nebo -C(O)N(R3)- nebo v němž X2 i X8 znamená alkylen s 1 až 8 atomy uhlíku nebo heteroalkylen s 1 až 8 atomy uhlíku a X3 a X2 nezávisle znamenají skupinu -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- nebo -N(R3) C(O)N(R3)-,
j) popřípadě zreagování disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž R4 znamená aminovou skupinu, s kyanamidem za vzniku disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I, v němž R4 znamená guanidinovou skupinu,
k) popřípadě dalším převedením disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou sůl,
l) popřípadě dalším převedením soli disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I na formu, která neznamená sůl,
m) popřípadě dalším převedením neoxidované formy disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce na farmaceuticky přijatelný N-oxid,
n) popřípadě dalším převedením disubstituované sloučeniny obecného vzorce I ve formě N-oxidu na neoxidovanou formu,
o) popřípadě dalším převedením nederivatizované disubstituované sloučeniny obecného vzorce I na derivát farmaceuticky přijatelného proléčiva a
p) popřípadě dalším převedením derivátu proléčiva disubstituované cyklické sloučeniny obecného vzorce I na jeho derivátizovanou formu.
CZ99297A 1996-07-30 1997-07-30 Disubstituovaná cyklická sloučenina, způsob její výroby, farmaceutický přípravek a způsob léčení onemocnění živočicha CZ29799A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2313996P 1996-07-30 1996-07-30
US89577297A 1997-07-17 1997-07-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ29799A3 true CZ29799A3 (cs) 1999-06-16

Family

ID=26696778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99297A CZ29799A3 (cs) 1996-07-30 1997-07-30 Disubstituovaná cyklická sloučenina, způsob její výroby, farmaceutický přípravek a způsob léčení onemocnění živočicha

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0934293A1 (cs)
JP (1) JP2001509787A (cs)
KR (1) KR20000029679A (cs)
CN (1) CN1073103C (cs)
AU (1) AU733621B2 (cs)
CA (1) CA2262542A1 (cs)
CZ (1) CZ29799A3 (cs)
EE (1) EE9900036A (cs)
FI (1) FI990171A7 (cs)
HU (1) HUP0003267A3 (cs)
LV (1) LV12291B (cs)
NO (1) NO990433L (cs)
NZ (1) NZ333713A (cs)
PL (1) PL331465A1 (cs)
SI (1) SI9720047A (cs)
SK (1) SK8599A3 (cs)
WO (1) WO1998004537A1 (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221914B1 (en) 1997-11-10 2001-04-24 Array Biopharma Inc. Sulfonamide bridging compounds that inhibit tryptase activity
ES2233025T3 (es) * 1998-02-06 2005-06-01 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Agente inhibidores de la triptasa.
US6613769B1 (en) * 1998-02-06 2003-09-02 Max-Planck-Gesellschaft zur Föderung der Wissenschaften. e.V. Tryptase inhibitors
JP2003524598A (ja) * 1998-09-04 2003-08-19 アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト 新規ピラノセン
EP1208089B1 (en) 1999-08-10 2004-10-13 ALTANA Pharma AG Diazocin-dione derivatives and their use as tryptase inhibitors
US6960588B1 (en) 1999-09-14 2005-11-01 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
AU1413301A (en) * 1999-11-17 2001-05-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Diabetic remedy containing dipiperazine derivative
DE19955476A1 (de) * 1999-11-18 2001-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Bis-basische Verbindungen als Tryptase-Inhibitoren, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
ES2222259T3 (es) * 1999-12-20 2005-02-01 Altana Pharma Ag Inhibidores de triptasa.
CA2392127A1 (en) 1999-12-20 2001-06-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tryptase inhibitors
EP1358182B1 (en) * 2001-01-31 2004-08-11 ALTANA Pharma AG Diazocine derivatives and their use as tryptase inhibitors
WO2002066430A1 (en) 2001-02-21 2002-08-29 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
JP2004518735A (ja) 2001-02-21 2004-06-24 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト トリプターゼインヒビター
EP1370518A2 (en) * 2001-03-15 2003-12-17 ALTANA Pharma AG Tryptase-inhibitors
WO2002074732A2 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Altana Pharma Ag Tryptase-inhibitors
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2002100347A2 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US6962941B2 (en) 2001-06-19 2005-11-08 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
EP1811986B1 (en) 2004-11-04 2014-03-26 XenoPort, Inc. Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms
MX2011006353A (es) 2008-12-19 2011-07-13 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Derivados de 1-amino-alquilciclohexano para el tratamiento de enfermedades mediadas por mastocitos.
TWI432188B (zh) 2008-12-19 2014-04-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 供治療發炎性皮膚疾病之１－胺基－烷基環己烷衍生物類
FR3038605B1 (fr) 2015-07-06 2018-08-24 Universite Amiens Picardie Jules Verne Diamines primaires vicinales associees a des motifs chelateurs de metaux et/ou de radicaux libres, actives contre les stress carbonyle et oxydant et leur utilisation
WO2018207950A1 (ja) * 2017-05-12 2018-11-15 横山　茂之 クラスａ ｇｐｃｒ結合性化合物改変体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845242A (en) * 1987-04-28 1989-07-04 Georgia Tech Research Corporation Isocoumarins with basic substituents as serine proteases inhibitors, anticoagulants and anti-inflammatory agents
US5525623A (en) * 1993-03-12 1996-06-11 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders
SK282537B6 (sk) * 1993-03-12 2002-10-08 Axys Pharmaceuticals, Inc. Inhibítor tryptázy alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie
US5656660A (en) * 1994-06-01 1997-08-12 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for treating mast-cell mediated conditions
SK37997A3 (en) * 1994-09-23 1998-12-02 Arris Pharm Corp Compositions and methods for treating mast-cell inflammatory condition
JPH11503417A (ja) * 1995-03-24 1999-03-26 アリス・ファーマシューティカル・コーポレイション 可逆的プロテアーゼインヒビター
TW438591B (en) * 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI990171L (fi) 1999-03-23
LV12291A (lv) 1999-06-20
AU733621B2 (en) 2001-05-17
FI990171A7 (fi) 1999-03-23
SK8599A3 (en) 2000-03-13
CN1073103C (zh) 2001-10-17
CA2262542A1 (en) 1998-02-05
FI990171A0 (fi) 1999-01-29
HUP0003267A3 (en) 2002-02-28
CN1226892A (zh) 1999-08-25
EE9900036A (et) 1999-08-16
WO1998004537A1 (en) 1998-02-05
SI9720047A (sl) 1999-08-31
JP2001509787A (ja) 2001-07-24
NO990433L (no) 1999-03-25
NO990433D0 (no) 1999-01-29
KR20000029679A (ko) 2000-05-25
NZ333713A (en) 2000-12-22
EP0934293A1 (en) 1999-08-11
PL331465A1 (en) 1999-07-19
HUP0003267A2 (hu) 2001-06-28
AU3967097A (en) 1998-02-20
LV12291B (en) 2000-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ29799A3 (cs) Disubstituovaná cyklická sloučenina, způsob její výroby, farmaceutický přípravek a způsob léčení onemocnění živočicha
CZ87097A3 (en) Preparation for therapy and therapeutical methods for treating inflammations mediated by mast cells
JP2002502850A (ja) トリプターゼ阻害物質
JP2003509417A (ja) トリプターゼインヒビター
US6673786B1 (en) Tryptase inhibitors
US7015325B2 (en) Tryptase inhibitors
US6815557B2 (en) Tryptase inhibitors
EP1368317B1 (en) Tryptase inhibitors
MXPA99001105A (en) Novel compounds and compositions for treating diseases associated with tryptase activity
LT4587B (lt) Nauji junginiai ir kompozicijos, skirti gydyti ligas, susijusias su triptazės aktyvumu
NZ506614A (en) Compounds for treating diseases associated with tryptase activity
AU2002253035A1 (en) Tryptase inhibitors
JP2004517943A (ja) ジアゾシン誘導体およびトリプターゼインヒビターとしてのその使用
JP2005535685A (ja) トリプターゼ阻害剤としてのピロリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic