LT4587B - Nauji junginiai ir kompozicijos, skirti gydyti ligas, susijusias su triptazės aktyvumu - Google Patents
Nauji junginiai ir kompozicijos, skirti gydyti ligas, susijusias su triptazės aktyvumu Download PDFInfo
- Publication number
- LT4587B LT4587B LT99-019A LT99019A LT4587B LT 4587 B LT4587 B LT 4587B LT 99019 A LT99019 A LT 99019A LT 4587 B LT4587 B LT 4587B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- alkylene
- compound
- hetero
- formula
- piperazinecarboxylate
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 298
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 29
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 title claims description 24
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 title claims description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 304
- -1 1-iminoethyl Chemical group 0.000 claims description 266
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 96
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 46
- 239000000651 prodrug Chemical class 0.000 claims description 40
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 30
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 25
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 24
- PVRDHKBVCDWVPD-UHFFFAOYSA-N 6,7-Dimethyl-9-(2-acetoxyethyl)isoalloxazine Chemical compound CC(=O)OCCN1C2=CC(C)=C(C)C=C2N=C2C1=NC(=O)NC2=O PVRDHKBVCDWVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 23
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 22
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 22
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- SSLKKMZJCJBOML-UHFFFAOYSA-N azintamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CSC1=CC=C(Cl)N=N1 SSLKKMZJCJBOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- AUTOLBMXDDTRRT-UHFFFAOYSA-N dethiobiotin Chemical compound CC1NC(=O)NC1CCCCCC(O)=O AUTOLBMXDDTRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 16
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 14
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 10
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 8
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims description 7
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 7
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical group CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000005407 trans-1,4-cyclohexylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])[C@]([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])[*:1] 0.000 claims description 5
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical group CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 claims description 3
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 claims description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 3
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GYOKJMQJTSQNAC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-4-ylethylcarbamoyl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C(=O)NCCC1CCNCC1 GYOKJMQJTSQNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 12
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000005323 thioketone group Chemical class 0.000 claims 5
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 claims 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims 2
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 claims 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical group C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 2
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FVEFBPFELYFXKN-UHFFFAOYSA-N 4-[7-[4-[(4-carbamimidoylphenyl)methylcarbamoyl]piperazin-1-yl]-7-oxoheptanoyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(N)(=N)C1=CC=C(CNC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)CCCCCC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)N)C=C1 FVEFBPFELYFXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 23
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 8
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 7
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 239000002750 tryptase inhibitor Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 4
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical class SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- AFGPRJFDONLFCA-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(diaminomethylideneamino)phenyl]methylcarbamoyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(NC(=N)N)=CC=C1CNC(=O)N1CCN(C(O)=O)CC1 AFGPRJFDONLFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCDJYQHEFUXMTQ-UHFFFAOYSA-N N-[(4-carbamimidoylphenyl)methyl]-4-[8-[4-[(4-carbamimidoylphenyl)methylcarbamoyl]piperazin-1-yl]-8-oxooctanoyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=N)c1ccc(CNC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)CCCCCCC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)NCc2ccc(cc2)C(N)=N)cc1 RCDJYQHEFUXMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- UVSYBACKWARTJG-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UVSYBACKWARTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- OSOWUTPJQXFFRX-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(diaminomethylideneamino)phenyl]methyl]-4-[10-[4-[[4-(diaminomethylideneamino)phenyl]methylcarbamoyl]piperazin-1-yl]-10-oxodecanoyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(NC(=N)N)=CC=C1CNC(=O)N1CCN(C(=O)CCCCCCCCC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)NCC=2C=CC(NC(N)=N)=CC=2)CC1 OSOWUTPJQXFFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVMXAPWPASJXDG-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(diaminomethylideneamino)phenyl]methyl]-4-[7-[4-[[4-(diaminomethylideneamino)phenyl]methylcarbamoyl]piperazin-1-yl]-7-oxoheptanoyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(NC(=N)N)=CC=C1CNC(=O)N1CCN(C(=O)CCCCCC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)NCC=2C=CC(NC(N)=N)=CC=2)CC1 GVMXAPWPASJXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLJGWVWBVAVMER-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(diaminomethylideneamino)phenyl]methyl]-4-[8-[4-[[4-(diaminomethylideneamino)phenyl]methylcarbamoyl]piperazin-1-yl]-8-oxooctanoyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(NC(=N)N)=CC=C1CNC(=O)N1CCN(C(=O)CCCCCCC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)NCC=2C=CC(NC(N)=N)=CC=2)CC1 NLJGWVWBVAVMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCBIPCJXEMVPQX-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(diaminomethylideneamino)phenyl]methyl]-4-[9-[4-[[4-(diaminomethylideneamino)phenyl]methylcarbamoyl]piperazin-1-yl]-9-oxononanoyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(NC(=N)N)=CC=C1CNC(=O)N1CCN(C(=O)CCCCCCCC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)NCC=2C=CC(NC(N)=N)=CC=2)CC1 SCBIPCJXEMVPQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEBXRQONNWEETE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C#N)C=C1 WEBXRQONNWEETE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJKGRWLZAWTSOY-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-ylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCC1CCNCC1 XJKGRWLZAWTSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVSFAPPKPTDSW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-2-piperazin-1-ylethyl)benzenecarboximidamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CC(=O)N1CCNCC1 AHVSFAPPKPTDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFWYZZPDZZGSLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)aniline Chemical compound NCC1=CC=C(N)C=C1 BFWYZZPDZZGSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004978 cyclooctylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKTTVYKHHNUHLQ-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(diaminomethylideneamino)phenyl]methyl]-4-[6-[4-[[4-(diaminomethylideneamino)phenyl]methylcarbamoyl]piperazin-1-yl]-6-oxohexanoyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(NC(=N)N)=CC=C1CNC(=O)N1CCN(C(=O)CCCCC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)NCC=2C=CC(NC(N)=N)=CC=2)CC1 MKTTVYKHHNUHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WUHJMXGKWVTQLI-UHFFFAOYSA-M sodium;3-carboxy-3,5-dihydroxy-5-oxopentanoate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O WUHJMXGKWVTQLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- IDOGHZDVNSGGSS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-imidazol-1-ylpropylcarbamoyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)NCCCN1C=NC=C1 IDOGHZDVNSGGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCIQNWYJLAAFAH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-carbonochloridoylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(Cl)=O)CC1 NCIQNWYJLAAFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005837 1,2-cyclopentylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005838 1,3-cyclopentylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:2])C([H])([H])C1([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004955 1,4-cyclohexylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004958 1,4-naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRCVCVGQNSZST-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 4-o-tert-butyl piperazine-1,4-dicarboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MCRCVCVGQNSZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004959 2,6-naphthylene group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([*:1])=C([H])C([H])=C2C([H])=C1[*:2] 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1C=CN=C1 KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYQMCCWFNSFGV-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ium-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)CCC1CCNCC1 AUYQMCCWFNSFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOXLPYCHQGZDJY-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-ylprop-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C=CC1=CC=NC=C1 OOXLPYCHQGZDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLJFUKKKWIHSCJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyanophenyl)-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC1=CC=C(C#N)C=C1 OLJFUKKKWIHSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVOMPBWJYLMAMH-UHFFFAOYSA-N 4-(6-imidazol-1-ylhexanoyl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C(=O)CCCCCN1C=NC=C1 FVOMPBWJYLMAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNIHOTDSIJXUMR-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(O)=O)CC1 PNIHOTDSIJXUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDPCHQYNCRZZNS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(piperidin-4-ylamino)ethylcarbamoyl]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCC1C(=O)NCCNC1CCNCC1 SDPCHQYNCRZZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZGAILPYXQSRSD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]ethylcarbamoyl]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CCNC(=O)C1CCN(C(O)=O)CC1 SZGAILPYXQSRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBAHQJDVRLLTO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)butylcarbamoyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CCN1C(=O)NCCCCNC2NC=CN2)C(=O)O DOBAHQJDVRLLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVAMOWBXXKNRAS-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(methylaminomethyl)phenyl]methylcarbamoyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1CNC(=O)N1CCN(C(O)=O)CC1 KVAMOWBXXKNRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXFFMFAQNAFSLF-UHFFFAOYSA-N 4-ethylbenzonitrile Chemical compound CCC1=CC=C(C#N)C=C1 SXFFMFAQNAFSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- CETPKJPXEUALCW-PSWAGMNNSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)O[C@H]1CCC[C@H](CCC1)OC(=O)N1CCC(CC1)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)O[C@H]1CCC[C@H](CCC1)OC(=O)N1CCC(CC1)C(=O)O CETPKJPXEUALCW-PSWAGMNNSA-N 0.000 description 1
- FVSFZSXTFRILOY-CZFRINIUSA-N C(N)(=N)C1=CC=C(CNC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)O[C@H]2CCC[C@H](CCC2)OC(=O)N2CCC(CC2)C(=O)NCCNC2CCN(CC2)C(=O)CCC(=O)O)C=C1 Chemical compound C(N)(=N)C1=CC=C(CNC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)O[C@H]2CCC[C@H](CCC2)OC(=O)N2CCC(CC2)C(=O)NCCNC2CCN(CC2)C(=O)CCC(=O)O)C=C1 FVSFZSXTFRILOY-CZFRINIUSA-N 0.000 description 1
- PFJQADOOWWELEH-MEKGRNQZSA-N C(N)(=N)C1=CC=C(CNC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)O[C@H]2CCC[C@H](CCC2)OC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)NCCC2CCN(CC2)C(=O)CCC(=O)O)C=C1 Chemical compound C(N)(=N)C1=CC=C(CNC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)O[C@H]2CCC[C@H](CCC2)OC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)NCCC2CCN(CC2)C(=O)CCC(=O)O)C=C1 PFJQADOOWWELEH-MEKGRNQZSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 description 1
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- XYDMPDPYFZUUGU-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.N(C(=N)N)C1=CC=C(CNC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.N(C(=N)N)C1=CC=C(CNC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 XYDMPDPYFZUUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000990915 Homo sapiens Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- BDWVKKJYBDPVJK-UHFFFAOYSA-N N(C(=N)N)C1=CC=C(CNC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)O)C=C1.C(C)NC(=O)OC(=O)N1CCNCC1 Chemical compound N(C(=N)N)C1=CC=C(CNC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)O)C=C1.C(C)NC(=O)OC(=O)N1CCNCC1 BDWVKKJYBDPVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHFZDCJRWPQVRI-LQLUZGQGSA-N N(C(=N)N)C1=CC=C(CNC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)O)C=C1.N[C@@H]1CC[C@H](CC1)CNC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)O Chemical compound N(C(=N)N)C1=CC=C(CNC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)O)C=C1.N[C@@H]1CC[C@H](CC1)CNC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)O CHFZDCJRWPQVRI-LQLUZGQGSA-N 0.000 description 1
- SPAODIJXEDHAPR-UHFFFAOYSA-N N-[(4-carbamimidoylphenyl)methyl]-4-[6-oxo-6-[4-[2-(piperidin-4-ylamino)ethylcarbamoyl]piperidin-1-yl]hexanoyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(CNC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)CCCCC(=O)N2CCC(CC2)C(=O)NCCNC2CCNCC2)C=C1 SPAODIJXEDHAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical class [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102220521912 THAP domain-containing protein 1_H57N_mutation Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122598 Tryptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102220477636 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B_H56N_mutation Human genes 0.000 description 1
- BWVAOONFBYYRHY-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(CO)C=C1 BWVAOONFBYYRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000013572 airborne allergen Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- RQGNEYFWHWFECS-UHFFFAOYSA-N amino formate Chemical compound NOC=O RQGNEYFWHWFECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- JGWUGXDGYMMXSK-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]ethylcarbamoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CCNC(=O)N1CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 JGWUGXDGYMMXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N non-3-enoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC(O)=O ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PLAQCTQHPKVDAY-UHFFFAOYSA-N phenylmethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1=CC=CC=C1 PLAQCTQHPKVDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108010052605 prostromelysin Proteins 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 102220168432 rs750420022 Human genes 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- RMCMCFUBWGCJLE-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C RMCMCFUBWGCJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBQDLHPFISVBRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-aminoethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCN)CC1 LBQDLHPFISVBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJNWQUXQTYPIZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-cyanophenyl)acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)CC1=CC=C(C#N)C=C1 JEJNWQUXQTYPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UULGYZXPISSQLH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-aminophenyl)methyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(N)C=C1 UULGYZXPISSQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWAXHBRWHMJJOC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(aminomethyl)phenyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(CN)C=C1 YWAXHBRWHMJJOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPYIMUXLDFQMM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(isocyanatomethyl)phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(CN=C=O)C=C1 LZPYIMUXLDFQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOXDECPUKGQYSF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-(diaminomethylideneamino)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(NC(N)=N)C=C1 IOXDECPUKGQYSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005297 thienyloxy group Chemical group S1C(=CC=C1)O* 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Išradimo sritis
Šis išradimas liečia naujus junginius ir kompozicijas, skirtus gydyti ligas, susijusias su triptazės aktyvumu, skiriant naujus triptazės inhibitorius.
Išradimo srities aprašymas
Manoma, kad triptazė kaip vyraujanti proteazė, išskiriama iš žmogaus kamieninių ląstelių, yra neuropeptidų procesingo ir audinio uždegimo priežastimi. Po anafilaksijos (padidėjusios jautrumo būsenos) triptazės koncentracijos kraujotakoje padidėja keletai valandų (Schvvartz et ai. (1987), N. Engi. J. Med., 316:1622-1626), po specifinio antigeninio stimuliavimo atopiniams subjektams padidėja nosyje ir plaučiuose drėkinimo skysčio tekėjimas (Castells et ai. (1988), J. Allerg. din. Immunol., 141:563-568), ir po endobronchialinio alerginio stimuliavimo padidėja atopinių astmatikų plaučiuose drėkinimo skysčio tekėjimas.
Rūkoriai dažnai turi įspūdingą bronchoalveolinio drėkinimo skysčio triptazės lygio padidėjimą, ko suradimas sutvirtina hipotezę, kad proteinazės atpalaidavimas iš aktyvuotų kamieninių ląstelių galėtų suteikti pagalbą rūkorių emfizemos sukeltai plaučių destrukcijai (Celenteron etai. (1988), Chest, 94;119-123). Priedo parodyta, kad triptazė yra potencialus fibroblastų mitogenas, siūlant, kad ji yra plaučių fibrozės ir intersticinės plaučių ligos priežastimi (Ross et ai. (1991), J. din. Invest. 88:493-499).
Astma yra pripažįstama kaip uždegiminis sutrikimas (Hood et ai. (1984), kn. Benjamin-Cummings, leid. Immunology, 2 leid.) ir dažniausiai yra charakterizuojamas kaip progresuojantis trachėjos ir bronchų padidinto jautrumo vystymasis dėl abiejų - tiek imunospecifinių alergenų, tiek ir dėl bendrų cheminių bei fizikinių, dirgiklių. Ligą sukelia daugybė biocheminių mediatorių tiek aštrioje, tiek ir chroniškoje stadijoje. Tikėtina, kad astmatinių bronchiolių audinių padidintas jautrumas yra chroniško uždegimo reakcijos rezultatas, kuris erzina ir pažeidžia kvėpavimo takų sienelių epitelio išklostymą ir palaiko patologinį apatinių audinių sukietėjimą. Pacientų tik su švelnia astma bronchų biopsijos turi kvėpavimo takų sienelių uždegiminių požymių.
Alerginiai atsakai j įkvėptus alergenus gali inicijuoti uždegimų seką. Pavyzdžiui, alergenas gali aktyvuoti kamienines ląsteles ir bazofilus, kurie yra epitelyje ir apatinėse lygiųjų audinių ląstelėse, surišdamas IgE, esančius ant ląstelės paviršiaus. Aktyvuotos kamienines ląstelės atpalaiduoja eilę uždegiminio atsako iš anksto suformuotų arba pirminių cheminių mediatorių (pvz., histaminą) ir generuoja eilę kitų antrinio uždegimo mediatorių (pvz., superoksidą, lipido darinių mediatorių ir kt.) in situ. Priedo, eilė didelių molekulių (pvz., proteoglikanai, triptazė, chimazė ir kt.) kamieninių ląstelių atpalaiduojamos degranuliacijos metu.
Šių iš anksto sudarytų mediatorių atpalaidavimas iš kamieninių ląstelių yra priežastimi ankstyvo bronchiolių susitraukimo astmos reakcijoje j ore esančius alergenus. Astmos reakcijos anstyvosios fazės pikas yra apie penkiolika minučių po alergeno demaskavimo ir yra iš esmės atstatoma po vienos arba dviejų valandų sekimo. Nuo dvidešimt penkių iki trisdešimt procentų pacientų patiria tolesnį respiratorinės funkcijos blogėjimą, kuri yra maksimali nuo šešių iki dvylikos valandų po demaskavimo. Šią vėlyvąją reakcijos fazę parodo žymus skaičius uždegiminių ląstelių padaugėjimas (pvz., eozinofilų, neutrofilų, limfocitų ir kt.), infiltruojamų bronchiolių audinio. Infiltruojamos ląstelės yra pritvirtintos prie vietų, atpalaiduotų kamieninių ląstelių, gautų iš chemotaktinių agentų ir po to aktyvuojamų vėlyvosios reakcijos fazės metu. Tikėtina, kad vėlyvasis astmos atsakas yra uždegimo antrinė reakcija, dalinai tarpininkauta išskiriamų granulocitų aktyvumo.
Triptazė yra įtraukta į vazodilatatorių ir bronchus atpalaiduojančių neuropeptidų degradaciją (Caughey et ai. (1988), J. Pharmacol. Exp. Ther. 244:133-137; Franconi et. ai. (1988), J. Pharmacol. Exp. Ther. 248:947-951; ir Tam et ai. (1990), Am. J. Respir. Cell Mot. Biol. 3:27-32) ir bronchų jautrumo histaminui moduliaciją (Sekizavva et ai. (1989), J. din. Invest. 83:175-179). Šie atradimai parodo, kad triptazė gali padidinti bronchų susitraukimą sergant astma, sugriaudama bronchus plečiančius peptidus. Triptazė skaldo fibrinogeno agrandines ir didelės molekulinės masės kininogeną, kas parodo, kad triptazė su heparinu vaidina tą patį vaidmenį kaip vietiniai antikoaguliantai. Triptazė per MMP3 aktyvuoja prostromeliziną (pro-MMP-3) ir prokolagenazę, kuri siūlo, kad triptazė yra audinių uždegimo priežastimi ir permodeliuoja ir sujungia destrukciją reumatiniame artrite. Toliau, triptazės inhibitoriaus įvedimas apsaugo nuo vėluojančios ir oro trasos padidinto atsako fazės alerginio sutrikimo metu (Clark ei ai. (1995), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152:2076-2083) ir slopina tiesioginį odos atsaką į intrakutaninę alergeno injekciją alerginio sutrikimo metu (Molinari et ai. (1995), Amer. Physiol. Soc. 79(6):1966-1970). Abu aukščiau aprašyti atradimai aiškiai nurodo, kad triptazės inhibitorių panaudojimas kaip terapinių agentų astmos ir kitų sutrikimų gydyme surišti su kvėpavimo takų uždegimu.
IŠRADIMO ESMĖ
Šis išradimas apima I formulės junginius:
O).
kurioje:
X5 yra (C3-i4)cikloalkilenas, hetero(C3-i4)cikloalkilenas, (C6-i4)arilenas arba hetero(C5-i4)arilenas;
X4 ir X6 nepriklausomai yra (Co-2)alkilenas;
X1 ir X9 nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- arba -OC(O)O-, kuriuose kiekvienas R3 nepriklausomai yra vandenilis, (Ci_3)alkilas arba (C3.8)cikloalkilas, su sąlyga, kad abu X1 ir X9 nėra kovalentinė jungtis;
X3 ir X7 nepriklausomai yra -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, N(R3)C(O)O-,
-N(R3)C(O)N(R3)- arba -OC(O)O-, kuriuose R3 yra kaip nurodyta aukščiau;
X2 ir X8 nepriklausomai yra (Ci-s)alkilenas, hetro(Ci.8)alkilenas, -X10-X115 arba X11-X10-, kur X10 yra (C0-4)alkilenas arba hetero(C3-4)alkilenas ir X11 yra (C3-8)cikloalkilenas arba hetero(C3.8)cikloalkilenas;
R1 yra R4-X12- arba R5-X13-, kuriuose
R4 yra amino, amidino, guanidino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,
X12 yra (C4-6)alkilenas, hetero(C4-6)alkilenas, heterookso(C4.6)alkilenas, 10 okso(C4-6)alkilenas arba -X14-X15-X16-, kur X15 yra (C3.6)cikloalkilenas, hetero(C5-6)arilenas, hetero(C3-6)cikloalkilenas arba fenilenas, X14 yra (Cni4)alkilenas ir X16 yra (Cn16)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,
R5 yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol15 5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazilin-3ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, 1-metilpiperid3-ilo, 1 -metilpiperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, piperazin-1 -ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, ir 1,4,5,620 tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci-8)alkilo, (C3-i4)cikloalkilo, (C5-i4)arilo, (C6-i4)aril(Ci.4)alkilo, (Ci.8)alkanoilo, (Ci.8)alkiloksi, (C6-i4)ariloksi, (C3 14)cikloalkiloksi, (Ci.4)alkiloksi, (Cvsjalkiltio, (C3-i4)cikloalkiltio, (C6-i4)ariltio, ir
-NR6R7, kur R6 ir R7 nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (Cvsjalkilo, (Ci.8)alkanoilo, (C3-i4)cikloalkilo arba (C6.i4)arilo ir
X13 yra (Co-6)alkilenas, hetero(C2.6)alkilenas, heterookso(C3.e)alkilenas, okso(C2.6)alkilenas arba -X17-X18-X19-, kur X18 yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X15, X17 yra (Cni7)alkilenas ir X19 yra (Cni9)alkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0, 1 arba 2; ir R2 yra R8-X20- arba R9-X21, kur:
R8 yra amino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,
X20 yra (C4-6)alkilenas, hetero(C4.6)alkilenas, heterookso(C4-6)alkilenas, okso(C4.6)alkilenas arba -X22-X23-X24-, kur X23 yra kaip nurodyta aukščiau dėl X1°, X22 yra (Cn22)alkilenas ir X24 yra (Cn24)alkilenas), kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad kai R8 yra aminogrupė, tai X20 nėra (C4.6)alkilenas arba oksa(C4.6)alkilenas ir n22 nėra 1,2, 3 arba 4,
R9 yra kaip nurodyta aukščiau dėl R5 ir
X21 yra (Co-6)alkilenas, hetero(C2.6)alkilenas, heterookso(C3-6)alkilenas, okso(C2.6)alkilenas arba -X25-X26-X27-, kur X26 yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X15, X25 yra (Cn25)alkilenas ir X27 yra (Cn27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heteroalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeistas vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci .8)alkilo, (C3-i4)cikloalkilo, (C6-i4)arilo, (C6-i4)aril(Ci.4)alkilo, (Ci_8)alkanoilo, (Cv^alkiloksi, (C6-i4)ariloksi, (C3-i4)cikloalkiloksi, (Ci-4)alkiloksi, (Ci-8)alkiltio, (C3.i4)cikloalkiltio, (C6-i4)ariltio, ir -NR6R7, kur R6 ir R7 yra nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidaro viduje tarp R1, X2, X4, X6, X8 ir R2 ir kitų heteroatomų, esančių tarp X3, X5, X7 ir X9; ir farmaciškai priimtinas druskas, N-oksidus, provaistų darinius ir jų apsaugotus darinius.
Antras šios paraiškos aspektas susijęs su I formulės junginiais
(I), kurioje:
X4-X5-X6 kartu yra (C2.12)alkilenas arba hetero(C3-12)alkilenas;
X1 ir X9 nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-,
-N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- arba -OC(O)O-, kuriuose kiekvienas R3 nepriklausomai yra vandenilis, (Ci.3)alkilas arba (C3.8)cikloalkilas, su sąlyga, kad abu X1 ir X9 nėra kovalentinė jungtis;
X3 ir X7 nepriklausomai yra -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, N(R3)C(O)O-,
-N(R3)C(O)N(R3)- arba -OC(O)O-, kuriuose R3 yra tos kaip nurodytas aukščiau;
X2 ir X8 nepriklausomai yra (Ci.8)alkilenas, hetro(Ci-8)aikilenas, -Χ’θ-Χ11arba X11-X10-, kur X10 yra (C0-4)alkilenas arba hetero(C3-4)alkilenas ir X11 yra (C3.8)cikloalkilenas arba hetero(C3.8)cikIoalkilenas;
R1 yra R4-X12- arba R5-X13-, kuriuose
R4 yra amino, amidino, guanidino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,
X12 yra (C4-6)alkilenas, hetero(C4.6)alkilenas, heterookso(C4.6)alkilenas, okso(C4.6)alkilenas arba -X14-X15-X16-, kur X15 yra (C3.6)cikloalkilenas, hetero(C5.6)arilenas, hetero(C3-6)cikloalkilenas arba fenilenas, X14 yra (Cni4)alkilenas ir X16 yra (Cni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0,1,2,3 arba 4,
R5 yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazilin-3ilo, 2-metilimidazol-l-ilo, 4-metilimidazoI-1-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, 1 -metilpiperid3-ilo, 1 -metilpiperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, piperazin-1 -ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-iio, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, ir 1,4,5,6.tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (C-t.8)aIkilo, (C3.i4)cikloalkilo, (C6-i4)arilo, (C6.i4)aril(Ci-4)alkilo, (Ci.8)alkanoilo, (Ci.8)alkiloksi, (C6-u)ariloksi, (C3-i4)cikloalkiloksi, (Ci_4)alkiloksi, (Ci.8)alkiltio, (C3.i4)cikloalkiltio, (Ce-ujariltio, ir NR6R7, kur R6 ir R7 nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (Ci.8)alkilo, (Cbejalkanoilo, (C3.14)cikloalkilo arba (C6-i4)arilo ir
X13 yra (Co-6)alkilenas, hetero(C2.6)alkilenas, heterookso(C3.6)alkilenas, okso(C2-6)alkilenas arba -X17-X18-X19-, kur X18 yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl
X15, X17 yra (Cni7)alkilenas ir X19 yra (Cnig)alkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0,1 arba 2; ir R2 yra R8-X20- arba R9-X21, kur:
R8 yra kaip nurodyta aukščiau dėl R4,
X20 yra (C4.6)alkilenas, hetero(C4_6)alkilenas, heterookso(C4.6)aIkilenas, okso(C4.6)alkilenas arba -X22-X23-X24-, kur X23 yra kaip nurodyta aukščiau dėl X15, X22 yra (Cn22)alkilenas ir X24 yra (Cn24)alkilenas, kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,
R9 yra kaip nurodyta aukščiau dėl R5 ir
X21 yra (C0-6)alkilenas, hetero(C2-6)alkilenas, heterookso(C3.6)alkilenas, okso(C2-6)alkilenas arba -X25-X26-X27-, kur X26 yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X15, X25 yra (Cn25)alkilenas ir X27 yra (Cn27)alkilenas), kur n25 ir n27 suma yra 0, 1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heteroalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeistas vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Cvgjalkilo, (C3-i4)cikloalkilo, (C6-i4)arilo, (Ce-uJarilfCv 4)alkilo, (Ci-a)alkanoilo, (Ci-8)alkiloksi, (C6-i4)ariloksi, (C3-i4)cikloalkiloksi, (Ci_ 4)alkiloksi, (Ci.8)alkiltio, (C3-i4)cikloalkiltio, (C6-i4)ariltio, ir -NR6R7, kur R6 ir R7 yra nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidro viduje tarp R1, X2, X4, X6, X8 ir R2 ir kitų heteroatomų, esančių tarp X3, X5, X7 ir X9; ir farmaciškai priimtinomis druskomis, N-oksidais, provaistų dariniais ir jų apsaugotais dariniais.
Trečias šio išradimo aspektas yra farmacinės kompozicijos, kurios turi I formulės junginio, arba farmaciškai tinkamos jo druskos, N-oksido arba jų provaisto darinio mišinyje su vienu arba daugiau tinkamų užpildų.
Ketvirtas šio išradimo aspektas yra šio išradimo junginių panaudojimas gamyboje vaistų, skirtų gydyti gyvūnų ligas, kai triptazės aktyvumas prisideda prie ligos patologijos ir/arba simptomatologijos.
Penktas išradimo aspektas yra I formulės junginių, farmaciškai priimtinų druskų, N-oksidų, provaistų ir jų apsaugotų darinių gavimo būdas, kuris toliau seka skyriuje “Detalus išradimo aprašymas.
DETALUS IŠRADIMO APRAŠYMAS
Terminologija
Jeigu kitaip nenurodyta, tai šiame išradime ir apibrėžtyje naudojami terminai turi žemiau nurodytas reikšmes;
“Alkanoilas” reiškia radikalą -C(O)R, kuriame R yra toks kaip nurodyta žemiau, turintis bendrą nurodytų anglies atomų skaičių (pvz., (Ci-8)alkanoilas apima formilo, acetilo, propionilo, butirilo, izobutirilo, krotonoilo, izokrotonoilo, ir kt. radikalus).
“Alkilas”, esantis alkile, arilalkile, ariloksi, ariltio, reiškia linijinį arba šakotą, sotų arba neprisotintą angliavandenilio radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių (pvz., (Ci-e)alkilas apima metilą, etilą, propilą, izopropilą, butilą, antr-butilą, izobutilą, fref-butilą, vinilą, alilą, 1-propenilą, izopropenilą, 1-butenilą, 2-butenilą, 3butenilą, 2-metilalilą, etinilą, 1-propinilą, 2-propinilą, ir kt.).
“Alkilenas” reiškia linijinį, sotų arba neprisotintą dvivalentį angliavandenilio radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių (pvz., (C0-6)alkilenas apima metileną (-CH2-), etileną (-(CH2)2-), vinileną (-CH = CH-), etinileną (-C = C-), 2propileną (-CH = CH-CH2-), 1-propileną (-CH2-CH = CH-), tetrametileną (-(CH2)4-), pentametileną (-(CH2)5-) ir heksametileną (-(CH2)6-) ir kt. Terminas (Co)alkilenas reiškia kovalentinę jungtį.
“Alkiloksi” reiškia -OR radikalą, kuriame R yra alkilas, kaip nurodyta aukščiau, turintis nurodytą anglies atomų skaičių (pvz., (Ci.8)alkiloksi-radikalas apima metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi ir kt. radikalus).
“Alkiltio” reiškia -SR radikalą, kuriame R yra aukščiau nurodytas alkilas, turintis nurodytą anglies atomų skaičių (pvz., (Ci-8)alkiltio-radikalas apima metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, izobutiltio ir kt. radikalus).
“Gyvūnas” apima žmones, žinduolius (pvz., šunis, kates, triušius, galvijus, arklius, avis, ožkas, kiaules, elnius) ir nežinduolius (pvz. paukščius, ir kt.).
“Arilas” kaip arile, arilalkile, ariloksi arba ariltio reiškia aromatinį monociklinį arba policiklinį angliavandenilio radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių, kuriame anglies atomas su laisvu valentingumu yra aromatinio žiedo narys, ir bet kurį jų karbociklinj ketono arba tioketono darinį (pvz., (C6.i4)arilas apima fenilą, naftilą, antracenilą, fenantrenilą, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-5-ilą, 1-okso-1,2dihidronaft-6-ilą, 1 -tio-1,2-dihidronaft-7-ilą, irkt).
“Arilenas” reiškia aromatinį monociklinį arba policiklinį angliavandenilio dvivalentį radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių, kuriuose anglies atomai su laisvais valentingumais yra aromatinio žiedo nariai, ir bet kurį jų karbociklinj ketono arba tioketono darinį (pvz., (C6-i4)arilenas apima 1,4-fenileną, 1,3-fenileną, 1,4-naftileną, 2,6-naftileną, 1,4-antracenileną, 2,6-antracenileną, 1,6fenantrenileną, 1,2,3,4-tetrahidro-5,8-naftileną, 1-okso-1,2-dihidro-5,7-naftileną, 1tio-1,2-dihidro-5,8-naftileną, ir kt.).
“Ariloksi” reiškia -OR radikalą, kuriame R yra arilas, kaip nurodyta aukščiau, turintis nurodytą anglies atomų skaičių (pvz., (C6-i4)ariloksi-radikalas apima fenoksi, naftiloksi, antraceniloksi ir kt. radikalus).
“Ariltio” reiškia -SR radikalą, kuriame R yra arilas, kaip nurodyta aukščiau, turintis nurodytą anglies atomų skaičių (pvz., (C6-i4)ariltio-radikalas apima feniltio, naftiltio, antraceniltio ir kt. radikalus).
“Cikloalkilas”, kaip cikloalkile arba cikloalkiloksi, reiškia sotų arba neprisotintą monociklinį arba policiklinį angliavandenilio radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių, kuriuose anglies atomas su laisvu valentingumu yra nearomatinio žiedo narys, ir bet kokį jų karbociklinio ketono arba tioketono darinį (pvz., (C3-i4)cikloalkiias apima ciklopropilą, ciklobutilą, ciklopentilą, cikloheksilą, cikloheksenilą, 2,5-cikloheksadienilą, biciklo[2.2.2]oktilą, 1,2,3,4-tetrahidronaft-1 ilą, oksocikloheksilą, dioksocikloheksilą, tiocikloheksilą ir kt.).
“Cikloalkilenas” reiškia sotų arba neprisotintą, monociklinį arba policiklinį dvivaletį angliavandenilio radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių, kuriame anglies atomas su laisvu valentingumu yra nearomatinio žiedo narys, ir bet kokį jų karbociklinio ketono arba tioketono darinį (pvz., (C3-6)cikloalkilenas apima 1,2ciklopropileną, 1,2-ciklobutileną, 1,3-ciklobutileną, 1,2-ciklopentileną, 1,3ciklopentileną, 1,4-ciklopentileną, 1,4-cikloheksileną, cikloheksen-1,2-ileną, 2,5cikloheksadien-1,4-ileną, 1,4-biciklo[2.2.] oktileną, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-naftileną,
5-okso-1,3-cikloheksileną, 2,5-diokso-1,4-cikloheksileną, 5-tio-1,4-cikloheksileną ir kt).
“Cikloalkiloksi” reiškia -OR radikalą, kuriame R yra cikloalkilas, kaip nurodyta aukščiau, turintis nurodytą anglies atomų skaičių (pvz., (C3-i4)cikloalkiloksi-radikalas apima ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi ir kt radikalus).
“Cikloalkiltio” reiškia -SR radikalą, kuriame R yra cikloalkilas, kaip nurodyta aukščiau, turintis nurodytą anglies atomų skaičių (pvz., (C3-i4)cikloalkilti'o-radikalas apima ciklopropiltio, ciklobutiltio, ciklopentiltio, cikloheksiltio ir kt. radikalus).
“Deblokavimas” reiškia bet kokios esančios blokuojančiosios grupės pašalinimą, įvykdžius atrankinę reakciją.
“Liga specifiškai apima bet kokią gyvūno arba jo dalies nesveiką būseną arba bet kokią nesveiką būseną, kurią gali sukelti taikymas tokio medicininio arba veterinarinio gydymo šiems gyvūnams, t. y., šios terapijos “pašalinį efektą.
“Halogenas” reiškia fluorą, chlorą, bromą arba jodą.
“Heteroalkilenas” reiškia alkileną, kaip nurodyta aukščiau, kuriame nurodytuose nuo 1 iki 5 anglies atomo yra pakeista heteroatomu, parinktu iš N, O arba S (pvz., azaalkilenas, oksaalkilenas, ir tiaalkilenas, atitinkamai), su sąlyga, kad čia esantys deguonies, azoto arba sieros atomai nesudaro jungties su kitais heteroatomais. Pavyzdžiui, hetero(C3_12) alkilenas reiškia, kad apima aza(C3)alkileną, kuris apima 3-azatrimetileną (-NHCH2CH2-), 2-azatrimetileną (-CH2NHCH2-), ir kt.; o-aza(C2.5)alkilenas, kuris apima 2-azaetileną (-NHCH2-), 3azatrimetileną, 4-azatetrametileną (-NH CH2.CH2.CH2-) ir 5-azapentametileną (NH CH2CH2CH2CH2-); oksa(C3)alkilenas, kuris apima 3-oksatrimetileną (-O'CH2’CH2-), 2-oksatrimetileną (-CH2O'CH2-) ir kt.; oksa(C5)alkilenas, toks kaip
3-oksapentametilenas (-CH2CH2OCH2CH2-) ir kt.; tia(C3)alkilenas, kuris apima 3tiatrimetileną (-S'CH2'CH2-), 2-tiatrimetileną (-CH2‘S'CH2-) ir kt.; cj-tia(C2~4)alkilenas, kuris apima 2-tiaetileną (-SCH2-), 3-tiatrimetileną ir 4-tiatetrametileną (-SCH2CH2CH2-); diaza(C6)alkilenas, kuris apima 2,5-diazaheksametileną (-CH2'NH'CH2CH2NHCH2-); azaoksa(C6)alkilenas, kuris apima 2-oksa-5azaheksametileną (-CH2O'CH2CH2'NHCH2-); ir panašūs.
“Heteroarilenas” reiškia arileną, kaip apibrėžta aukščiau, kuriame nurodytuose nuo 1 iki 5 anglies atomų yra pakeisti heteroatomu, parinktu iš N, O arba S (pvz., hetero(C5.6)arilenas apima furileną, tienileną, pirolileną, imidazolileną, piridileną, ir kt).
“Heterocikloalkilenas” reiškia cikloalkileną, kaip apibrėžta aukščiau, kuriame nuo 1 iki 5 nurodyto anglies atomo pakeisti heteroatomu, parinktu iš N, O arba S (pvz., hetero(C3-14)cikloalkilenas apima 2,4-pirolidinileną, 2,4-pirolinileną, 2,4-imidazolinileną, 3,5-pirazolinileną, 1,4-piperidileną, 1,4-piperazinileną, 2,5chinuklidinileną, 2,5-morfolinileną, 1,3-izoindolinileną ir kt).
“Heterooksoalkilenas” reiškia alkileną, kaip apibrėžta aukščiau, kuriame nurodytas vienas iš anglies atomų yra pakeistas heteroatomu, parinktu iš N, O arba S, o anglies atomas, prijungtas prie heteroatomo - karbonilo grupe (C = O), pvz., azaoksoalkilenas, oksaoksoalkilenas ir tiaoksoalkilenas, atitinkamai, su sąlyga, kad čia esantys deguonies, azoto ir sieros atomai nesudro jungties su kitais heteroatomais. Pavyzdžiui, hetero(C4.6)alkilenas reiškia, kad apima azaokso(C3)alkileną, kuris apima 2-aza-3-oksotrimetileną (-C(O)'NH CH2-), 3-aza2-oksotrimetileną (-NHC(O)'CH2-), ir kt.; oksaokso(C3)alkilenas, kuris apima 2oksa-3-oksotrimetileną (-C(O)O'CH2-), 3-oksa-2-oksotrimetileną (-O'C(O)CH2-) ir kt.; tiaokso(C3)alkilenas, kuris apima 2-tia-3-oksotrimetileną (-C‘(O)'S'CH2-), 3-tia2-oksotrimetileną (-S'C(O)'CH2-) ir kt.
“Pasišalinanti grupė” turi reikšmę, įprastai susietą su sintetine organine chemija, t. y., atomas arba grupė, kuri pakeičiama alkilinimo sąlygomis ir apimanti halogeną, hidroksilą, alkilsulfoniloksi (pvz., meziloksi, etansulfoniloksi ir kt. grupes), arilsulfoniloksi (pvz., benzensulfoniloksi ir toziloksi, tieniloksi), dihalogenfosfinoiloksi, tetrahalogenfosfaoksi grupes, ir panašias.
“Parinkta(as) arba “pasirinktinai” reiškia, kad vėliau aprašytas įvykis arba sąlygos gali arba negali įvykti, ir kad aprašymas apima atvejus, kai įvykis arba sąlygos įvyksta, ir atvejus, kai neįvyksta. Pavyzdžiui, frazė “pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų reiškia, kad nurodyta grupė gali arba negali būti pakeista dėl išradimo apimtyje susidariusių pokyčių.
“Farmaciškai priimtinas N-oksidas” reiškia junginį, kuriame azotas yra oksiduotoje būsenoje (pvz., O <- N), kuri farmaciškai yra priimtina, kaip apibrėžta aukščiau, ir kuri turi norimą farmakologinį aktyvumą. I formulės junginių N-oksidai gali būti gaunami būdais, kuriuos žino toje srityje patyrę specialistai.
“Oksoalkilenas” reiškia alkileną, kaip nurodyta aukščiau, kuriame vienas iš nurodyto skaičiaus anglies atomų yra pakeistas karbonilo grupe (C = O), pvz., okso(C3)alkilenas apima 3-oksotrimetileną (-C(O)CH2'CH2-) ir kt.
Ligos “patologija” reiškia esminę būseną, atsiradusią ir besivystančią dėl ligos, o taip pat struktūrinius ir funkcinius pasikeitimus, kilusius iš ligos.
“Farmaciškai priimtinas reiškia tą, kuris yra naudingas farmacinių kompozicijų gamyboje, kad jis yra iš esmės saugus, netoksiškas, nei biologiškai nei kitaip nėra nepageidautinas ir gali būti vartojamas tiek veterinarinėms, tiek ir žmonių reikmėms.
“Farmaciškai priimtinos druskos” reiškia druskas, kurios yra farmaciškai priimtinos, kaip apibrėžta aukščiau, ir kurios turi norimas farmakologines savybes. Tokios druskos apima rūgščių prijungimo druskas, susidarančias su nerganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip vandenilio bromidas, vandenilio chloridas, azoto rūgštis, fosforo rūgštis, sieros rūgštis ir panašios; arba su organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip acto rūgštis, benzensulforūgštis, benzoinė rūgštis, kamforsulforūgštrs, p-chlorbenzensulforūgštis, cinamono rgštis, citrinų rūgštis, ciklopentanpropiono rūgštis, 1,2-etandisulforūgštis, etansulforūgštis, fumaro rūgštis, gliukoheptono rūgštis, gliukono rūgštis, gliutamo rūgštis, glikolio rūgštis, heksano rūgštis, heptano rūgštis, o-(4-hidroksibenzoil)benzoinė rūgštis, 2hidroksietansulforūgštis, hidroksinaftoinė rūgštis, pieno rūgštis, laurilsulforūgštis, maleino rūgštis, obuolių rūgštis, malono rūgštis, migdolų rūgštis, metansulforūgštis, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en-1 -karboksirūgštis, 4,4’-metilenbis(3-hidroksi-2-en-1-karboksirūgštis), mukono rūgštis, 2-naftalensulforūgštis, oksalo rūgštis, 3-fenilpropiono rūgštis, propiono rūgštis, piruvo rūgštis, salicilo rūgštis, stearino rūgštis, gintaro rūgštis, vyno rūgštis, ketvirtinė butilacto rūgštis, ptoluensulforūgštis, trimetilacto rūgštis ir panašios.
Farmaciškai priimtinos druskos taip pat apima ir bazių prijungimo druskas, kurios gali susidaryti, kai duotos rūgšties protonas gali reaguoti su neorganine arba organine baze. Priimtinos neorganinės bazės apima aliuminio hidroksidą, kalcio hidroksidą, kalio hidroksidą, natrio karbonatą ir natrio hidroksidą. Priimtinos organinės bazės apima dietanolaminą, etanolaminą, N-metilgliukaminą, trietanolaminą, trometaminą, ir panašias.
“Fenilenas” reiškia dvivalentį aromatinį radikalą-ΟθΗ4- ir apima 1,4-fenileną,
1,3-fenileną ir panašius.
“Farmaciškai priimtini provaisto dariniai” reiškia I formulės junginių darinius, kurie yra farmaciškai priimtini, kaip apibrėžta aukščiau, ir kurie paverčiami in vivo į I formulės junginių atitinkamas nederivatizuotas formas. Tokie provaistai apima I formulės junginius, kurie turi N-acetilintą piperidilo (pvz., N(P)C5H9-), N-acilintą azaalkileno (pvz., -N(P)CH2CH2-), N-acilintą amino (pvz., -NH2(P)), N-acilintą amidino (pvz., -C(NP)'NHP, -C(NH)-NHP arba -C(NP)'NH2), N-acilintą guanidino (pvz., -NHC(NP) NHP, -NH C(NH) NHP arba -NH C(NP) NH2) grupes, kuriose P yra grupė, parinkta iš -C(O)R10, kurioje R10 gali būti (Ci-io)alkiloksi grupė arba c/s-2(Cviojalkanoiloksifenilvinilo grupė, 3-(Ci.i0)a!kanoiloksibutirilas, R11-X28-, kurioje R11 yra karbonilas ir X28 yra (Ci.10)alkilenas arba -C(O)O-CH(R12)O'C(O)R13, kurioje R12 yra vandenilis, (Cvioįalkilas arba (C3.10)cikloalkilas ir R13 yra (Cvio)alkilas.
“Blokuojančioji grupė” turi reikšmes, įprastai surištas su sintetine organine chemija, t.y., grupė, kuri pasirinktinai blokuoja daugiafunkciniame junginyje vieną reaktyviąją vietą tam, kad galėtų įvykti pasirinkta cheminė reakcija neblokuotoje reaktyviojoje vietoje, ir kuri gali būti nuimta, kai bus įvykdyta atrankinė reakcija.
“Blokuojantysis agentas” reiškia agentą, kuris reaguos su daugiafunkciniu junginiu ir kuris sukurs blokuojančiąją grupę reaktyviojoe vietoje.
“Užblokuoti dariniai nurodytam junginiui arba grupei reiškia junginio arba grupės darinį, kuriuose reakyvioji vieta arba vietos yra užblokuotos blokuojančiosios grupės. I formulės junginių užblokuoti dariniai patys yra aktyvūs kaip triptazės inhibitoriai ir yra naudojami gaminti kitus I formulės junginius. Tinkamos blokuojančiosios grupės reaktyviajam azoto atomui apima tretbutoksikarbonilą, benziloksikarbonilą, ir bet kurią kitą tinkamą aminą blokuojančią grupę (pvz., žiūr. T. W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Ine. 1981).
Ligos “simptomatologija” reiškia bet kurį kentėjimo fenomeną arba nukrypimą nuo normos stuktūroje, funkcijoje arba jutimuose, kurį patiria pacientas ir ligos nustatymą, jų produkciją ir indikacijas, kuriais jie aprūpina.
“Terapiškai efektyvus kiekis” reiškia tą kiekį, kuris skiriamas gyvūnui ligos gydymui, ir kuris yra pakankamas, kad paveiktų šią ligą.
Ligos “gydymas” arba “gydyti” apima gyvūno apsaugą nuo susirgimo, kuris turi polinkį į susirgimą, bet dar neturi tos ligos simptomų, ligos sustabdymą (pvz., jos vystymosi sustabdymą) arba ligos palengvinimą (pvz., iššaukiant ligos regresiją).
Terminas “q. s“ reiškia kiekybinį pridėjimą, pakankamą, kad būtų pasiekta nustatyta funkcija, pvz., pripilti tirpalo iki norimo tūrio (pvz., iki 100 %).
I formulės junginiai, tarpiniai junginiai ir pradinės medžiagos, naudojamos jų gamyboje yra vadinamos pagal IUPAC nomenklatūros taisykles, kuriose charakeringos grupės turi augantį prioritetą pavadinimuose pagal grupių vyresnybę, kaip antai: rūgštys, esteriai, amidai, amidinai. Toliau, šioje paraiškoje, kai aprašyme nurodoma į dvivalentinį radikalą, priešdėlių skaičius nurodo jo prisijungimo vietą. Dažniausiai, kai nurodoma į formulės dvivalentį radikalą, tai būdas pagal kurį formulė yra pateikiama, nurodo prisijungimo vietą. Pavyzdžiui, I formulės junginys, kuriame R1 yra 4-amidinbenzilas, X1 ir X9 kiekvienas yra NHC(O)-, X2 yra 1,4-piperazinilenas, X7 yra -C(O)-, X8 yra 4,1 -piperidilenas ir R2 yra R2-X21, kuriame R9 yra piperid-4-ilas ir X21 yra 3-azatrimetilenas, yra iliustruojamas šia formule:
NH
o junginys turi tokį pavadinimą:
c/s-1,5-ciklooktilen-4(4-amidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato
4-(2-piperid-4-ilaminoetilkarbamoil)-1-piperidinkarboksilatas, kai X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)O-, X4 ir X6 kiekvienas yra kovalentinė jungtis, X5 yra c/s-1,5ciklooktilenas ir P yra vandenilis; 3-{4-[2-(1-{c/s-5-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1 -ilkarboniloksi]ciklooktiloksikarbonil}piperid-4-ilkarbonilamino)etilamino]piperid-1-ilkarbonil}propiono rūgštis, kai X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)O-, X4 ir X6 kiekvienas yra kovalentinė jungtis, X5 yra c/s-1,5-ciklooktiIenas ir P yra 3-karboksipropionilas; 4-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1ilkarboniljbenzilo 4-(2-piperid-4-ilaminoetilkarbamoil)-1-piperadinkarboksilatas, kai X3 yra -C(O)-, X7 yra -C(O)O-, kai X4 yra kovalentinė jungtis, X6 yra metilenas, X5 yra fenilenas ir P yra vandenilis; 1,4-tetrametilen-4-amidinobenzilkarbamoil-1piperazinkarboksilatas, kai X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)O- ir X4-X5-X6 yra 1,4tetrametilenas (t. y., -CH2CH2CH2CH2-); ir A/-4-amidinobenzil-4-{5-[4-(2-piperid-4ilaminoetilkarbamoil)piperid-1-ilkarbonil]vale-ril}-1-piperazinkarboksamidas, kai X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)- ir X4-X5-X6 yra 1,4-tetrametilenas (t. y.,
-CH2CH2CH2CH2-).
Pageidautini įgyvendinimai:
Kadangi plaučiausias išradimo apibūdinimas yra pateiktas skyriuje “Išradimo esmė”, bet tam tikri I formulės junginiai yra ypač pageidautini. Pavyzdžiui, I formulės pageidautini junginiai yra tie, kuriuose X5 yra c/s-1,5ciklooktilenas ir X4 ir X6 kiekvienas yra kovalentinė jungtis, X4-X5-X6 drauge yra (C4-8)alkilenas arba X5 yra 1,4-fenilenas ir X4 ir X6 yra (Co-i)alkilenas; X1 ir X9 nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(CH3)C(O)arba -S(O2)NH-, su sąlyga, kad X1 ir X9 abu nėra kovalentinė jungtis; X3 ir X7 nepriklausomai yra -C(O)- arba -C(O)O-; X2 ir X8 nepriklausomai yra -X10-X11-, kuriame X10 yra kovalentinė jungtis arba metilenas ir X11 yra 4,1 -piperidilenas arba
1,4-piperazinilenas; R1 yra R4-X12- arba R5-X13-, kuriame R4 yra amidinas, guanidinas arba metilaminas, X12 yra X14-X15-X16-, kuriame X15 yra 1,4-fenilenas arba 1,4-piperidilenas, X14 yra (Cni4)alkilenas ir X16 yra (Cni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1 arba 2, R5 yra piperid-4-ilas ir X13 yra (C2.3)alkilenas; R2 yra R8-X20- arba R9-X21-, kuriame R8 yra aminas, amidinas, guanidinas, metilaminas arba 1-iminoetilas, X20 yra -X22-X23-X24-, kuriame X23 yra trans-1,4cikloheksilenas, 1,4-fenilenas, 4,1 -piridilenas, 1,4-piperidilenas, X22 yra (Cn22)alkilenas ir X24 yra (Cn24)alkilenas, kuriame n22 ir n24 suma yra 1 arba 2, R9 yra benzimidazol-5-ilas, imidazol-1-ilas, imidazol-4-ilas, 2-imidazolin-2-ilas, 4metilimidazol-1-ilas, 5-metilimidazol-l-ilas, 1 -metilpiperid-4-ilas, piperid-4-ilas, piperazin-1-ilas, pirid-3-ilas, pirid-4-ilas, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilas arba 1,4,5,6-tetrahidro-2-dioksopirimidin-5-ilas ir X21 yra (Ci^alkilenas, o-aza(C2. 5)alkilenas, 3-oksotrimetilenas, o-tia(C2.4)alkilenas, 3-okso-2-azatrimetilenas, 3aza-2-oksotrimetilenas arba -X25-X26-X27-, kuriame X26 yra 1,4-fenilenas, X25 yra (Cn25)alkilenas ir X27 yra (Cn27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0 arba 1; jų farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, povaistų driniai ir jų blokuoti dariniai.
Labiau pageidautini I formulės junginiai yra tie, kuriuose X5 yra c/s-1,5ciklooktilenas ir X4 ir X6 kiekvienas yra kovalentinė jungtis arba X4-X5-X6 drauge yra (C4-8)alkiienas; X1 ir X9 nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, arba -S(O2)NH-, su sąlyga, kad X1 ir X9abu nėra kovalentinė jungtis; X3 ir X7 nepriklausomai yra -C(O)- arba -C(O)O-; X2 ir X8 nepriklausomai yra -X10-X11-, kuriame X10 yra kovalentinė jungtis arba metilenas ir X11 yra 4,1-piperidilenas arba
1,4-piperazinilenas; R1 yra R4-X12-, kuriame R4 yra amidinas arba guanidinas ir X12 yra X14-X15-X16-, kuriame X15 yra 1,4-fenilenas arba 1,4-piperidilenas, X14 yra (Cni4)alkilenas ir X16 yra (Cni6)3lkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1 arba 2; R2 yra R8-X20- arba R9-X21-, kuriame R8 yra aminas arba metilaminas, X20 yra -X22X23-X24-, kuriame X23 yra trans-1,4-cikloheksilenas arba 1,4-fenilenas, X22 yra (Cn22)alkilenas ir X24 yra (Cn24)alkilenas, kuriame n22 ir n24 suma yra 1 arba 2, R9 yra imidazol-1 -ilas, imidazol-4-ilas, 4-metilimidazol-1-ilas, 5-metilimidazol-1-ilas, piperid-4-ilas arba pirid-4-ilas ir X21 yra (Ci.5)alkilenas arba 3-azatrimetilenas; ir jų farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, povaistų driniai ir jų blokuoti dariniai.
Ypatingai pageidautini I formulės junginiai yra tie, kuriuose X5 yra c/s-1,5ciklooktilenas ir X4 ir X6 kiekvienas yra kovalentinė jungtis; X1 ir X9 nepriklausomai yra -C(O)- arba -NHC(O)-; X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)O-; X2 ir X8 nepriklausomai yra -X10-X11-, kuriame X10 yra kovalentinė jungtis ir X11 yra 1,4-piperazinilenas; R1 yra R4-X12-, kuriame R4 yra amidinas arba guanidinas ir X12 yra X14-X15-X16-, kuriame X15 yra 1,4-fenilenas, X14 yra kovalentinė jungtis ir X16 yra metilenas; ir R2 yra R8-X20- arba R9-X21-, kuriame R8 yra aminas, X20 yra -X22-X23-X24-, kuriame X23 yra trans-1,4-cikloheksilenas, X22 yra kovalentinė jungtis ir X24 yra metilenas, R9 yra piperid-4-ilas ir X21 yra etilenas arba trimetilenas; ir jų farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, povaistų driniai ir jų blokuoti dariniai.
Ypatingai pageidautini I formulės junginiai yra tie, kuriuose X4-X5-X6 kartu yra (C4-8)alkilenas; X1 ir X9 nepriklausomai yra -C(O)- arba -NHC(O)-; X3 ir X7 nepriklausomai yra -C(O)- arba -C(O)O-; X2 ir X8 kiekvienas yra -X10-X11-, kuriame X10yra kovalentinė jungtis ir X11 yra 1,4-piperazinilenas; R1 yra R4-X12-, kuriame R4 yra amidinas arba guanidinas ir X12 yra X14-X15-X16-, kuriame X15 yra 1,4-fenilenas, X14 yra kovalentinė jungtis ir X16 yra metilenas; ir R2 yra R8-X20-, kuriame R8 yra amidinas ir guanidinas ir X20 yra -X22-X23-X24-, kuriame X23yra 1,4-fenilenas, X22 yra kovalentinė jungtis ir X24 yra metilenas; ir jų farmaciškai priimtinos druskos, Noksidai, povaistų driniai ir jų blokuoti dariniai.
Labiausiai pageidautini I formulės junginiai yra šie:
4-guanidinobenzilo 4{7-[4(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1ilkarbonil]heptanoil}-1-piperazinkarboksamidas;
4-guanidinobenzilo 4{8-[4(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1ilkarbonil]oktanoil}-1-piperazinkarboksamidas;
4-guanidinobenzilo 4{9-[4(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1ilkarbonil]nonanoil}-1-piperazinkarboksamidas;
4-amidinobenzilo 4{7-[4(4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1ilkarbonil]heptanoil}-1-piperazinkarboksamidas;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas;
1,5-pentametileno di-[4-(4-guanidinbenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas];
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatas;
c/s-1,5-ciklooktileno ira/?s-4-(4-aminocikloheksilmetilkarbamoil)-1 piperazinkarboksilato 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilatas;
1,4-tetrametileno di-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas];
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas;
4-guanidinobenzilo 4{6-[4(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1ilkarbonil]heksanoil}-1-piperazinkarboksamidas;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilatas;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatas;
4-guanidinobenzilo 4{5-[4(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1ilkarbonil]valeril}-1-piperazinkarboksamidas;
3-oksa-1,5-pentametileno di-[4-(4-g uanid i nofe n ilacetil)-1 -piperazin-1 ilkarbonilas]; ir c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinfenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(2piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas; ir jų farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, povaistų driniai ir jų blokuoti dariniai.
Farmakologija ir panaudojimas:
Šio išradimo junginiai yra triptazės inhibitoriai. Kaip tokie, I formulės junginiai yra panaudojami gydyti ligas, ypatingai imunomedijuotas uždegimines ligas, kurių metu triptazės aktyvumas prisideda prie ligos patologijos ir/arba simptomatologijos. Pavyzdžiui, imunomedijuoti uždegiminiai susirgimai, kuriuose triptazės aktyvumas prisideda prie jų patologijos ir/arba simptomatologijos apima astmą, alerginį rinitą, reumatinį spondilitą, osteoartritą, podagrinį artritą, reumatinį artritą, bendrą artrito būseną, urtikariją, angioedemą, egzeminį dermatitą, anafilaksiją, padidintos proliferacijos odos ligą, peptinę opą, žarnų uždegimą, akių ir pavasarinį konjunktivitą, odos uždegiminę būseną ir panašias.
Tinkami in vitro tyrimai, skirti išmatuoti triptazės aktyvumą ir jos inhibavimą junginiais, yra žinomi (pvz., žiūr. Sturzebecher et ai. (1992), Biol. Chem. HoppeSeyler, 373:1025-1030). Dažniausiai, tyrimų metu išmatuojama triptazės indukuota peptido bazės substrato hidrolizė. Detaliau triptazės aktyvumo matavimo in vitro tyrimas yra pateiktas 33 pavyzdyje, gale.
Tinkamas in vivo uždegimo modelis yra žinomas tiems, kurie yra patyrę šioje srityje. Pavyzdžiui, yra žinomas in vivo astmos modelis (pvz., žiūr. Larsen (1991), Experimental Models of Reversible Airvvay Obstruction. kn. West et ai., leid. The Lung: Scientific Foundations, Raven Press, New York). Detaliau apie astmos in vitro tyrimo modelį žiūr 2 pavyzdyje, gale. Toliau, yra žinomi: odos uždegiminės būsenos in vivo modelis (Walsh et a/.(1995), Br. J. Pharmacol., 114:1343:1350; ir Armstrong et ai. (1995), Prostaglandins,49:205-224), artrito būsenos (Peacock et ai. (1995), Cell Immunol., 160:178-184; ir Houri et ai. (1995), Curr. Opin. Rheumatol., 7:201-205) ir skrandžio-žarnyno ligų (Anthony etai. (1995), int. J. Exp. Pathol., 76: 215-224; ir Carter et ai. (1995), Dig. Dis. Sci., 40:192-197). Detaliau in vivo tyrimai astmatinio atsako matavimui pateikti 34 pavyzdyje, gale.
Vaistų skyrimas ir farmacinės komozicijos:
Benrai, I formulės junginiai bus skiriami terapiškai efektyviais kiekiais bet kuriuo įprastu ir tinkamu būdu, žinomu specialistams, arba vieni, arba kartu su kitu terapiniu agentu. Terapiškai efektyvus kiekis gali kisti labai plačiai, priklausomai nuo ligos sunkumo, nuo subjekto amžiaus ir santykinės ligos būsenos, nuo naudojamo junginio efektyvumo ir kitų faktorių. Pavyzdžiui, I formulės junginio terapiškai efektyvus kiekis astmos gydymui gali kisti nuo 0,1 mikrogramo/kilogramui kūno svorio (pg/kg) per dieną iki 1 miligramo/kilogramui kūno svorio (mg/kg) per dieną, dažniausiai nuo 1 ąg/kg/dienai iki 0,1 mg/kg/dienai ribose. Taip, 80 kg sveriančiam astmatikui terapiškai efektyvus kiekis gali kisti nuo 10 pig/dienai iki 10 mg/dienai, dažniausiai nuo 0,1 mg/dienai iki 10 mg/dienai ribose.
Terapiniai agentai, kurie gali būti naudingi skyrimui derinant su I formulės junginiais astmos gydymui, apima β-adrenerginius agonistus (pvz., albuterolį, terbutaliną, formoterolj, fenoterolį, prenaliną ir panašius), metilksantinus (pvz., kofeiną, teofiliną, aminofiliną, teobrominą ir panašius), kromoglikatus (pvz., kromoliną, nedokromilą ir panašius) ir kortikosteroidus (pvz., beklometazomą, triamsinoloną, flurizolidą, deksametazoną ir panašius). Bendrai, asmuo, patyręs šioje srityje, veikiantis pagal savo žinias, galės įsitikinti I formulės junginių efektyviu terapiniu efektu gydant duotą uždegiminį susirgimą.
I formulės junginiai gali būti pateikiami kaip farmacinės kompozicijos vienu iš šių būdų: per burną, sisteminiu (pvz., per odą, per nosį, žvakutėmis) arba parenteraliniu būdu (pvz., švirkščiant į raumenis, veną arba į poodį). Kompozicijos gali turėti tabletės, piliulės, kapsulės formą, būti pusiau kietos, miltelių pavidalu, sulėtinto atpalaidavimo vaisto formos, tirpalo, suspensijos, eliksyro, aerozolio arba bet kurios kitos prieinamos vaisto formos, ir bendrai, apima I formulės junginius derinyje su bent vienu farmaciškai priimtinu užpildu. Priimtini užpildai yra netoksiški, padeda vaisto pateikimui ir neveikia į aktyvaus ingrediento terapinį efektą. Tokie užpildai gali būti kieti, skysti, pusiau kieti, arba aerozolių kompozicijose - dujiniai užpildai, kurie iš esmės prieinami patyrusiems šioje srityje.
Kieti farmaciniai užpildai apima krakmolą, celiuliozę, talką, gliukozę, laktozę, sacharozę, želatiną, salyklą, ryžius, miltus, kreidą, silikagelį, magnio stearatą, natrio stearatą, glicerolio monostearatą, natrio chloridą, lieso pieno miltelius ir panašius. Skysti ir pusiau skysti užpildai gali būti parinkti iš vandens, etanolio, glicerolio, propileno glikolio, ir įvairių aliejų, apimant benziną, gyvulinės, augalinės ir sintetinės kilmės (pvz., žemės riešutų aliejus, sojos pupelių aliejus, mineralinis aliejus, sezamo aliejus ir kt.). Pirmenybė teikiama skystiems nešikliams, ypatingai injekciniams tirpalams, įskaitant vandenį, fiziologinį druskos tirpalą, vandeninę dekstrozę ir glikolius.
Suspaustos dujos gali būti naudojamos disperguoti aktyvųjį ingredientą į aerozolio formą. Šiems tikslams tinkamos inertinės dujos yra azotas, anglies dioksidas, azoto oksidas ir kt. Kiti tinkami farmaciniai nešikliai ir vaisto formos yra aprašyti A. R. Alfonso, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 1985, 17-tas leid. Easton, Pa: Mack Publishing Company.
I formulės junginio kiekis kompozicijoje gali kisti labai plačiose ribose, priklausomai nuo vaisto formos tipo, dozuoto vieneto dydžio, užpildo rūšies ir kitų faktorių, žinomų farmacijos mokslo specialistui. Bendrai, I formulės junginio kompozicija, skirta astmos gydymui aktyvaus ingrediento apima nuo 0,01 masės % iki 10 masės % , geriau, kai nuo 0,3 masės % iki 1 masės % su liekana, kurią sudaro užpildas arba užpildai. Pageidautina farmacinė kompozicija pateikiama viengubos dozės vieneto formoje nuolatiniam gydymui, arba viengubos dozės vieneto formoje vartojimui pagal reikalą, kai reikia atpalaiduoti specifinių poreikių simptomus. Farmacnės kompozicijos atstovas, turintis I formulės junginį, yra aprašytas 35 pavyzdyje.
Chemija:
Šio išradimo junginiai yra sudaryti iš penkių skirtingų subvienetų (t. y, R1-, -X2-, -X4-X5-X6-, -X8- ir R2-), kurie yra sujungti per karbonilo, formiloksi, amido, sulfonamido, karbamato ir karbamido jungtis (t.y., -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O2)N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- arba -OC(O)O). Būdai gauti šias jungiančias grupes yra žinomi, o tinkami reagentai yra prieinami gatavi (pvz., žiūr. March, Advanced Organic Chemistry, 4-tas leid. (Wiley 1992): Larock, Comprehensive Organic
Transformations (VCH 1989); ir Furniss et ai., Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5-tas leid.(Longman 1989).
Subvienetai, apimantys I formulės junginius, gali būti pateikti individualiai arba didesniais subvienetų deriniais. Sekančios reakcijų schemos pateikia I formulės junginių gavimo būdus. Aišku, kad I formulės junginiai gali būti gauti ir kitais analogiškais būdais.
I formulės junginiai, kurioje X8 yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X9 yra -C(O)-, -C(O)O- arba -N(R3)C(O)- arba kurioje X8 yra (Ci.g)alkilenas ir X9 yra -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- arba -N(R3)C(O)N(R3)-, gali būti gauti reaguojant 1 formulės junginiui:
d), arba jo blokuotajam dariniui su R2-Y9-C(O)L formulės junginiu arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y9 yra jungtis, -O- arba -N(R3)-, Y8 yra piperazin-1-ilas, piperid-4-ilas arba HN(R3)-(Ci.8)alkilas, atitinkamai, ir kiekvienas R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6 ir X7 yra kaip nurodyti skyriuje “Išradimo esmė ir jeigu reikia, tai deblokuojama. Alternatyviai, I formulės junginiai, kurioje Y8 yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X9 yra -NHC(O)- arba kurioje R8 yra (C-|.8) alkilenas ir X9 yra -NHC(O)N(R3)-, gali būti gauti reaguojant atitinkamam 1 formulės junginiui, arba jo blokuotam dariniui, ir po to jeigu reikia deblokuojama (kitos detalės -žiūr. 8 pavyzdį, gale).
Analogišku atveju, I formulės junginiai, kurioje X2 yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X1 yra -C(O)-, -C(O)O- arba -N(R3)C(O)- arba kurioje X2 yra (Cv8) alkilenas ir X1 yra -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- arba -N(R3)C(O)N(R3)- gali būti gauti reaguojant 2 formulės junginiui:
R
(2), arba jo blokuotam dariniui su R1-Y1-C(O)L formulės junginiu arba su jo 5 blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y1 yra jungtis, -O- arba -N(R3)-, Y2 yra piperazin-1-ilas, piperid-4-ilas arba HNĮR^-ĮCvsjalkilas, atitinkamai, ir kiekvienas R1, R2, R3, X3, X4, X5, X6, X7, X8 ir X9 yra kaip nurodyti skyriuje “Išradimo esmė” ir jeigu reikia, tai deblokuojama. Alternatyviai, I formulės junginiai, kurioje X2 yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X1 yra -NHC(O)- arba kurioje X2 yra (Ci.8)alkilenas ir X1 yra -NHC(O)N(R3)- gali būti gauti reaguojant atitinkamam 2 formulės junginiui, arba jo blokuotam dariniui su R1-NC(O) formulės izocianatu, arba su jo blokuotu dariniu, ir po to jeigu reikia - deblokuojama (kitos detalės -žiūr. 14(b) pavyzdį, gale).
I formulės junginiai, kurioje R1 lygus R2; X2 ir/arba X8 yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas; X1 yra -C(O)-, -C(O)O- arba -N(R3)C(O)-; ir X9 yra -C(O)-, -C(O)O- arba -N(R3)C(O)- ir/arba kurioje X2 ir/arba X8 yra (Ci-8)alkilenas; X1 yra -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- arba -N(R3)C(O)N(R3)-; ir X9 yra -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- arba -N (R3) C (O) N (R3)- gali būti gauti reaguojant 3 formulės junginiui:
(3), arba jo blokuotam dariniui su 2 arba daugiau molinių ekvivalentų R1-Y125 C(O)L formulės junginio arba jo blokuoto darinio, kurioje L yra pasišalinanti grupė,
Y1 yra jungtis, -O- arba -N(R3)-, Y2 ir Y8 nepriklausomai yra piperazin-1 -ilas, piperid-4-ilas arba HN(R3)-(Ci-a)alkilas, ir kiekvienas R1, R3, X3, X4, X5, X6 ir X7 yra tokie, kaip nurodyti skyriuje “Išradimo esmė ir jeigu reikia, tai deblokuojama. Alternatyviai, I formulės junginiai, kurioje R1 yra lygus R2; X2 ir/arba X8 yra 1,45 piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas; X1 yra -NHC(O)- ir/arba X9 yra -NHC(O)ir/arba kurioje X2 ir/arba X8yra (C^sjalkilenas ir X1 yra -NHC(O)N(R3)- ir/arba X9 yra -NHC(O)N(R3)- gali būti gauti reaguojant atitinkamam 3 formulės junginiui, arba jo blokuotam dariniui su dviem arba daugiau molinių ekvivalentų R1-NC(O) formulės izocianato arba jo blokuoto darinio, ir po to jeigu reikia - deblokuojama (kitos detalės - žiūr. 10 pavyzdį, gale).
I formulės junginiai, kurioje X1 yra -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O-, arba -N(R3)C(O)N(R3)- gali būti gauti reaguojant R1-N(R3)H formulės aminui arba jo blokuotam dariniui su 4 formulės junginiu:
LC(O)_Y1 —X2 _X3_X4^ 5
R 2 _ X9_ X8 _X7_X6 > X (4), arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y1 yra jungtis, -O- arba -N(R3)-, o kiekvienas R1, R2, R3, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 ir X9 yra tokie, kaip nurodyti skyriuje “Išradimo esmė” (detaliau žiūr. 20 pavyzdį, gale).
I formulės junginiai, kurioje X2 yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X3 yra -C(O)-, -C(O)O- arba -C(O)N(R3)- arba kurioje X2 yra (Ci.g)alkilenas ir X3 yra -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- arba -N(R3)C(O)N(R3)- gali būti gauti reaguojant R1X1-Y1 formulės junginiui arba jo blokuotam dariniui su 5 formulės junginiu:
L C (O ) _ Y 3 _X 4 5
R2 _ X 9 _ X 8 _X 7 _X 6 / (5), arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y3 yra jungtis, -O- arba -N(R3)-, Y2 yra piperazin-1 -ilas, piperid-1 -ilas arba HN(R3)-(C,.8)alkilas, atitinkamai, o kiekvienas R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 ir X9 yra tokie, kaip nurodyti skyriuje “Išradimo esmė (detaliau žiūr. 31 pavyzdį, gale).
I formulės junginiai, kurioje X2 ir X8 kiekvienas yra 1,4-piperazinilenas arba 4,1 -piperidilenas ir X3 ir X7 nepriklausomai yra C(O)-, -C(O)O- arba -C(O)N(R3)arba kurioje X2 ir X8 kiekvienas yra (Ci-s)alkilenas arba hetero(Ci.8)alkilenas, o X3 ir X7 nepriklausomai yra -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- arba -N(R3)C(O)N(R3)- gali būti gauti reaguojant dviems arba daugiau molinių ekvivalentų R1-X1-Y1 formulės junginio arba jo blokuoto darinio su 6 formulės junginiu:
LC (O ) _ Y 3 _X 4 6
L C (O ) _ Y 7 _X 6 (6), arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y3 ir Y7 nepriklausomai yra jungtis, -O- arba -N(R3)-, Y2 yra piperazin-1-ilas, piperid-1-ilas, HN(R3)-(C1-8)alkilas arba heteroįCveJalkilas, atitinkamai, o kiekvienas R1, X1, X4, X5 ir X6 yra tokie, kaip nurodyti skyriuje Išradimo esmė” (detaliau žiūr. 32 pavyzdį, gale).
Acilinimo reakcijos, aprašytos aukščiau, gal būti vykdomos reaguojant kartu aktyvuotam esteriui (pvz., rūgšties chlorido dariniui) ir atitinkamam nukleofilui, dalyvaujant tinkamai organinei bazei (pvz., Λ/,/7-diizopropiletilaminui (DIEA), A/-metilmorfolinui, ir kt. pageidautiniems DIEA) tinkamame tirpilklyje (pvz., Λ/,/V-dimetilformamide (DMF), tetrahidrofurane (THF), dichlormetane ir kt.) nuo 20 iki 30 °C, dažniausiai 23 °C, nuo kelių minučių iki 24 valandų. Alternatyviai, acilinimas gali būti įgyvendintas reaguojant drauge atitinkamai karboksirūgščiai ir nukleofilui, dalyvaujant tinkamam kopuliuojančiam reagentui (pvz., 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimidui, ir kt.) tinkamame tirpiklyje (pvz., DMF) nuo iki 30 °C, dažniausiai 23 °C, nuo kelių valandų iki kelių dienų. Reakcijos, aprašytos aukščiau gauti I formulės junginius ir sąlygos, įgyvendinančios reakcijas yra aiškiai iliustratyvios ir bet kuris patyręs šioje srityje specialistas atpažins, kad ir kitos reakcijos sąlygos gali būti pritaikytos, ir gali būti panaudotos kitos pradinės medžiagos, kad būtų gauti šio išradimo junginiai.
Deblokavimas gali būti įgyvendintas bet kuriomis priemonėmis, kurios pašalina blokuojančiąją grupę ir duoda pageidautinos išeigos norimą produktą. Technikos, taikomos blokuojančių grupių sukūrime detaliai aprašytos T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley Sons, lnc.1981.
Bendrai, pradinės medžiagos, naudojamos I formulės junginiams gauti ir tarpiniai produktai, naudojami I formulės junginiams gauti yra prekyboje prieinami arba juos lengvai gali gauti asmenys, patyrę šioje srityje. Pavyzdžiui, tarpinės medžiagos, naudojamos I formulės junginiams gauti, yra įprastai gaunamos pagal acilinimo reakcijas, aprašytas aukščiau. Reikalinga tinkama blokavimo chemija, kuri naudojama tiesiogiai reakcijoje norimai reaktyviai vietai, kai yra daug reaktyvių vietų pradinėse medžiagose.
įprastos pradinės medžiagos, kurios naudojamos I formulės junginiams gauti, kurioje X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)O- yra 7 formulės junginys:
L C (O ) — O _X 4 χ 5 L C (O ) _ O _X 6 ' (7), kurioje kiekvienas X4, X5 ir X6 yra tokie, kaip nurodyta skyriuje “Išradimo esmė”. Pavyzdžiui, 6 formulės junginiai, kurioje L yra chloras, gali būti gauti reaguojant atitinkamam dioliui (pvz., c/s-1,5-ciklooktandioliui, frans-1,4cikloheksilendimetanoliui, 1,4-fenilendimetanoliui ir kt.) su trifosgenu (detaliau žiūr. 15 pavyzdį, gale).
Tarpinės medžiagos, naudojamos I formulės junginiams gauti, kurioje toks tarpinis junginys turi amidino grupę, gali būti gautas veikiant atitinkamą nitrilą vandenilio chloridu, o po to - amoniaku.
Papildomi procesai, taikomi I formulės junginiams gauti:
I formulės junginiai, kurioje R4 yra guanidinas, gali būti gauti reaguojant atitinkamam I formulės junginiui, kurioje R4 yra aminogrupė su cianamidu. Reakcija vyksta paveikiant aminą vandenilio chloridu, o po to reaguojant išvalytam produktui su cianamido pertekliumi maždaug 65 °C temperatūroje apie 2 valandas (detaliau žiūr. 15 pavyzdį, gale).
I formulės junginiai gali būti paruošti kaip farmaciškai priimtinos rūgščių prijungimo druskos reaguojant I formulės junginiams laisvos bazės formoje su farmaciškai priimtina neorganine arba organine rūgštimi. Arba, farmaciškai priimtinos I formulės junginių bazių prijungimo druskos gali būti gautos reaguojant I formulės junginiams laisvos rūgšties formoje su farmaciškai priimtinomis neorganinėmis arba organinėmis bazėmis. Neorganinės ir organinės rūgštys ir bazės, tinkamos I formulės junginių farmaciškai priimtinų druskų gamybai yra pateiktos paraiškos dalyje, kurioje nurodoma terminologija. Arba, I formulės junginių druskų formos gali būti gautos naudojant pradinių medžiagų arba tarpinių junginių druskas.
I formulės junginių laisvų rūgščių arba laisvų bazių formos gali būti gautos iš atitinkamų bazių prijungimo druskų arba rūgščių prijungimo druskų formų. Pavyzdžiui, I formulės junginiai rūgščių prijungimo druskų formoje gali būti paversti į atitinkamas laisvas bazes paveikiant tinkama baze (pvz., amonio hidroksido tirpalu, natrio hidroksidu ir kt.). I formulės junginiai bazių prijungimo druskų formoje gali būti paversti į atitinkamas laisvas rūgštis paveikiant tinkama rūgštimi (pvz., vandenilio chlorido ir pan.).
I formulės junginių ^-oksidai gali būti gauti pagal būdus, kuriuos žino asmenys, patyrę šioje srityje. Pavyzdžiui, ΛΖ-oksidus galima gauti paveikiant I formulės junginio neoksiduotą formą oksiduojančiu agentu (pvz., trifluorperoksiacto rūgštimi, peroksimaleino rūgštimi, peroksibenzoine rūgštimi, peroksiacto rūgštimi, mefa-chloroksiperacto rūgštimi ir kt.) tinkamame inertiniame organiniame tirpiklyje (pvz., halogeniniame angliavandenilyje, tokiame kaip metileno chloridas) apie 0 °C temperatūroje. Arba, I formulės junginių ^/-oksidai gali būti gauti iš atitinkamų A/-oksidus turinčių pradinių medžiagų.
Neoksiduotos formos I formulės junginiai gali būti gauti iš I formulės junginių /V-oksidų paveikiant juos redukuojančiu agentu (pvz., siera, sieros dioksidu, trifenilfosfinu, ličio borhidridu, natrio borhidridu, fosforo trichloridu, tribromidu ir kt.) tinkamame inertiniame organiniame tirpiklyje (pvz., acetonitrile, etanolyje, vandeniniame dioksane ir kt.) nuo 0 iki 80 °C temperatūroje.
I formulės junginių provaistų dariniai gali būti gaunami būdais, kuriuos žino eiliniai šios srities specialistai (pvz., detaliau žiūr. Saulnier et ai. (1994), Bioorganic and Medicinai Chemistry Letters, 4:1985). Pavyzdžiui, atitinkamas provaistas gali būti gaunamas reaguojant nederivatizuotam I formulės junginiui su tinkamu karbamilinimo agentu (pvz., 1,1-aciloksialkilkarbonchloridatu, para-nitrofenilo karbonatu, ir kt.).
I formulės junginių blokuotieji dariniai gali būti pagaminti būdais, kuriuos žino eiliniai šios srities specialistai. Detaliau blokavimo grupių ir deblokavimo grupių taikymo technika gali būti rasta T. W. Greene, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley & Sons, Ine. 1981.
Sumoje, šio išradimo aspektu yra I formulės junginių gavimo būdas, kuris apima:
(a) 1 formulės junginio:
r Ί _X _χ 2_χ 3_χ 4
Y 8 _x7 _X6 x (1), arba jo blokuoto darinio reakciją su R2-Y9-C(O)L formulės junginiu arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y9 yra jungtis, -O- arba N(R3)-, Y8 yra piperazin-1-ilas, piperid-4-ilas arba HN(R3)-(Ci.8)alkilas, atitinkamai, ir kiekvienas R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6 ir X7 yra kaip nurodytas skyriuje “Išradimo esmė” ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje Y8 yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X9 yra -C(O)-, -OC(O)29 arba -N(R3)C(O)- arba kurioje R8 yra (Cvejalkilenas ir X9 yra -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- arba -N(R3)C(O)N(R3)-;
(b) 1 formulės junginio arba jo blokuoto darinio reakciją su R2-NC(O) formulės izocianatu, arba su jo blokuotu dariniu, ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje X8 yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X9 yra -NHC(O)- arba kurioje X8 yra (Cvejalkilenas ir X9 yra -NHC(O)N(R3)-;
(c) 2 formulės junginio:
(2), arba jo blokuoto darinio reakciją su R1-Y1-C(O)L formulės junginiu arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y1 yra jungtis, -O- arba -N(R3)-, Y2 yra piperazin-1 -ilas, piperid-4-ilas arba HN(R3)-(Ci.8)alkilas, atitinkamai, ir kiekvienas R1, R2, R3, X3, X4, X5, X6, X7, X8 ir X9 yra tokie, kaip nurodyti skyriuje “Išradimo esmė” ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje X2 yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X1 yra -C(O)-, -OC(O)arba -N(R3)C(0)- arba kurioje X2 yra (Ci-8)alkilenas ir X1 yra -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- arba -N(R3)C(O)N(R3)-;
(d) 2 formulės junginio arba jo blokuoto darinio reakciją su R1-NC(O) formulės izocianatu, arba su jo blokuotu dariniu, ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje X2 yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X1 yra -NHC(O)- arba kurioje X2 yra (Ci.8)alkilenas ir X1 yra -NHC(O)N(R3)-;
(e) 3 formulės junginio:
(3), arba jo blokuoto darinio reakciją su 2 arba daugiau molinių ekvivalentų R15 Y1-C(O)L formulės junginio arba jo blokuoto darinio, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y1 yra jungtis, -O- arba -N(R3)-, Y2 ir Y8 nepriklausomai yra piperazin-1 -ilas, piperid-4-ilas arba HN(R3)-(Ci.8)alkilas ir kiekvienas R1, R3, X3, X4, X5, X6, ir X7 yra tokie, kaip nurodyti skyriuje “Išradimo esmė” ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje R1 lygus R2; X2 ir/arba X8yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas; X1 yra -C(O)-, -OC(O)- arba -N(R3)C(O)-; ir X9 yra -C(O)-, -OC(O)- arba -N(R3)C(O)- ir/arba kurioje X2 ir/arba X8 yra -(Ci.8)alkilenas; X1 yra -C(O)N(R3)-,-OC(O)N(R3)- arba -N(R3)C(O)N(R3)-; ir X9 yra -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- arba -N(R3)C(O)N(R3)-;
(f) 3 formulės junginio arba jo blokuoto darinio reakciją su dviem arba daugiau molinių ekvivalentų R1-NC(O) formulės izocianato, arba jo blokuoto darinio, ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje kurioje R1 lygus R2; X2 ir/arba X8 yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas; X1 yra -NHC(O)- ir/arba X9 yra -NHC(O)- ir/arba kurioje X2 ir/arba X8yra (Ci-a)alkilenas ir X1 yra -NHC(O)N(R3)- ir/arba X9 yra -NHC(O)N(R3)-;
(g) R1-N(R3)H formulės amino arba jo blokuoto darinio reakciją su 4 formulės junginiu:
L C (O ) _Y 1 - X 2 _X 3 _X 4 s
R 2 __ X 9 _ X9 -X7-X6 / X (4), arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y1 yra jungtis, -O- arba -N(R3)-, ir kiekvienas R1, R2, R3, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 ir X9 yra tokie, kaip nurodyti skyriuje “Išradimo esmė” ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje X1 yra -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- arba -N(R3)C(O)N(R3)-;
(h) R1-X1-Y2 formulės junginio arba jo blokuoto darinio reakciją su 5 formulės junginiu:
L C (O ) — Y 3 _X 4 5
R2 _ X 9 _ X 8 _ X 7 _X θ / (5) , arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y3 yra jungtis, 10 -O- arba -N(R3)-, Y2 yra piperazin-1 -ilas, piperid-4-ilas arba HN(R3)-(Ci.8)alkilas, atitinkamai, ir kiekvienas R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 ir X9 yra tokie, kaip nurodyti skyriuje “Išradimo esmė” ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje X2 yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X3 yra -C(O)-, -C(O)O- arba -C(O)N(R3)-; -N(R3)C(O)-, arba kurioje X2 yra (Cb8)alkilenas ir
X3 yra -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- arba -N(R3)C(O)N(R3)-;
(i) R1-X1-Y2 formulės junginio arba jo blokuoto darinio 2 arba daugiau molinių ekvivalentų reakciją su 6 formulės junginiu:
LC (O ) _ V 3 _X4 6
L C (O ) - Y 7 _X 6 (6) , arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y3 ir Y7 nepriklausomai yra jungtis, -O- arba -N(R3)-, Y2 yra piperazin-1-ilas, piperid-4-ilas, HN(R3)-(Ci.8)alkilas arba HN(R3)-hetero(Ci.8)aikilas ir kiekvienas R1, X1, X4, X5, ir X6 yra tokie, kaip nurodyti skyriuje “Išradimo esmė ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje X2 ir X8 kiekvienas yra 1,432 piperazinilenas arba 4,1-piperidilenas ir X3 ir X7 nepriklausomai yra -C(O)-, -C(O)O- arba -C(O)N(R3)- arba kurioje X2 ir X8 kiekvienas yra (Ci.8)alkilenas arba hetero(Ci-8)alkilenas ir X3 ir X2 nepriklausomai yra -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- arba -N(R3)C(O)N(R3)-, atitinkamai;
(j) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio, kurioje R4 yra aminas reagavimą su cianamidu, gaunant I formulės junginį, kurioje R4 yra guanidinas;
(k) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio pavertimą į farmaciškai priimtiną druską;
(l) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio druskos pavertimą į nedruskos formą;
(m) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio neoksiduotos formos pavertimą į farmaciškai priimtiną /V-oksidą;
(n) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio /V-oksido formos pavertimą į neoksiduotą formą;
(o) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio nederivatizuotos formos pavertimą į farmacinį provaisto darinį; ir (p) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio provaisto darinio pavertimą į jo nederivatizuotą formą.
Bet kuriame aukščiau minėtame gavimo būde nuorodos j I formulę reiškia tokią formulę, kurioje kiekvienas R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X8, X7, X8 ir X9 yra tokie, kaip nurodyti jų plačiąja prasme skyriuje “Išradimo esmė”, o taip pat suderinti su būdais, taikomais geriausiems įgyvendinimams.
Pavyzdžiai:
PAVYZDYS fref-Butilo 4-aminobenzilkarbamato hidrochloridas
4-Aminobenzilaminas (50,34 g, 0,412 mol) dichlormetane (200 ml) patalpinamas į apvaliadugnę 3-gurklę kolbą, sujungtą su mechanine maišykle ir tirpalas atšaldomas iki 0 °C. di-fref-Butilo dikarbonatas (89,9 g, 0,412 mol) dichlormetane (200 ml) per 30 minučių sulašinama į tirpalą, susidariusi suspensija maišoma 2 valandas 0 °C temperatūroje, duodama beveik homogeninį tirpalą. Dichlormetano tirpalas palaipsniui perplaunamas vandeniniu natrio hidroksidu (1,0 M, 500 ml), o po to vandeniu (500 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO4), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas vakuume, duoda geltonos spalvos alyvą. Alyva užpilama etilo eteriu:metanoliu (2:1,225 ml) ir gautas tirpalas atšaldomas iki 0 °C, parūgštinamas vandenilio chloridu/dioksane (4,0 M, 115 ml, 0,412 mol) ir sujungtas su eteriu (200 ml), duoda smulkias šviesiai geltonas nuosėdas. Nuosėdos nufiltruojamos ir papildomai perplaunamos etilo eteriu (500 ml). Išdžiovinus vakuume, gaunamas iref-butilo 4-aminobenzilkarbamato hidrochloridas (100,23 g, 0,387 mol, 94 % išeiga) kaip šviesiai geltona kieta medžiaga; 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6): 10,40-10,20 (pi s, 3H), 7,40 (tr, 1H), 7,30 (s, 4H), 4,10 (d, 2H), 1,40 (s, 9H).
PAVYZDYS fref-Butilo 4-guanidinobenzilkarbamatas
Cianamidas (100 g, 2,4 mol) patalpinamas į 500 ml apvaliadugnę kolbą ir šildomas 60-65 °C temperatūroje iki kol medžiaga visiškai išsilydo, ir po to į cianamido skystį pridedamas 1 pavyzdyje pagamintas fref-butilo 4aminobenzilkarbamato hidrochloridas (25,3 g, 97, 8 mmol), duoda geltoną tirpalą. Tirpalas maišomas 2 valandas 60-65 °C temperatūroje, o po to pripilama vandens (100 ml). Vandeninis mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir perplaunams etilo acetatu (1 I). Organinė fazė išekstahuojama vandeniu (2x, 100 ml), o sujungti vandeniniai sluoksniai perplaunami etilo acetatu (500 ml), atšaldomi ledinio vandens vonioje ir pašarminami vandeniniu natrio hidroksidu (10 M, 100 ml), duoda netirpią alyvą, kuri lėtai kristalizuojasi. Kristalai surenkami filtruojant, o po to perplaunami vandeniu. Išdžiovinus vakuume, gaunamas tretbutilo 4-guanidinobenzilkarbamatas (18,3 g, 69,24 mol, 70,8 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,70 (s, 1H), 7,42 (tr, 1 H), 7,40 (s, 4H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (d, 2H),4,10(d, 2H),1,40 (s, 9H).
PAVYZDYS fref-Butilo 4-chlorkarbonil-1 -piperazinkarboksilatas
Trifosgenas (25 g, 84,2 mmol) patalpinamas į dichlormetaną (200 ml) ir susidaręs tirpalas atšaldomas iki 0 °C. fref-Butilo 1-piperazinkarboksi!ato (40 g, 214,8 mmol) ir piridino (35 ml, 432,7 mmol) mišinys dichlormetane (100 ml) sulašinamas į trifosgeno tirpalą, o po to 30 minučių paliekamas sušilti iki kambario temperatūros. Mišinys užgesinamas vandenine vandenilio chlorido rūgštimi (0,1 N, 200 ml), ir vandeninė fazė perplaunama dichlormetanu (50 ml). Sujungti organiniai skuoksniai džiovinami (MgSO4) ir nufiltruojami. Sukoncentravus vakuume, gaunamas fref-butilo 4-chlorkarbonil-1-piperazinkarboksilatas (45,6 g, 71,6 mmol, 85 % išeiga) kaip geltona kieta medžiaga; 1H-BMR (300 MHz, CDCI3): 3,70 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 1,50 (s, 9H).
PAVYZDYS fref-Butilo 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato trifluoracetatas fref-Butilo 4-guanidinobenzilkarbamatas (41,77 g, 0,158 mol), gautas 2 pavyzdyje, kambario temperatūroje 30 minučių veikiamas trifluoracto rūgštimi (TFA) (100 ml). Susidaręs beveik bespalvis skystis sukoncentruojamas vakuume 45 °C temperatūroje, o gautos nuosėdos apdorojamos etilo eteriu (3x, 400 ml) ir išdžiovinamos vakuume iki bespalvių putų. Liekana ištirpinama metanolyje (200 ml), o po to į tirpalą sudedamas DIEA (55 ml, 0,32 mol, kiekis, paremtas apskaičiuotam TFA pertekliui). Mišinys atšaldomas iki 0 °C ir tada pridedama frefbutilo 4-chlorkarbonil-1-piperazinkarboksilato (39,3 g, 0,158 mol), gauto 3 pavyzdyje, dichlormetane (120 ml). Pridedamas papildomas kiekis DIEA (30 ml), o reakcijos mišinys paliekamas įšilti iki kambario temperatūros, maišomas 12 valandų, sukoncentruojamas vakuume, duoda oranžinę alyvą. Alyva paveikiama vandeniu (200 ml), duoda smulkių nuosėdų. Nuosėdos perkristalinamos iš acetonitrilo ir eterio duoda fref-butilo 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilato trifluoracetatą (62, 0 g, 0,126 mol, 80 % išeiga) kaip geltoną kietą medžiagą; 1H-BMR (300 MHz, DMSO-ds): 10,15 (s, 1H), 9,10 (pi s, 2H), 7,65 (s, 4H), 7,40 (tr, 1H), 7,25 (dd AB, 4H), 4,25 (d, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,10 (s, 4H); Elektropurškimo LRMS: Οι3Η2οΝ60. Išskaičiuota: MH+:277,4; MH2+2/2: 139,2; Rasta: MH+: 277,4; MH2 +2/2: 139,3.
PAVYZDYS c/s-1,5-Ciklooktileno di(chlorformiatas) c/s-1,5-Ciklooktandiolis (20,2 g, 0,14 mol) sudedamas į acetonitrilą (250 ml) ir į mišinį pridedama kalio karbonato (41,4 g, 0,3 mol), gaunant suspensiją. Ši suspensija atšaldoma iki 0 °C azoto atmosferoje ir po to per 1 valandą sulašinama fosgeno (1,9 M toluene, 220 ml, 0,42 mol). Suspensija įšildoma iki kambario temperatūros ir maišoma 12 valandų, o po to pridedama eterio (1 I). Suspensija nufiltruojama nuo netirpių druskų ir sukoncentruojama. Nuosėdos perkristalinamos iš heksano ir gaunamas c/s-1,5-ciklooktileno di(chlorformiatas) kaip bespalvė kristalinė medžiaga. Toliau gryninimas gali būti atliekamas naudojant silikagelio sparčiąją chromatografiją, eliuentu vartojant heksaną:eterį (10:1); 1H-BMR (300 MHz, CDCI3): 5,00-4,85 (m, 2H), 2,20-1,60 (m, 12H).
PAVYZDYS c/s-1,5-Ciklooktileno 4-fref-butoksikarbonil-1 -piperazinkarboksilato chlorformiatas c/'s-1,5-Ciklooktileno di(chlorformiatas) (1,91 g, 7,1 mmol), gautas 5 pavyzdyje, dichlormetane (25 ml) sulašinamas į mišinį, sudarytą iš 4-fref-butilo 1piperazinkarboksilato (1,3 g, 7,1 mmol) ir DIEA (1,3 ml, 7,1 mmol) dichlormetane (25 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 minučių, o po to apdorajamas 0,1 M vandeninės vandenilio chlorido rūgštimi. Dichlormetano sluoksnis džiovinamas (MgSO4), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Nuosėdos gryninamos silikagelio staigiąja chromatografija, vartojant eterį ir heksaną kaip eliuentus, gaunant c/s-1,5-ciklooktileno 4-iref-butoksikarbonil-1piperazinkarboksilato chlorformiatą (660 mg, 1,6 mmol, 22 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, CDOI3): 5,00-4,90 (m, 1H), 4,80-4,70 (m, 1H), 3,40 (s, 8H), 2,05-1,40 (m, 12H), 1,40 (s, 9H).
PAVYZDYS c/s-1,5-Ciklooktileno 4-(4-gua.nidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilato 4-iref-butoksikarbonil-1-piperazinkarboksilatas fref-Butilo 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato trifluoracetatas (383,7 mg, 1,06 mmol), gautas kaip 4 pavyzdyje, paveikiamas kambario temperatūroje trifluoracto rūgštimi (1 ml) tiksliai 10 minučių. Mišinys sukoncentruojamas vakuume, gaunant bespalvę alyvą. Ši alyva užpilama vandeniu (15 ml), o vandeninio tirpalo pH supusiausvyrinamas tarp 7 ir 8 5M vandeninio natrio hidroksidu, kuris pridedamas lašais, c/s-1,5-Ciklooktileno 4-tretbutoksikarbonil-1-piperazinilkarboksilato chlorformiatas (444,7 mg, 1,06 mmol), gautas kaip 6 pavyzdyje, tetrahidrofurane (10 ml) sudedamas į vandeninį tirpalą ir pH supusiausvyrinama 1 M vandeninio natrio hidroksidu, pridedamo lašais iki kol nebepastebimas pH pasikeitimas. Mišinys sukoncentruojamas vakuume nudistiliuojant THF, o po to pridedama etilo eterio (5 ml) ir 5 M vandeninio natrio hidroksido (tam, kad pH taptų 14), gaunant baltą suspensiją. Suspensija paliekama stovėti kambario temperatūroje 15-30 minučių, o po to nuosėdos surenkamos filtruojant, plaunant vandeniu (2x, 15 ml). Džiovinimas vakuume duoda c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilato 4-fref-butoksikarbonil-1-piperazinkarboksilatą (527 mg, 0,82 mmol, 77 % išeiga) kaip bespalvę kietą medžiagą; 1H-BMR (300 MHz, DMSO-de)·'
7,05 (d, 2H), 7,00 (tr, 1H), 6,70 (d, 2H), 5,10 (pi s, 3H), 4,65 (m, 2H), 4,15 (d, 2H), 3,30 (s, 16H), 1,90-1,40 (m, 12H),1,40 (s, 9H).
PAVYZYS c/s-1,5-Ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato trifluoracetatas (1 junginys)
Čia yra pateikiamas I formulės junginio gavimo būdas, kurioje R1 yra 4guanidinobenzilas, R2 yra 2-piperid-4-iletil, X1 ir X9 kiekvienas yra -NHC(O)-, X2 ir X8 kiekvienas yra 1,4-piperazinilenas, X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)O-, X4 ir X6 kiekvienas yra kovalentinė jungtis ir X5 yra c/s-1,5-ciklooktilenas.
c/s-1,5-Ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbąmoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-tref-butoksikarbonil-1-piperazinkarboksilatas (818, mg, 1,24 mmol), gautas kaip 7 pavyzdyje, tiksliai 10 minučių paveikiamas TFA (2 ml). Mišinys sukoncentruojamas vakuume ir gaunama bespalvė alyva. Liekana apdorojama etilo eteriu (2x, 10 ml) ir išdžiovinta vakuume, duoda bespalves putas. Liekana užpilama DMF (2 ml) ir po to pridedama DIEA (700 ml, 4,00 mmol) ir fref-butilo 4(2-izocianatetil)-1-1-piperidinkarboksilato (3,2 ml, 0,39 M/DMF, 1,25 mmol). Mišinys maišomas 12 valandų, o po to sukoncentruojamas vakuume. Liekana apdorojama vandeniu (2x, 5 m!) ir po to išdžiovinama vakuume, gaunant geltoną kietą medžiagą. Ši medžiaga paveikiama su TFA (2 ml) ir mišinys sukoncentruojamas vakuume. Liekana perdedama į vandenį. Gryninama iš vandeninio mišinio preparatyvine atvirkščių fazių sparčiąja chromatorgafija (HPLC), duoda c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato trifluoracetatą kaip amorfinę bespalvę kietą medžiagą. Plazmos desorbcijos LRMS: C35H55N10O6. Išskaičiuota: MH+: 712,9; Rasta: MH+: 713,2.
Sintetinant pagal 8 pavyzdį ir pakeičiant skirtingas pradines medžiagas, buvo susintetinti:
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-aminobezilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (2 junginys); C35H5oN1006.
Išskaičiuota: MH+: 707,9; Rasta: MH+: 707,7;
c/s-1,5-ciklookti I eno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-piperidilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (3 junginys); C34H53N10O6. Išskaičiuota: MH+: 698,9; Rasta: MH + : 699,7;
c/s-1,5-ciklookti len o 4-(trans-4-aminocikloheksilmetilkarbamoil)-1 -pipera10 zinkarboksilato 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (4 junginys); C35H55N10O6. Išskaičiuota: MH+: 712,9; Rasta: MH+: 713,6;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 3-piperid-4-ilpropilkarbamoil-1-piperazinkarboksilatas (5 junginys); C36H58N10O6· Išskaičiuota: MH+: 727,9; Rasta: MH+: 727,9;
4-[4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]benzilo 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (6 junginys); C34H48N10O5. Išskaičiuota: MH+: 677,8; Rasta: MH+: 677,6;
4-[4-(3-piperid-4-ilpropilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]benzilo 4-(4guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (7 junginys); C35H50N10O5.
Išskaičiuota: MH+: 691,9; Rasta: MH+: 691,5;
4-[4-(4-piperid-4-ilbutilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]benzilo 4-(4. guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (8 junginys); C36H52N1o05. Išskaičiuota: MH+: 705,9; Rasta: MH+: 705,9;
4-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]benzilo 4-(225 piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (9 junginys); C34H48N10O5. Išskaičiuota: MH+: 677,8; Rasta: MH+: 677,7;
4-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarboniljbenzilo 4-(3piperid-4-ilpropilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (10 junginys); C35H5oN1005. Išskaičiuota: MH + : 691,9; Rasta: MH+: 691,3;
4-[4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)piperazin-1 -ilkarbonilmetiljbenzilo 4-(4guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (11 junginys) ; C35H50N10O5. Išskaičiuota: MH+: 691,9; Rasta: MH+: 692,1;
4-[4-(3-piperid-4-ilpropilkarbamoil)piperazin-1 -ilkarbonilmetil] benzilo 4-(4guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (12 junginys); C36H52N10O5. Išskaičiuota: MH+: 705,9; Rasta: MH+: 705,6;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobezilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(4-metilaminometilbenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (13 junginys); C37H54N10O6· Išskaičiuota: MH+: 735,9; Rasta: MH+: 735,7;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2piperid-4-iletilkarbamoii)-1 -piperazinkarboksilatas (14 junginys); C35H55NgO6. Išskaičiuota: MH+: 698,9; Rasta: MH+: 698,2;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(3piperid-4-ilpropilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (15 junginys); Ο36Η57Ν9Ο6. Išskaičiuota: MH+: 712,9; Rasta: MH + : 712,3;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobezilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-imidazol-1 -ii būti lkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (16 junginys);
CasHsaNuOs. Išskaičiuota: MH+: 724,9; Rasta: MH+: 724,5;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobezilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(4-imidazolin-2-ilaminobutilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (17 junginys); C35H56N12O6. Išskaičiuota: MH+: 741,9; Rasta: MH+: 741,7;
c/s-1,5-ciklooktileno 2-(frar?s-4-aminocikloheksilmetilkarbamoil)-1 piperazinkarboksilato 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (18 junginys); CssHsehhoOe· Išskaičiuota: MH + : 713,9; Rasta: MH+: 714,1;
c/s-1,5-ciklooktileno 2-(1 -fref-butiriloksimetoksikarbonilpiperid-4il) eti I karbamoil-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 piperazinkarboksilatas (19 junginys); C42H66N1o01o. Išskaičiuota: MH+: 872,1; Rasta: MH+: 871,8;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobezilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-[2-(1-metilpiperid-4-il)etilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (20 junginys); C36H58Nio06. Išskaičiuota: MH2 2+/2: 364,0; Rasta: MH2 2+/2: 364,3;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobezilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato
4-(3-imidazolin-2-ilaminopropilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (21 junginys);
C34H54N12O6. Išskaičiuota: MH + : 727,9; Rasta: MH + : 728,0;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-[1(1-iminoetil)piperid-4-ilmetilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilatas (22 junginys); C36H57N11O6. Išskaičiuota: MH+: 740,9; Rasta: MH+: 740,5;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobezoilaminometil)-1 -pi peridi nkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletiIkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (23 junginys); C36H57N9O6. Išskaičiuota: MH + : 712,9; Rasta: MH+: 711,6;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato
2-(1-metoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamoil-1-piperazinkarboksilatas (24 junginys); C37H57N9O8. Išskaičiuota: MH+: 756,9; Rasta: MH+: 756,7; ir
3-{4-[2-(4-{cis-5-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarboniloksi]ciklooktiloksikarbonil}piperazin-1 -ilkarbonilamino) etil] piperid-1 ilkarbonil}propiono rūgštis (25 junginys); C3gH6oN909. Išskaičiuota: MH+: 799,0; Rasta: MH+: 798,6.
Sintetinant kaip 8 pavyzdyje ir pakeičiant izocianatą aktyvuotu esteriu, gauti šie I formulės junginiai:
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-imidazol-4-ilacetil-1-piperazinkarboksilatas (26 junginys); C32H46Ni0O6. Išskaičiuota: MH+: 667,8; Rasta: MH+: 667,7;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(E-3-imidazol-4-ilakriloil)-1-piperazinkarboksilatas (27 junginys); C33H46N10O6. Išskaičiuota: MH+: 679,9; Rasta: MH+: 679,8;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(3-imidazol-4-ilpropionil)-1-piperazinkarboksilatas (28 junginys); C33H48N10O6. Išskaičiuota: MH+: 681,8; Rasta: MH+: 681,7;
c/s-1,5-ciklookti leno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(5-imidazol-4-ilvaleril)-1-piperazinkarboksilatas (29 junginys) ; C35H52N10O6. Išskaičiuota: MH+: 709,9; Rasta: MH+: 709,5;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksi5 lato 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (30 junginys);
C36H54N10O6. Išskaičiuota: MH+: 723,9; Rasta: MH+: 723,4;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-imidazol-1 -ilmetilfenilacetil)-1 -piperazinkarboksilatas (31 junginys); C39H52N1o06. Išskaičiuota: MH + : 757,9; Rasta: MH + : 757,2;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(4-imidazol-1-ilmetilbenzoil)-1 -piperazinkarboksilatas (32 junginys); C38H50N10O6. Išskaičiuota: MH+: 743,9; Rasta: MH+: 743,7;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(3-imidazol-1-ilmetilbenzoil)-1-piperazinkarboksilatas (33 junginys);
C38H5oN1006. Išskaičiuota: MH+: 743,9; Rasta: MH+: 743,6;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(7-imidazol-1-ilheptanoil)-1 -piperazinkarboksilatas (34 junginys); C37H56N10O6. Išskaičiuota: MH + : 737,9; Rasta: MH + : 737,6;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksi20 lato 4-[6-(2-metilimidazol-1-il)heksanoil]-1-piperazinkarboksilatas (35 junginys); C37H56N10Os. Išskaičiuota: MH+: 737,9; Rasta: MH+: 737,3;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-imidazol-1-ilfenoksiacetil)-1 -piperazinkarboksilatas (36 junginys); C38H5oN1oC)7. Išskaičiuota: MH+: 759,9; Rasta: MH+: 759,3;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-[6-(4-metilimidazol-1-il)heksanoilj-1-piperazinkarboksilato ir c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilato 4-[6-(5-metilimidazol-1-il)heksanoil]-1-piperazinkarboksilato mišinys (37 junginys); C37H56Nio06. Išskaičiuota: MH+: 737,9; Rasta: MH+: 738,2;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoii)-1-piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatas (38 junginys); C36H57N9O6.
Išskaičiuota: MH+: 712,9; Rasta: MH+: 712,4;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(4piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilatas (39 junginys); C36H56N8O6. Išskaičiuota: MH+: 697,9; Rasta: MH+: 697,5;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletil)(metil)karbamoil-1-piperazinkarboksilatas (40 junginys); CseHssNioOg. Išskaičiuota: MH+: 727,9; Rasta: MH + : 727,6;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2piperid-4-iletil)(metil)karbamoil-1-piperazinkarboksilatas (41 junginys); CseHs/NgOe· Išskaičiuota: MH + : 712,9; Rasta: MH+: 712,7;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(2piperid-4-iletoksikarbonil)-1-piperazinkarboksilatas (42 junginys); CbsHssNgOy. Išskaičiuota: MH+: 714,9; Rasta: MH + : 714,5;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-imidazol-1-ilfenilacetil)-1 -piperazinkarboksilatas (43 junginys); C33H5oNi006. Išskaičiuota: MH+: 743,9; Rasta: MH+: 743,6;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(6imidazol-1-ilheksanoil)-1 -piperazinkarboksilatas (44 junginys) i C3sH53NgO6. Išskaičiuota: MH+: 708,9; Rasta: MH+: 708,8;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(3-pirid-4-iitiopropionil)-1-piperazinkarboksilatas (45 junginys); C35H49N9O6. Išskaičiuota: MH + : 724,9; Rasta: MH+: 724,4;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 piperazinkarboksilato 4-pirid-4-iltioacetil-1 -piperazinkarboksilatas (46 junginys); C34H47N9O6. Išskaičiuota: MH+: 710,9; Rasta: MH+: 710,8;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(3pirid-4-iltiopropionil)-1-piperazinkarboksilatas (47 junginys); C35H48NsO6. Išskaičiuota: MH+: 709,9; Rasta: MH+: 709,3;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (48 junginys);
C36H54N10O6. Išskaičiuota: MH+: 723,9; Rasta: MH+: 723,5;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(benzoimidazol-6-ilkarbonil)-1 -piperazinkarboksilato
4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (49 junginys); C35H47N10O6. Išskaičiuota: MH+: 703,8; Rasta: MH+: 703,4;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzi!karbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (50 junginys); C36H53N9O6. Išskaičiuota: MH+: 708,9; Rasta: MH + : 708,6;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (51 junginys); C37H54N8O6. Išskaičiuota: MH+: 707,9; Rasta: MH+: 707,5;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(6imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (52 junginys); C35H52N10O6. Išskaičiuota: MH+: 708,9; Rasta: MH+: 708,4;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4pirid-4-ilkarbamoilacetil)-1-piperazinkarboksilatas (53 junginys); C35H47N9O7. Išskaičiuota: MH+: 706,8; Rasta: MH+: 706,3;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(3-pirid-4-ilpropionil)-1-piperazinkarboksilatas (54 junginys); C35H5oNio06. Išskaičiuota: MH+: 707,9; Rasta: MH+: 707,3;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-[pirid-4-il-(tret-butoksikarbonil)aminojpropionil-1-piperazinkarboksilatas (55 junginys); C4oH58N1008. Išskaičiuota: MH2 2+/2: 404,5; Rasta: MH2 2+/2: 404,2;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(3-piperazin-4-ilkarbonilpropionil)-1 -piperazinkarboksilatas (56 junginys); C35H54N10O7. Išskaičiuota: MH+: 727,9; Rasta: MH + : 727,5;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-piperid-4-ilkarbonilaminoacetil)-1-piperazinkarboksilatas (57 junginys); C35H54N10O7. Išskaičiuota: MH+: 727,9; Rasta: MH+: 727,5;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(5-imidazol-4-ilvaleril)-1-piperazinkarboksilatas (58 junginys); C35H52N10O6.
Išskaičiuota: MH+: 708,9; Rasta: MH+: 709,4;
, c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1-piperazinkarboksilato 4-(3-piperazin-4-ilkarbonilpropionii)-1-piperazinkarboksilatas (59 junginys); C36H54N3O7. Išskaičiuota: MH+: 711,9; Rasta: MH+: 711,4;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzoilaminonnetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-piperid-4-ilkarbonilaminoacetil)-1-piperazinkarboksilatas (60 junginys); C36H54N8O7. Išskaičiuota: MH+:711,9; Rasta: MH+: 711,4;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-[3-(2-aminopirimidin-5-il)propionil]-1 piperazinkarboksi-lato 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (61 junginys); 034^9^06. Išskaičiuota: MH+: 708,8; Rasta: MH+: 708,4;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-[6-(2-aminopirid-3-il)propionil]-1-piperazinkarboksilato 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (62 junginys); C35H50N10O6. Išskaičiuota: MH+: 707,8; Rasta: MH+: 707,4;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-[4-(4-pirid-4-iltio)butiril]-1-piperazinkarboksilatas (63 junginys); C36H5iN9O6. Išskaičiuota: MH+: 738,9; Rasta: MH+: 738,4;
cis-1,5-ciklooktileno 4-[3-(2-amino-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5i I) propi onil]-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 piperazinkarboksilatas (64 junginys); C34H48N10O8. Išskaičiuota: MH+: 725,8; Rasta: MH+: 725,2;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4-pirperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatas (65 junginys); C36H56N8O6· Išskaičiuota: MH+: 697,9; Rasta: MH+: 697,4;
c/'s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1piperidinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatas (66 junginys); C37H57N7O6. Išskaičiuota: MH+: 696,9; Rasta: MH+: 696,4;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(1-amidinopiperid-4-ilacetil)-1-piperidinkarboksilato 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (67 junginys); C35H57N9O6. Išskaičiuota: MH+: 700,9; Rasta: MH+: 700,5;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidin-4-piperidilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4(4-piperid-1 -ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatas (68 junginys); C35H6oN806.
Išskaičiuota: MH+: 689,9; Rasta: MH+: 689,4;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(1 -amidin-4-piperidilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (69 junginys); C35H57N9O6. Išskaičiuota: MH+: 700,9; Rasta: MH+: 700,4;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(amidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (70 junginys); C36H53NgO6. Išskaičiuota: MH + : 708,9; Rasta: MH + : 708,4;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(amidinobenzoilaminometil)-1 -piperidinkarboksilato 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (71 junginys); C37H54N8O6. Išskaičiuota: MH+: 707,9; Rasta: MH+: 707,4;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(amidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(6imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (72 junginys); C36H52N8O6. Išskaičiuota: MH + : 693,9; Rasta: MH+: 693,4;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(amidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatas (73 junginys); C36H55N7O6. Išskaičiuota: MH + : 682,9; Rasta: MH+: 682,4;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(amidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(6imidazol-4-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilatas (74 junginys); C36H52N8O6. Išskaičiuota: MH+: 693,9; Rasta: MH+: 693,4; ir c/s-1,5-ciklooktileno 4-(amidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-[4-(2(1 -fref-butilkarboniloksimetoksikarbonil)piperid-4-iletilkarbamoil)-1 piperazinkarboksilatas (75 junginys); C42H65N9O10. Išskaičiuota: MH+: 857,0; Rasta: MH + : 856,6.
PAVYZDYS c/s-1,5-Ciklooktileno di(4-(ref-butoksikarbonil-1 -piperazinkarboksilatas) c/s-1,5-Ciklooktileno di(chlorformiatas) (3,69 g, 13,7 mmol), gautas kaip 5 pavyzdyje, ir DIEA (7,2 ml, 41 mmol) sudėti j DMF (25 ml) ir pridėta fref-butilo 146 piperazinkarboksilato (5,1 g, 27,4 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 12 valandų, po to sukoncentruojamas vakuume ir gaunamos pusiau-kietos nuosėdos. Jos paskirstomos tarp dichlormetano (50 ml) ir vandens (50 ml), dichlormetano sluoksnis perplaunamas 0,1 N vandenine vandenilio chlorido rūgštimi (2x, 25 ml), išdžiovinamas (MgSO4) ir nufiltruojamas. Nugarinus vakuume, gaunamas c/s-1,5-ciklooktileno di(4-fref-butoksikarbonil-1piperazinkarboksilatas) kaip amorfinė kieta medžiaga; 1H-BMR (300 MHz, CDCI3); 4,80 (m, 2H), 3,40 (pi s, 16H), 2,00-1,40 (m, 12H), 1,40 (s, 18H).
PAVYZDYS c/s-1,5-Ciklooktileno di[4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 piperazinkarboksilatas] (76 junginys)
Toliau pateikiamas I formulės junginių, kurioje R1 ir R2 kiekvienas yra 2piperid-4-iletilas, X1 ir X9 kiekvienas yra -NHC(O), X2 ir X8 kiekvienas yra 1,4piperazinilenas, X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)O-, X4 ir X6 kiekvienas yra kovalentinė jungtis ir X5 yra c/s-ciklooktilenas, gavimo būdas.
c/s-1,5-Ciklooktileno di(4-fref-butoksikarbonil-1 -piperazinkarboksilatas) (47,9 mg, 0,088 mmol), gautas kaip 9 pavyzdyje, paveikiamas TFA (1 ml) tiksliai 10 minučių, duoda bespalvę alyvą. Mišinys sukoncentruojamas vakuume, o liekana ištrinama su etilo eteriu (2x, 5 ml) ir pakartotinai džiovinama vakuume, duoda amorfinę kietą medžiagą. Kietos nuosėdos paveikiamos DMF (5 ml) ir DIEA (100 ml, 0,5 mmol), o po to j tirpalą pridedama fref-butilo 4-(2-izocianatetil)-1 piperidinkarboksilato (460 ml, 0,39 M/DMF, 0,18 mmol). Mišinys maišomas 12 valandų ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištrinama vandenyje (2x, 5 ml) ir išdžiovinama vakuume, duoda geltonas nuosėdas. Nuosėdos paveikiamos TFA (2 ml) ir mišinys sukoncentruojamas vakuume. Liekana sudėta j vandenį. Gryninama iš vandeninio mišinio preparatyvine atvirkščių fazių HPLC, o po to liofilizuojama, gaunant c/s-1,5-ciklooktileno di [4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 47 piperazinkarboksilatą] kaip bespalvę amorfinę kietą medžiagą; Elektropurškimo LRMS: C34H60N8O6. Išskaičiuota: MH+: 677,9; Rasta: 677,6.
Sintetinant kaip 10 pavyzdyje ir pakeičiant skirtingas pradines medžiagas, buvo gautas c/s-1,5-ciklooktileno di[4-(4-metilaminometilbenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilatas] (77 junginys); C38H56N8O6. Išskaičiuota: MH+: 721,9; Rasta: 721,7.
Sintetinant kaip 10 pavyzdyje ir pakeičiant izocianatą į aktyvuotąjį esterį, gauti sekantys I formulės junginiai:
c/s-1,5-ciklooktileno di[4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatas] (78 junginys); C36H62N5O6. Išskaičiuota: MH+: 675,9; Rasta: 675,6; ir para-dimetilenfenileno di[4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilatas] (79 junginys); C36H56N6O6. Išskaičiuota: MH+: 669,9; Rasta: 669,4.
PAVYZDYS iref-Butilo 4-(3-imidazol-1 -i I propi Ikarbam oi I) -1 -piperazinkarboksilatas fref-Butilo 4-chlorkarbonil-1-piperazinkarboksilatas (188 mg, 0,76 mmol), gautas kaip 3 pavyzdyje, sudedamas į dichlormetaną (10 ml) ir pridedama DIEA (150 ml), 0,86 mmol). 1-(3-Aminopropil)imidazolas (100 ml, 0,84 mmol) sušvirkščiamas švirkštu, ir mišinys maišomas 12 valandų. Į mišinį pridedama dichlormetano (10 ml), o organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (1x, 10 ml), džiovinamas (MgSO4) ir filtruojamas. Sukoncentravus, gaunamas fref-butilo 4-(3imidazol-1-ilpropilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (230 mg, 0,68 mmol, 90 % išeiga) kaip bespalvė alyva; 1H-BMR (300 MHz, DMSO-dg): 7,60 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,60 (tr, 1H), 3,95 (tr, 2H), 3,30 (s, 8H), 3,00 (kv, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
PAVYZDYS fref-Butilo 4-aminometil-1-benzenkarbamato hidrochloridas
4-Aminobenzilaminas (5,56 g, 45,6 mmol) sudedamas į vandenį (45 m!) ir į gautą tirpalą pridedama citrinų rūgšties (9,63 g, 50 mmol). į tirpalą sulašiamas difref-butilo dikarbonato (9,94 g, 45,5 mmol) tirpalas dioksane (20 ml) ir mišinys kambario temperatūroje maišomas 48 valandas, gaunant geltoną suspensiją. Suspensija perfiltruojama ir vandeninis tirpalas pašarminamas pertekliumi kieto natrio karbonato, o po to ekstrahuojamas etilo acetatu (3x, 35 ml). Sujungti ekstraktai perplaunami sočiu vandeniniu natrio chlorido tirpalu, išdžiovinami (MgSO4), perfiltruojami ir sukoncentruojami vakuume, gaunant baltą kietą medžiagą. Kieta medžiaga sudedama į metanolį (30 ml), tirpalas parūgštinamas vandenilio chloridu dioksane (4 M, 8,4 ml, 33,6 mmol), o po to įpilama etilo eterio (100 ml), ir gaunama suspensija. Susidariusi medžiaga nufiltruojama. Išdžiovinus vakuume, gaunamas fref-butilo 4-aminometil-1-benzenkarbamato hidrochloridas (7,2 g, 27,8 mmol, 61 % išeiga) kaip bespalvė kieta medžiaga; 1H-BMR (300 MHz, DMSO-ds): 9,43 (s, 1H), 8,20 (pi s, 3H), 7,40 (dd AB, 4H), 3,92 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
PAVYZDYS fref-Butilo 4-izocianatometil-1 -benzenkarbamatas fref-Butilo 4-aminometil-1-benzenkarbamato hidrochloridas (3,39 g, 13,1 mmol), gautas kaip 12 pavyzdyje, sudedamas į dichlormetaną (120 ml) 0 °C temperatūroje, o po to pridedama piridino (4,3 ml, 53 mmol) ir trifosgeno (1,3 g, 4,4 mmol). Per 30 minučių mišiniui leidžiama įšilti iki kambario temperatūros, o po to pridedama vandeninės vandenilio chlorido rūgšties (0,5 N, 100 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO4) ir perfiltruojamas. Sukoncentravus, gaunamas fref-butilo 4-izocianatometil-1-benzenkarbamatas (2,7 g, 11 mmol, 84 % išeiga) kaip geltona kieta medžiaga; 1H-BMR (300 MHz, CDCI3): 7,29 (dd AB, 4H), 6,55 (pi s, 1H), 4,40 (s, 2H), 1,55 (s, 9H).
PAVYZDYS c/s-1,5-Ciklooktileno 4-(4-aminobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(3-imidazol-1 -ilpropilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (80 junginys)
Toliau pateikiamas I formulės junginių, kurioje R1 yra 4-aminobenzilas, R2 yra 3-imidazol-1 -ilpropilas, X1 ir X9 kiekvienas yra -NHC(O)-, X2 ir X8 kiekvienas yra 1,4-piperazinilenas, X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)O-, X4 ir X6 kiekvienas yra kovalentinė jungtis ir X5 yra c/'s-ciklooktilenas, gavimo būdas.
(a) fref-Butilo 4-(3-imidazol-1 -i Ipropi Ikarbamoil) -1 -piperazinkarboksilatas (225 mg, 0,67 mmol), gautas kaip 11 pavyzdyje, paveikiamas TFA (1 ml) tiksliai 10 minučių. Mišinys sukoncentruojamas vakuume, o liekana užpilama dichlormetanu (10 ml), ir į tirpalą pridedamas DIEA perteklius (1,0 ml). Į gautą tirpalą pridedamas c/s-1,5-ciklooktileno chlorformiato 4-fref-butoksikarbonil-1-piperazinkarboksilatas (279 mg, 0,67 mmol), gautas kaip 6 pavyzdyje, dichlormetane (5 ml) ir mišinys maišomas 1 valandą. Pridedama dichlormetano (10 ml), o organinis sluoksnis perplaunamas sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (1x, 10 ml), džiovinamas (MgSO4) ir perfiltruojamas. Sukoncentravus, gaunamas nevalytas c/s-1,5-ciklooktileno 4-(3-imidazol-1 -ilpropilkarbamoiI)-1 -piperazinkarboksilato tretbutoksikarbonil-1-benzenkarbamato aduktas kaip bespalvės putos.
(b) Aduktas, gautas (a) dalyje, paveikiamas TFA (1 ml) tiksliai 10 minučių ir po to mišinys sukoncentruojamas vakuume. Liekana sudėta į DMF (10 ml) ir pridedami DIEA (1,5 ml) perteklius, bei fref-butilo 4-izocianatometil-1benzenkarbamatas (165 mg, 0,67 mmol), gautas kaip 13 pavyzdyje. Mišinys maišomas 12 valandų ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana sudedama į vandenį (15 ml), o vandeninis tirpalas išekstrahuojamas etilo acetatu (1x, 15 ml). Vandeninis sluoksnis pašarminamas 1,0 M vandeninio natrio hidroksido tirpalu, o po to išekstrahuojamas dichlormetanu. Dichlormetano tirpalas išdžiovinamas (MgSO4) ir perfiltruojamas. Sukoncentravus vakuume, gaunamas c/s-1,5ciklooktileno 4-(4-aminobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(3-imidazol-1ilpropilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas kaip bespalvės putos; 1H-BMR (300
MHz, CDCI3): 7,45 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 4,85-4,70 (m, 4H), 4,30 (d, 2H), 4,00 (tr, 2H), 3,50-3,30 (m, 18H), 2,00 (m, 2H), 1,90-1,50 (m, 12H).
Sintetinant kaip 14 pavyzdyje ir pakeičiant atitinkamas pradines medžiagas, gauti šie I formulės junginiai:
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-aminobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4(2-pirid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (81 junginys);
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-aminobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4(3-piperid-4-ilpropil)-1 -piperazinkarboksilatas (82 junginys); ir eis-1,5-ciklooktileno 4-(4-aminobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4(4-piperid-4-ilbutil)-1 -piperazinkarboksilatas (83 junginys).
PAVYZDYS c/s-1,5-Ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 piperazinkarboksilato 4-(3-imidazol-1 -ilpropilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (84 junginys)
Toliau pateikiamas I formulės junginio, kurioje R1 yra 4-guanidinobenzilas, R2 yra 3-imidazol-1 -ilpropilas, X1 ir X9 kiekvienas yra -NHC(O)-, X2 ir X8 kiekvienas yra 1,4-piperazinilenas, X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)O-, X4 ir X6 kiekvienas yra kovalentinė jungtis ir X5 yra c/š-cikiooktilenas, gavimo būdas.
c/s-1,5-Ciklooktileno 4-(4-aminobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4(3-imidazol-1-ilpropilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas, gautas 14 pavyzdyje, sudėtas į metanolį, į kuriuos pridedama etilo eterio ir perteklius vandenilio chlorido (4 M/dioksane). Mišinys sukoncentruojamas ir išdžiovinamas vakuume. Pridedamas cianamido perteklius (1,0 g) ir mišinys šildomas 2 valandas 65 °C temperatūroje, gaunant geltoną tirpalą. Mišinys paliekamas atšalti iki kamabario temperatūros ir po to ištrinamas su etilo acetatu (3x, 10 ml). Netirpios nuosėdos sudedamos į vandenį. Gryninant iš vandeninio mišinio preparatyvine atvirkščių fazių HPLC, gaunamas c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilato 4-(3-imidazol-1 -i I propi Ikarbamoi I) -1 -piperazinkarboksilatas kaip bespalvė amorfinė medžiaga; Elektropurškimo LRMS : C34H51N11O6. Išskaičiuota: MH + : 710,9; Rasta: MH+: 710,6.
Sintetinant kaip 15 pavyzdyje ir keičiant skirtingas pradines medžiagas, buvo gauti šie I formulės junginiai:
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 piperazinkarboksilato 4-(2-pi ri d-4-i lėti I karbamoi 1)-1 -piperazinkarboksilatas (85 junginys); C35H50N10O6. Išskaičiuota: MH+: 707,9; Rasta: MH+: 707,6;
c/s-1,5-ciklooktileno 3-piperid-4-i lpropil-1 -piperidinkarboksilato 4-(4guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (86 junginys); ir c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-piperid-4-ilbutil)-1 -piperidinkarboksilatas (87 junginys); C37H60N8O5. Išskaičiuota: MH+: 697,9; Rasta: MH + : 697,7.
PAVYZDYS c/s-1,5-Ciklooktileno 4-benziloksikarbonil-1 -piperazinkarboksilato chlorformiatas
Benzilo 1-piperazinkarboksilatas (1,0 g, 4,53 mmol, 1,0 ekv.) ir DIEA (0,88 ml, 4,98 mmol, 1,1 ekv.) sulašinami 0 °C temperatūroje j c/s-1,5-ciklooktileno di(chlorformiatą) (1,2 g, 4,53 mmol, 1,0 ekv.), gautą kaip 5 pavyzdyje, dichlormetane (25 ml). Reakcijos mišinys maišomas 22 valandas, o po to paliekamas įšilti iki kambario temperatūros. Mišinys padalinamas tarp dichlormetano, 0,05 N vandeninės vandenilio chlorido rūgšties ir sotaus vandeninio natrio chlorido tirpalo. Vandeninis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. Nuosėdos gryninamos sparčiąja kolonėlių chromatografija, eliuojant su 20 % ir 30 % etilo acetatu/heksane, gaunant c/s-1,5-ciklooktileno 4benziloksikarbonil-1-piperazinkarboksilato chlorformiatą (0,81 g, 1,81 mmol, 40 % išeiga) kaip geltoną alyvą; IR: 2939 (s), 2863 (m), 1770 (s), 1732 (s), 1696 (s); 1HBMR (300 MHz, CDCI3): 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,45 (s, 8H), 1,50-2,05 (m, 12H).
PAVYZDYS
-[c/s-5-(4-Benziloksikarbonilpiperazin-1 ilkarboniloksi)ciklooktiloksikarbonil]-4-piperidinkarboksirūgštis
Heksahidroizonikotino rūgštis (75 mg, 0,58 mmol, 1,1 ekv.) ir DIEA (0,23 ml, 1,33 mmol, 2,5 ekv.) sudedami 0 °C temperatūroje j c/s-1,5-ciklooktileno 4benziloksikarbonil-1-piperazinkarboksilato chlorformiatą (0,24 g, 0,53 mmol, 1,0 ekv.), gautą kaip 16 pavyzdyje, dichlormetane (10 ml), gaunant baltą suspensiją. Suspensija maišyta 18 valandų, o po to paliekama įšilti iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys padalinamas tarp dichlormetano ir 0,05 N vandeninės vandenilio chlorido rūgšties. Sukoncentravus organinį sluoksnį, gaunama nevalyta 1 -[c/s-5-(4-benziloksikarbonilpiperazin-1 -ilkarboniloksi)ciklooktiloksikarbonilj-4-piperidinkarboksirūgštis (0,36 g) kaip bespalvė alyva; 1H-BMR (300 MHz, CDCI3): 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,75 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,45 (s, 8H), 2,75 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 1,50-1,90 (m, 16H).
PAVYZDYS c/s-1,5-Ciklooktileno 4-benziloksikarbonil-1 -piperazinkarboksilato 4-[2-(1 tref-butoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamoil]-1 -piperidinkarboksilatas
1-Hidroksibenzotriazolo hidratas (80 mg, 58,3 mmol, 1,1 ekv.), fref-butilo 4(2-aminoetil)-1-piperidinkarboksilatas (0,14 g, 0,53 mmol, 1,0 ekv.) ir 4metilmorfolinas (0,15 ml, 1,33 mmol, 2,5 ekv.) sudedami į nevalytą 1-[c/'s-5-(4benziloksikarbonilpiperazin-1-ilkarboniloksi)ciklooktiloksikarbonil]-4-piperidinkarboksirūgštį (0,36 g, 0,53 mol, 1,0 ekv.), gautą kaip 17 pavyzdyje, dimetilformamide (5 ml). Į reakcijos mišinį 0 °C temperatūroje sudedamas 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochloridas (0,13 g, 0,66 mmol, 1,25 ekv.). Tirpalas 0 °C temperatūroje maišomas 1,5 valandos ir 3 dienas 23 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys padalinamas tarp dichlormetano ir 0,05 N vandeninės vandenilio chlorido rūgšties, sotaus vandeninio natrio bikarbonato tirpalo, vandens (dvi porcijos) ir sotaus natrio chlorido tirpalo. Organinis sluoksnis išdžiovinamas (Na2SO4) ir sukoncentrauojamas. Nuosėdos gryninamos sparčiąja kolonėlių chromatografija, eliuojant su 3 % metanoliu/dichlormetane, gaunant cis1,5-ciklooktileno 4-benziloksikarbonil-1-piperazinkarboksilato 4-[2-(frefbutoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamoil]-1-piperidinkarboksi!atą (0,15 g, 0,2 mmol, 37 % išeiga per dvi stadijas) kaip geltoną alyvą.; 1H-BMR (300 MHz, CDCI3): 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,80 (m, 2H), 4,10 (m, 4H), 3,45 (m, 10H), 3,30 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,50-1,90 (m, 23H), 1,45 (s, 9H); Elektropurškimo LRMS: C4oH62N509. Išskaičiuota: MH+: 756,97; Rasta: MH+: 757,0.
PAVYZDYS c/s-1,5-Ciklooktileno 1-piperazinkarboksilato 4-[2-(1 -trefbutoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamoil]-1-piperidinkarboksilatas
Etanolis (3 ml) azoto atmosferoje užpilamas ant c/s-1,5-ciklooktileno 4benziloksikarbonil-1-piperazinkarboksilato 4-[2-(fref-butoksikarbonilpiperid-4il)etilkarbamoil]-1 -piperidinkarboksilato (0,15 g, 0,20 mmol, 1,0 ekv.), gauto kaip 18 pavyzdyje, ir 5 % paladžio ant anglies (75 mg, 0,50 masės ekv.). Mišinys maišomas leidžiant vandenilį (1 atm) 17 valandų 23 °C temperatūroje. Po to reakcijos mišinys vėl patalpinamas į azoto atmosferą ir perfiltruojamas. Sukoncentravus gaunamas c/s-1,5-ciklooktileno 1-piperazinkarboksilato 4-[2-(frefbutoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamoil]-1-piperidinkarboksilatas (110 mg, 0,18 mmol, 90 % išeiga) kaip bespalvė alyva; 1H-BMR (300 MHz, CDCI3): 5,5 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,1 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 2,60-2,85 (m, 8H), 2,10 (m, 1H), 1,50-1,95 (m, 23H), 1,45 (s, 9H); Elektropurškimo LRMS: C32H56N5O7. Išskaičiuota: MH+: 622,83; Rasta: MH+: 622,7.
PAVYZDYS c/s-1,5-Ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletitkarbamoil)-1 -piperidinkarboksilatas (88 junginys)
Toliau pateikiamas I formulės junginio, kurioje R1 yra 4-guanidinobenzilas, R2 yra 2-piperid-1 -iletilas, X1 ir X9 kiekvienas yra -NHC(O), X2 yra 1,4piperazinilenas, X8 yra 4,1 -piperidilenas, X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)O-, X4 ir X6 kiekvienas yra kovalentinė jungtis ir X5 yra c/s-ciklooktilenas, gavimo būdas.
Trifosgenas (30 mg, 0,10 mmol, 0,58 ekv.)ir piridinas (30 ml, 0,39 mmol,
2,1 ekv.) supilami 0 °C temperatūroje į c/s-1,5-ciklooktileno 1piperazinkarboksilato 4-[2-(fref-butoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamoil]-1 piperidinkarboksilatą (0,11 g, 0,18 mmol, 1,0 ekv.), gautą 19 pavyzdyje, dichlormetane (2 ml). reakcijos mišinys maišomas 3 valandas 0 °C temperatūroje.
Reakcijos mišinys padalinamas tarp dichlormetano, 0,05 N vandeninės vandenilio chlorido rūgšties, ir sotaus natrio chlorido tirpalo. Organinis sluoksnis išdžiovinamas (Na2SO4) ir sukoncentrauojamas, gaunant rudas aliejingas nuosėdas. 4-Guanidinbenzilamino dihidrochloridas (43 mg, 0,20 mmol, 1,1 ekv.) ir DIEA (0,16 ml, 0,90 mmol, 5,0 ekv.) dimetilformamide (2ml) sudedami į nuosėdas, gaunant suspensiją. Suspensija maišoma 18,5 valandos 23 °C temperatūroje, o po to sukoncentruojama. Nuosėdos sudedamos į 50 % TFA/dichlormetane (4 ml) ir mišinys maišomas 45 minutes 23 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas, o liekana apdorojama eteriu ir išdžiovinama vakuume. Nuosėdos gryninamos preparatyvine atvirkšių fazių HPLC ir liofilizuojamos, duoda c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperidinkarboksilatas kaip bespalvę amorfinę medžiagą; Elektropurškimo LRMS: CaeHsaNgOs. Išskaičiuota: MH+: 712,91; Rasta: MH+: 712,8.
Sintetinant kaip 20 pavyzdyje ir pakeičiant skirtingas pradines medžiagas, gaunami šie I formulės junginiai:
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(3imidazol-4-ilpropi!karbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (89 junginys); C34H50N10O6. Išskaičiuota: MH + : 695,9; Rasta: MHT: 695,4;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(2imidazol-4-ilėtiIkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (90 junginys) ; C33H48N10O6. Išskaičiuota: MH+: 681,3; Rasta: MH+: 680,9;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(3imidazol-4-ilpropilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (91 junginys); C34H50N10O6. Išskaičiuota: MH+: 695,9; Rasta: MH+: 694,9;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4imidazol-4-ilbutilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (92 junginys); Ο35Η53Ν10θ6. Išskaičiuota: MH+: 709,9; Rasta: MH+: 709,4; ir c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guąnidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilato 4-(3-imidazol-4-ilpropilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatas (93 junginys); CssHoiN^Oe- Išskaičiuota: MH+: 709,9; Rasta: MH+: 710,4.
PAVYZDYS
3-Piperid-4-ilpropiono rūgšties hidrochloridas
4-Piridinakrilo rūgšties hidrochloridas (12,0 g, 64,6 mmol) ir 1,37 g platinos oksido suspenduojami acto rūgštyje (80 ml) ir hidrogeninama 12 valandų nuo 345 iki 414 kPa slėgyje. Mišinys praskiedžiamas vandeniu ir perfiltruojamas per celitą. Kietos nuosėdos perplaunamos vandeniu (200 ml), o sujungti filtratai ir nuoplovos sukoncentruojami vakuume, gaunant baltą kietą medžiagą. Ši medžiaga suspenduojama mažame kiekyje metanolio ir gautas mišinys praskiedžiamas etilo eteriu (200 ml). Iškritusi medžiaga nufiltruojama ir perplaunama dietilo eteriu ir heksanu. Išdžiovinus ore, gaunamas 3-piperid-4-ilpropiono rūgšties hidrochloridas (11,3 g, 58,1 mmol, 90 % išeiga) kaip bespalvė kieta medžiaga; 1H56
BMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,75 (pi s, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,2 (t, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,45 (t, 2H), 1,25 (pi kv, 2H).
PAVYZDYS
3-(fref-Butoksikarbonil-4-il)propiono rūgštis
3-Piperid-4-ilpropiono rūgštis (5,07 g, 26,2 mmol), gauta kaip 21 pavyzdyje, ištirpinama 2N vandeniniame NaOH (40 ml, 80 mmol). THF (40 ml), o po to di(frefbutil)dikarbonatas (6,21 g, 28,4 mmol) sudedami, gaunant suspensiją. Suspensija maišoma 22 valandas, praskiedžiama vandeniu ir sukoncentruojama vakuume. Liekana perplaunama dietilo eteriu (2x, 100 ml) ir vandeninė fazė parūgštinama iki pH 2-3 su 0,1 N vandeniniu KHSO4 ir ekstrahuojama etilo acetatu (3x, 200 ml). Sujungtos organinės fazės perplaunamos sūrymu ir išdžiovinamos (Na2SO4). Sukoncentravus vakuume, gaunama 3-[4-(1-fref-butoksikarbonil)-4piperidiljpropiono rūgštis (6,21 g, 24,1 mmol, 92 % išeiga) kaip bespalvė alyva, kuri bestovėdama išsikristalina; 1H-BMR (300 MHz, CDCI3): 4,10 (pi d, 2H), 2,65 (pi t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,70-1,50 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,20-0,95 (m, 2H).
PAVYZDYS fref-Butilo 4-benziloksikarbonil-1 -piperazinkarboksilatas fref-Butilo 1-piperazinkarboksilatas (2,01 g, 10,8 mmol) ir DIEA (2,0 ml, 1,48 g, 11,5 mmol) 50-tyje ml ledu atšaldytame dichlormetane paveikiamas bėnzilo chlorformiatu (2,0 ml, 2,39 g, 14,0 mmol). Mišinys maišomas 42 valandas ir po to padalinamas tarp etilo acetato ir 0,5 N KHSO4. Vandeninė fazė ekstrahuojama etilo acetatu, o sujungti organiniai sluoksniai perplaunami vandeniu ir sūrymu, išdžiovinami (MgSO4) ir sukoncentruojami. Nuosėdos gryninamos chromatografiškai per silikagelį (etilo acetatas: heksanas, 1:3), duoda fref-butilo 4benziloksikarbonil-1-piperazinkarboksilatą (3,33 g, 10,4 mmol, 96 % išeiga) kaip bespalvę kietą medžiagą: 1H-BMR (300 MHz, CDCI3): 7,35 (pi s, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,55-3,25 (m, 8H), 1,45 (s, 9H).
PAVYZDYS
Benzilo 1-piperazinkarboksilato hidrochloridas iref-Butilo 4-benziloksikarbonil-1-piperazinkarboksilatas (1,01 g, 3,16 5 mmol), gautas kaip 23 pavyzdyje, suspenduojamas 4-se ml etilo acetato. Suspensija atšaldoma ledinio vandens vonioje ir j ją pridedama 4 N vandenilio chlorido (12 ml 1,4-dioksane). Gautas tirpalas ledo vonioje maišomas 30 minučių, o po to 30 minučių kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas dietilo eteriu (75 ml) ir iškrenta nuosėdos. Nuosėdos nufiltruojamos ir perplaunamos dietilo eteriu. Išdžiovinus vakuume, gaunamas benzilo 1piperazinkarboksilato hidrochloridas (740 mg, 2,78 mmol, 88 % išeiga) kaip bespalvė kieta medžiaga; 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,25 (pi s, 2H), 7,33 (s, 5H), 5,06 (s, 2H), 3,58 (pi s, 4H), 3,04 (t, 4H).
25 PAVYZDYS iref-Butilo 4-[2-(4-benziloksikarbonilpiperazin-1-ilkarbonilamino)etil]-1piperidinkarboksilatas
3-[4-(1-fref-Butoksikarbonil)-4-piperidil]propiono rūgštis (2,16 g, 8,4 mmol), gauta kaip 22 pavyzdyje, sausame benzene (28 ml) paveikiama trietilaminu (1,35 ml, 951 mg, 9,40 mmol) ir difenilfosforilazidu (2,05 ml, 2,62 g, 9,53 mmol). Reakcijos mišinys palaipsniui įšildomas iki užvirimo ir virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 3,5 valandos. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir po to sulašinamas į suspensiją, sudarytą iš benzilo 1-piperazinkarboksilato hidrochlorido (2,44 g, 9,19 mmol), gauto kaip 24 pavyzdyje, ir trietilamino (1,40 ml, 1,02 g, 10,0 mmol) sausame dichlormetane (10 ml). Reakcijos mišinys maišomas 43 valandas ir praskiedžiamas etilo acetatu ir 0,5 N KHSO4. Organinis sluoksnis perplautas vandeniu, vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu ir sūrymu, išdžiovinamas (Na2SO4) ir sukoncentruojamas. Nuosėdos gryninamos chromatografiškai per silikagelį (etilo acetatas: heksanas, 4:1; po to grynas eilo acetatas), duoda fref-butilo 4-[2-(4-benziloksikarbonilpiperazin-158 ilkarbonilamino)etil]-1 -piperidinkarboksilatą (3,84 g, 8,1 mmol, 96 % išeiga) kaip baltą kietą medžiagą; 1H-BMR (300 MHz, CDCI3): 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,50 (pi t, 1H), 4,05 (pi s, 2H), 3,55-3,45 (m, 4H), 3,40-3,30 (m, 4H), 3,25 (kv, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,70 (s, 2H), 1,45 (s, 11 H), 1,20-1,00 (m, 2H).
PAVYZDYS c/s-1,5-Ciklooktileno 4-[2-(4-fref-butoksikarbonilpiperidin-4-il)etilkarbamoilj1 -piperazinkarboksilato chlorformiatas fref-Butilo 4-[2-(4-benziloksikarbonilpiperazin-1 -ilkarbon ilamino) eti I]-1 piperidinkarboksilatas (2,03 g, 4,28 mmol), gautas kaip 25 pavyzdyje, ir 10 % paladžio ant anglies (570 mg) suspenduoti etanolyje (19 ml) hidrgeninami per naktį atmosferos slėgyje. Reakcijos mišinys perfiltruojamas, o katalizatorius perplaunamas etanoliu. Filtratas ir nuoplovos sukoncentruojami vakuume, gauta liekana ištirpinama dichlormetane (30 ml) ir paveikiamą DIEA (500 ml). gautas tirpalas sulašinamas j c/s-1,5-ciklooktileno di(chlorformiatą) (4,15 g, 15,4 mmol), gautą 5 pavyzdyje, ledo šaltumo dichlormetane (75 ml). Reakcijos mišinys maišomas per naktį ir praskiedžiamas vandeniniu KHSO4 ir dichlormetanu. Vandeninė fazė išekstrahuojama dichlormetanu, o sujungti organiniai sluoksniai perplaunami sūrymu, išdžiovinami (Na2SO4) ir sukoncentruojami. Nuosėdos gryninamos chromatografiškai per silikagelį (etilo acetatas: heksanas, 3:1; po to grynas eilo acetatas), duoda c/s-1,5-ciklooktileno 4-[2-(4-frefbutoksikarbonilpiperidin-4-il)etilkarbamoil]-1-piperidinkarboksilato chlorformiatą (1,02 g, 1,8 mmol, 42 % išeiga) kaip šviesiai geltoną alyvą; 1H-BMR (300 MHz, CDCI3): 5,00-4,90 (m, 1H), 4,85-4,75 (m, 1H), 4,35 (pi t, 1H), 4,05 (pi d, 2H), 3,503.40 (m, 4H), 3,35-3,30 (m, 4H), 3,25 (kv, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,05-1,55 (m, 17H),
1.40 (s, 9H), 1,25-1,00 (m, 2H).
PAVYZDYS 4-Cianofenilacto rūgštis
2-(4-Cianofenil)etano!is (5,00g, 34,0 mmol) ištirpinamas acetone (140 ml) ir atšaldomas iki 10-15 °C. Palaikant vidinę temperatūrą žemiau 30 °C, sulašinamas tirpalas, sudarytas iš CrC>3 vandeninėje H2SO4, kol oranžinė spalva išlieka, gaunant suspensiją. Suspensija maišoma 45 minutes ir nufiltruojama. Kieta dalis perplaunama acetonu (150 ml), o sujungti filtratai ir nuoplovos 30 minučių maišomi su 2-propanoliu (20 ml). Mišinys nufiltruojamas ir filtratas sukoncentruojamas vakuume. Liekana sudedama į etilo acetatą, o tirpalas perplaunamas su 0,5 N vandeniniu KHSO4l vanduo ir sūrymas sukoncentruojami. Liekana ištirpinama dichlormetane,o tirpalas paveikiamas natrio hidroksidu (1,56 g) vandenyje (100 ml). Vandeninė fazė išekstrahuojama dichlormetanu ir parūgštinama koncentruota druskos rūgštimi iki pH 1-2, gaunant nuosėdas. Nuosėdos perplaunamos vandeniu ir išdžiovinamos ore. Išdžiovinus vakuume, gaunama 4-cianofenilacto rūgštis (3,36 g, 20,7 mmol, 61 % išeiga) kaip balti milteliai; 1H-BMR (300 MHz, CDCI3): 7,63 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 3,72 (s, 2H).
PAVYZDYS fref-Butilo 4-(4-cianofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilatas
Mišinys, susidedantis iš 4-cianofenilacetilacto rūgšties (890 mg, 5,52 mmol), gautos 27 pavyzdyje, etileno dichlorido (1,16 g, 6,07 mmol) ir 1hidroksibenzotriazolo hidrato (820 mg, 6,07 mmol) suspenduojamas tetrahidrofurane (18 ml), o po to pridedami 1-piperazinkarboksilatas (1,04g, 5,60 mmol) ir DIEA, ir susidaro homogeninis tirpalas. Šis tirpalas sukoncentruojamas vakuume, o liekana paveikiama 0,2 N KHSO4. Mišinys perfiltruojamas, o gauta kieta medžiaga perplaunama vandeniu. Išdžiovinus vakuume, gaunasi fref-butilo 4-(4-cianofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilatas (1,68 g, 5,1 mmol, 92 % išeiga) kaip kieta medžiaga. 1H-BMR (300 MHz, CDCI3): 7,70 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 6H), 1,40 (s, 9H).
PAVYZDYS fref-Butilo 4-[(4-(N-hidroksiamidino)fenilacetil]-1-piperazinkarboksilatas fref-Butilo 4-(4-cianofenilacetil)-1-piperazinkarboksilatas (1,68 g, 5,1 mmol), gauto kaip 28 pavyzdyje, sausame etanolyje (10 ml) paveikiamas hidroksilamino hidrochloridu (461 mg, 6,63 mmol) ir trietilaminu (924 ml, 671 mg, 6,63 mmol). Mišinys virinamas su gįžtamuoju šaldytuvu 3,5 valandos, atšaldomas iki kambario temperatūros, o po to sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama etanolyje, perfiltruojama ir filtratas, šaldomas per naktį, duoda kristalinį produktą. Kristalai nufiltruojami ir perplaunami šaltu etanoliu. Išdžiovinus ore, gaunasi frefbutilo 4-[(4-(N-hidroksiamidino)fenilacetil]-1 -piperazinkarboksilatas (1,62 g, 4,5 mmol, 88 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,60 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 5,75 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,40 (pi s, 4H), 3,25 (pi s, 4H), 1,40 (s, 9H).
PAVYZDYS
4-Piperazin-1 -ilkarbonilmetilbenzamidino bis(trifluoracetatas) fref-Butilo 4-[(4-(N-hidroksiamidino)fenilacetil]-1-piperazinkarboksilatas (635 mg, 1,81 mmol), gautas kaip 29 pavyzdyje, ir 10 % paladžio ant anglies (200 mg) suspenduojami acto rūgštyje (12 ml), ir į gautą suspensiją per naktį barbatuojamas vandenilis. Reakcijos mišinys perfiltruojamas, o katalizatorius perplaunamas acto rūgštimi. Sujungti filtratai ir nuoplovos sukoncentruojami vakuume ir liekana ištirpinama TFA. Tirpalas laikomas 1 valandą, o po to sukoncentruojamas vakuume. Liekana nugarinama nuo dichlormetano ir metanolio mišinio ir po to suspenduojama dietilo etryje. Iškritę dalelės nufiltruojamos. Išdžiovinus, gaunamas 4-piperazin-1-ilkarbonilmetilbenzamidino bis(trifluoracetatas) (1,04 g, 1,81 mmol, 100 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, DMSOd6): 9,30 (d, 4H), 9,15 (pi s, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,65 (pi d, 4H), 4,20-3,90 (m, 4H).
PAVYZDYS c/s-1,5-Ciklooktileno 4-(4-amidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatas (94 junginys)
Toliau pateikiamas I formulės junginio, kurioje R1 yra 4-amidinobenzilas, R2 yra 2-piperid-1 -iletilas, X1 yra -C(O)- ir X9yra -NHC(O)-, X2 ir Χθ kiekvienas yra 1,4piperazinilenas, X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)O-, X4 ir X6 kiekvienas yra kovalentinė jungtis ir X5 yra c/s-ciklooktilenas, gavimo būdas.
4-Piperazin-1-ilkarbonilmetilbenzamidino bis(trifluoracetatas) (80 mg, 0,17 mmol), gautas kaip 30 pavyzdyje, ištirpinamas DMF (1,0 ml), o gautas tirpalas paveikiamas DIEA (150 ml). Pridedamas cis-1,5-ciklooktileno 4-[2-(4-tretbutoksikarbonilpiperidin-4-il)etilkarbamoil]-1-piperidinkarboksilato chlorformiatas (100 mg), gautas kaip 26 pavyzdyje, DMF-e (1,0 ml) ir mišinys maišomas per naktį, o po to sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama dichlormetane ir TFA (1:1) ir mišinys sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištrinama su dietilo eteriu, gaunant į putas panašias liekanas. Išgryninus liekaną atvirkščių fazių preparatyvine HPLC ir grynas frakcijas liofilizavus, gaunamas c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinofenilacetil)-1-piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-120 piperazinkarboksilatas kaip bespalvė kieta medžiaga; Elektropurškimo LRMS: CasF^NgOs. Išskaičiuota: MH + : 683,9; MH2+2/2: 342,5; Rasta: MH + : 683,8. MH2+2/2: 342,3.
Sintetinant kaip 31 pavyzdyje ir pakečiant skirtngas pradines medžiagas, buvo gauti šie I formulės junginiai:
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-am i d i n opi perid-4-i laceti I) -1 -piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkaroksilatas (95 junginys); C34H59N9O6. Išskaičiuota: MH+: 690,9; Rasta: MH+: 690,6;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkaroksilatas (96 junginys); C36H56NgO6. Išskaičiuota: MH + : 697,9; Rasta: MH+: 697,7;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkaroksilatas (97 junginys); C35H55N9O6. Išskaičiuota: MH+: 698,9; Rasta: MH+: 698,7;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinofenilsuIfonilaminometil)-1 -pi peri di n karboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkaroksilatas (98 junginys); C35H56N8O7. Išskaičiuota: MH + : 733,9; Rasta: MH+: 733,4;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-[2-(1 -amid i nopi peri d-4-i I) etilkarbamoi I]-1 piperazinkarboksilato 4-(2-pi perid-4-i lėti Ikarbamoil)-1 -piperazinkaroksilatas (99 junginys); C35H62Nio06. Išskaičiuota: MH+: 719,9; Rasta: MH+: 719,5;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinofeni!karbamoilmetil)-1 -pi peri di nkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkaroksilatas (100 junginys); C36H56N8O6. Išskaičiuota: MH+: 697,9; Rasta: MH+: 695,6;
c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-N-metoksikarbonilamidinobenzilkarbamoiI)-1 piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iIetilkarbamoiI)-1 -piperazinkaroksilatas (101 junginys); Ο37Η57Ν9Ο8. Išskaičiuota: MH+: 756,9; Rasta: MH+: 756,4; ir c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 3-piperid-4-ilpropil)-1 -piperidinkaroksilatas (102 junginys); Ο36Η58Ν8Ο5. Išskaičiuota: MH+: 683,9; Rasta: MH+: 683,3.
PAVYZDYS
1,5-Pentametileno di[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilatas] (103 junginys)
Pateikiamas I formulės junginio, kurioje R1 ir R2 kiekvienas yra 4guanidinobenzilas, X1 ir X9 kiekvienas yra -NHC(O)-, X2 ir X8 kiekvienas yra 1,4piperazinilenas, X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)O-, X4-X6-X5 drauge yra 1,5pentametilenas, gavimo būdas.
fref-Butilo 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilato trifluoracetatas (306 mg, 0,62 mmol) paveikiamas švaria trifiuoracto rūgštimi (1 ml) kambario temperatūroje 10 minučių, gaunant bespalvį homogeninį tirpalą. Skystis sukoncentruojamas, ir alyvos pavidalo nuosėdos ištrinamos su eteriu (3x, 10 ml), o po to išdžiovinamos vakuume iki bespalvių putų. Deblokuota piperazino druska sudedama j DMF (2,5 ml), o po to pridedama diizopropiletilamino (0,5 ml, 3,1 mmol) ir 1,5-n-pentileno di(chloriormiato) (70 mg, 0,31 mmol), ir gautas mišinys maišomas vieną valandą kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas, gauta liekana ištrinama su dietilo eteriu (3x, 10 ml), po to išdžiovinama vakuume. Nevalytas produktas sudedamas į vandenį (5 ml) ir gryninamas preparatyvine atvirkščių fazių HPLC ir liofilizuojamas, gaunant 1,5pentametileno di[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatą] kaip bespalvę amorfinę medžiagą.; Elektropurškimo LRMS: C33H48N12O6. Išskaičiuota: MH+: 709,8; Rasta: MH+: 709,3.
Sintetinant kaip 32 pavyzdyje ir pakečiant skirtngas pradines medžiagas, buvo gauti šie I formulės junginiai:
1,4-tetrametileno di[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkaroksilatas] (104 junginys); Ο32Η46Νΐ2θ6. Išskaičiuota: MH+: 695,8; Rasta: MH+: 695,8;
4-guanidinobenzilo 4-{5-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1ilkarbonil]valeril}-1-piperazinkarboksamidas (105 junginys); C32H46N12O4. Išskaičiuota: MH+: 663,8; Rasta: MH+: 663,4;
4-guanidinobenzilo 4-{6-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1ilkarbonil]heksanoil}-1-piperazinkarboksamidas (106 junginys); C33H48Ni2O4. Išskaičiuota: MH+: 677,8; Rasta: MH+: 677,4;
4-guanidinobenzilo 4-{7-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1ilkarbonil]heptanoil}-1-piperazinkarboksamidas (107 junginys); C34H50N12O4. Išskaičiuota: MH+: 691,9; Rasta: MH + : 691,5;
4-guanidinobenzilo 4-{8-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1ilkarboniljoktanoil}-1-piperazinkarboksamidas (108 junginys); C37H57N9O8. Išskaičiuota: MH+: 756,9; Rasta: MH+: 756,4;
4-guanidinobenzilo 4-{9-[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1ilkarbonil]nonanoil}-1-piperazinkarboksamidas (109 junginys);
Išskaičiuota: MH+: 719,9; Rasta: MH+: 719,5;
4-amidinobenzilo 4-{7-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1 ilkarbonil]heptanoil}-1-piperazinkarboksamidas (110 junginys); C34H48N10O4. Išskaičiuota: MH + : 661,8; Rasta: MH + : 661,3;
1.5- pentameti!eno di[4-(4-guanidinofenilacetil)piperazin-1-ilkarbonilas] (111 junginys); C33H46N10O4. Išskaičiuota: MH+: 647,8; Rasta: MH+: 647,3;
1.6- heksametileno di[4-(4-guanidinofenilacetil) piperazin-1-ilkarbonilas] (112 junginys); C34H48N10O4. Išskaičiuota: MH+: 661,8; Rasta: MH+: 661;
1.7- heptametileno di[4-(4-guanidinofenilacetil)piperazin-1-ilkarbonilas] (113 junginys); C35H50N10O4. Išskaičiuota: MH+: 675,9; Rasta: MH+: 675,4; ir
3-oksa-1,5-pentametileno di[4-(4-guanidinofenilacetil)piperazin-1ilkarbonilas] (114 junginys); C32H44N10O7. Išskaičiuota: MH+: 681,8; Rasta: MH+: 681,4.
PAVYZDYS
Triptazės inhibavimo tyrimas in vitro
Žmogaus triptazės (15 pg/ml) ir tiriamo junginio (įvairių koncentracijų) mišinys Tris buferyje (turinčio: NaCI, 100 mM; Tris, 50 mM; 2-[N-morfolino]etanosulforūgšties, 2,5 mM, CaCb, 0,5 mM; DMSO, 10 %, glicerolio, 5 %, polioksietilensorbitanomonolaureato (Tween-20), 0,05 %; heparino, 25 ng/ml; ir pH 8,2) inkubuojamas 1 valandą kambario temperatūroje ir po to pridedama Tosyl-Gly-pro-Lys-para-nitroanilido tiek, kad galutinė bandinio mišinio koncentracija būtų 0,5 mM. Po to 5 minutes vykdoma substrato spektrofotometrinė (prie 405 nm) hidrolizė. Tariamos inhibavimo konstantos (Kį) išskaičiuojamos iš fermentinės reakcijos kreivių, naudojant standartinius matematinius modelius.
Žmogaus triptazė gali būti išgauta iš žmogaus plaučių ir odos audinio pavyzdžių (pvz, žiūr. Smith et ai. (1984), J. Biolf Chem. 59:11046-11051 ;f ir Braganza et ai. (1991), Blochem. 30:4997-5007) ir žmogaus kamieninių ląstelių linijų arba gaunama prekyboje (pvz., ICN Biomedicals, Irvine California; Athens Research & Technology, Athens, Georgia). Kiaulės žarnų gleivinės heparinas ir Tosyl-Gly-pro-Lys-para-nitroanilidas gali būti gauti iš Sigma Chemical kompanijos.
Dirbant kaip aprašyta šioje paraiškoje arba metodais, kuriuos žino patyrę šios srities specialistai, šie I formulės junginiai buvo susintetinti ir ištirtas jų triptazę inhibuojkantis aktyvumas:
junginys, K, = 0,003 μΜ; 2 junginys, K = 0,8 μΜ; 3 junginys, K, = 0,07 μΜ; 4 junginys, K = 0,001 μΜ; 5 junginys, Kj - 0,2 μΜ; 6 junginys, Kį = 1 μΜ; 7 junginys, K = 0,3 μΜ; 8 junginys, Kj = 4 μΜ; 9 junginys, K = 0,4 μΜ; 10 junginys, K = 1 μΜ; 11 junginys, K·, = 0,09 μΜ; 12 junginys, K, = 0,2 μΜ; 13 junginys, K = 0,02 μΜ; 14 junginys, K = 0,004 μΜ; 15 junginys, K, = 0,5 μΜ; 16 junginys, K, = 0,9 μΜ; 17 junginys, K = 1 μΜ; 18 junginys, K, = 0,08 μΜ; 19 junginys, K, = 1,2 μΜ; 20 junginys, K = 3,4 μΜ; 21 junginys, K, = 0,5 μΜ; 22 junginys, K = 0,2 μΜ; 23 junginys, K, - 4 μΜ; 24 junginys, K = 0,3 μΜ; 25 junginys, K = 0,002 μΜ; 26 junginys, K, = 19 μΜ; 27 junginys, K = 2 μΜ; 28 junginys, K, = 4 μΜ; 29 junginys, K = 1 μΜ; 30 junginys, K = 0,031 μΜ; 31 junginys, K = 1 μΜ; 32 junginys, K = 2 μΜ; 33 junginys, K = 1 μΜ; 34 junginys, K = 3 μΜ; 35 junginys, K = 0,8 μΜ; 36 junginys, K = 0,6 μΜ; 37 junginys, K = 0,07 μΜ; 38 junginys, K = 0,004 μΜ; 39 junginys, K = 0,004 μΜ; 40 junginys, K = 4 μΜ; 41 junginys, K, = 0,7 μΜ; 42 junginys, K = 0,02 μΜ; 43 junginys, K, = 0,4 μΜ; 44 junginys, K, = 0,02 μΜ; 45 junginys, K = 0,08 μΜ; 46 junginys, K, = 1 μΜ; 47 junginys, K = 0,3 μΜ; 48 junginys, K, = 0,09 μΜ; 49 junginys, K = 2 μΜ; 50 junginys, K = 0,08 μΜ; 51 junginys, K, = 1 μΜ; 52 junginys, K, = 0,04 μΜ; 53 junginys, K - 6 μΜ; 54 junginys, K = 0,1 μΜ; 55 junginys, K, = 2 μΜ; 56 junginys, K, = 10 μΜ; 57 junginys, K = 2 μΜ; 58 junginys, K, = 0,1 μΜ; 59 junginys, K, = 0,5 μΜ; 60 junginys, Kį = 5 μΜ; 61 junginys, R = 41 μΜ; 62 junginys, K, = 0,2 μΜ; 63 junginys, K, = 2 μΜ; 64 junginys, Kį = 1 μΜ; 65 junginys, K = 0,001 μΜ; 66 junginys, K, = 0,02 μΜ; 67 junginys, Kį = 3 μΜ; 68 junginys, K, = 0,04 μΜ; 69 junginys, K = 0,5 μΜ; 70 junginys, K = 0,05 μΜ; 71 junginys, R = 0,8 μΜ; 72 junginys, K = 0,1 μΜ; 73 junginys, K = 0,002 μΜ; 74 junginys, Kį = 0,04 μΜ; 75 junginys, Kį = 0,01 μΜ; 76 junginys, K = 0,1 μΜ; 77 junginys, K = 6 μΜ; 78 junginys, K, = 0,1 μΜ; 79 junginys, K, = 1 μΜ; 84 junginys, K, = 0,06 μΜ; 85 junginys, K, = 0,9 μΜ; 86 junginys, K, = 0,08 μΜ; 87 junginys, R = 0,05 μΜ; 88 junginys, R = 0,1 μΜ; 89 junginys, K = 0,1 μΜ; 90 junginys, R = 1 μΜ;
91 junginys, R = 0,1 μΜ; 92 junginys, K, = 0,1 μΜ; 93 junginys, K = 0,02 μΜ; 94 junginys, R = 0,007 μΜ; 95 junginys, Kį = 0,02 μΜ; 96 junginys, K, = 0,02 μΜ; 97 junginys, K, = 0,0009 μΜ; 98 junginys, K, = 0,03 μΜ; 99 junginys, K = 0,05 μΜ; 100 junginys, K, = 0,009 μΜ; 101 junginys, K, = 0,04 μΜ; 102 junginys, R = 0,08 μΜ; 103 junginys, Kį = 0,001 μΜ; 104 junginys, K, = 0,003 μΜ; 105 junginys, K = 0,04 μΜ; 106 junginys, K = 0,004 μΜ; 107 junginys, R = 0,0001 μΜ; 108 junginys, K =
0,0005 μΜ; 109 junginys, R = 0,0007 μΜ; 110 junginys, K = 0,0008 μΜ; 111 junginys, K, = 0,3 μΜ; 112 junginys, K, = 0,09 μΜ; 113 junginys, K, = 0,005 μΜ; ir 114 junginys, K, = 0,058 μΜ.
34 PAVYZDYS
Astmos tyrimai in vivo
Alerginė avis, charakterizuojama kaip dviguba imunokomponentinė ląstelė (t. y. rodanti ankstyvą ir vėlyvą bronchostenozės fazes), stimuliuojama antigenu (pvz., Ascaris suum). Aviai įvedamas tiriamasis junginys arba inhaliavimo įtaisu aerozolis 0,5 valandos prieš, ir 4 ir 24 valandos po stimuliavimo antigenu. Specifinis plaučių pasipriešinimas (SRJ stebimas per stemplėje įtaisytą kateterį tuojau pat prieš pirmąjį tiriamąjį junginį arba gydomąjį įrenginį ir po to kas 0,5 valandos ir 1 valandą.
Priedo, kvėpavimo takų atsakas yra stebimas 1 ir 2 dienas prieš stimuliavimą antigenu ir tuojau pat po to, kai įvedamas tiriamas junginys arba įrenginys, ir 24 valandos po stimuliavimo antigenu. Pagal šio išradimo tikslus, kvėpavimo takų atsakas yra nustatomas kaip karbacholio kumuliacinė dozė, kuri reikalinga padidinti SRLiki 400 % (PC400). PC4oo reikšmės gaunamos skiriant nuo 0 iki 30 kvėpavimo dozių 1 % karbacholio (10 mg/1ml PBS) aerozolio inhaliacijos būdu, kad SRL pakiltų iki 400 %.
Avis, gydyta įtaisu, rodo ankstyvą bronchostenozės fazę nuo 0 iki 4 valandų po stimuliavimo antigenu ir vėlyvąją bronchostenozės fazę nuo 4 iki daugiau nei 8 valandų po stimuliavimo antigenu. Priedo, įtaisu gydyta avis rodo padidintą atsaką karbacholiui (t. y., stebimas PC40060 % sumažėjimas).
Avis, gydyta triptazės inhibitoriais, nerodo vėlyvos bronchostenozės fazės (t. y., nuo 4 iki 8 valandų po stimuliavimo antigenu, SRL pasilieka baziniuose lygiuose). Toliau, avis gydyta triptazės inhibitoriais, nerodo padidinto atsako į karbacholį.
PAVYZDYS
Būdingos farmacinės kompozicijos, turinčios I formulės junginį
PERORALINĖ KOMPOZICIJA
I formulės junginys Citrinų rūgšties monohidratas Natrio hidroksidas Prieskonis
Vanduo
10-100 mg 105 mg 18 mg
q. s iki 100 ml.
INTRAVENINĖ VAISTO FORMA
I formulės junginys Dekstrozės monohidratas
Citrinų rūgšties monohidratas Natrio hidroksidas Vanduo injekcijoms
0,1-10 mg
q. s., kuris padaro izotoninį tirpalą
1,05 mg
0,18 mg
q. s. iki 1,0 ml.
TABLETĖS VAISTO FORMA
| I formulės junginys | 1 % |
| Mikrokristalinė celiuliozė | 73 % |
| Stearino rūgštis | 25 % |
| Koloidinis silicio oksidas | 1 %. |
Claims (44)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Junginys, turintis I formulę:(0.kurioje:X5 yra (C3-14)cikloalkilenas, hetero(C3.i4)cikloalkilenas, (C6-i4)arilenas arba hetero(C5-i4)arilenas;X4 ir X6 nepriklausomai yra (C0-2)alkilenas;X1 ir X9 nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- arba -OC(O)O-, kuriuose kiekvienas R3 nepriklausomai yra vandenilis, (Ci.3)alkilas arba (C3-8)cikloalkilas, su sąlyga, kad abu X1 ir X9 nėra kovalentinė jungtis;X3 ir X7 nepriklausomai yra -C(O)-, -0(0)0-, -0C(0)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, N(R3)C(O)O-,-N(R3)C(O)N(R3)- arba -00(0)0-, kuriuose R3 yra kaip nurodyta aukščiau;X2 ir X8 nepriklausomai yra (Ci.8)alkilenas, hetero(Ci.8)alkilenas, -X1o-X11arba X11-X10-, kur X10 yra (C0-4)alkilenas arba hetero(C3.4)alkilenas ir X11 yra (C3-8)cikloalkilenas arba hetero(C3.8)cikloalkilenas;R1 yra R4-X12- arba R5-X13-, kuriuoseR4 yra amino, amidino, guanidino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X12 yra (C4-6)alkilenas, hetero(C4-6)alkilenas, heterookso(C4.6)alkilenas, okso(C4-6)alkilenas arba -X14-X15-X16-, kur X15 yra (C3.6)cikloalkilenas, hetero(C5-6)arilenas, hetero(C3.6)cikloalkilenas arba fenilenas, X14 yra (Cni4)alkilenas ir X16 yra (Cnl6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,R5 yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-imidazolin-2-i!o, 2-imidazilin-3ilo, 2-metilimidazo!-1 -ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, 1 -metilpiperid3-ilo, 1 -metilpiperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-iIo, piperazin-1 -ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-iIo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-iIo, ir 1,4,5,6tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci.8)alkilo, (C3.i4)cikloalkilo, (C6.14)arilo, (C6-i4)aril(Cv4)alkilo, (Ci.8)alkanoilo, (Ci-8)alkiloksi, (C6-i4)ariloksi, (C3-i4)cikloalkiloksi, (Ci-4)alkiloksi, (C^sjalkiltio, (C3.i4)cikloalkiltio, (C6-i4)ariltio, ir -NR6R7, kur R6 ir R7 nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (Cve)alkilo, (Ci-8)alkanoilo, (C3_i4)cikloalkilo arba (C6_14)arilo ir X13 yra (C0-6)alkilenas, hetero(C2-6)alkilenas, heterookso(C3.6)alkilenas, okso(C2-6)alkilenas arba -X17-X18X19-, kur X18 yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X15, X17 yra (Cni7)alkilenas irX19 yra (Cni9)alkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0,1 arba 2; ir R2 yra R8-X20arba R9-X21-, kur:R8 yra amino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X20 yra (C4.6)alkilenas, hetero(C4.6)alkilenas, heterookso(C4.6)alkilenas, okso(C4.6)alkilenas arba -X22-X23-X24-, kur X23 yra kaip nurodyta aukščiau dėl X15, X22 yra (Cn22)alkilenas ir X24 yra (Cn24)alkilenas, kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad kai R8 yra -aminogrupė, tai X20 nėra (C4.6)alkilenas arba oksa(C4_6)alkilenas ir n22 nėra 1, 2, 3 arba 4,R9 yra kaip nurodyta aukščiau dėl R5 irX21 yra (Co-6)alkilenas, hetero(C2.6)alkilenas, heterookso(C3-6)alkilenas, okso(C2-6)alkilenas arba -X25-X26-X27-, kur X26 yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X15, X25 yra (Cn25)alkilenas ir X27 yra (Cn27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heteroalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeisti vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci.8)alkilo, (C3.i4)cikloalkilo, (C6-i4)arilo, (C6.14)aril(C1.4)alkilo, (Ct.8)alkanoilo, (Ci-s)alkiloksi, (C6.14)ariloksi, (C3-14)cikloalkiloksi, (Ci-4)alkiloksi, (Cvsjalkiltio, (C3.i4)cikloalkiltio, (C6-i4)ariltio, ir -NReR7, kur R6 ir R7 yra nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidaro viduje tarp R1, X2, X4, X6, X8 ir R2 ir kitų heteroatomų, esančių tarp X3, X5, X7 ir X9;ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jameX5 yra c/s-1,5-ciklooktilenas ir X4 ir X6 kiekvienas yra kovalentinė jungtis arba X5 yra 1,4-fenilenas ir X4 ir X6 yra (Co-i)alkilenas;XI ir X9 yra nepriklausomai kovalentinė jungtis, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(CH3)C(O)- arba -S(O)2NH-;X3 ir X7 yra nepriklausomai -C(O)-, arba -C(O)O-;X2 ir X8 yra nepriklausomai -X10-X11, kur:X10yra kovalentinė jungtis arba metilenas irXII yra 4,1-piperidilenas arba 1,4-piperazinilenas;R1 yra R4-X12- arba R5-X13-, kur:R4 yra amidinas, guanidinas arba metilaminas,X12 yra X14-X15-X16-, kur X15 yra 1,4-fenilenas arba 1,4-piperidilenas, X14 yra (Cni4)alkilenas ir X16 yra (Cn16)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1 arba 2,R5 yra piperid-4-ilas ir 'X13yra (C2.3)alkilenas; irR2 yra R8-X20- arba R9-X21-, kur:R8 yra aminas, metilaminas arba 1-iminoetilas,X20 yra -X22-X23-X24-, kur X23 yra trans-ϊ ,4-cikloheksilenas, 1,4-fenilenas, 4,1piridilenas, 1,4-piperidilenas, X22 yra (Cn22)alkilenas ir X24 yra (Cn24)alkilenas, kur n22 ir n24 suma yra 1 arba 2,R9 yra benzoimidazol-5-ilas, imidazol-1-ilas, imidazol-4-ilas, 2-imidazolin-2ilas, 4-metilimidazol-1 -ilas, 5-metilimidazol-1-ilas, 1 -metilpiperid-4-ilas, piperid-4ilas, piperazin-1-ilas, pirid-3-ilas, pirid-4-ilas, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilas arba 1,4,5,6-tetrahidro-2-dioksopirimidin-5-ilas irX21 yra (Cvejalkilenas, ro-aza(C2-5)alkilenas, 2-aza-3-oksotrimetilenas, 3-aza2-oksotrimetiienas, 3-oksotrimetilenas, <a-tia(C2.4)alkilenas arba -X25-X26-X27-, kur X26 yra 1,4-fenilenas, X25 yra (Cn25)alkiienas ir X27 yra (Cn27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0 arba 1; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jameX5 yra c/s-1,5-ciklooktilenas ir X4 ir X6 kiekvienas yra kovalentinė jungtis; X1 ir X9 yra nepriklausomai kovalentinė jungtis, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, arba -S(O)2NH-; X3 ir X7 yra nepriklausomai -C(O)- arba -C(O)O-; R1 yra R4-X12-, kur R4 yra amidinas arba guanidinas; ir R2 yra R8-X20- arba R9-X21-, kur R8 yra aminas, arba metilaminas, X23 yra trans-ί,4-cikloheksilenas arba 1,4-fenilenas, R9 yra imidazol-1-ilas, imidazol-4-ilas, 4-metilimidazol-1-ilas, 5-metilimidazol-1-ilas, 1piperid-4-ilas arba pirid-4-ilas ir X21 yra (Ci.5)alkilenas arba 3-azatrimetilenas; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jameX1 ir X9 yra nepriklausomai -C(O)- arba -NHC(O)-; X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)O-; X2 ir X8 kiekvienas yra -Xti3-X11-, kur X10 yra kovalentinė jungtis ir X11 yra 1,4-piperazinilenas; R1 yra R4-X12-, kur R4 yra amidinas arba guanidinas; ir X12yra X14-X15-X16-, kur X15 yra 1,4-fenilenas, X14 yra kovalentinė jungtis ir X16 yra metilenas; ir R2 yra R8-X20- arba R9-X21-, kur R8 yra aminas, X20 yra -X22-X23-X24-, kur X23 yra trans-1,4-cikloheksilenas, X22 yra kovalentinė jungtis ir X24 yra metilenas, R9 yra piperid-4-ilas ir X21 yra etilenas arba trimetilenas; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X1 ir X9 kiekvienas yra -NHC(O)-, R1 yra 4-amidinobenzilas ir R2 yra 2-piperid-4-iletilas, vadinamas c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 6. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X1 yra-NHC(O)-, X9 yra -C(O)-, R1 yra 4-amidinobenzilas ir R2 yra 3-piperid-4-ilpropilas, vadinamas c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 7. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X1 ir X9 kiekvienas yra -NHC(O)-, R1 yra 4-guanidinobenzilas ir R2 yra trans-4aminocikloheksilmetilas, vadinamas c/s-1,5-ciklooktileno frans-4-(4aminocikloheksilmetilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilato 4-(4guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, A/-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 8. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X1 ir X9 kiekvienas yra -0(0)-, R1 yra 4-amidinobenzilas ir R2 yra 3-piperid-4-ilpropilas, vadinamas c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4(4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 9. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X1 ir X9 kiekvienas yra -NHC(O)-, R1 yra 4-guanidinobenzilas ir R2 yra 2-piperid-4-iletilas, vadinamas c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilato 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 10. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X1 yra-NHC(O)-, X9 yra -C(O)-, R1 yra 4-guanidinobenzilas ir R2 yra 3-piperid-4-ilpropilas, vadinamas c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 piperazinkarboksilato 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatu; ir jo5 farmaciškai priimtinos druskos, N-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 11. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X1 yra -C(O)-, X9 yra -NHC(O)-, R1 yra 4-guanidinobenzilas ir R2 yra 2-piperid-4-iletilas, vadinamas c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato10 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 12. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X1 ir X9 kiekvienas yra -C(O)-, R1 yra 4-guanidinobenzilas ir R2 yra 3-piperid-4-ilpropilas,15 vadinamas c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-guanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 13. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X1 yra20 -C(O)-, X9 yra -NHC(O)-, R1 yra 4-amidinobenzilas ir R2 yra 2-piperid-4-iletilas, vadinamas c/s-1,5-ciklooktileno 4-(4-amidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilato 4(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.25
- 14. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji sudaryta iš terapiškai efektyvaus l formulės junginio kiekio derinyje su farmaciškai priimtinu nešikliu.
- 15. Junginys, turintis I formulę:(0, kurioje:X5 yra (C3.14)cikloalkilenas, hetero(C3-i4)cikloalkilenas, (C6-i4)ariienas arba hetero(C5.14)arilenas;X4 ir X6 nepriklausomai yra (C0-2)alkilenas;X1 ir X3 nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- arba -OC(O)O-, kuriuose kiekvienas R3 nepriklausomai yra vandenilis, (C^alkilas arba (C3.8)cikloalkilas;X7 ir X9 nepriklausomai yra -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-,-N(R3)C(O)N(R3)- arba -OC(O)O-, kuriuose R3 yra kaip nurodyta aukščiau;X2 ir X8 nepriklausomai yra (Ci-8)alkilenas, hetero(Ci-8)alkilenas, -X10-X11arba X11-X10-, kur X10 yra (Co-4)alkilenas arba hetero(C3.4)alkilenas ir X11 yra (C3.8)cikloalkilenas arba hetero(C3.8)cikloalkilenas;R1 yra R4-X12- arba R5-X13-, kuriuoseR4 yra amino, amidino, guanidino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X12 yra (C4-5)alkilenas, hetero(C4.6)alkilenas, heterookso(C4.6)alkilenas, okso(C4.6)alkiienas arba -X14-X15-X16-, kur X1° yra (C3-6)cikloalkiIenas, hetero(C5-6)arilenas, hetero(C3-6)cikloalkilenas arba fenilenas, X14 yra (Cn14)alkilenas ir X16 yra (Cni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,R5 yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol5-ilo, imidazol-1 -ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazilin-3ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4,5,6tetrahidropirimidin-4-ilo, ir 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci.8)alkilo, (C3-14)cikloalkilo, (C6-i4)arilo, (C6-i4)aril(Ci-4)aIkilo, (Ci.8)alkanoilo, (Ci-a)alkiloksi, (C6-i4)ariloksi, (C3-i4) cikloalkiloksi, (CM)alkiloksi, (Cvejalkiltio, (C3-i4)cikloalkiltio, (C6-i4)ariltio ir -NR6R7, kur R6 ir R7 nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (Cvajalkilo, (Cvejalkanoilo, (C3-i4)cikloalkilo arba (C6-i4)arilo irX13 yra (Co.6)alkilenas, hetero(C2-6)alkilenas, heterookso(C3.6)alkilenas, okso(C2-6)alkilenas arba -X17-X18-X19-, kur X18 yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X15, X17 yra (Cni7)alkilenas ir X19 yra (Cnigjalkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0,1 arba 2; ir R2 yra R8-X20- arba R9-X21, kur:R8 yra amino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X20 yra (C4-6)alkilenas, hetero(C4.6)alkilenas, heterookso(C4-6)alkilenas, okso(C4_6)alkilenas arba -X22-X23-X24-, kur X23 yra kaip nurodyta aukščiau dėl X15, X22 yra (Cn22)alkilenas ir X24 yra (Cn24)alkilenas), kur n22 ir n24 suma yra 0, 1,2, 3 arba 4, su sąlyga, kad kai R8 yra aminogrupė, tai X20 nėra (C4.6)alkilenas arba oksa(C4-6)alkilenas ir n22 nėra 1,2, 3 arba 4,R9 yra kaip nurodyta aukščiau dėl R5 irX21 yra (C0-6)alkilenas, hetero(C2-6)alkilenas, heterookso(C3-6)alkilenas, okso(C2.6)alkilenas arba -X25-X26-X27-, kur X26 yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X15, X25 yra (Cn25)alkilenas ir X27 yra (Cn27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeisti vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci.8)alkilo, (C3-i4)cikloalkilo, (C6-i4)arilo, (C6-14)ariI(Ci-4)alkiIo, (Cv8)alkanoilo, (C1.8)alkiloksi, (C6-i4)ariloksi, (C3-i4)cikloalkiloksi, (C1.4)alkiloksi, (CR-ejaikiltio, (C3_14)cikloalkiltio, (C6.14)ariltio ir -NR6R7, kur R6 ir R7 yra nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidro viduje tarp R1, X2, X4, X6, X8 ir R2 ir kitų heteroatomų, esančių tarp X3, X5, X7 ir X9; arba jo farmaciškai priimtina druska, N-oksidas arba provaisto darinys, skirtas gydyti ligą, kurioje triptazės aktyvumas prisideda prie ligos patologijos ir/arba simptomatologijos.
- 16. Junginys pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas gydyti ligą, parenkamą iš astmos, alerginio rinito, reumatinio spondilito, osteoartrito, podagrinio artrito, reumatinio artrito, bendros artrito būsenos, urtikarijos, angioedemos, egzeminio dermatito, anafilaksijos, padidintos proliferacijos odos ligos, peptinės opos, žarnų uždegimo, akių ir pavasarinio konjunktivito ir odos uždegiminės būsenos.
- 17. Junginys pagal 15 ir 16 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas gydyti ligą - astmą.
- 18. Junginys pagal 15 ir 17 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas vartoti farmaciškai aerozolizuotame nešiklyje, tinkančiam inhaliacijai.
- 19. Junginys pagal 15-18 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas vartoti derinyje su β-adrenerginio agonisto, metilksantino, kromoglikato arba kortikosteroido terapiškai efektyviu kiekiu.
- 20. Junginys pagal 15-19 punktus, besiskiriantis tuo, kad βadrenerginis agonistas parenkamas iš albuterolio, terbuterolio, formoterolio ir prenalino, metilksantinas parenkamas iš kofeino, teofilino, aminofilino ir teobromino, kromoglikatas parenkamas iš kromolino ir nedokromilo, o kortikosteroidas parenkamas iš beklametazomo, triamsinolono, flurizolido ir deksametazono.
- 21. Junginys pagal 15 ir 16 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas gydyti ligą - reumatinj artritą arba konjunktivitą.
- 22. Junginys pagal 15, 16 ir 21 punktus, besiskiriantis tuo, kad junginį vartoja farmaciškai priimtiname nešiklyje, tinkančiam vietiniam vartojimui.
- 23. Junginys, turintis I formulę:(0.kurioje:X4-X5-X6 kartu yra (C2-i2)alkilenas arba hetero(C3-12)alkilenas;X1 ir X9 nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- arba -OC(O)O-, kuriuose kiekvienas R3 nepriklausomai yra vandenilis, (Ci-3)alkilas arba (C3-8)cikloalkilas, su sąlyga, kad X1 ir X9 abu nėra kovalentinė jungtis;X3 ir X7 nepriklausomai yra -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, N(R3)C(O)O-,-N(R3)C(O)N(R3)- arba -OC(O)O-, kuriuose R3 yra kaip nurodytas aukščiau;X2 ir X8 nepriklausomai yra (Cvsjalkilenas, hetero(Ci-s)alkilenas, -X10-X11arba X11-X10-, kur X10 yra (Co-4)alkilenas arba hetero(C3-4)alkilenas ir X11 yra (C3-8)cikloalkilenas arba hetero(C3-8)cikloalkilenas;R1 yra R4-X12- arba R5-X13-, kuriuoseR4 yra amino, amidino, guanidino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X12 yra (C4.6)alkilenas, hetero(C4-6)alkilenas, heterookso(C4-6)alkilenas, okso(C4.6)alkilenas arba -X14-X15-X16-, kur X15 yra (C3.6)cikloalkilenas, hetero(C5-6)arilenas, hetero(C3.6)cikloalkilenas arba fenilenas, X14 yra (Cni4)alkilenas ir X16 yra (Cni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,R5 yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazilin-3ilo, 2-metilimidazol-1 -ilo, 4-metilimidazol-1 -ilo, 5-metilimidazol-1 -ilo, 1-metilpiperid3-ilo, 1 -metilpiperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, piperazin-1 -ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-iIo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, ir 1,4,5,6tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Cb8)alkilo, (C3-i4)cikloalkilo, (C6-i4)arilo, (C6-i4)aril(Ci-4)alkilo, (Cve)alkanoilo, (Ci.8)alkiloksi, (C6-i4)ariloksi, (C3-i4)cikloalkiloksi, (Ci.4)alkiloksi, (Ci-8)alkiltio, (C3.14)cikloalkiltio, (C6-i4)ariltio, ir -NR6R7, kur R6 ir R7 nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (Ci.8)alkilo, (Ci-g)alkanoilo, (C3.14)cikloalkilo arba (C6-i4)ariIo irX13 yra (Co-6)alkilenas, hetero(C2.6)alkilenas, heterookso(C3.6)alkilenas, okso(C2.8)alkilenas arba -X17-X18-X19-, kur X18 yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X15, X17 yra (Cni7)alkilenas ir X19 yra (Cni9)alkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0, 1 arba 2; ir R2 yra R8-X20- arba R9-X21, kur:R8 yra toks, kaip nurodytas dėl R4,X20 yra (C4-6)alkilenas, hetero(C4.6)alkilenas, heterookso(C4-6)alkilenas, okso(C4-6)alkilenas arba -X22-X23-X24-, kur X23 yra toks, kaip nurodytas aukščiau dėl X15, X22 yra (Cn22)alkilenas ir X24 yra (Cn24)alkilenas), kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,R9 yra toks, kaip nurodytas aukščiau dėl R5 irX21 yra (Co-6)alkilenas, hetero(C2.6)alkilenas, heterookso(C3-6)alkilenas, okso(C2.6)alkilenas arba -X25-X26-X27-, kur X26 yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X15, X25 yra (Cn25)alkilenas ir X27 yra (Cn27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heteroalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeisti vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Cvsjalkilo, (C3-14)cikloalkilo, (C6-i4)arilo, (Ce-uJariliC^jalkilo, (Ci.8)alkanoilo, (Ci-s)alkiloksi, (C6-i4)ariloksi, (C3-i4)cikloalkiloksi, (Ci.4)alkiloksi, (C,.8)alkiltio, (C3.i4)cikloalkiltio, (C6-i4)ariltio ir -NR6R7, kur R6 ir R7 yra tokie, kaip nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidaro viduje tarp R1, X2, X4, X6, X8 ir R2 ir kitų heteroatomų, esančių tarp X3, X5, X7 ir X9; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 24. Junginys pagal 23 punktą, besiskiriantis tuo, kad jameX4-X5-X6 kartu yra (C2-io)cikloalkilenas arba hetero(C3.i0)alkilenas;X1 ir X9 yra nepriklausomai kovalentinė jungtis, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(CH3)C(O)- arba -S(O)2NH-;X3 ir X7 yra nepriklausomai -C(O)-, arba -C(O)O-;X2 ir X8 yra nepriklausomai -X10-X11, kur X10 yra kovalentinė jungtis arba metilenas ir X11 yra 4,1-piperidilenas arba 1,4-piperazinilenas;R1 yra R4-X12- arba R5-X13-, kur:R4 yra amidinas, guanidinas arba metilaminas,X12 yra X14-X15-X16-, kur X15 yra 1,4-fenilenas arba 1,4-piperidilenas, X14 yra (Cni4)alkilenas ir X16 yra (Cni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0,1 arba 2,R5 yra piperid-4-ilas irX13yra (C2.3)alkilenas; irR2 yra R8-X20- arba R9-X21-, kur:R8 yra aminas, amidinas, guanidinas, metilaminas arba 1-iminoetilas,X20 yra -X22-X23-X24-, kuriuose X23 yra frans-1,4-cikloheksilenas, 1,4fenilenas, 4,1-piridilenas, 1,4-piperidilenas, X22 yra (Cn22)alkilenas ir X24 yra (Cn24)alkilenas, kur n22 ir n24 suma yra 1 arba 2,R9 yra benzoimidazol-5-ilas, imidazol-1-ilas, imidazol-4-ilas, 2-imidazolin-2ilas, 4-metilimidazo!-1-ilas, 5-metilimidazol-1-ilas, 1 -metilpiperid-4-ilas, piperid-4ilas, piperazin-1-ilas, pirid-3-ilas, pirid-4-ilas, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilas arba 1,4,5,6-tetrahidro-2-dioksopirimidin-5-ilas irX21 yra (Ci-6)alkilenas, <O-aza(C2.5)alkilenas, 2-aza-3-oksotrimetilenas, 3-aza2-oksotrimetilenas, 3-oksotrimetilenas, «-tia(C2.4)alkilenas arba -X25-X26-X27-, kuriuose X26 yra 1,4-fenilenas, X25 yra (Cn25)alkilenas ir X27 yra (Cn2z)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0 arba 1; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 25. Junginys pagal 24 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X4-X5-X6 kartu yra (C4-8)alkilenas arba hetero(C4-i0)alkilenas; X1 ir X9 yra nepriklausomai kovalentinė jungtis, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH- arba -S(O)2NH-; X3 ir X7 yra nepriklausomai -C(O)-, arba -C(O)O-; R1 yra R4-X12- kur R4 yra amidinas arba guanidinas; ir R2 yra R8-X20- arba R9-X21, kur R8 yra aminas, amidinas, guanidinas arba metilaminas, X23 yra trans-A ,4-cikloheksilenas arba 1,4fenilenas, R9 yra imidazol-1-ilas, imidazol-4-ilas, 4-metilimidazol-1-ilas, 5metilimidazol-1-ilas, piperid-4-ilas arba piperid-4-ilas ir X21 yra (Ci-sjalkilenas arba 3-azatrimetilenas; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 26. Junginys pagal 25 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X1 ir X9 yra nepriklausomai -C(O)- arba -NHC(O)-; X3 ir X7 yra nepriklausomai -C(O)- arba -C(O)O-; X2 ir X8 kiekvienas yra -X10-X11, kuriuose X10yra kovalentinė jungtis ir X11 yra 1,4-piperazinilenas; R1 yra R4-X12-, kur R4 yra amidinas arba guanidinas ir X12 yra X14-X15-X16-, kuriuose X15 yra 1,4-fenilenas, X14 yra kovalentinė jungtis ir X16 yra metilenas; R2 yra R8-X20-, kur R8 yra amidinas arba guanidinas ir X20 yra -X22-X23X24-, kuriuose X23 yra 1,4-fenilenas, X22 yra kovalentinė jungtis ir X24 yra metilenas; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 27. Junginys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X4-X5X6 kartu yra heksametilenas; X1 ir X9 kiekvienas yra -NHC(O)-, X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)- ir R1 ir R2 kiekvienas yra 4-guanidinobenzilas, vadinamas 4guanidinobenzilo 4-{7-[4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1LT 4587 B ilkarbonil]heptanoil}-1-piperazinkarboksamidu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 28. Junginys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X4-X5X6 kartu yra heptametilenas; X1 ir X9 kiekvienas yra -NHC(O)-, X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)- ir R1 ir R2 kiekvienas yra 4-guanidinobenzilas, vadinamas 4guanidinobenzilo 4-{8-[4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1ilkarbonil]oktanoil}-1-piperazinkarboksamidu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 29. Junginys?pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X4-X5X6 kartu yra oktametilenas; X1 ir X9 kiekvienas yra -NHC(O)-, X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)- ir R1 ir R2 kiekvienas yra 4-guanidinobenzilas, vadinamas 4guanidinobenzilo 4-{9-[4-guanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1ilkarbonil]nonanoil}-1-piperazinkarboksamidu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 30. Junginys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X4-X5X6 kartu yra heksametilenas; X1 ir X9 kiekvienas yra -NHC(O)-, X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)- ir R1 ir R2 kiekvienas yra 4-amidinobenzilas, vadinamas 4amidinobenzilo 4-{7-[4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]heptanoil}1-piperazinkarboksamidu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 31. Junginys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X4-X5X6 kartu yra pentametilenas; X1 ir X9 kiekvienas yra -NHC(O)-, X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)O- ir R1 ir R2 kiekvienas yra 4-guanidinobenzilas, vadinamas 1,5pentametileno di[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatuj; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 32. Junginys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X4-X5X6 kartu yra tetrametilenas; X1 ir X9 kiekvienas yra -NHC(O)-, X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)O- ir R1 ir R2 kiekvienas yra 4-guanidinobenzilas, vadinamas 1,5tetrametileno di[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilatu]; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 33. Junginys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X4-X5X6 kartu yra pentametilenas; X1 ir X9 kiekvienas yra -NHC(O)-, X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)- ir R1 ir R2 kiekvienas yra 4-guanidinobenzilas, vadinamas 4guanidinobenzilo 4-{6-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1ilkarbonil]heksanoil}-1-piperazinkarboksamidu; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 34. Junginys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame X4-X5X6 kartu yra 3-oksatetrametilenas; X1 ir X9 kiekvienas yra -C(O)-, X3 ir X7 kiekvienas yra -C(O)- ir R1 ir R2 kiekvienas yra 4-guanidinobenzilas, vadinamas 3-oksa-1,5pentametileno di[4-(4-guanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazin-1 -ilkarbonilu]; ir jo farmaciškai priimtinos druskos, /V-oksidai, provaistų dariniai ir užblokuoti dariniai.
- 35. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji sudaryta iš terapiškai efektyvaus junginio pagal 23 punktą kiekio derinyje su farmaciškai priimtinu nešikliu.
- 36. Junginys, turintis I formulę:d), kurioje:X4-X5-X6 kartu yra (C2-i2)alkilenas arba hetero(C3.i2)alkilenas;X1 ir X9 nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- arba -OC(O)O-, kuriuose kiekvienas R3 nepriklausomai yra vandenilis, (Ci.3)alkilas arba (C3.8)cikloalkilas, su sąlyga, kad X1 ir X9 abu nėra kovalentinė jungtis;X3 ir X7 nepriklausomai yra -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, N(R3)C(O)O-,-N(R3)C(O)N(R3)- arba -OC(O)O-, kuriuose R3 yra kaip nurodytas aukščiau;X2 ir X8 nepriklausomai yra (Ci-s)alkilenas, hetero(Ci-8)alkilenas, -X10-X11arba X11-X10-, kur X10 yra (Co-4)alkilenas arba hetero(C3.4)alkilenas ir X11 yra (C3. 8)cikloalkilenas arba hetero(C3-8)cikloalkilenas;R1 yra R4-X12- arba R5-X13-, kuriuose:R4 yra amino, amidino, guanidino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X12 yra (C4-6)alkilenas, hetero(C4.6)alkilenas, heterookso(C4-6)alkilenas, okso(C4.6)alkilenas arba -X14-X15-X16-, kur X15 yra (C3-6)cikloalkilenas, hetero(C5.6)arilenas, hetero(C3-6)cikloalkilenas arba fenilenas, X14 yra (Cni4)alkilenas ir X16 yra (Cni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4,R5 yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazilin-3ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, 1 -metilpiperid3-ilo, 1 -metilpiperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo ir 1,4,5,6tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci-8)alkilo, (C3-i4)cikloalkilo, (C6-i4)arilo, (C6-i4)aril(Ci-4)alkilo, (Ci-8)alkanoilo, (Ci.8)alkiloksi, (C6-i4)ariloksi, (C3-i4)cikloalkiloksi, (Ci.4)alkiloksi, (Ci-s)alkiltio, (C3.i4)cikloalkiltio, (Ce-i4)ariltio ir -NR6R7, kur R6 ir R7 nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (Ci-e)alkilo, (Ci-a)alkanoilo, (C3.i4)cikloalkilo arba (C6-i4)arilo irX13 yra (Co-6)alkilenas, hetero(C2-6)alkilenas, heterookso(C3-6)alkilenas, okso(C2-6)alkilenas arba -X17-X18-X19-, kur X18 yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X15, X17 yra (Cni7)alkilenas ir X19 yra (Cnig)alkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0,1 arba 2; ir R2 yra R8-X20- arba R9-X21, kur:R8 yra toks, kaip nurodytas dėl R4,X20 yra (C4.6)alkilenas, hetero(C4-6)alkilenas, heterookso(C4-6)alkilenas, okso(C4-6)alkilenas arba -X22-X23-X24-, kur X23 yra toks, kaip nurodytas aukščiau dėl X15, X22 yra (Cn22)alkilenas ir X24 yra (Cn24)alkilenas), kur n22 ir n24 suma yra 0, 1,2, 3 arba 4,R9 yra toks, kaip nurodytas aukščiau dėl R5 irX21 yra (C0-6)alkilenas, hetero(C2-6)alkilenas, heterookso(C3-6)alkilenas, okso(C2-6)alkilenas arba -X25-X26-X27-, kur X26 yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X15, X25 yra (Cn25)alkilenas ir X27 yra (Cn27)aikilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heteroalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeisti vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ci.8)alkilo, (C3-i4)cikIoaIkilo, (C6-i4)arilo, (C6-i4)aril(Ci-4)alkilo, (Ci.8)alkanoilo, (Ci.8)alkiloksi, (C6-i4)ariloksi, (C3-i4)cikloalkiloksi, (Ci.4)alkiloksi, (Ci.8)alkiltio, (C3-i4)cikloalkiltio, (C6-i4)ariltio, ir -NR6R7, kur R6 ir R7 yra tokie, kaip nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidaro viduje tarp R1, X2, X4, X6, X8 ir R2 ir kitų heteroatomų, esančių tarp X3, X5, X7 ir X9; ir jo farmaciškai priimtina druska, A/-oksidas arba provaisto darinys, skirtas gydyti ligą, kurioje triptazės aktyvumas prisideda prie ligos patologijos ir/arba simptomatologijos.
- 37. Junginys pagal 36 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas gydyti ligą, parenkamą iš astmos, alerginio rinito, reumatinio spondilito, osteoartrito, podagrinio artrito, reumatinio artrito, bendros artrito būsenos, urtikarijos, angioedemos, egzeminio dermatito, anafilaksijos, padidintos proliferacijos odos ligos, peptinės opos, žarnų uždegimo, akių ir pavasarinio konjunktivito ir odos uždegiminės būsenos.
- 38. Junginys pagal 36 ir 37 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas gydyti ligą - astmą.
- 39. Junginys pagal 36 ir 38 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas vartoti farmaciškai aerozolizuotame nešiklyje, tinkančiam inhaliacijai.
- 40. Junginys pagal 36 - 39 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas vartoti derinyje su β-adrenerginio agonisto, metilksantino, kromoglikato arba kortikosteroido terapiškai efektyviu kiekiu.
- 41. Junginys pagal 36 - 40 punktus, besiskiriantis tuo, kad βadrenergins agonistas parenkamas iš albuterolio, terbuterolio, formoterolio ir prenalino, metilksantinas parenkamas iš kofeino, teofilino, aminofilino ir teobromino, kromoglikatas parenkamas iš kromolino ir nedokromilo, o kortikosteroidas parenkamas iš beklametazomo, triamsinolono, fiurizolido ir deksametazono.
- 42. Junginys pagal 36 ir 37 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis skirtas gydyti ligą - reumatinį artritą arba konjunktivitą.
- 43. Junginys pagal 36, 37 ir 42 punktus, besiskiriantis tuo, kad junginj vartoja farmaciškai priimtiname nešiklyje, tinkančiam vietiniam vartojimui.
- 44. Junginio pagal I formulę:O), kurioje:X5 yra (C3-i4)cikloalkilenas, hetero(C3-i4)cikloalkilenas, (C6-i4)arilenas arba hetero(C5.i4)arilenas ir X4 ir X6 yra nepriklausomai (C0-2)alkilenas arba X4-X5-X6 kartu yra (C2-i2)alkilenas arba hetero(C3-i2)alkilenas;X1 ir X9 nepriklausomai yra kovalentinė jungtis, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- arba -OC(O)O-, kuriuose kiekvienas R3 nepriklausomai yra vandenilis, (C,.3)alkilas arba (C3-s)cikloalkilas, su sąlyga, kad X1 ir X9 abu nėra kovalentinė jungtis;X3 ir X7 nepriklausomai yra -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, N(R3)C(O)O-,-N(R3)C(O)N(R3)- arba -OC(O)O-, kuriuose R3 yra kaip nurodytas aukščiau;X2 ir X8 nepriklausomai yra (Ci.8)alkilenas, hetro(Ci-8)alkilenas, -X10-X11arba X11-X10-, kuriuose X10 yra (Co-4)alkilenas arba hetero(C3-4)alkilenas ir X11 yra (C3-8)cikloalkilenas arba hetero(C3-8)cikloalkilenas;R1 yra R4-X12- arba R5-X13-, kuriuose:R4 yra amino, amidino, guanidino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X12 yra (C4-6)alkilenas, hetero(C4.6)alkilenas, heterookso(C4-6)alkilenas, okso(C4.6)alkilenas arba -X14-X15-X18-, kur X15 yra (C3-6)cikloalkilenas, hetero(C5-6)arilenas, hetero(C3-6)cikloalkilęnas arba fenilenas,X14 yra (Cni4)alkilenas ir X16 yra (Cni6)alkilenas, kuriuose n14 ir n16 suma yra 0,1,2,3 arba 4,R5 yra grupė, parinkta iš azetidin-3-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-iIo, 2-imidazolin-2-ilo, 2-imidazilin-3ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 4-metilimidazol-1-ilo, 5-metilimidazol-1-ilo, 1 -metilpiperid3-ilo, 1 -metilpiperid-4-ilo, piperid-3-ilo, piperid-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirolidin-3-ilo, 1,4,5,6tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, ir 1,4,5,6tetrahidropirimidin-5-ilo ir bet kokio jų karbociklinio ketono arba tioketono darinio, kurio grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Ct.8)alkilo, (C3-i4)cikloalkilo, (C6-i4)arilo, (C6-i4)aril(Ci-4)alkilo, (C^alkanoilo, (Ci-a)alkiloksi, (C6-i4)ariloksi, (C3-i4)cikloalkiloksi, (Ci-4)alkiloksi, (Ci.8)alkiltio, (C3-i4)cikloalkiltio, (C6-i4)ariltio ir -NR6R7, kur R6 ir R7 nepriklausomai yra parinkti iš vandenilio, (Ci-a)alkilo, (Ci-e)alkanoilo, (C3.14)cikloalkilo arba (C6-i4)arilo irX13 yra (Co.6)alkilenas, hetero(C2.6)alkilenas, heterookso(C3.6)alkilenas, okso(C2-6)alkilenas arba -X17-X18-X19-, kur X18 yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X15, X17 yra (Cni7)alkilenas ir X19 yra (Cnigjalkilenas, kur n17 ir n19 suma yra 0,1 arba 2; ir R2 yra R8-X20- arba R9-X21, kur:R8 yra amino, 1-iminoetilo arba metilamino grupės,X20 yra (C4-6)alkilenas, hetero(C4-6)alkilenas, heterookso(C4-6)alkilenas, okso(C4-6)alkilenas arba -X22-X23-X24-, kur X23 yra kaip nurodyta aukščiau dėl X15, X22 yra (Cn22)alkilenas ir X24 yra (Cn24)alkilenas, kur n22 ir n24 suma yra 0, 1, 2, 3 arba 4, su sąlyga, kad kai R8 yra aminogrupę, tai X20 nėra (C4-6)alkilenas arba oksa(C4-6)alkilenas ir n22 nėra 1, 2, 3 arba 4,R9 yra kaip nurodyta aukščiau dėl R5 irX21 yra (Co.6)alkilenas, hetero(C2.6)alkilenas, heterookso(C3-6)alkilenas, okso(C2-6)alkilenas arba -X25-X26-X27-, kur X2e yra toks kaip nurodyta aukščiau dėl X15, X25 yra (Cn25)alkilenas ir X27 yra (Cn27)alkilenas, kur n25 ir n27 suma yra 0,1 arba 2; kuriuose kiekvienas alkilenas, cikloalkilenas, heteroalkilenas, heterocikloalkilenas, fenilenas, arilenas ir heteroarilenas, kaip nurodyta aukščiau, yra pasirinktinai pakeisti vienu arba daugiau radikalų, parinktų iš halogeno, hidroksilo, merkapto, (Cvsjalkilo, (C3-i4)cikloalkilo, (C6-i4)arilo, (C6-i4)aril(Ci.4)alkilo, (Ci.8)alkanoilo, (Ci-8)alkiloksi, (C6-i4)ariloksi, (C3-i4)cikloalkiloksi, (Ci-4)alkiloksi, (Cvejalkiltio, (C3-i4)cikloalkiltio, (C6-i4)ariltio ir -NR6R7, kur R6 ir R7 yra nurodyti aukščiau; su sąlyga, kad kovalentinė jungtis nesusidaro viduje tarp R1, X2, X4, X6, X8 ir R2 ir kitų heteroatomų, esančių tarp X3, X5, X7 ir X9; ir jo farmaciškai priimtinų druskų, /V-oksidų, provaistų darinių ir užblokuotų darinių gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:(a) 1 formulės junginioR1 -X 1 _X 2 _X 3 _X 4 Y 8 x 7 _ xd) arba jo blokuoto darinio reakciją su R2-Y9-C(O)L formulės junginiu arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y9 yra jungtis, -O- arba -N(R3)-, Y8 yra piperazin-1-ilas, piperid-4-ilas arba HN(R3)-(C1.8)alkilas, atitinkamai, ir kiekvienas R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6 ir X7 yra kaip nurodyti skyriuje “Išradimo esmė” ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X8 yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X9 yra -C(O)-, -OC(O)arba -N(R3)C(O)-, arba kurioje X8 yra (Ci-8)alkilenas ir X9 yra -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- arba -N(R3)C(O)N(R3)-;(b) 1 formulės junginio, arba jo blokuoto darinio reakciją su izocianatu, turinčiu R2-NC(O) formulę, arba jo blokuotu dariniu, ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X8 yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4piperidilenas ir X9 yra -NHC(O)- arba kurioje X8 yra (Ci-8)alkilenas ir X9 yra -NHC(O)N(R3)-;(c) 2 formulės junginio:Y 2 Y 3 y 4 (2) arba jo blokuoto darinio reakciją su junginiu, turinčiu R1-Y1-C(O)L formulę arba su jo apsaugotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y1 yra jungtis, -Oarba -N(R3)-, Y2 yra, piperazin-1-ilas, piperid-4-ilas arba HN(R3)-(Ci-8)alkilas, atitinkamai, o kiekvienas R1, R2, R3, X3, X4, X5, X6, X7, X8 ir X9 yra kaip nurodyti skyriuje “Išradimo esmė” ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X2 yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X1 yra -C(O)-, -OC(O)- arba -N(R3)C(O)-, arba kurioje X2yra (Ci-8)alkilenas ir X1 yra -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- arba -N(R3)C(O)N(R3)-;(d) 2 formulės junginio, arba jo blokuoto darinio reakciją su izocianatu, turinčiu R1-NC(O) formulę, arba su jo blokuotu dariniu, ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X2 yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4piperidilenas ir X1 yra -NHC(O)-, arba kurioje X2 yra (Ci-e)alkilenas ir X1 yra -NHC(O)N(R3)-;(e) 3 formulės junginio:(3), arba jo blokuoto darinio reakciją su 2 arba daugiau molinių ekvivalentų junginio, turinčio R1-Y1-C(O)L formulę arba su jo apsaugoto darinio, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y1 yra jungtis, -O- arba -N (R3)-, Y2 ir Y8 yra nepriklausomai piperazin-1-ilas, piperid-1 -ilas arba HN(R3)-(Ci^alkilas ir kiekvienas R1, R3, X3, X4, X5, X6 ir X7 yra kaip nurodyti skyriuje “Išradimo esmė” ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje R1 lygus R2; X2 ir/arba X8 yra 1,4piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas; X1 yra -C(O)-, -OC(O)- arba -N(R3)C(O)-; ir X9 yra -C(O)-, -OC(O)- arba -N(R3)C(O)- ir/arba kurioje X2 ir/arba X8 yra (Cb 8)alkilenas; X1 yra -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- arba -N(R3)C(O)N(R3)-; ir X9 yra C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- arba -N(R3)C(O)N(R3)-;(f) 3 formulės junginio, arba jo blokuoto darinio reakciją su dviem arba daugiau molinių ekvivalentų izocianato, turinčio R1-NC(O) formulę arba su jo apsaugoto darinio, ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje R1 lygus R2; X2 ir/arba X8 yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas; X1 yra -NHC(O)- ir/arba X9 yra -NHC(O)- ir/arba kurioje X2 ir/arba X8 yra (Ci.e)alkilenas ir X1 yra -NHC(O)N(R3)- ir/arba X9 yra -NHC(O)N(R3);(g) amino, turinčio R1-N(R3)H formulę, arba jo blokuoto darinio reakciją su junginiu, turinčiu 4 formulę:LC(O)-Y1 —X2 -_X3_X4 5R2 _XS_ X8 _X7_X6 F X (4) ,5 arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y1 yra jungtis,-O- arba -N(R3)- ir kiekvienas R1, R2, R3, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 ir X9 yra kaip nurodyti skyriuje “Išradimo esmė” ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X1 yra -N(R3)C(O), -N(R3)C(O)O- arba -N(R3)C(O)N(R3)-;(h) junginio, turinčio R1-X1-Y2 formulę arba jo blokuoto darinio reakciją su10 junginiu, turinčiu 5 formulę:L C (O ) _ Y 3 —X 4 5R2 X9 X8 _ X 7 _ X θ (5) ,15 arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y3 yra jungtis,-O- arba -N(R3)- Y2 yra, atitinkamai, piperazin-1-ilas, piperid-1 -ilas arba HN(R3)-(Ci. 8)alkilas, ir kiekvienas R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 ir X9 yra kaip nurodyti skyriuje “Išradimo esmė” ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X2 yra 1,4-piperazinilenas arba 1,4-piperidilenas ir X3 yra -C(O)-> 20 OC(O)O- arba -C(O)N(R3)- arba kurioje X2 yra (Ci-sjalkilenas ir X3 yra N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- arba -N(R3)C(O)N(R3)-;(i) 2 arba daugiau molinių ekvivalentų junginio, turinčio R1-X1-Y2 formulę, arba jo blokuoto junginio reakciją su junginiu, turinčiu 6 formulę:L C (O ) _ Y 3 _X 4 5L C (O ) _ y 7 _X θ (6), arba su jo blokuotu dariniu, kurioje L yra pasišalinanti grupė, Y3 ir Y7 yra5 nepriklausomai jungtis, -O- arba -N(R3)-, Y2 yra piperazin-1-ilas, piperid-1-ilas arba HNįR^/Cvejalkilas arba HN(R3)-hetero(Ci.e)alkilas ir kiekvienas R1, X1, X4, X5 ir X6 yra kaip nurodyti skyriuje “Išradimo esmė” ir po to, jeigu reikia, deblokuoja, gaunant I formulės junginį, kurioje X2 ir X8 kiekvienas yra 1,4-piperazinilenas arba 4,1 -piperidilenas ir X3 ir X7 nepriklausomai yra -C(O)-, -OC(O)O- arba -C(O)N(R3)-,10 arba kurioje X2 ir X8 kiekvienas yra (Cvsjalkilenas arba hetero(Ci-e)alkilenas ir X3 ir X2 nepriklausomai yra -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- arba -N(R3)C(O)N(R3)-, atitinkamai;(j) pasirinktinai junginio, turinčio I formulę, kurioje R4 yra aminas reakciją su cianamidu, gaunant I formulės junginį, kurioje R4 yra guanidinas;15 (k) tolimesnį pasirinktinai I formulės jungino pavertimą į jo farmaciškai priimtiną druską;(l) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio druskos pavertimą į jo nedruskos formą;(m) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio neoksiduotos formos20 paverimą į jo farmaciškai priimtiną /V-oksidą;(n) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio /V-oksido formos pavertimą j jo neoksiduotą formą;(o) tolimesnį pasirinktinai i formulės junginio nederivatizuotos formos pavertimą į jo farmacinę provaisto formą; ir25 (p) tolimesnį pasirinktinai I formulės junginio provaisto formos pavertimą} į jo nederivatizuotą formą.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2313996P | 1996-07-30 | 1996-07-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT99019A LT99019A (lt) | 1999-07-26 |
| LT4587B true LT4587B (lt) | 1999-12-27 |
Family
ID=21813327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT99-019A LT4587B (lt) | 1996-07-30 | 1999-03-01 | Nauji junginiai ir kompozicijos, skirti gydyti ligas, susijusias su triptazės aktyvumu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| LT (1) | LT4587B (lt) |
-
1999
- 1999-03-01 LT LT99-019A patent/LT4587B/lt not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (9)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT99019A (lt) | 1999-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU733621B2 (en) | Novel compounds and compositions for treating diseases associated with tryptase activity | |
| RU2159229C2 (ru) | Производные циклоалкилена или гетероциклоалкилена, фармацевтическая композиция, аэрозольное устройство и способ лечения | |
| RS57101B1 (sr) | Derivati tipa azaindazola ili diazaindazola kao lek | |
| BG105788A (bg) | Сулфамато хидроксамова киселина като металопротеазен инхибитор | |
| WO2000027826A1 (de) | Neue pyrimidine, deren herstellung und verwendung | |
| WO2000072834A9 (en) | Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property | |
| US6489327B1 (en) | Tryptase inhibitors | |
| CA2560649A1 (en) | [4-(5-aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-(4-bromo-3-methyl-5-propoxy-thiophen-2-yl)-methanone hydrochloride as an inhibitor of mast cell tryptase | |
| EP1115731A2 (de) | Neue pyranosen | |
| LT4587B (lt) | Nauji junginiai ir kompozicijos, skirti gydyti ligas, susijusias su triptazės aktyvumu | |
| US7015325B2 (en) | Tryptase inhibitors | |
| US6673786B1 (en) | Tryptase inhibitors | |
| EP1874739B1 (en) | Pharmaceutically active diazepanes | |
| DE60021521T4 (de) | Isonipecotamide zur behandlung von integrin vermittelten störungen | |
| US6815557B2 (en) | Tryptase inhibitors | |
| MXPA99001105A (en) | Novel compounds and compositions for treating diseases associated with tryptase activity | |
| NZ506614A (en) | Compounds for treating diseases associated with tryptase activity | |
| LV12458B (en) | COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TRIPTASE ACTIVITY-RELATED DISEASES | |
| US20040192734A1 (en) | 4-(3-aminomethylphenyl)piperidin-1-yl]-[5-(2-fluorophenylethynyl)furan-2-yl]-methanone as an inhibitor of mast cell tryptase | |
| DE19618970A1 (de) | Neue Thiazolopyridine | |
| KR20000069063A (ko) | Ｎ-(이미다졸릴부틸)벤젠설폰아미드 유도체, 이들의 제법 및치료에의 응용 | |
| EP1789389A1 (en) | Piperidine compound and process for preparing the same | |
| MX2007016094A (en) | Substituted phenylphosphates as mutual prodrugs of steroids andî²-agonists for the treatment of pulmonary inflammation and bronchoconstriction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD9A | Change of patent owner |
Free format text: 20010731 * AXYS PHARMACEUTICALS,INC.,US |
|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20020730 |