CZ298896A3

CZ298896A3 - Sweetening salts, process for preparing a liquid medium containing such sweetening salts, crystal modification of a sweetening salt and application of a sweetening salt

Info

Publication number: CZ298896A3
Application number: CZ962988A
Authority: CZ
Inventors: John Charles Fry; Soolingen Jacob Van
Original assignee: Holland Sweetener Co
Priority date: 1995-10-11
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 1997-04-16
Also published as: HRP960462A2; EP0768041B1; NZ299540A; CA2187502C; EA000281B1; CN1155995A; AR003857A1; EP0768041A1; UA45335C2; DK0768041T3; ATE229757T1; IL119399A0; PE26898A1; PL184076B1; AU6797196A; BA96131A; US5827562A; BG61928B1; ZA968567B; NO964304D0

Description

Sladící soli, způsob přípravy kapalného média obsahujícího tyto sladící soli, krystalová modifikace sladící soli a použití sladící soli.

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy sladících solí skládajících se ze dvou sladících složek. Vynález se zejména týká přípravy sladících solí skládajících se ze dvou sladících složek v kapalném prostředí, přičemž se vychází ze sladidla odvozeného od aspartové kyseliny a z derivátu organických sladících kyselin, který odpovídá intenzivnímu sladidlu neodvozenému od aspartové kyseliny. Vynález se také týká nových sladících solí s dobrou tepelnou stabilitou a s nízkým obsahem vlhkosti a zvláště nové krystalové modifikace soli aspartamu a acesulfainové kyseliny. Dále se tento vynález týká použití sladících solí v potravinových směsích, v cukrovinkách, ve sladkostech, ve žvýkačkách atd. Vynález se dále týká přípravy těchto sladících solí.

Dosavadní stav techniky

Patentový spis ES-A-8604766 uvádí například způsob přípravy solí aspartové kyseliny odvozených od sladidla aspartamu (a-L-aspartyl-L-fenylalaninmethylester dále uváděn jako APH) a sacharínové kyseliny (3-oxo-2,3-dihydro1,2-benzisothiazol-l,1-dioxid). Patentový spis ES-A-8604766 se také zmiňuje o kyselině acesulfanové a kyselině glycyrrhizinové jako o potenciálních výchozích látkách.

Podle této publikace se jak derivát organické sladící kyseliny (přičemž se jeví, že prakticky bylo použito jen sacharínové kyseliny), tak organická sladící kyselina sama rozpouští v methanolu, poté je přidáno ve vztahu ke kyselině ekvimolární množství aspartamu a vzniklá směs se zahřívá na 40 *C až 50 *C dokud se nezíská roztok, krerý je následně odpařen na rotační odparce (dokud nevznikne pevná látka nebo až do předem stanovené koncentrace) a vzniklá sul muže být znovu získána, výhodně s použitím přídavku organického rozpouštědla mísitelného s methanolem, buď ve formě nerozpustného produktu nebo v přidaném rozpouštědle nebo v získaném rozpouŠtědlovéra systému. Hlavní nevýhodou tohoto postupu je skutečnost, že se pracuje s organickou kyselinou. V důsledku toho je použitelnost tohoto způsobu v zásadě limitována na přípravu sacharinátů, neboť jiné vhodné organické sladící kyseliny,vyjma sacharínové kyseliny,jsou obecně nestabilní, a proto se těžko získávají. Přihlašovatel zjistil, že špatných výsledků je také dosahováno v případě, když způsob popisovaný v ES-A-8604766 je analogicky jako příprava produktů ze sacharínové kyseliny proveden na základě organické sladící kyseliny jiné než kyselina sacharínové. Zatím nejsou známy žádné jiné způsoby přípravy těchto solí. Navíc, jak bude vysvětleno v příkladech provedení této přihlášky, přihlašovatel také zjistil, že soli získané použitím postupu podle ES-A-8604766, který je limitován pokud se týče jeho obecné použitelnosti, mají relativně vysoký obsah vlhkosti a omezenou tepelnou stabilitu. Platí to zvláště v případě soli aspartamu a kyseliny acesulfaraové připravené analogickým způsobem jako v ES-A-8604766.

V současné době je známo velké množství intenzivních sladidel. Velký počet těchto sladidel je odvozen od kyseliny aspartové. Například aspartam (a-L-aspartyl-Lfenylalaninmethylester, APM) je nyní jedno z nej důležitějších intenzivních sladidel. Sladivost APM je asi 200 krát větší než sladivost cukru. Příkladem jiných sladidel odvozených od aspartové kyseliny jsou odpovídající nižší alkylestery APM, estery L-aspartyl-D-serinu a L-aspartyl-D-threoninu (viz. publikace : Aryoshi a kol·, Bull. Chem. Soc. Jap., 47, 326 (2974)), estery L-aspartyl-D-alaninolu a L-asparty1-D-serinolu (viz. patent Spojených Stáru amerických č, US-A-3 971 822),

3-L-a-asparty1-D-alanylamido-2,2,4,4tetramethylthietanylaminu (alitam, viz. evropský patent č. EP-A-0034876, přibližně 2000 krát větší sladivost než sladivost cukru). a řada dalších sloučenin.

Navíc jsou známa různá jiná syntetická intenzivní sladidla, která nejsou odvozena od aspartové kyseliny, ale od jiných organických kyselin. V této patentové přihlášce se pro ně užívá výraz organické sladící kyseliny. Příkladem jsou již dlouho známá sladidla acesulfara-K (6-methyl-1,2,3-oxathiazin-4(3K)-on-2,2-dioxid, v dalším označován jako AceK, 200x větší sladivost než cukr, viz. patent Spojených států amerických č. US-A-3 689 486), sacharin-Na (2,3-dihydro-3-oxobenzisosulfonazol sodný, 300x větší sladivost než cukr) a cyklamát-Na (cyklohexylsulfamát sodný, 30x větší sladivost než cukr). Je dokázáno, že především sodné, vápenaté a draselné soli těchto kyselin mají vhodné sladivé vlastnosti. Tato sladidla jsou, stejně jako APM, ve velkém množství používána pro slazení potravin, jako jsou nealkoholické nápoje, dietní výrobky, žvýkačky, cukrovinky, sladkosti atd. Zmíněné organické sladící kyseliny jsou samy o sobě jako sladidla méně vhodné, protože jsou buď nestabilní, nebo vykazují méně vhodný chuťový profil. Navíc jsou tyto organické sladící kyseliny jen málo rozpustné ve vodě.

Je Třeba poznamenat, že možnosti užití intenzivních sladidel v různých výrobcích mohou být omezeny v důsledku chemické a/nebo tepelné nestability sladidel během přípravy a/nebo skladování konečných produktů s jejich obsahem. Termická stabilita sladidel je například důležitým kritériem pro výběr sladidla pro použití v cukrářských výrobcích. Kupříkladu použití aspartamu nebo jeho derivátů je v těchto případech limitováno v důsledku jejich relativné nepříznivé tepelné stability. V této souvislosti je poznamenáno v patentu Spojených států amerických ě. US-A-4 439 460, sloupci 1, řádku 30 a následujících, že v současnosti známé soli aspartamu mají obecně tu nevýhodu, že nemají požadovanou termickou stabilitu, a z tohoto důvodu nejsou použitelné univerzálně. Z toho plyne, že pouze některé sulfátové (S0₄ ) a organosulfátové (RSO^~) soli aspartamu mají dostatečnou tepelnou stabilitu.

Patentový spis ES-A-8604766 uvádí, že soli na bázi dvou intenzivních sladících složkách mohou mít, af už v pevné nebo v rozpuštěné formě, (synergické) sladící vlastnosti aniž by byla pozorována hořká chuť kyseliny, stejně jako mohou mít další výhody pokud jde o rychlost rozpouštění, atd., ale tyto soli zřejmé dosud těžko nalézaly praktické využití právě vzhledem k jejich omezené dostupnosti a malé tepelné stabilitě.

Z tohoto důvodu je potřeba vyvinout univerzálnější, jednodušší způsoby přípravy sladících solí skládajících se ze dvou sladících složek tvořených jednak sladidlem odvozeným od aspartové kyseliny a jednak organickou kyselinou odpovídající intenzivnímu sladidlu, které není odvozeno od aspartové kyseliny, kde výsledné sladící soli je možné získat v tepelně stabilní formě a s nízkým obsahem vlhkosti bez výše zmiňovaných nedostatků, zvláště bez omezení, že postup výroby musí být založen na zmíněné organické kyselině.

Podstata vynálezu

Podle předmětného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že sladící soli skládajících se ze dvou sladících složek mohou být připraveny v tepelné stabilní formě a s nízkým obsahem vlhkosti v kapalném prostředí velmi vhodným způsobem, který vychází ze sladidla odvozeného od aspartové kyseliny a z derivátu organické sladící kyseliny, který odpovídá intenzivnímu sladidlu neodvozenému od aspartové kyseliny, přičemž se přidává do kapalného prostředí v jakémkoliv pořadí kroků a), b), a c);

(a) jako složka (i) sladidlo odvozené od aspartové kyseliny, (b) jako složka (ii) sůl organické sladící kyseliny, která odpovídá intenzivnímu sladidlu neodvozenému od aspartové kyseliny, (c) jako složka (iii) silná kyselina, a (d) složky přítomné v systému se poté ponechají reagovat nejméně minutu, výhodně za míchání, čímž vznikne sladící sůl, a (e) sladící sůl se odděluje od výsledné reakční směsi

Tímto způsobem byla vyvinuta univerzálně použitelná jednoduchá metoda vhodná pro přípravu sladících solí bez nevýhod spočívajících v nestabilitě většiny důležitých organických sladících kyselin, které by mohly být užity jako výchozí materiál.

V jednom z prvních odstavců této přihlášky již byl uveden neúplný seznam sladidel odvozených od kyseliny aspartové, kterých může být v rámci tohoto vynálezu užito jako výchozích látek. Tyto látky jsou v této přihlášce označovány jako složka (i) nebo výchozí materiál (i). Z této skupiny složek je výhodné použito jako výchozího materiálu (i) aspartamu a alitamu, neboť produkty podle tohoto vynálezu z nich odvozené mají dobré chuťové vlastnosti, nízkou vlhkost a dobrou termickou stabilitu.

Výše jsou také uvedeny neomezující příklady (solí) organických sladících kyselin, odpovídajících intenzivním sladidlům neodvozených od aspartové kyseliny, kterých může být užito v rámci tohoto vynálezu jako výchozích látek. Dále budou tyto látky označovány jako složka (ii) nebo výchozí materiál (ii). Soli organických sladících kyselin užité při způsobu podle tohoto vynálezu jsou přednostně vybrány ze skupiny tvořené solemi draselnými, sodnými, vápenatými, amonnými a solemi sekundárních a terciálních aminů. Zvláště výhodné výchozí materiály jsou příslušné soli organických kyselin ze skupiny tvořené kyselinou acesulfamovou, kyselinou sacharlnovou a kyselinou cyklámovou.

Při postupu podle tohoto vynálezu nemusí být výchozích materiálů i) a ii) užito v suché nebo prakticky suché formě. Například je tak možno užít vlhkou krystalickou hmotu získanou při způsobu výroby sladidla odvozeného od aspartové kyseliny, například husté suspenze obsahující 2 % až 6 % hmotnostních APM ve vodě, nebo vlhký krystalický filtrační koláč APM s obsahem vlhkosti například 30 % až 70 % hmotnostních, který se získá v dalším kroku způsobu po oddělení pevné látky od kapaliny odstředěním nebo jinou separační technikou. Je také možno jako výchozího materiálu užít vodné suspenze obsahující dispergační činidlo, například suspenze obsahující 10 % až 70 % hmotnostních APM ve vodě, která je běžně komerčně dostupná pod označením NutraSweet Cusrom Liquid.

Postup podle vynálezu lze v zásadě provádět v jakémkoli kapalném médiu. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že za použitých podmínek reakce je třeba aby médium bylo inertní (to znamená, že nevratně nereaguje) vzhledem k použitým výchozím materiálům a získaným produktům.

Kapalným médiem ve smyslu popisu předmětného vynálezu je proto míněno jakékoli médium, které je inertní ve vztahu k reakčním složkám (složkám (i) a (ii) použitým jako výchozí materiály), ke konečným produktům a k silné kyselině, a které je při reakci pří zvoleném rozmezí teplot kapalné. Pokud je během jednoho nebo více kroků tohoto postupu v závislosti na zvoleném kapalném médiu v tomto médiu přítomna pevná látka složená z jedné nebo více výchozích látek (i) a (ii) a/nebo požadované sladící soli nebo anorganická sůl tvořená během procesu, je v rámci této přihlášky také užito termínu suspenze. Při postupu podle tohoto vynálezu je suspenze přítomna v mnoha případech. Není to však na překážku uskutečnění postupu. Je dokonce výhodné, pokud je přítomno v reakční směsi po kroku (d) alespoň 1 % hmotnostní pevných látek. Obvykle má taková suspenze obsah pevných látek alespoň 1 % hmotnostní vztaženo na součet hmotností kapalného média, použitých výchozích materiálů a silné kyseliny. Je však také možný vyšší obsah pevných látek, suspenze může mít například obsah pevných látek až % hmotnostních nebo dokonce 60 % hmotnostních, vztaženo na součet hmotností kapalného média, užitých výchozích látek a silné kyseliny bez toho, že by bylo znemožněno míchání. Proto může být těžko určena přesná horní hranice obsahu pevných látek. Je to dáno hlavně praktickými ohledy na možnost míchání a viskozitu systému během a na konci procesu. Odborník v oboru může konkrétní hodnotu lehce určit. Možnost míchání systému může být výhodně zlepšena přídavkem dispergačních činidel, například hexaethylcelulozy (HEC) . V závislosti na kapalném médiu a na podmínkách zvolených pro daný proces múze být postup podle vynálezu prováděn zcela nebo z větší části v roztoku, to znamená bez přítomnosti pevné látky či pevných látek.

Avšak se zřetelem na vyšší objemový výtěžek, kterého lze dosáhnout, a na vyšší čistotu konečného produktu, je tento postup výhodně prováděn za podmínek, kdy je v reakčním systému přítomno alespoň 1 % hmotnostní pevných látek, výhodně již před krokem (c), ale rozhodně na konci kroku (d). Uvedenou pevnou látkou nemusí být nezbytně požadovaná sladící sůl sama, ale může to být, v závislosti na volbě kapalného média, také anorganická sůl. Detailně to bude vysvětleno dále.

Z praktických a ekonomických důvodů je kapalné médium výhodně vybráno ze skupiny, kterou tvoří voda, méně či více polární organická rozpouštědla, jako jsou například nižší alkoholy (obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů) nebo ketony, jako je například aceton nebo methylisobutylketon (MIBK), nebo halogenované uhlovodíky obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo estery (například ethylacetát) nebo ethery, jako je například methyl-t-butylether (MTBE), dibutylether, diethylether a tetrahydrofuran, a nepolární organická rozpouštědla, jako jsou alkany (například pentan, hexan, cyklohexan, petrolether), aromatická rozpouštědla (například toluen nebo benzen), stejné jako s vodou mísítelná nebo s vodou němísitelná rozpouštědla, jako je například roztok získaný smícháním methanolu a methylethylketonu (MEK), MIBK nebo MTBE ve vhodném poměru, nebo jiné směsi s výše uvedenými kapalinami včetně vodných médií. 0 vodném médiu se v rozsahu tohoto vynálezu hovoří v případě, že kapalné médium obsahuje podstatné množství vody, například alespoň 50 % z celkové hmotnosti kapalného média. Toto kapalné médium už může případné obsahovat určité množství silné kyseliny, složky (iii).

Jako kapalné médium je výhodně použito vodné médium.

Na jedné straně je to výhodné proto, že při použití solí organických sladících kyselin s alkalickými kovy (kovy alkalických zemin), zůstávají anorganické soli přítomné na konci procesu v roztoku, zatímco požadované sladící soli mohou být získány z vodných médií přímo jako pevná látka. Pokud je postup podle vynálezu prováděn ve vodném médiu, je pravidlem, že je získána suspenze už po přídavku složky (i) a na konci procesu jsou přítomny ponejvíce pevné látky, a proto bývá nazýván tento proces ve vodných médiích jako proces suspenzní konverze (slurry conversion). Obecněji lze k lepšímu vystihnutí postupu podle tohoto vynálezu, který probíhá v závislosti na takových faktorech, jako je volba kapalného média, zcela nebo z větší části bez přítomnosti pevných látek, a při kterém požadovaná sladící sůl například zůstává v roztoku, použít k charakterizaci tohoto postupu také termínu transsalifikace (trans-salification process). V případě, že je konverze podle vynálezu prováděna například v methanolu nebo ethanolu, obecně zůstává vytvořená sladící sůl na konci procesu v roztoku a anorganická kyselina se sráží. I v tomto případě je možno tento postup nazvat suspenzní konverze.

Izolace požadované sladící soli z reakční směsi v kroku (e) je prováděna oddělením pevné látky od kapaliny. Pokud je samotná sladící sůl na konci kroku (d) přítomna jako pevná látka, může proběhnout přímo oddělení pevné látky od kapaliny, výhodně poté, co je reakční směs v určitém rozsahu zahuštěna částečným odpařením kapalného média, výhodně za sníženého tlaku. Když je na konci kroku (d) přítomna sladící sůl v roztoku (například pokud je způsob prováděn v methanolu nebo ethanolu), a anorganická sůl je přítomna jako pevná látka, může být nejprve odstraněna anorganická sůl běžným způsobem oddělujícím pevnou látku od kapaliny, následně je pak sladící sůl vykrystalizována z filtrátu ochlazením nebo přídavkem druhého kapalného média, výhodně v kombinaci s úplným odstraněním kapalného média (například pomocí sprejového sušení, neboli rozstřikovacího sušení) nebo za použití koncentračního kroku, ve kterém je roztok částečně odpařován, dokud se nevytvoří sraženina. Následné oddělení vysrážené sladící soli je provedeno odstraněním pevné látky od kapaliny. Získaná sladící sůl je výhodně dále sušena. Ve všech případech je v zásadě možno říci, že probíhá selektivní krystalizace sladící soli.

Pro postup podle vynálezu není nezbytné odstranění veškeré nebo části anorganické soli, která se tvoří v procesu suspenzní konverze. Pomocí volby vhodného kapalného média, tedy takového média, aby jak rozpustnost vzniklých sladících soli, tak rozpustnost vzniklé anorganické soli, byla relativně velká, dokonce při teplotách od 20 ”C do 40 C, může být výhodně užita získaná reakční směs například přímo ke sprejovému sušení. Relativně vysoké rozpustnosti jak vzniklých sladících solí, tak anorganických solí může být dosaženo užitím kombinací směsí rozpouštědel, jako je například systém voda/methanol (nebo ethanol) s vysokým obsahem methanolu (ethanolu), například od asi 60 % objemových do asi 95 % objemových. Odborník pracující v daném oboru může snadno určit, za jakých podmínek může být vhodně proveden proces sprejového sušení (rozstřikovací sušení) bez (předchozího nebo průběžného) odstranění anorganických solí .

Na druhé straně jsou vodná média výhodná, neboř bylo zjištěno, že sladící soli získané za použití vodného média mají nej lepší vlastností, zvláště co se týče nižší vlhkosti a dobré tepelné stability. Nejvýhodnější vodné médium je sama voda, také proto, že je možno z ní získat velké krystaly, což je výhodné při oddělování kapaliny a pevné látky. Jak bude vysvětleno dále, pokud je způsob podle tohoto vynálezu prováděn ve vodě jako kapalném médiu, zvláště soli aspartamu a acetylsulfamové kyseliny jsou získány v nové, vysoce výhodné krystalové modifikaci. Navíc je voda zvláště výhodná jako kapalné médium z toho důvodu, že nehledě na nepatrné množství kapaliny, nejsou v konečném produktu přítomny žádné zbytky organických rozpouštědel. Pokud je jako výchozího materiálu použito amonných nebo amoniových solí organických kyselin, může být také způsob padle vynálezu výhodně prováděn jak ve vodném médiu, tak v médiu majícím organickou podstatu.

Koncentrace dávek složek (i) a (ii) užitých jako kapalné médium není kritická, přičemž tyto látky je možno použít ve velmi širokém rozmezí. Je zřejmé, že z ekonomických důvodů bude výhodné užití vyšších koncentrací. To platí i v případě, že je v systému, přítomna pevná látka, například v množství více než 10 To hmotnostních a výhodně v množství 30 % až 50 % hmotnostních, nebo dokonce vyšší koncentrace, například 60 % hmotnostních. Navíc je samozřejmé, že případná vyšší koncentrace je výhodná nejen pro takzvaný proces suspenzní konverze, ale také pro způsob, který je ve zvoleném kapalném médiu a za zvolené teploty prováděn zcela nebo z větší části v roztoku.

Poměr mezi výchozími materiály (i) a (ii) při postupu podle vynálezu se muže obecně pohybovat v širokých rozmezích. Pravidlem je, že molární poměr složek (i) a (ii) může být vybrán v intervalu od 0,2 : 1 do 5 : 1, výhodné v intervalu od 0,5 : 1 do 2 : 1. V těchto intervalech bylo potvrzeno, že je možné při vhodném výběru kombinace výchozích materiálů (i) a (ií), silné kyseliny, kapalného média a jiných podmínek procesu, získat výhodně sladící sůl v pevné formé, která skutečně sestává pouze ze solí sladidla odvozeného od aspartové kyseliny a od organické sladící kyseliny v poměru 1:1. Pokud je kapalné médium vybráno tak, že buď ;

(a) složka (i) nebo (ii), která byla jako výchozí materiál přítomna v přebytku a zbývá na konci procesu, zůstává v roztoku a sladící sůl je přítomna jako sraženina, nebo (b) sladící sůl zůstává v roztoku, zatímco složka (i) nebo (ií), která je přítomna v přebytku, je přítomna jako pevná látka, získává se ponejvíc sůl v poměru 1:1, přestože molární poměry sloučenin (i) a (ii) se liší od daného poměru 1:1. Varianta (a) nastává například ve vodném prostředí, varianta (b) například v methanolu nebo ethanolu.

Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou množství složek (i), (ii) a (iii) vybrány tak, že produkt (sladící sůl) obsahuje v podstatě, to znamená alespoň 90 % hmotnostních, výhodně alespoň 95 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost sušiny, požadované sladící soli. Je třeba poznamenat, že přítomnost anorganických solí nezpůsobuje žádné interference ani při obsahu až 15 % hmotnostních, vztaženo na sladící sůl.

Ze stechiometrických důvodů a z důvodů úspornosti procesu je raolární poměr mezi výchozími materiály (i) a (ii) výhodně 1:1, Odborník pracující v daném oboru může vhodnou volbou množství a poměru použitých složek (i) a (ii), a také silné kyseliny (jak bude objasněno dále) záměrně docílit získání soli sladidla v pevné formě zůstávající jako požadovaný produkt na konci procesu spolu s částí jedné ze složek (i) nebo (ii) také v pevné formě za účelem dosažení pikantní chutě nebo stabilního profilu,

Výsledky dosažené ve snaze zajistit přítomnost přebytku výchozích materiálů v konečném produktu nejsou identické s výsledky získanými kombinací různých sladidel v určitých množstvích, ale mohou být snad s nimi nejlépe srovnány. Z praxe je známo použití kombinací (směsi) intenzivních sladidel (které mohou vést například k vzájemnému zesíleni sladivých účinků (synergie)), nebo jiných složek použitých za účelem zlepšení chuťového profilu nebo k odstranění hořké příchuti nebo jiných nežádoucích jevů. Takové kombinace sladidel mohou být obecně získány smísením jednotlivých složek. Hlavní nevýhodou takovýchto kombinací pevných složek je možnost jejich oddělení.

V místech, kde se v textu předmětného vynálezu hovoří o míšení, je tímto míšením míněno to, že systém je alespoň částečně uváděn do pohybu, například mícháním nebo protřepáváním, tak aby bylo dosaženo relativné homogenní distribuce různých přítomných složek a předešlo se místnímu nežádoucímu zkoncentrování silné kyseliny. To může způsobit nežádoucí vedlejší reakce, jako je hydrolýza. Příliš silného míšení však není třeba. Tato síla míchání je dána také hustotou a míchatelností suspenze, která se může v určitém momentu během procesu objevit. Zpravidla je však doporučováno pouze mírné míšení. Dokonce i bez míšení je dosahováno dobrých výsledků, možná také díky krystalizací, která probíhá během procesu při transsalifikaci. Zvláště v případě, kdy je postup prováděn ve vodném prostředí, probíhá dokonce lépe bez míšení. Míchání není třeba provádět zejména v případě, že je silná kyselina dávkována postupně. Navíc v přítomnosti suspenze po rychlém přídavku silné kyseliny pravidelně dochází k prudkému zhoustnutí, což činí míchání suspenze obtížným.

Transsalifikace při postupu podle tohoto vynálezu obecně probíhá relativně rychle. Také když je reakce prováděna jako suspenzní konverze, stačí v zásadě k úplné konverzi v kroku (d) nechat složky reagovat dokonce při pokojové teplotě alespoň jednu minutu.

Vhodnou silnou kyselinou, která může být užita v rámci tohoto vynálezu, je obecně organická nebo anorganická kyselina, která má pK_&, které je nižší, než pK_a sladidla odvozeného od aspartové kyseliny, avšak výhodně je vybrána ze skupiny tvořené kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou. Silná kyselina použitá v kroku (c), složka (iii), může být aplikována ve formé roztoku (který může být zředěný až silně koncentrovaný) silné kyseliny v kapalném médiu používaném v rámci daného postupu. Silná kyselina je zejména použita v roztoku téhož kapalného média, které je použito při prováděném postupu. Pokud je užitou kyselinou kyselina chlorovodíková, přídavek v kroku (c) může být také proveden pomocí zavádění plynného chlorovodíku HC1.

Alespoň jedna dávka silné kyseliny je přidána v kroku (c) , ale další přídavky mohou také probíhat, výhodně postupně, během kroku (d).

Množství silné kyseliny užité v kombinaci kroků (a) až (c) , kde je výhodně jedna dávka silné kyseliny přítomna už v kapalném médiu, a v kroku (d), kde přídavek silné kyseliny probíhá výhodně postupně, není kriticky důležité a může se pohybovat v širokých mezích, obecně činí alespoň 25 % (v ekvivalentech H⁺) množství složky (i). Jestliže je celkové množství použité kyseliny menší, než ekvivalent (v H⁺) vztaženo na sladidlo odvozené od aspartové kyseliny, není možná 100 % konverze této látky na požadovanou sladící sůl, takže část této látky může zůstat přítomna v konečném produktu jako pevná látka vedle vzniklé pevné sladící soli.

V žádném případě nejsou námitky proti tomu, aby množství silné kyseliny bylo větší než 100 % (v ekvivalentech H⁺) množství složky (i). Přebytek silné kyseliny potom obecně zůstává v roztoku. Avšak množství silné kyseliny není vhodné volit tak velké, aby pH reakčního systému kleslo na úroveň, kdy začínají probíhat nežádoucí vedlejší reakce, jako je hydrolýza. Jestliže je celkové použité množství silné kyseliny vyšší než ekvivalentní množství (v H⁺) vztaženo na sladidlo odvozené od aspartové kyseliny, potom tato skutečnost budeo méně přijatelná z ekonomického hlediska vzhledem ke zbytečně vysoké spotřebě silné kyseliny a neutralizacím, atd., které je nutno provést v některém z dalších kroků, tohoto postupu. Jestliže je přítomnost zbytkového AceK v konečném produktu považována za nežádoucí, například z hlediska chuťového profilu, což může být například případ, kdy je užit přebytek acesulfamové soli (například AceK) vzhledem k APM při přípravě aspartam-acesulfamové soli, pak je možno doporučit zvolit množství silné kyseliny (v H⁺) alespoň ekvivalentní množství užitého AceK. Jak už bylo vysvětleno, závisí to částečně na zvoleném kapalném médiu.

Podle vynálezu nebylo prokázáno, že by bylo důležité pořadí dávkování složek (i), (ii) a silné kyseliny (iii) .

Bez jakýchkoli zásadních vlivů na získaný produkt je možno zvolit jakékoli pořadí přídavků do kapalného média. Je však možno doporučit dávkování jedné ze tři složek (i), (ii) a (iii), výhodně silné kyseliny, k ostatním složkám až poté, co byly přidány do kapalného média. Výhodné mohou být dvě nebo tři složky přidány do kapalného média současně, například při výrobě soli aspartamu a acesulfamové kyseliny současným přidáním aspartamu a silné kyseliny nebo obdobně acesulfamu-K a silné kyseliny. V posledním jmenovaném případě to může být provedeno jak odděleně, tak ve formě směsi. Přídavek složky (složek) dosud nepřítomné (nepřítomných) výhodně probíhá po částech.

Pokud se v textu tohoto vynálezu hovoří o postupném přidávání jedné nebo více složek v jednom nebo více krocích (a), (b), (c) nebo (d), zvláště pokud jde o přídavek silné kyseliny, je zde míněno to, že složka se pomalu, například v intervalu od 5 minut do 2 hodin, přidává nepřetržitě nebo v malých dávkách do systému v závislosti na koncentraci v systému a na celkovém množství přídavku, tak aby se zabránilo nežádoucímu vysokému lokálnímu zvýšení koncentrace, zvláště pak u silné kyseliny. Optimální postup je odborník pracující v daném oboru schopen lehce zjistit.

Ve zvláště výhodném provedení způsobu podle vynálezu se složky (i) a (iii) nepřidávají odděleně, ale místo toho se vychází z přídavku soli sladidla odvozeného od aspartové kyseliny a silné kyseliny, například soli APM.HC1. Výhodné se to provádí v množství, které je nad prahem rozpustnosti této soli. Následně se přidává složka (ii), načež následuje ponechání složek přítomných v systému alespoň jednu minutu, aby mohly zreagovat za vzniku požadované sladící soli. Obráceně je také možné si připravit první složku (ii), načež je přidána sůl sladidla odvozeného od aspartové kyseliny spolu se silnou kyselinou. V případě, že se toto zvláště výhodné provedení postupu podle vynálezu provádí ve vodném prostředí, užívá se výhodně proces suspenzní konverze”, což znamená, že je použito koncentrací přinejmenším vyšších než

3,5 % hmotnostních, ale výhodněji mnohem vyšších, například vyšších než 10 % hmotnostních a dokonce vyšších než 30 % hmotnostních, například 50 % hmotnostních.

Je třeba poznamenat, že pokud je způsob popsaný v patentovém spisu CA-A-1027113 prováděn ve vodném prostředí, vykazuje určitou podobnost s těmito specifickými, zvláště výhodnými provedeními, ale není přirozeně s nimi shodný, neboř za předpokladu že je postup podle uvedeného kanadského patentu prováděn ve vodném prostředí, měl by být prováděn při nízkých koncentracích, pravděpodobně maximálně do 2,5 % hmotnostních, protože všechny reagující látky musí být v roztoku. Navíc díky odstraňování rozpouštědla vede tento ekonomicky nevýhodný postup ke konečnému produktu, který obsahuje méně než 90 % žádaných solí sladidel. Tento postup je tudíž méně vhodný.

V jiném výhodné provedení je sůl organické sladící kyseliny, která je použita v kroku (b), připravena in šitu reakcí organické sladící kyseliny a báze. Výhodnými bázemi jsou hydroxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin a hydroxid amonný, stejně jako primární, sekundární a terciární aminy a amoniak.

Postup podle vynálezu může být v zásadě prováděn při jakékoli vhodné teplotě v rozmezí -20 ’C až +90 ’C za předpokladu, že systém zůstane v kapalné formě a je schopen míchání. Při příliš nízké teplotě vodného prostředí hrozí riziko zamrznutí, zatímco při příliš vysoké teplotě, také hlavně ve vodném prostředí, může dojít ve značném rozsahu k tepelnému rozkladu výchozích materiálů a produktů, například k hydrolýze esterů. Pokud je celý způsob prováděn při teplotě okolí, dosahuje se rovněž dobrých výsledků co se týče tepelné stability a nízkého obsahu vlhkosti nakonec získaného pevného produktu. Výhodně je však krok (d) tohoto způsobu prováděn při zvýšené teplotě, výhodně v rozmezí od 40 “C až 70 *C, načež je výsledný systém postupně ochlazen na teplotu v rozmezí 0 ’C až 20 ’C, neboť podle tohoto provedení, zvláště při provádění konverze ve vodném médiu, má pak získaná sladící sůl výtečnou filtrovatelnost a dobré užitné vlastnosti.

V případě potřeby může být sladící sůl získaná způsobem podle tohoto vynálezu po oddělení následně běžným způsobem promyta a vysušena. Poté je také možno provést běžným způsobem další rekrystalizací a/nebo další přečištění. Velmi výhodným způsobem sušení sladící soli, při kterém v závislosti na volbě kapalného média není dokonce ani nutná separace anorganické soli, je sprejové sušení, neboli rozstřikovaci sušení.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží nové sladící soli skládající se ze dvou složek, ze sladidla odvozeného od aspartové kyseliny a z organické kyseliny odpovídající intenzivnímu sladidlu, které není odvozeno od kyseliny aspartové. Tyto nové sladící soli vykazují dobrou tepelnou stabilitu, to znamená stabilitu odpovídající menší než 0,5 %-ní degradaci po 60 minutách zahřívání při teplotě 120 *C nebo menší než 0,5 %-ní degradaci při zahřívání při teplotě 70 ’C po dobu 70 hodin, a vlhkost menší než 0,5 % hmotnostního, výhodně menší než 0,35 % hmotnostního. Tyto sladící soli jsou získány zvláště v případě, ze je postup podle vynálezu prováděn ve vodě jako kapalném médiu.

S překvapením bylo zjištěno, že tyto sladící soli získané z vody mají dobrou tepelnou stabilitu a mohou být jednoduše získány s obsahem vlhkosti, který je, ve srovnání s jinými známými sladidly, často nižší než 0,5 % hmotnostního, výhodně menší než 0,2 % hmotnostního a často dokonce menší než 0,15 % hmotnostního. Dobrou tepelnou stabilitou se v tomto kontextu rozumí to, že získané produkty při zahřívání při teplotě 120 C po dobu jedné hodiny (respektive při teplotě 70 *C po dobu 70 hodin) nevykazují větší rozklad než 0,5 % hmotnostního. Pokud rozklad při záhřevu při teplotě 140 C po dobu jedné hodiny nepřekročí 0,5 % hmotnostního, může být tepelná stabilita označena za velmi dobrou.

Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že s klesající vlhkostí získaných sladících solí může být dosaženo lepší tepelné stability. To je zvláště výhodné v případech, kdy se dotyčných solí užije například v cukrářských výrobcích.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovnéž náleží nové krystalové modifikace sladících solí aspartamu a acesulfamové kyseliny. Rentgenové difrakční spektrum vzorku této nové krystalové modifikace je uvedeno na obrázku 1, který bude v dalším popsán podrobněji. Je třeba poznamenat, že poměry mezi intenzitami zmíněných difrakčních čar se mohou lišit aniž by to značilo, že je přítomna odlišná krystalová modifikace. Pro srovnání je na obrázku 2 uvedeno rentgenové difrakční spektrum soli získatelné způsobem podle patentového spisu ES-A-8604766. Detailně to bude dále vysvětleno v příkladech provedení tohoto vynálezu, které budou uvedeny dále. Rentgenové difrakční spektrum nové krystalové modifikace se vyznačuje charakteristickými rentgenovými difrakčními čarami při hodnotách D 11,8, 6,04 a 5,02, zatímco při hodnotách D 13,5 a 6,76 intenzivní čáry chybí (měřeno pomocí rentgenové difraktometrie za užití záření Cu-Κα).

V této souvislosti je třeba poznamenat, že difraktogramy na obrázcích 1 a 2 jsou ilustrovány ve formě, ve které jsou zvláště patrné charakteristické difrakční čáry (2Theta 2Θ). Hodnoty D mohou být snadno odvozeny z hodnot 2Θ za použití následujícího vztahu, založeném na Braggově zákonu:

D = X.» (2sin0) kde \ = 1,5418 Á (záření Cu-Ka)

Je třeba připomenout, že co se týče difrakčních čar určených hodnotami D, respektive v pozici 2, jsou přítomny případně chybí při hodnotách 20:

D = 11,8

6.04 5,02

13,5

6,76 = 7,48 20 = 14,65 2Θ = 17,65 2Θ= 6,54 20 = 13,08

Se svou dobrou tepelnou stabilitou, vysokou čistotou a nízkou vlhkostí jsou sladící soli získané postupem podle tohoto vynálezu, výhodně postupem prováděným ve vodném prostředí, nové. Dále se prokázalo, že tato dobrá tepelná stabilita, vysoká čistota a nízký obsah vlhkosti představuje důležitou a neočekávanou výhodu, pokud jde o šíři možností použití získaných produktů.

Tento vynález nyní nabízí velmi dobré možnosti využití několika sladících solí obsahujících sladidlo odvozené od aspartové kyseliny a organické sladící kyseliny odpovídající sladidlu, které není odvozeno od aspartové kyseliny. Vynález se také týká použití sladících solí vyrobených postupem podle vynálezu v potravinových směsích, cukrovinkách, sladkostech, žvýkačkách atd., a zvláště pak použití nových krystalových modifikací solí sladidel aspartamu a acesulfamové kyseliny v těchto výrobcích. V případě potřeby jsou sladící soli aplikovány ve formě preparátů, jako jsou směsi s jinými složkami, nebo jsou potaženy hydrofobním povlakem k ovlivnění tak zvaného uvolňování sladkosti (sweetness release).

Sladící soli podle tohoto vynálezu lze výtečně granulovat (například pomocí granulace mokrou cestou po přídavku asi 30 % až 35 % vody). Jsou také velmi vhodné pro lisování do tablet (například pomocí přímého lisování solí s jinými složkami tablet nebo zpracováním směsi získané sprejovým sušením sladících solí například s laktosou pro přímé lisování s jinými složkami tablet).

Výsledné sladící soli podle vynálezu mají řadu výhod. Díky nízkému zbytkovému obsahu vlhkosti získaného suchého produktu, stejné jako díky synergii, ke které dochází mezi sladkými složkami solí, mají získané produkty, zvláště v provedení, ve kterém je vzniklá anorganická sůl odstraněna před získáním sladící soli, ve srovnání s jinými směsmi složenými z jednotlivých sladidel nebo se samotnými sladidly tvořícími jeho složky na stejný hmotnostní základ, velmi vysokou sladivost. Z tohoto pohledu je také důležité, že sladící soli podle tohoto vynálezu neobsahují žádný alkalický kov nebo kov alkalických zemin, který vztaženo na hmotnostní základ nepřispívá nebo málo přispívá k sladivosti. Je třeba dále poznamenat, že díky jejich hygroskopickým vlastnostem je obvykle těžko možné získat jednotlivé složky jednoduchým způsobem s tak nízkým zbytkovým obsahem vlhkosti. Například sodná sůl sacharinu má obvykle vlhkost až 15 %, vápenatá sůl cyklamátu až 9 %, Sladící soli získané způsobem podle tohoto vynálezu nejsou hygroskopické. Pokud není přítomna další anorganická sůl, sladivost vztažená na gram produktu soli podle tohoto vynálezu je pak významně, například alespoň o 10 % až 15 % vyšší, než stejného množství produktu vyrobeného smícháním jednotlivých složek. V suché formě mají soli dále dobrou tepelnou stabilitu při teplotách 70 ’C až 80 “C a vyšších, spolehlivé i při teplotách 110 ’C až 140 ^aC (které jsou důležité zejména pro účely pečení), přičemž tato stabilita (která se projevuje zvláště jako vyšší zachování sladivosti) je daleko lepší, než u sladidla odvozeného ze 100 % od aspartové kyseliny, například APN. Sladivé vlastnosti těchto solí v roztoku jsou také více vyvážené, než u stejně sladkých roztoků na bázi sladidla odvozeného zcela od kyseliny aspartové, například APM, zatímco vyšší rychlost rozpouštění solí představuje výhodu při různých aplikacích (jak ve vodě, tak v pufrovaných systémech). Tato výhoda může být umocněna využitím rozdílu v rychlosti rozpouštění atp., v závislosti na distribuci velikosti částic zvolené soli. Navíc použití těchto solí v pevné formě má další výhodu ve srovnání s použitím směsi složek v poměru přesně 1:1, neboř všechny jednotlivé částice poskytují stejný chuřový profil a nedochází k segregaci složek vyrobené směsi, která může způsobit rozdíly ve vnímání chuti v závislosti na namátkově zvolených vzorcích. To je důležité zvláště u takových aplikací, jako je výroba žvýkaček, sladkostí a práškových směsí.

Protože je specifická hmotnost sladících solí podle tohoto vynálezu obecně stejná jako u sladidel odvozených od aspartové kyseliny, které jsou použity jako výchozí materiál (která je, mimochodem, podstatně nižší, než specifická hmotnost solí organických kyselin, například draselných solí, které jsou také užívány jako výchozí materiály), přítomnost přebytku sladidla odvozeného od aspartové kyseliny ve výsledném pevném produktu, pokud vůbec nějaký je, jeví v tomto pevném produktu nižší tendenci k oddělováni. Jakékoliv projevy oddělování v těchto případech lze navíc redukovat vhodným výběrem distribuce velikostí částic. Tyto soli jsou obecně zvláště výhodné pro užití v práškových směsích.

Ve výhodném provedení podle vynálezu lze uvolňování sladících solí ovlivnit v případě potřeby tak, že se opatří částice solí, výhodně s předem určenou velikostí části nebo technologií danou distribucí velkostí částic, hydrofobním obalem, jehož užitím se může zpomalit difúze vody do částic sladidla. Jako příklady takovýchto povlaků je možno uvést některé jedlé tuky rostlinného nebo živočišného původu, mono-, di- a triglyceridy, mastné kyseliny a hydrogenované deriváty výše zmíněných látek, lipoproteiny a přírodní nebo syntetické vosky, jako je včelí vosk nebo parafiny nebo polyethylenové vosky.

Příklady provedení vynálezu

V další části budou sladící soli, způsob přípravy kapalného média obsahujícího tyto sladící soli, krystalové modifikace sladících solí a použití těchto sladících solí podle vynálezu dále vysvětleny s pomocí následujících několika příkladů provedení a srovnávacích příkladů, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

V následujících příkladech provedení byly aplikovány následující techniky:

(a) chemická čistota získaných sladících solí byla určena metodou vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) s použitím kolony s tzv. reversní fází; přibližné 0,002 molární roztok soli byl připraven v pufru o pH 4,0 obsahujícího 4 % tetrabutylamoniumhydroxid a kyselinu fosforečnou ve vodě; jako eluentu bylo použito směsi vody a acetonitrilu v objemovém poměru 80 : 20; obsah APM byl určen spektrofotometricky při 210 nrn a obsah sacharinátu nebo acesulfamátu při 227 nm. Přesnost této metody je 2 %. Pro účely další charakterizace řady produktů hýla také provedena analýza ^H-NMR (200 MHz, Bruker).

(b) Obsah vlhkosti v získaném produktu byl určen pomocí stanovení vody Karl-Fischerovou metodou.

(c) Rychlost rozpouštění byla zjištěna pomocí spektrofotometrického stanovení rozpouštěcí křivky, vnesením 0,1 % hmotnostního produktu (nebo jeho sledované frakce) při teplotě 23 “C do pufru o pH 5,0 (Merck titrisol, pH 5,0 v 1 litru Milli-Q vater) za stálého míchání.

(d) Test tepelné stability byl proveden ponecháním vzorku příslušného produktu po danou dobu na otevřené misce v termostatové peci při dané teplotě, a dále byla pomocí HPLC zjišťována koncentrace možných produktů rozkladu, jako jsou, v případě analýzy aspartamových solí, diketopiperazin (DKP) a aspartylfenylalanin (AP), v původním a konečném vzorku.

(e) Rentgenová difrakční spektra byla získána za laboratorních podmínek (užitím skenovacího kroku od 5’ do 30’ (2Theta; 2Θ) pří velikosti kroku 0,05’ a doby určení 1 sekunda na jednu naměřenou hodnotu) pomocí goniometru Philips (PV 1820) s Bragg-Brentanovou geometrií, opatřeného generátorem Philips (PV 1730). Při této analýze bylo použito záření Cu-Κα (Ni filtr, 40 kV - 50 mA, LFF) s grafitovým monochromátorem v difrakčním paprsku, divergenční a rozptylová štěrbina byly každá 1’, přijímací štěrbina byla 0.2 milimetru. Hodnoty D mohou být jednoduše odvozeny od hodnot 2Θ za použití následujícího vztahu, který je založen na Braggově zákonu :

D = λ* (2sin©) kde A. = 1,5418 (záření Cu-Ka)

Je třeba poznamenat, že pokud je D vyšší než 10 A, přesnost stanovených hodnot D je 0,1 A, pro hodnoty D nižší než 10 A je přesnost 0,01 A.

Dále užívané zkratky mají následující význam:

APM	: aspartam
SacNa/CacK	: sacharínát sodný/draselný
SacH	: kyselina sacharínová
CycN'a/CycH	: cyklaraát sodný/kyselina cyklámová (N-cyklohexylsulfamová kyselina)
AceK	: acesulfamát draselný
MTBE	: methyl-t-butylether

Ještě před uvedením příkladů bude stručně uveden popis jednotlivých přiložených obrázků.

Objasnění přiložených obrázků

Obrázek 1 :

Rentgenové difrakční spektrum nové krystalové modifikace soli APM a acesulfamové kyseliny. Toto difrakční spektrum bylo zjištěno u produktu podle následujícího příkladu 4(a). Pokud se týče objasnění technik, atd. viz bod (e) výše uvedeného úvodu.

Obrázek 2 :

Rentgenové difrakční spektrum krystalové modifikace soli APM a acesulfamové kyseliny, která může být získána postupem podle patentového spisu ES-A-3604ÍS766. Toto difrakční spektrum bylo zjištěno u produktu z porovnávacího přikladu 1C. Pokud se týče objasnění technik, atd. viz bod (e) ve výše uvedeném úvodu.

Příklady la-lb

Příprava solí APM a SacH, resp. CycH.

Příklad la

Kádinka o objemu 500 mililitrů opatřená míchadlem byla postupně naplněna při pokojové teplotě 250 mililitry vody,

30,4 gramu APM (0,10 mol, 3 % hmotnostní 1^0) a 21,0 gramy SacNa (0,10 mol). Během 2 minut bylo za stálého míchání k výsledné suspenzi přidáno 10 gramů 37 % roztoku HC1 ve vodě (0,10 mol). Zpočátku byl získán čirý roztok, V míchání se pokračovalo po dobu 30 minut za tvorby objemné bílé sraženiny. Sraženina byla odfiltrována na Bůchnerově filtru a prorayta malým množstvím studené vody (5 °C) a následně přes noc sušena ve vakuové sušárně při 40 °C. Bylo získáno

40,1 gramu bílého produktu, který byl jednoznačně určen pomocí ^H-NMR jako sůl APM a SacH v poměru 1:1. Vlhkost byla 0,03 %; bylo zjištěno, že obsah APM a sacharinátu byl 60 % a 39 % (teoretické hodnoty: 62 a 38 %). Množství získaného produktu odpovídá 0,084 mol, což znamená výtěžnost izolovaného produktu 84 %. Rentgenová difraktometrie tohoto produktu poskytovala stejné difrakční spektrum, jaké bylo zjištěno pro produkty srovnávacích příkladů 1A a 1B a příkladu 4B.

Příklad lb

Analogickým způsobem jako v příkladu. l(a) bylo do 200 mililitrů vody postupně přidáno 30,4 gramu APM, 21,0 gramů CycNa a (během 2 minut) 10,0 gramů 37 % roztoku HCI ve vodě Obsah byl následně míchán 30 minut. Objemná suspenze byla získána pouze po ochlazení na 0 ’C. Tato suspenze byla odfiltrována při teplotě 0 *C a promyta malým množstvím ledové vody, poté byl výsledný produkt přes noc vysušen ve vakuové sušárně při teplotě 40 ’C. Tímto postupem bylo získáno 25,0 gramů suchého produktu (vlhkost 0,16 %) , který byl jednoznačně určen pomocí ^H-NMR jako sůl APM a CycH v poměru 1:1, což odpovídá výtěžnosti 53 %. Tato hodnota je relativně malá ve spojitosti s vysokou rozpustností sladící soli.

Příklad 2

Postup přípravy soli APM a acesulfamové kyseliny

Příklady 2a - 2g

Pořadí přídavků.

Příklad 2a

Analogickým způsobem jako v příkladu l(a) bylo do kádinky při pokojové teplotě postupně přidáno 250 mililitrů vody, 30,4 gramu APM (0,10 mol) a 21,0 gramů AceK. Během 2 minut bylo za stálého míchání k výsledné suspenzi přidáno 10 gramů 37 % roztoku HCI ve vodě (0,10 mol). Zpočátku byl získán čirý roztok. Míchání pokračovalo dalších 30 minut, během kterých se tvořila objemná bílá sraženina. Tato sraženina byla odfiltrována na Bůchnerově filtru a promyta malým množstvím studené vody (5 *C) a následně sušena přes noc ve vakuové sušárně při teplotě 40 ’C. Tímto postupem bylo získáno 40,2 gramu bílého produktu, který byl jednoznačně určen pomocí ^H-NMR jako sul APM a acesulfamové kyseliny v poměru 1 : 1. Vlhkost byla 0,11 %; zjištěný obsah APM a acesulfamátu byl 62 % a 35 % (teoretické hodnoty:

% a 36 %) . Množství produktu odpovídá 0,088 mol, což znamená výtěžnost 88 %.

Příklady 2b - 2g

Příklad 2(a) byl několikrát opakován, přičemž bylo měněno pořadí přídavků reakčních látek. Pořadí přídavků bylo následuj ící:

2(b) voda, AceK, APM, HC1;

2(c) voda, HC1, APM, AceK;

2(d) voda, APM, HC1, AceK;

2(e) voda, AceK, HC1, APM;

2(f) voda, směs APM + AceK, HC1.

Ve všech těchto pokusech byla HC1 (jako 37 % roztok ve vodě) dávkována během 2 minut. Ve všech těchto případech byly získány zcela identické výsledky. Ke stejnému jevu došlo i v případě, kdy místo pevného APM byl použit takzvaný vlhký koláč o vlhkosti 65 %, vzniklý odstředěním vlhké krystalické hmoty během výroby APM (2g). Příklad 2(e) byl také zopakován při vyšší koncentraci suspenze (viz. příklad 2(1).

Příklady 2h - 2j

Koncentrace silné kyseliny

Příklad 2(a) byl zopakován několikrát za použití odlišných koncentrací vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, konkrétné 73 gramů 5 % HC1 (2h) , 37 gramu 10 % HC1 (2i) a 18,5 gramu 20 % HC1 (2j), to je pokaždé 0,1 mol HC1. Ve všech těchto případech byly získány naprosto identické výsledky.

Příklad 2k

Druh silné kyseliny

Postup podle příkladu 2(a) byl také zopakován za užití přídavku kyseliny fosforečné (11,6 gramu 85 % vodného roztoku) místo přídavku HC1, kyselina fosforečná byla přidáván během 10 minut, načež následovalo míchání po dobu 10 minut předtím, než byla výsledná suspenze přefiltrována, promyta a vysušena. Během míchání byla neustále přítomna suspenze. Tímto postupem bylo získáno 38,9 gramu bílého krystalického produktu (0,085 mol), který byl určen pomocí

Ί *

H-NMR jako sůl 1:1, výtěžnost je proto 85 96. Čistota byla vetší než 98 96, vlhkost 0,10 %.

Přiklad 21

Koncentrace suspenze

Příklad 2(e) byl také proveden částečně za poněkud zvýšené teploty při obsahu pevných látek na konci reakce asi 40 96. Použitá množství byla (v pořadí přídavků) : 50 gramů vody, 10 gramů 37 96 HC1 ve vodě, 21,0 gramů AceK a 30,4 gramu APM. APM byl přidán v 5 dávkách po 2 gramech při pokojové teplotě (během 5 minut) a následně, zatímco teplota směsi byla postupné zvyšována na 50 ’C, byl APM přidáván také po 2 gramech (během 15 minut) dokud nebyl přidán všechen. Následné byla směs 30 minut míchána a pak byl materiál během 30 minut ochlazen na pokojovou teplotu, načež bylo, po obvyklých konečných operacích, získáno 43,0 gramů požadované soli v poměru 1 : 1 (94 96, vlhkost 0,07 96).

Příklad 3

Příklady 3(a)-(d) a 3(a’) :

Použití různých kapalných médií

Příklad 3a

Podle tohoto příkladu byl zopakován postup z příkladu 2(a), přičemž bylo použito 250 mililitrů methanolu místo 250 mililitrů vody. Po přidání 37 %-ního vodného roztoku HC1 se vytvořil čirý roztok, který byl míchán 30 minut, během nichž se vytvořila bílá sraženina KC1. Poté byla sraženina odfiltrována, matečný louh byl odpařen do sucha na rotační odparce v lázni s vlažnou vodou a následně přes noc ponechán ve vakuové sušárně při teplotě 40 ’C. Podle tohoto postupu bylo získáno 45,2 gramu bílé pevné látky, která byla určena pomocí ^H-NMR jako sůl APM a acesulfamové kyseliny v poměru 1 : 1 (99 96 výtěžnost). Vlhkost byla 2,5 96 a obsah APM a acetsulfamátu byl 62 96 a 33 % (teoretické hodnoty : 64 % a 36 96) .

Postup podle tohoto příkladu 3(a) byl také proveden bez mezičlánku odstranění bílé sloučeniny KC1 (příklad 3a’). Při tomto provedení bylo po sušení ve vakuové sušárně získáno 53,3 gramu bílé pevné látky o vlhkosti 0,5 96; zjištěný obsah APM a acesulfamátu byl 54 % a 31 % (teoretické hodnoty: 55 96 a 31 %) .

Příklad 3b

Podle tohoto příkladu bylo 37,0 gramů tri-(n-butyl)amoniumsacharinátu (0,10 mol) rozpuštěno pří

- 32 pokojové teplotě v 500 mililitrech směsi MTBE a methanolu v objemovém poměru 80 : 20. Následně bylo přidáno 30,4 gramu APM tak, aby byla získána suspenze, a během 2 minut bylo přidáno 9,5 gramu 40 % methanolického roztoku HCI (0,10 mol). Tento suspenzní systém byl následně míchán jednu hodinu. Získaný pevný produkt byl pak oddělen filtrací a promyt MTBE před sušením za vakua při teplotě 40 ’C. Podle tohoto postupu bylo získáno 35,8 gramu (ro je výtěžnost 75 %) soli APM a sacharinátu v poměru 1 : 1, jejíž čistota byla vyšší než 95 %. Pomoci ^H-NMR nebyl zjištěn žádný zbytkový obsah tri -(n-butyl)-amoniové soli nebo rozpouštědla. Vlhkost byla 0,27 %.

Příklad 3c

Do 100 mililitrů ethanolu bylo při pokojové teplotě postupně přidáno 2,35 gramu alitamu (7 mmol), 0,65 gramu 40 % roztoku HCI v methanolu (7 mmol, během 2 minut) a 1,65 gramu SacK (7 mmol). Tak byla získána suspenze, která byla míchána jednu hodinu, během níž se tvořila sraženina KC1 a ostatní složky přešly do roztoku. Po odfiltrování získaného pevného KC1 byl matečný louh zcela odpařen na rotační odparce a zbylá pevná látka byla sušena dále přes noc ve vakuové sušárně při teplotě 40 ’C. Zbylo 3,20 gramu pevné látky (6,21 mmol, 88 % výtěžnost), která byla určena pomocí 1H-NMR jako sůl alitamu a sacharinu v poměru 1:1.

Příklad 3d

Do 50 mililitrů ethanolu bylo při pokojové teplotě postupně přidáno 1,67 gramu alitamu (5 mmol), 1,05 gramu AceK (5 mmol) a 0,48 gramu 40 % roztoku HCI v methanolu (5 mmol, během 2 minut) za vzniku suspenze. Tato suspenze byla : postupné přidávání silné kyseliny

4a míchána 1 hodinu, během které se vytvořila sraženina KC1 a ostatní složky přešly do roztoku. Po odfiltrování vzniklého pevného KC1 byl matečný louh zcela odpařen na rotační odparce a zbylá pevná látka byla dále sušena přes noc ve vakuové sušárně při teplotě 40 “C. Zbylo 2,30 gramu (4,65 mmol, 93 % výtěžnost) pevné látky, která byla určena pomocí ^H-NMR jako sůl alitamu a acesulfamové kyseliny v poměru 1:1.

Příklad Příklady 4(a)-(c)

Příklad

Do 2 litrů vody o teplotě 20 ’C bylo postupně přidáno 608 gramů APM a 410 gramů AceK (každého 2,0 mol), teplota výsledné suspenze byla poté upravena na 50 C a během 30 minut bylo za stálého míchání přidáno 370 gramu 20 % roztoku HC1 ve vodě. Suspenze, která byla zpočátku dosti objemná, se změnila na méně objemnou. Na konci dávkování HC1 byla získaná suspenze ochlazena během asi 30 minut na teplotu 10 °C, pomocí nepřímé tepelné výměny za použití chladícího média o teplotě 0 ’C, a poté byla přefiltrována. Výsledná krystalická hmota byla promyta malým množstvím ledové vody a vysušena za vakua při teplotě 40 'C. Tímto způsobem bylo získáno celkově 820 gramů (to je 90 % výtěžnost) bílého produktu, který podle 1H-NMR sestává zcela ze soli APM a acesulfamové kyseliny v poměru 1 : 1 o čistotě vyšší než 99 %. Vlhkost byla 0,12 96. Rentgenové difrakční spektrum vzorku produktu je uvedeno na obrázku 1. Tato krystalová modifikace soli APM a acesulfamové kyseliny je nová a liší se zásadně od modifikace, která byla získána užitím postupů popsaných jako srovnávací příklady l(c) a ld) (viz také obrázek 2). Produkty získané v příkladech 2(a)-(l) mají stejnou krystalovou modifikaci, která odpovídá obrázku 1. Rentgenová difraktometrie dokázala ve všech případech, že produkty mají hodnoty D difrakčních čar kolem 11,8, 6,04 a 5,02, ale nikoliv 13,5 a 6,76.

Příklad 4b

Do 200 mililitrů vody teplé 20 C bylo postupně přidáno 30,4 gramu APM a 21,0 gramu SacNa (0,10 mol každého). Poté byla teplota vzniklé suspenze zvýšena na 60 °C a během 30 minut bylo za stálého míchání přidáno 19 gramů 20 % HC1 (0,10 mol). Hustá suspenze, která byla původně dosti objemná, se změnila na řidší. V závěru přidávání HC1 byla získaná suspenze ochlazena na teplotu 10 ^eC během asi 30 minut pomocí nepřímé tepelné výměny za použití chladícího média o teplotě 0 “C, a poté byla přefiltrována. Výsledná krystalická hmota byla promyta malým množstvím ledové vody a vysušena za použití vakua při 50 °C. Tímto způsobem bylo získáno celkově 39,1 gramu (to je 82 % výtěžnost, obsah vlhkosti 0,04 %) bílého krystalického produktu, který podle 1H-NMR obsahuje výhradně sůl APM a sacharinu v poměru 1 : 1 o čistotě vyšší než 98 %. Vlhkost byla 0,05 %. U produktu bylo také analyzováno rentgenové difrakční spektrum, avšak difrakční spektrum tohoto vzorku se nelišilo od spektra vzorku získaného způsobem, který odpovídá současnému stavu techniky, jak je popsáno ve srovnávacích příkladech 1(A) a 1(B).

Příklad 4c

Podle tohoto postupu byl zopakován postup z příkladu 2(h), ale tentokrát byl použit přídavek 73 gramů 5 % roztoku

HCl ve vodě proveden postupné během jedné hodiny (místo dvou minut). Byla získána hustá suspenze s dobrou filtrovatelností, ze které bylo výše popsaným způsobem získáno 38,0 gramů (83 % výtěžnost) bílého produktu, který byl jednoznačně určen pomocí ¹H-NMR jako sůl APM a acesulfamové kyseliny v poměru 1:1. Vlhkost byla 0,04 %; obsah APM a acesulfamátu byl 63 % a 35 % (teoretické hodnoty: 64 % a 36 %), Rentgenová difraktometrie ukázala, že produkt vykazuje difrakční čáry u hodnot D kolem 11,8, 6,04 a 5,02, ale ne při 13,5 a 6,76.

Příklad 5

Příklady 5(a)-(b): poměr výchozích materiálů

Příklad 5a

Analogicky jako v příkladu 2(a) bylo do kádinky při pokojové teplotě postupné přidáno 250 mililitrů vody, 15,2 gramu APM (0,05 mol) a 21,0 gramů AceK (0,10 mol). Během 2 minut bylo do takto vzniklé suspenze přidáno za stálého míchání 5 gramů 37 % roztoku HCl ve vodě (0,05 mol). Další postup byl stejný jako v příkladu 2(a) . Tímto postupem bylo získáno 19,0 gramů (83 % výtěžnost) bílého produktu o vlhkosti 0,09 %, který byl určen pomocí ^H-NMR jako sůl APM a acesulfamové kyseliny v poměru 1:1. Přebytek AceK zůstal ve filtrátu.

Příklad 5b

Obdobným postupem byl proveden další pokus opét za užití jiného množství výchozích materiálů, konkrétně 30,4 gramu APM (0,10 mol), 10,5 gramu AceK (0,05 mol) a 10 gramů 37 % HCl (0,10 mol). Podle tohoto postupu bylo získáno 18,3 gramu (80 % výtěžnost) soli APM a acesulfamové kyseliny v poměru 1:1.

Příklad 6

Postup za použití dvou solí

Do 200 mililitrů vody bylo přidáno při pokojové teplotě 34,0 gramů APM.HC1 za vzniku husté suspenze.

Následně bylo přidáno v deseti dávkách po 2,1 gramu během 10 minut za stálého míchání 21,0 gramů AceK. V míchání se pokračovalo další hodinu. Po filtraci, proraytí a vysušení bylo získáno 38,4 gramu (84 % výtěžnost) výsledného pevného produktu, soli APM a acesulfamové kyseliny v poměru 1 : 1 ('H-NMR, čistota >98 %) , jehož vlhkost byla 0,15 %.

Příklad 7

Produkt s přebytkem APM

Podle tohoto příkladu byl zopakován postup z příkladu 2(a) , tentokrát s dvojnásobným množstvím APM, tedy 60,8 gramu, přičemž množství a koncentrace všech ostatních složek byly stejné. Při tomto způsobu zůstala suspenze přítomna po celou dobu míchání. Po filtraci a obvyklém zpracování bylo získáno 76,3 gramu pevné látky, která podle analýzy ^H-NMR obsahovala asi dvakrát více APM než acesulfamátu.

Porovnávací příklady 1(A) - 1(D) Postupy podle patentu ES-A-8604766

Při provádění postupů podle těchto příkladů byly zopakovány postupy podle příkladů 1 a 2 podle patentového spisu ES-A-8604766 (1A a 1B) s použitím množství SacH a APM v cmol, která jsou v tomto spisu udána, stejně jako ve spisu

ES-A-8604766 nepopsaná analogické provedení za použití acesulfamové kyseliny (získané rychlým přídavkem HCI v methanolu do suspenze AceK, odfiltrováním vytvořeného KC1 a následným odpařením filtrátu na rotační odparce) místo SacH (1C a ID).

Porovnávací příklad 1A

Podle tohoto postupu bylo ve 200 mililitrech methanolu rozpuštěno 9,15 gramu SacH (5 cmol), do které bylo přidáno

15,2 gramu APM (5 cmol) za vzniku suspenze, která byla zahřáta na 45 *C (na rozdíl od 40 ’C až 41 *C, jak je popsáno) za vzniku čirého roztoku. Po vysušení na rotační odparce při teplotě 36 ’C až 37 ’C bylo získáno 24,3 gramu bílé látky, která byla jednoznačně určena ^H-NMR jako sůl APM a SacH v poměru 1 : 1, jejíž teplota tání byla 203 ’C. Množství získaného produktu zhruba odpovídá 5 cmol, což znamená, že výtěžnost izolovaného produktu je téměř 100 %. Rentgenová difraktometrie tohoto produktu dává obdobné difrakční spektrum, jaké bylo zjištěno například u produktů z příkladů l(a) a 4(b).

Porovnávací příklad 1B

Podle tohoto postupu bylo ve 450 mililitrech methanolu o teplotě 25 ‘C bylo rozpuštěno 18,3 gramu SacH (10 cmol) a poté bylo přidáno 30,4 gramu APM (10 cmol), načež následovalo propláchnutí 50 mililitry methanolu. Tímto způsobem byla získána bílá suspenze, která byla po 15 minutách míchání během 6 minut zahřáta na 45 ‘C za vzniku roztoku. Roztok byl následně ochlazen během 6 minut na 26 ’C a odpařen při teplotě 36 ’C na rotační odparce (během 40 minut). Tímto způsobem vzniklo 38,6 gramu bílé pevné látky, která byla jednoznačně určena pomocí ^H-NMR jako sůl APM a SacH v poměru 1:1, jejíž teplota tání byla 203 “C. Množství získaného produktu odpovídá zhruba 10 cmol, což znamená, že výtěžnost byla pro izolovaný produkt téměř 100 %. Rentgenová difraktometrie tohoto produktu dává obdobné difrakční spektrum, jaké bylo nalezeno u porovnávacího příkladu 1A. Je třeba poznamenat, že při provádění porovnávacích příkladů 1A a 1B přihlašovatelem nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi získanými konečnými produkty, přestože spis ES-A-864677 to naznačuje.

Porovnávací příklad 1C

Za použití analogického způsobu jako je uveden v porovnávacím příkladu 1A byl proveden pokus za užití 8,2 gramu acesulfamové kyseliny (5 cmol) namísto SacH. Získaný bílý pevný produkt vážil 23,1 gramu a byl jednoznačně určen ^H-NMR jako sůl APM a acesulfamové kyseliny v poměru 1:1. Vlhkost byla 0,76 96, přičemž obsah APM a acesulfamátu činil 62 % a 35 96 (teoretické hodnoty: 64 % a 36 96) . Množství získaného produktu odpovídá 5 cmol, což znamená, že výtěžnost izolovaného produktu byla téměř 100 96. Rentgenová difraktometrie tohoto produktu poskytla difrakční spektrum uvedené na obrázku 2. Je to zcela odlišná krystalová modifikace, než například u produktů příkladů 4(a) a 2(a)-2(k).

Porovnávací příklad ID

Za použití analogického postupu jako v porovnávacím příkladu 1B byl proveden pokus za užití 16,4 gramu acesulfamové kyseliny (10 cmol) místo SacH. Získaný pevný bílý produkt vážil 46,4 gramu a byl jednoznačně určen pomocí jako sůl APM a acesulfamové kyseliny v poměru 1:1. Vlhkost byla 0,89 %, přičemž obsah APM a acesulfamátu činil 63 % a 34 % (teoretické hodnoty: 64 «6 a 36 %) . Množství získaného produktu odpovídalo 10 cmol, což znamená, že výtěžnost izolovaného produktu byla téměř 100 %. Rentgenová difraktometrie tohoto produktu poskytla difrakční spektrum, které je srovnatelné se spektrem uvedeným na obrázku 2.

Další experimentální výsledky:

U mnoha produktů získaných ve výše uvedených příkladech provedení a v porovnávacích příkladech byly zjištěny následující hodnoty:

(a) tepelná stabilita (při teplotě 70 ’C a/nebo při teplotě 120 ’C), a (b) rychlost rozpouštění.

Kromě toho bylo provedeno srovnání s mnoha referenčními sloučeninami. Z hlediska tepelné stability sloučenin obsahujících APM byla pozornost soustředěna zvláště na zvýšení obsahu diketopiperazinu - produktu rozkladu (DKP) v hmotnostních procentech vtaženo na hmotnost sušiny produktu. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce. Dále bylo zjištěno, že soli uvedené v tabulce nejsou hygroskopické. Tyto výsledky jasně dokazují, že produkty získané postupem podle tohoto vynálezu a nové krystalové modifikace solí APM a acesulfamové kyseliny mají zvláště výhodné vlastnosti.

TABULKA

Příklad / Porovnávací př. nebo referenční látka	Obsah vlhkosti (haot. í)	Obsah DKP (hrot. Ϊ)	Zvýšení obsahu DKP (hmot. $) 70 hodin, 70 *C	Zvýšení obsahu DKP (hmot. $) 1 hodina, 120 ’C	Rychlost rozpuštění (oínuty)
Přiklad l(a) (APH*Sac)	0,03	0,01	0	0	1
Príkíad l(b) (APS-Cyc)	0,16	0,18	1	0,14 i)	1
Příklad 2(a) (APH-Ace)	0,11	0,01	0	0	1
Příklad 4(a) (APH-Ace)	0,12	0,01	1	o	1
Příklad 4{c) (APM-Ace)	0,04	0,01	0	0	1
Por. příklad 1(A) (APH-Sac)	t	0,53	0	- 0	*

TABULKA (pokračování)

Příklad / Porovnávací pr. nebo referenční látka	Obsah vlhkosti (hmot. 5)	Obsah DK? (hnot. 5)	Zvýšení obsahu DKP (hnot. 4) 70 hodin, 70 ’C	Zvýšení obsahu DKP (hnot. Ϊ) 1 hodina, 120 ’C	Rychlost rozpuštěni (šinuty)
Par. příklad 1(B) (APN-Sac)	λ	0,21	0	- 0	i
Por. příklad 1(C) (APM-Ace)	0,76	0,35	1,27 ⁱⁱⁱ)	2,04 ^iv)	1
Por. příklad 1(0} (APM-Ace)	0,89	0,32	9,52 ^ih)	2,18 ^iv>	(
APM granule	2,30	0,18	0,75	2,09	4 )
APH prášek (ref)	2,60	0,04	0,20	2,34	2-3
AceH (ref)	λ	1	•	rozklad . v)	•
SacH (ref)	*	1	*	stabilní	•

Poznámky k tabulce :

« nezj ištěno (i) světle žluté zbarvení, nepatrný rozklad cyklamátové části, (ii) zcela stabilní, bílý produkt (iii) světle žlutá, pomocí HPLC lze najít určitou degradaci části Ace (iv) žlutá/žluto hnědá barva, určitá degradace části Ace (v) žlutá/oranžová barva, silná degradace, sirovodíkový zápach, »*) < 200 pm frakce (NB: 200-700 pm frakce: 7 minut)

ΛΙΟτ, ΜΠοί VSeTB&tt advokát *20 ® PRAHA ί Háfciwa 2

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy sladících solí obsahujících dvě sladidlové složky v kapalném médiu, vycházející ze sladidla odvozeného od aspartové kyseliny a derivátu organické sladící kyseliny, který odpovídá intenzivnímu sladidlu, které není odvozeno od aspartové kyseliny, vyznačující se tím, že do kapalného média jsou přidány následující složky v jakémkoli pořadí kroků a), b) a c):

(a) jako složka (i) sladidlo odvozené od aspartové kyseliny, (b) jako složka (ii) sůl organické sladící kyseliny, která odpovídá intenzivnímu sladidlu, které není odvozené od aspartové kyseliny, (c) jako složka (iii) silná kyselina a (d) složky takto přítomné v systému jsou podrobeny reakci po dobu alespoň jedné minuty, výhodně za míšení, při které se tvoří sladící sůl, a (e) sladící sůl je izolována z výsledné reakční směsi.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alespoň na konci kroku (d) je přítomno v reakční směsi alespoň 1 % hmotnostní pevné látky,
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sladidlo odvozené od aspartové kyseliny a sůl organické kyseliny, která odpovídá intenzivnímu sladidlu, které není odvozeno od aspartové kyseliny, jsou použity v molárním poměru v rozmezí od 0,2 : 1 do 5 : 1, výhodné v rozmezí od 0,5 : 1 do 2 : 1.
4. Způsob podle jakéhokoliv z nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že sladidlo odvozené od aspartové kyseliny a sůl organické kyseliny, která odpovídá intenzivnímu sladidlu, které není odvozeno od aspartové kyseliny, jsou použity v molárním poméru asi 1:1.
5. Způsob podle jakéhokoliv z nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že kapalné médium je vybráno ze skupiny tvořené vodou, méně či více polárními organickými rozpouštědly, nepolárními organickými rozpouštědly, směsmi s vodou mísitelných a s vodou nemísitelných rozpouštědel a směsmi obsahujícími výše uvedené kapaliny, včetně vodných médií.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že kapalné médium je vodné médium, výhodně voda.
7. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že silná kyselina je vybrána ze skupiny tvořené kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, a že kyselina použitá v kroku (c) je použita ve formě koncentrovaného nebo zředěného roztoku silné kyseliny nebo, v případě, že silnou kyselinou je kyselina chlorovodíková, ve formě plynného chlorovodíku.
8. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že celkové molární množství H⁺ silné kyseliny je alespoň rovno 25 % molárního množství sladidla odvozeného od kyseliny aspartové a výhodně je se sladidlem odvozeným od kyseliny aspartové v ekvimolárnírn množství.
9. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že reakce mezi složkami v kroku (d) probíhá za míchání.
10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9. vyznačující se tím, že jedna nebo dvě ze tří složek (i) , (ii) a (iii) jsou přidány do kapalného média a následně je přidána složka či složky dosud v kapalném médiu nepřítomná či nepřítomné.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že přídavek složky nebo složek dosud nepřítomných je prováděn postupně.
12. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že je použita sůl složky (i) se silnou kyselinou za přídavku složky (i) a (iii) do vodného média.
13. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že sůl organické sladící kyseliny, která je použita v kroku (b) je připravena in sítu reakcí organické sladící kyseliny s bází.
14. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že alespoň část silné kyseliny je přidaná v kroku (c) a během kroku (d) se v postupném přidávání silné kyseliny pokračuje.
15. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že reakce složek v kroku (d) je prováděna za zvýšené teploty, výhodně v intervalu 40 *C až 70 *C, a získaný systém je následně postupně ochlazen na teplotu 0 *C až 20 ’C.