CZ298948B6 - Lékové formy pro orální podávání se zpoždeným úcinkem - Google Patents

Lékové formy pro orální podávání se zpoždeným úcinkem Download PDF

Info

Publication number
CZ298948B6
CZ298948B6 CZ20020672A CZ2002672A CZ298948B6 CZ 298948 B6 CZ298948 B6 CZ 298948B6 CZ 20020672 A CZ20020672 A CZ 20020672A CZ 2002672 A CZ2002672 A CZ 2002672A CZ 298948 B6 CZ298948 B6 CZ 298948B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tramadol
forms according
dosage forms
pellets
situ
Prior art date
Application number
CZ20020672A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2002672A3 (cs
Inventor
Ziegler@Iris
Bartholomäus@Johannes
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of CZ2002672A3 publication Critical patent/CZ2002672A3/cs
Publication of CZ298948B6 publication Critical patent/CZ298948B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Rešení se týká lékových forem pro orální podávánís alespon cástecne zpoždeným úcinkem, jejichž farmaceuticky úcinná látka tramadol je prítomna alespon cástecne ve forme in situ vytvorené slouceniny s rozpustností ve vode .<=. 100 mg/ml, jakož i zpusobu jejich výroby.

Description

Lékové formy pro orální podávání se zpožděným účinkem
Oblast techniky
Vynález se týká lékových forem pro orální podávání s alespoň částečně zpožděným účinkem, jejichž farmaceuticky účinná látka tramadol je přítomna alespoň částečně ve formě in šitu vytvořené sloučeniny s rozpustností ve vodě < 100 mg/ml, jakož i způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Použití farmakologických účinných látek ve formě přípravků se zpožděným účinkem představuje pro mnoho těchto účinných látek, zejména pro analogicky účinné látky, zlepšení terapie. Zpoždění účinku umožňuje, i v případě farmakologických účinných látek s poměrně krátkým poločasem působení v organismu, poskytnout přípravky s dlouhodobým účinkem, a prostřed15 nictvím rovnoměrnějšího krevního obrazu kromě toho zamezit vedlejším účinkům a zlepšit dodržení dávkování u pacientů.
Zpoždění účinku farmakologických účinných látek může být dosaženo např. uložením účinné látky do zpožďující matrice nebo prostřednictvím nanesení zpožďujících potahových filmů.
Zpoždění účinku velmi dobře ve vodě rozpustných účinných látek, jako např. tramadolhydrochloridu, analgetika pro potlačování silných až velmi silných bolestí, pomocí potahových filmů je často nákladné, neboť potahové filmy pro takovéto účinné látky představují často jen nedostatečnou difúzní bariéru nebo se propustnost těchto potahových filmů mění během skladování (P. B. 0'Donnell, J.W. McGinity, „Mechanical Properties of Polymeric Films, Prepared from Aqueous
Polymeric Dispersions in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms“, Drugs and the Pharmaceutical Science, sv. 79, vyd. J.W. McGinity, Marcel Decker, New York, Basel, Hong Kong 1997).
Výroba přípravků s potahovými filmy zpožďujícími účinek, které se nanášejí z vodné disperze, vyžaduje náročný postup potahování vícevrstvými filmy nebo časově náročné způsoby za zvýšené teploty, jaké jsou popsány v US 5 645 858 nebo v US 5 580 578, US 5 681 585, US 5 472 712 a v K. Bauer, „Coated Pharmaceutical Dosage Forms“, Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart 1998, B. Sutter, Dissertation, Universitat Dusseldorf, 1987 nebo v F.N. Christensen, Proceed. Intem. Symp. Rel. Rioact. Mater. 17, 124, 1990.
Zpoždění účinku farmaceutických účinných látek je možno dosáhnout rovněž zmenšení jejich rozpustnosti, např. prostřednictvím vytvoření nesnadno rozpustných solí (H. Sucker, Pharmazeutiche Technologie, Georg Thieme Verlarg, Stuttgart, New York 1991). Použití takovýchto nesnadno rozpustných solí v lékových formách však někdy vyžaduje velmi náročný výrobní postup pro tyto soli.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu proto bylo poskytnout lékové formy, které nemají nevýhody dosavadního stavu techniky.
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že tento úkol je vyřešen lékovou formou tramadolu pro orální podávání s alespoň částečně zpožděným účinkem, ve které je zpožděný účinek mající část účinné látky přítomna jako in šitu vytvořená sloučenina tramadolu a další účinné látky a/nebo pomocné látky s rozpustností ve vodě < 100 mg/ml.
S výhodou je rozpustnost ve vodě in šitu vytvořené sloučeniny < 50 mg/ml, zvláště výhodně < 30 mg/ml, nejvýhodněji < 10 mg/ml.
-1 CZ 298948 B6
Pro vyrobení in šitu vytvořené sloučeniny reaguje účinná látka tramadol s výhodou jako ve vodě rozpustná sůl, zvláště výhodně jako tramadolhydrochlorid, s ve vodě rozpustnou, farmaceuticky snášenlivou solí další, kyselé farmaceuticky účinné látky nebo pomocné látky, která s tramado5 lem tvoří sloučeninu s rozpustností ve vodě < 100 mg/ml, s výhodou < 50 mg/ml, zvláště výhodně < 30 mg/ml a nejvýhodněji < 10 mg/ml. Tyto sloučeniny jsou klasifikovány jako ve vodě nesnadno rozpustné sloučeniny.
Vytváření in šitu ve smyslu vynálezu znamená, že tramadol popř. jeho ve vodě rozpustná sůl, io s výhodou při výrobě lékové formy podle vynálezu, se mísí s další kyselou farmaceutickou účinnou látkou nebo pomocnou látkou popř. její ve vodě rozpustnou solí, vícenásobně zvlhčuje, popřípadě vytlačuje nebo zpracovává jiným přiváděním energie.
Jako ve vodě rozpustná sůl další kyselé farmaceuticky účinné látky a/nebo biologicky snášenlivé pomocné látky pro výrobu in šitu vytvořené sloučeniny tramadolu se s výhodou použije sodná sůl diclofenacu, neproxenu, kyselina acetylsalicylové, kyseliny salicylové, kyseliny benzoové nebo sacharinu, cyklamátu nebo acesulfamu.
Lékové formy pro orální podávání se zpožděným účinkem podle vynálezu mohou obsahovat tramadolovou složku a další farmaceutickou účinnou a/nebo pomocnou látku v libovolných molámích poměrech.
Ve výhodném provedení lékové formy podle vynálezu je tramadolová složka přítomna v přebytku a je uvolňována alespoň dvěma rozdílnými rychlostmi. To znamená, že vedle zpožděného uvolňování tramadolu ze sloučeniny vytvořené in šitu se část účinné látky uvolňuje rychle jako počáteční dávka.
Ve výhodném provedení lékové formy podle vynálezu jsou tramadolová složka a další kyselá farmaceuticky účinná látka nebo pomocná látka přítomny v ekvimolámích množstvích jako in šitu vytvořená, nesnadno rozpustná sloučenina. Tím je dosaženo, že obě účinné látky resp. účinná látka/pomocná látka jsou navzdory své původní resp. různé rozpustnosti ve vodě zpožděně uvolňovány stejnou rychlostí.
Ve zvláště výhodném provedení lékové formy podle vynálezu jsou tramadolhydrochlorid a diclofenac sodný přeměněny in šitu na nesnadno rozpustnou sloučeninu s rozpustností ve vodě < 0,3 mg/ml. S výhodou je množstevní poměr tramadolu k diclofenacu v těchto lékových formách podle vynálezu 0,5:1 až 4:1, zvláště výhodně 1:1 až 2:1. S výhodou je tramadol k reakci in šitu s diclofenacem použit v přebytku, takže tyto lékové formy mají rychle se uvolňující počáteční dávku tramadolu a zpožděné uvolňování tramadolu a diclofenacu stejnou rychlostí. Prostřed40 nictvím kombinace s ihned uvolňovanou účinnou látkou je možno dosáhnout rychlého zmírnění bolesti. Pomalé uvolňování účinné látky ze zpožděné formy umožňuje udržení analgetického účinku po delší dobu.
Rovněž výhodné lékové formy se zpožděným účinkem podle vynálezu obsahuje in šitu vytvoře45 nou sloučeninu, která je vytvořena z ekvimolámích množství účinných látek tramadol a diclofenac, takže se celé množství každé účinné látky uvolňuje zpožděně stejnou rychlostí.
Lékové formy pro orální podávání tramadolu s alespoň částečně zpožděným účinkem podle vynálezu jsou připraveny s výhodou v mikropartikulámí formě, zvláště výhodně jako granulát, prášek, mikrotablety nebo pelety. Pelety jsou s výhodou pelety vyrobené vytlačováním a sférizací, mající s výhodou průměr 0,1 až 3 mm.
Lékové formy podle vynálezu mohou být připraveny také jako dražé nebo tablety, s výhodou rychle se rozpadající tablety. Tablety mohou sestávat ze slisovaných pelet, které se zvláště rychle rozpadají.
-2CZ 298948 B6
Zvláštní výhoda lékových forem podle vynálezu spočívá v tom, že zpožděný účinek tramadolu je dosažen již při výrobě lékové formy prostřednictvím vytvoření in šitu sloučeniny s rozpustností ve vodě < 100 mg/ml z tramadolu a další účinné látky a/nebo pomocné látky bez použití zpožďu5 jící matrice a/nebo zpožďujícího povlaku.
Lékové formy podle vynálezu mají s výhodou alespoň jeden potah odolný proti žaludečním šťávám, který se rozpouští v závislosti na pH. Prostřednictvím tohoto potahuje dosaženo toho, že projdou žaludečním traktem nerozpuštěné a účinná látka (látky) a/nebo pomocná látka (látky) se ío dostane k řízenému uvolňování teprve ve střevním traktu. Potah odolný proti žaludečním šťávám se může nanášet z vodného roztoku nebo disperze a/nebo z organického roztoku. S výhodou se potah odolný proti žaludečním šťávám sestává s výhodou ze šelaku, kopolymeru kyselina polymethakrylová/ethylakrylát nebo kyselina methakrylová/methylakrylát/methylmethakrylát, kopolymerů kyselina methakrylová/methylmethakrylát, hydroxypropylmethylcelulózaacetátsukcinátu, celulózaacetátfitalátu, polyvinylacetátftalátu, hydroxypropylmethylcelulózafitalátu a/nebo celulózaacetáttrimelitátu.
Různými odborníkovi známými způsoby je možno dosáhnout zpoždění účinku vycházejícího ze zpoždění účinku zapříčiněného in šitu, a tím také další modifikace uvolňování účinné látky tramadolu a popřípadě dalších účinných látek.
Především je možno dosáhnout dalšího zpoždění účinku pomocí zpožďujících potahů. Vhodné zpožďující potahy zahrnují ve vodě nerozpustné vosky nebo polymery, např. akrylové pryskyřice, s výhodou poly(meth)akryláty, nebo ve vodě nerozpustné celulózy, s výhodou ethylcelulózu.
Tyto materiály jsou známy ze stavu techniky, např. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang „(jberzogene Arzneiform“, Wissenschaftliche Verlaggsellschaft mbH Stuttgart, 1988, str. 69 a dále, na který se tímto odkazuje a který je třeba pokládat za součást popisu.
Vedle ve vodě nerozpustných polymerů mohou pro nastavení rychlosti uvolňování účinné látky zpožďovací potahy popřípadě obsahovat také nezpožďující, s výhodou ve vodě rozpustné polymery v množství až 30 % hmotn., jako například polyvinylpyrrolidon nebo ve vodě rozpustné celulózy, s výhodou hydroxypropylmethylcelulózu nebo hydroxypropylcelulózu, a/nebo hydrofilní pórotvomé látky, jako například sacharózu, chlorid sodný nebo mannitol a/nebo známá změkčovadla.
Lékové formy podle vynálezu mohou, pro další zpoždění účinku, rovněž s výhodou obsahovat nesnadno rozpustnou in šitu vytvořenou sloučeninu tramadolu také ve zpožďující matrici, s výhodou rovnoměrně rozdělenou.
Jako matricové materiály mohou být použity fyziologicky snášenlivé hydrofilní materiály, které jsou odborníkovi známy. S výhodou jsou jako hydrofilní matricové materiály použity polymery, zvláště výhodné ether celulózy, ester celulózy a/nebo akrylové pryskyřice. Zvláště výhodné jsou jako matricové materiály použity ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, kyselina poly(meth)akrylová a/nebo jejich deriváty, jako například jejich soli, amidy nebo estery.
Rovněž výhodné jsou matricové materiály z hydrofobních materiálů, jako například hydrofobní polymery, vosky, tuky, mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, mastné alkoholy nebo odpovídající estery nebo ethery nebo jejich směsi. Zvláště výhodně jsou jako hydrofobní materiály použity mono- nebo diglyceridy Cfy-Cao-mastných kyselin a/nebo C^-Cao-mastných alkoholů a/nebo vosky nebo jejich směsi.
Je také možné použít jako zpožďující materiál směsi uvedených hydrofilních a hydrofobních materiálů. S výhodou je uvolňování účinných látek nastaveno tak, aby bylo nutno podávat lékové formy podle vynálezu nanejvýš dvakrát, zvláště výhodně jen jednou denně. Odborníkovi je na
-3CZ 298948 B6 základě účinku analgetik známo, v jaké dávkování se musí nasadit, aby bylo dosaženo požadovaného účinku.
Další možnost jak modifikovat uvolňování účinné látky tramadolu a popřípadě dalších účinných látek z lékových forem podle vynálezu představuje změna jejich povrchu a/nebo použití hydrofilních pomocných látek. Zvětšení povrchu, např. použití menších pelet, má za následek rychlejší uvolňování účinné látky. Zvýšení množství hydrofilních pomocných látek v jádru pelety, jako např. laktózy, vede k rychlejšímu uvolňování účinné látky nebo látek.
Lékové formy podle vynálezu jsou vhodné především k potlačování bolesti nebo k léčení močové inkontinence, kašle, zánětlivých a/nebo alergických reakcí, depresí, zneužívání drog a/nebo alkoholu, gastritidy, průjmu, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, psychických nemocí nebo epilepsie.
Dalším předmětem vynálezu jsou způsoby výroby lékových forem pro orální podávání s alespoň částečně zpožděným účinkem podle vynálezu, při kterých se tramadol nebo jeho sůl a další kyselá farmaceuticky účinná látka nebo pomocná látka popř. její ve vodě rozpustná sůl mísí, vícenásobně zvlhčuje a zpracovává za přivádění energie. Směs se s výhodou zvlhčuje vodnými médii, zvláště výhodně vodou nebo vodnými pojivovými roztoky. Přivádění energie se provádí s výhodou ve formě tlaku a/nebo tepla.
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se směs podrobuje vícenásobnému zvlhčení a granulování a alespoň jednomu vytlačování, načež se popřípadě finálně upravuje.
S výhodou se po každém kroku zvlhčování a granulace provádí vytlačování a/nebo sušení směsi.
S výhodou se směs po vícenásobném zvlhčení, granulování, vytlačování a/nebo sušení peletizuje a popř. po smísení s dalšími pomocnými látkami lisuje do tablet. S výhodou se před peletizací provádí vytlačování.
Podle zvláště výhodného provedení způsobu podle vynálezu se zvlhčená směs solí granuluje, vytlačuje, znovu zvlhčuje a granuluje, vytlačuje a následně zakulacuje. Podle dalšího zvláště výhodného způsobu se zvlhčená směs granuluje, suší, znovu zvlhčuje a granuluje, vytlačuje a následně zakulacuje.
Pelety se s výhodou před slisováním opatřují potahem odolným proti žaludečním šťávám.
Podle zvláště výhodného provedení způsobu podle vynálezu se pro výrobu in šitu vytvořené sloučeniny použije tramadolhydrochlorid a diclofenac sodný.
Pokud se provádí finální úprava lékové formy podle vynálezu, může se provádět různými odborníkovi známými způsoby.
Lékové formy podle vynálezu mohou dále obsahovat, vždy podle provedení, jako další složky obvyklé, odborníkovi známo pomocné látky a přísady. Jestliže lékové formy podle vynálezu mají potahy, mohou být naneseny obvyklými způsoby, jako např. dražováním, postřikováním roztoky, disperzemi nebo suspenzemi, nanášením taveniny nebo prášku.
Lékové formy podle vynálezu se překvapivě vyznačují tím, že uvolňování účinné látky tramadolu a popřípadě dalších účinných látek z lékových forem podle vynálezu není ovlivněno změnami podmínek uvolňování v obvyklém rámci, jako například koncentrací iontů pufru, přítomností povrchově aktivních látek, použitím pufru různých typů a/nebo různým mechanickým namáháním. Ani po delším skladování účinné látky (látek) z lékových forem podle vynálezu. Získané lékové formy vykazují profil uvolňování stálý při skladování.
-4CZ 298948 B6
Toto uvolňování účinných látek z lékových forem pro orální podávání s alespoň částečně zpožděným účinkem podle vynálezu probíhá s kinetikou uvolňování, které jinak může být dosaženo jedině pomocí náročného matricového systému. Překvapivě se ukázalo, že zpoždění účinku farmaceuticky účinné látky je možné bez použití obvyklých zpožďovacích systémů. Přitom je možno měněním velikosti lékové formy a zabudováním rozpustných pomocných látek za dodržení celkové rychlosti uvolňování upravovat profily uvolňování obou účinných látek. Toto uvolňování obou účinných látek z in šitu vyrobených nesnadno rozpustných sloučenin tramadoldiclofenac překvapivě probíhá navzdory jejich velmi malé velikosti částic v průměru < 5 pm právě tak zpožděně, jako uvolňování odděleně vyrobených solí tramadolu a diclofenacu z identických ío lékových forem, jen s podstatně větší velikostí částic asi 20 až 100 pm.
Protože zpoždění účinku účinné látky tramadolu a popřípadě další účinné látky v lékových formách podle vynálezu může být dosaženo bez použití dalších zpožďovacích systémů, je možno je vyrobit časově a nákladově úsporně s vynikající reprodukovatelností.
Rozpustnost sloučenin tramadolu a příslušné další kyselé farmaceuticky účinné látky nebo pomocné látky byla určována následovně:
Způsobem podle vynálezu vyrobené pelety, neopatřené zpožďujícím potahem, obsahující slouče20 ninu tramadolu, tj. (lRS,2RS)-2-[(dimethylamino)methyl]-l-(3-methoxyfenyl)cyklohexanolu, a příslušné kyselé farmaceuticky účinné látky nebo pomocné látky, byly při 25 °C přidány do deionizované vody v takovém množství (odpovídajícím asi 25 mg pelet na 5 ml deionizované vody), aby vznikl roztok nasycený při této teplotě, který byl nasycený i po 24 hodinách třepání (zařízení Vibrax, nastavení třepací lázně 1200 při 25 °C). Příslušná oblast rozpustnosti při 25 nasycení byla odhadnuta předběžnými pokusy pomocí každé zvlášť vyrobené soli tramadolu a příslušné kyselé farmaceuticky účinné látky nebo pomocné látky.
Po usazení nasyceného roztoku byl čirý roztok odpipetován a po dobu 5 minut odstřeďován při 3500 otáčkách za minutu. Část takto získaného čirého roztoku byla převedena do nádobky na vzorek pro HPLC, a koncentrace sloučeniny tramadolu a příslušné kyselé farmaceuticky účinné látky nebo pomocné látky byla stanovena proti tramadolhydrochloridu jako standardu.
Profil uvolňování přípravků vyrobených v příkladech byl stanovován následovně:
Přípravky byly testovány v aparátu s otáčivým košíčkem (příklady 1 až 6) nebo v aparatuře s listovým míchadlem (příklad 7) podle Evropského lékopisu při teplotě 37 °C (± 0,5 °C) a rychlosti otáčení 100 min'1 nebo 50 min'1. Přípravek byl testován deset hodin v příkladu 1, pět hodin v příkladu 6 a čtyři hodiny v příkladu 5 v 900 ml umělé střevní šťávy bez enzymů (pH 7,2). V příkladech 2 až 4 a 7 byl přípravek nejprve testován dvě hodiny v 600 ml umělé žaludeční šťávy bez enzymů (pH 1,2) a následně dalších osm hodin v 900 ml umělé střevní šťávy bez enzymů (pH 7,2).
Uvolněná množství účinné látky vždy v určitém okamžiku byla stanovena prostřednictvím HPLC. Znázorněné hodnoty a křivky představují střední hodnoty vždy ze 3 vzorků.
Příklady provedení vynálezu
Dále bude vynález objasněn za pomoci příkladů provedení. Toto objasnění je pouze příkladné a neomezuje obecnou vynálezeckou myšlenku.
Příklad 1
125 g tramadolhydrochlorid, 125 g diclofenacu sodného a 250 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101, FMC) bylo homogenně smícháno během 10 minut vmísiči Kenwood Chef
-5CZ 298948 B6
Mixer a následně, po navlhčení dostatečným množstvím vody, granulováno. Lepkavá hrudkovitá hmota granulátu byla následně vytlačována průtlačnicí 1,0 mm extruderu Nica (typ El40). Zatímco na počátku vytlačování bylo vlákno extrudátu ještě mimořádně lepkavé, došlo v průběhu extruze již k přeměně na velmi suchý extrudát s nedostatečnou plasticitou pro následnou sfero5 nizaci. Extrudát byl znovu navlhčen a znovu granulován. Výsledný granulát byl znovu vytlačován pomocí extruderu Nica a vlhký extrudát následně pomocí Nice Spharoniser (typ S450) sféronizován na rovnoměrně velké kulaté pelety. Pelety byly sušeny v sušárně při teplotě asi 50 °C a tříděny na sítech, přičemž > 90 % pelet bylo v požadované sítové frakci 800 až 1250 pm.
ío Složení pelet:
Tramadol-HCl 50 mg
Diclofenac-Na 50 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101, FMC)_100 mg
200 mg
Rozpustnost ve vodě účinné látky tramadol ze sloučeniny vytvořené in šitu v případě pelet vyrobených jak je výše uvedeno, zjištěná výše uvedenou metodou, byla 0,36 mg/ml.
Profil uvolňování, zjištěný výše uvedenou metodou, byl následující:
Doba v minutách Uvolněné množství v mg z 200 mg pelet
pro tramadol pro diclofenac
30 10 7
120 18 15
300 26 24
600 35 33
Příklad 2
200 mg tramadolhydrochloridu, 100 g diclofenacu sodného, 22 g práškové kyseliny jantarové a 25 332 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101, FMC) bylo homogenně smícháno během minut v mísící Kenwood Chef Mixer a zpracováno na pelety analogicky příkladu 1.
Složení pelet:
Tramadolhydrochlorid 100 mg
Diclofenac sodný 50 mg
Kyselina jantarová, prášková 11 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101, FMC)_166 mg
327 mg
Následně bylo 500 g tříděných pelet ve vířivé vrstvě při teplotě vstupujícího vzduchu 40 °C pomocí vodného roztoku šelaku opatřeno potahem 5 % hmotn. šelaku, vztaženo na hmotnost pelet, odolnost proti žaludečním šťávám.
Potahový film pro 500 g pelet:
vodný roztok šelaku ASL 125 (20 % obsah pevné látky, Marchand & Cie) 125 g
Triethylcitrát 1,25 g
Voda 136,25 g
-6CZ 298948 B6
Profil uvolňování, zjištěný výše uvedenou metodou, byl následující:
Doba v minutách Uvolněné množství v mg z 344 mg pelet
pro tramadol pro diclofenac
120 0 0
240 61 10
480 76 25
600 84 28
Příklad 3
1,25 kg tramadolhydrochloridu, 1,25 kg diclofenacu sodného, 1,0 kg laktózy monohydrátu, 0,75 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101, FMC) a 0,75 kg koloidní mikrokrystalické celulózy (Avicel RC 591, FMC) bylo v zařízení Diosna (typ P25) smícháno a granulováno.
Výroba pelet byla prováděna analogicky příkladu 1 s následujícími změnami. Lepkavý, vlhký rozprostřen na sušárenské plechy opatřené fólií a po dobu 20 minut zahříván v sušárně při 50 až 70 °C, přičemž bylo zamezeno ztrátě vlhkosti. Poté byl granulát znovu navlhčen a granulován. Vytlačování bylo prováděno pomocí extruderu Nica (typ El40) s vytlačovacím nástavcem 0,8 mm. Sféronizace extrudátu byla prováděna pomocí Nice Spheroniser (typ S450). Pelety byly po vysušení v sušárně tříděny, přičemž > 90% pelet bylo v požadované sítové frakci 0,63 až 1,0 mm.
Složení pelet:
Tramadolhydrochlorid 75 mg
Diclofenac sodný 75 mg
Laktóza monohydrát 60 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel pH 101, FMC) 45 mg
Koloidní mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101, FMC) 45 mg
300 mg kg pelet pak bylo v potahovacím zařízení Kugelcoater Huttlin při teplotě vstupujícího vzduchu 40 °C opatřeno potahem 21 % hmotn. Eudragit L-55, vztaženo na celkovou hmotnost pelet, z vodné disperze následujícího složení.
Potahový film pro 5 kg pelet:
Eudragit L30D-55 (Rohm, 30% vodná disperze kopolymerů kyselina polymethakiylová ethylakrylát 1:1) 3 5 00 g
Eudragit NE30D (Rohm, 30% vodná disperze kopolymerů polyethylakrylátmethylmethakrylát) 315 g
Triethylcitrát 175 g
Talek, mikronizovaný 262,5 g
Voda 3657,5 g
Složení kapslí:
Vždy 400 mg potažených pelet spolu s 46 mg pelet počáteční dávky tramadolu (odpovídajícími 25 mg tramadolhydrochloridu, 10,5 mg Avicelu PH 105 až 10,5 mg I-HPC LH31) bylo na
-ΊCZ 298948 B6 zapouzdřovacím stroji Zanesi E6 se dvěma dávkovacími stanicemi pelet naplněno do tvrdých želatinových kapslí velikosti 0.
Profil uvolňování, zjištěný jak je uvedeno výše, byl následující:
Doba v minutách Uvolněné množství v mg na kapsli
pro tramadol (dávka 100 mg) pro diclofenac (dávka 75 mg)
30 25 0
120 28 0
240 56 29
480 79 50
600 85 56
Příklad 4
1,5 kg tramadolhydrochloridu, 10 kg diclofenacu sodného, 1,0 kg laktózy monohydrátu, 0,75 kg ío mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101, FMC) a 0,75 kg koloidní mikrokrystalické celulózy (Avicel RC 591, FMC) bylo v zařízení Diosna (typ P25) smícháno a granulováno. Výroba pelet byla prováděna analogicky příkladu 3 s následujícími změnami. Reakce diclofenacu sodného s tramadolhydrochloridem byla prováděna přímo po první granulaci v mísiči zahřátím dvojitého pláště na teplotu 70 °C po dobu 30 minut, přičemž lopatky míchadla byly jedenkrát krátkodobě aktivovány. Po reakci byla prováděny druhá granulace přímo bez vyprazdňování.
Složení pelet:
Tramadolhydrochlorid 75 mg
Diclofenac sodný 50 mg
Faktóza monohydrát 50 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101, FMC) 37,5 mg
Koloidní mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101, FMC)_37,5 mg
250 mg kg pelet pak bylo v potahovacím zařízení Kugelcoater Huttlin při teplotě vstupujícího vzduchu 40 °C opatřeno potahem 22 % hmotn. Eudragit F-55, vztaženo na celkovou hmotnost pelet, z vodné disperze následujícího složení.
Potahový film pro 5 kg pelet:
Eudragit F30D-55 (Rohm, 30% vodná disperze kopolymerů kyselina polymethakrylová-ethylakrylát 1:1) 3667 g
Triethylcitrát 220 kg
Talek, mikronizovaný 550 g
Voda 4913,5 g
Složení kapslí:
Vždy 348 mg potažených pelet spolu s 46 mg pelet počáteční dávky tramadolu (odpovídajícími 25 mg tramadolhydrochloridu, 10,5 mg Avicelu PH 105 a 10,5 mg I-HPC LH31) bylo na zapouzdřovacím stroji Zanasi E6 se dvěma dávkovacími stanicemi pelet naplněno do tvrdých želatinových kapslí velikosti 0.
-8CZ 298948 B6
Profil uvolňování, zjištěný jak je uvedeno výše, byl následující:
Doba v minutách Uvolněné množství v mg na kapsli
pro tramadol (dávka 100 mg) pro diclofenac (dávka 75 mg)
30 27 0
120 32 0
240 78 24
480 94 40
600 99 45
Příklad 5
100 g tramadolhydrochloridu, 69 g sodné soli sacharinu a 169g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101, FMC) bylo homogenně smícháno během 10 minut v mísiči Kenwood Chef Mixer a následně zpracováno na pelety analogicky příkladu 1.
o
Složení pelet:
Tramadolhydrochlorid 100 mg
Sodná sůl sacharinu 69 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101, FMC)_169 mg
338 mg
Profil uvolňování, zjištěný jak je uvedeno výše, byl následující:
Doba v minutách Uvolněný podíl v % pro Tramadol
30 84
120 100
240 104
Příklad 6
100 g tramadolhydrochloridu, 84 g sodné soli naproxenu a 184g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101, FMC) bylo homogenně smícháno během 10 minut v mísiči Kenwood Chef Mixer a následně zpracováno na pelety analogicky příkladu 1.
Složení pelet:
Tramadolhydrochlorid 100 mg
Sodná sůl naproxenu 84 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101, FMC)_184 mg
368 mg
Profil uvolňování, zjištěný jak je uvedeno výše, byl následující:
-9CZ 298948 B6
Doba v minutách Uvolněné množství v mg z 344 mg pelet
pro tramadcl pro naproxen
30 72 55
120 91 88
240 101 100
300 102 102
Příklad 7
1,5 kg tramadolhydrochloridu, 1,0 kg diclofenacu sodného, 1,0 kg laktózy monohydrátu, 0,75 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101, FMC) a 0,75 kg koloidní mikrokrystalické celulózy (Avicel RC 591, FMC) bylo v zařízení Diosna (typ P25) smícháno a analogicky příkladu 3 zpracováno na pelety.
ío Složení pelet:
Tramadolhydrochlorid 75 mg
Diclofenac sodný 50 mg
Laktóza monohydrát 50 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101, FMC) 37,5 mg
Koloidní mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101, FMC)_37,5 mg
250 mg
Následně bylo 5 kg pelet v potahovacím zařízení Kugelcoater Huttlin při teplotě vstupujícího vzduchu 40 °C opatřeno potahem 21 % hmotn. Eudragit L-55, vztaženo na celkovou hmotnost pelet, z vodné disperze následujícího složení.
Potahový film pro 5 kg pelet:
Eudragit L30D-55 (Rohm, 30% vodná disperze kopolymeru kyselina polymethakrylováethylakrylát 1:1) 3 500 g
Eudragit FS30D (Rohm, 30% vodná disperze kopolymeru kyselina polymethakrylovámethylakrylát-methylmethakrylát) 350 g
Triethylcitrát 210 g
Glycerinmonostearát (Cutina GMS, Henkel) 92,4 g
Voda 3134,6 g
Následně bylo vždy 322,5 mg pelet, odpovídajících dávce 75 mg tramadolhydrochloridu a 50 mg diclofenacu sodného, smícháno nejprve s 22,5 mg příčně zesíťovaného polyvinylpyrolidonu (Kollidon CL, BASF) a potom s 205,6 mg Celaktózy (Meggle), 25 mg tramadolhydrochloridu a 1,4 mg stearátu hořečnatého, a slisováno na podlouhlé tablety 7x14 mm o hmotnosti 577 mg s rozlamovací rýhou. Ty se ve vodném médiu rozpadaly opět na jednotlivé pelety.
Profil uvolňování, zjištěný jak je uvedeno výše, byl následující:
-10CZ 298948 B6
Doba v minutách Uvolněné množství v mg na tabletu
pro tramadol (dávka 100 mg) pro diclofenac (dávka 75 mg)
30 25 0
120 25 0
240 65 22
360 77 31
420 81 35
600 91 42

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Lékové formy tramadolu pro orální podávání s alespoň částečně zpožděným účinkem,
    10 vyznačující se tím, že zpožděný účinek mající část účinné látky je v nich přítomna jako in šitu vytvořená sloučenina tramadolu a další kyselé účinné látky a/nebo pomocné látky s rozpustností ve vodě <100 mg/ml.
  2. 2. Lékové formy podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpustnost ve vodě je
    15 <50 mg/ml, s výhodou <30 mg/ml, zvláště výhodně < 10 mg/ml.
  3. 3. Lékové formy podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že tramadol pro vyrobení in šitu vytvořené sloučeniny je použit jako ve vodě rozpustná sůl, s výhodou jako tramadolhydrochlorid.
  4. 4. Lékové formy podle alespoň jednoho z nároků laž3, vyznačující se tím, že pro vyrobení in šitu vytvořené sloučeniny je použita ve vodě rozpustná, farmaceuticky snášenlivá sůl další kyselé farmaceuticky účinné látky nebo pomocné látky.
    25 5. Lékové formy podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako sůl je použita sůl diclofenacu, neproxenu, kyseliny acetylsalicylové, kyseliny salicylové, kyseliny benzoové nebo sacharinu, cyklamátu nebo acesulfamu.
    6. Lékové formy podle alespoň jednoho z nároků laž5, vyznačující se tím, že
    30 tramadolová složka je přítomna v přebytku.
    7. Lékové formy podle nároku 6, vyznačující se tím, že tramadol je uvolňován alespoň dvěma rozdílnými rychlostmi.
    35 8. Lékové formy podle alespoň jednoho z nároků laž5, vyznačující se tím, že tramadol a kyselá farmaceuticky účinná látka nebo pomocná látka jsou přítomny v ekvimolámích množství jako in šitu vytvořená sloučenina.
    9. Lékové formy podle nároku 8, vyznačující se tím, že tramadol a kyselá účinná
    40 látka nebo pomocná látka jsou uvolňovány stejnou rychlostí.
    -11 CZ 298948 B6
    10. Lékové formy podle alespoň jednoho z nároků 4 až 9, vyznačující se tím, že pro vytvoření in šitu jsou jako účinné látky použity tramadolhydrochlorid a diclofenac sodný.
  5. 5 11. Lékové formy podle nároku 10, v y z n a č u j í c í se tím, že molámí poměr tramadolu k diclofenacu je 0,5:1 až 4:1, s výhodou 1:1 až 2:1.
    12. Lékové formy podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že tramadol a diclofenac se alespoň částečně uvolňují stejnou rychlostí.
    13. Lékové formy podle nároku 10, vyznačující se tím, že tramadol a diclofenac jsou přítomny v ekvimolámích množstvích jako in šitu vytvořená sloučenina a celá množství každé účinné látky je uvolňováno stejnou rychlostí.
    15 14. Lékové formy podle alespoň jednoho z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že jsou připraveny v mikropartikulámí formě, s výhodou jako granulát, prášek, mikrotablety nebo pelety, s výhodou jako pelety, popřípadě plněné do kapslí.
    15. Lékové formy podle alespoň jednoho z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že
    20 jsou připraveny jako dražé nebo tablety, s výhodou jako rychle se rozpadající tablety.
    16. Lékové formy podle nároku 15, vyznačující se tím, že tablety sestávají ze slisovaných pelet.
    25 17. Lékové formy podle alespoň jednoho z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že mají alespoň jeden potah odolný proti žaludečním šťávám.
    18. Lékové formy podle alespoň jednoho z nároků 1 až 17 pro potlačování bolestí.
    30 19. Lékové formy podle alespoň jednoho z nároků 1 až 17 pro léčení močové inkontinence.
    20. Způsob výroby lékových forem pro orální podávání s alespoň částečně zpožděným účinkem podle některého z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že se tramadol a kyselá farmaceuticky účinná látka a/nebo pomocná látka popřípadě jejich ve vodě rozpustné soli, a popřípadě
    35 další pomocné látky mísí, vícenásobně zvlhčují a zpracovávají za přivádění energie.
    21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že směs se zvlhčuje vodnými médii, s výhodou vodou nebo vodnými roztoky pojiv.
    40 22. Způsob podle nároku 20 nebo 21, vyznačující se tím, že přivádění energie se provádí ve formě tlaku a/nebo tepla.
    23. Způsob podle některého z nároků 20 až 22, vyznačující se tím, že směs se podrobuje vícenásobnému zvlhčení a granulování, a alespoň jednomu vytlačování, a popřípadě se
    45 pak finálně upravuje.
    24. Způsob podle některého z nároků 20 až 22, vyznačující se tím, že směs se po vícenásobném zvlhčení, granulování, vytlačování a/nebo popřípadě po smísení s dalšími pomocnými látkami peletizuje.
    25. Způsob podle některého z nároků 20 až 23, vyznačující se tím, že zvlhčená směs se granuluje, vytlačuje, znovu zvlhčuje a granuluje, vytlačuje a následně peletizuje.
    26. Způsob podle některého z nároků 20 až 23, vyznačující se tím, že zvlhčená
    55 směs se granuluje, suší, znovu zvlhčuje a granuluje, vytlačuje a následně peletizuje.
    - 12CZ 298948 B6
    27. Způsob podle nároků 20 až 26, v y z n a č u j í c í se tím, že pelety se lisují do tablet.
    28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že pelety se před slisováním 5 potahují alespoň jedním potahem odolným proti žaludečním šťávám.
    29. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 20 až 28, vyznačující se tím, že jako sůl tramadolu se použije tramadolhydrochlorid a jako další účinná látka se použije diclofenac sodný.
CZ20020672A 1999-08-31 2000-08-03 Lékové formy pro orální podávání se zpoždeným úcinkem CZ298948B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19940944A DE19940944B4 (de) 1999-08-31 1999-08-31 Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002672A3 CZ2002672A3 (cs) 2002-06-12
CZ298948B6 true CZ298948B6 (cs) 2008-03-19

Family

ID=7919964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020672A CZ298948B6 (cs) 1999-08-31 2000-08-03 Lékové formy pro orální podávání se zpoždeným úcinkem

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7906141B2 (cs)
EP (2) EP1207867B1 (cs)
JP (1) JP2003508428A (cs)
KR (1) KR100735509B1 (cs)
CN (1) CN1201732C (cs)
AR (2) AR025427A1 (cs)
AT (1) ATE320799T1 (cs)
AU (1) AU781707B2 (cs)
BR (1) BR0013823A (cs)
CA (1) CA2382098C (cs)
CO (1) CO5190688A1 (cs)
CZ (1) CZ298948B6 (cs)
DE (2) DE19940944B4 (cs)
DK (1) DK1207867T3 (cs)
ES (1) ES2260042T3 (cs)
HK (1) HK1047231B (cs)
HU (1) HUP0302086A2 (cs)
IL (2) IL148407A0 (cs)
MX (1) MXPA02002197A (cs)
MY (1) MY129234A (cs)
NO (1) NO20020976L (cs)
NZ (1) NZ517554A (cs)
PE (1) PE20010532A1 (cs)
PL (1) PL354239A1 (cs)
PT (1) PT1207867E (cs)
RU (1) RU2240786C2 (cs)
SK (1) SK285943B6 (cs)
WO (1) WO2001015681A1 (cs)
ZA (3) ZA200202478B (cs)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998036738A1 (en) * 1997-02-20 1998-08-27 Therics, Inc. Dosage form exhibiting rapid disperse properties, methods of use and process for the manufacture of same
DE19940740A1 (de) * 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
EP1658054B1 (de) * 2003-08-06 2007-06-27 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
DE10356112A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem in den Prostglandinstoffwechsel eingreifendem Wirkstoff
PL1765298T3 (pl) * 2004-07-01 2013-01-31 Gruenenthal Gmbh Sposób wytwarzania stałej postaci dawkowania, która jest zabezpieczona przez nadużywaniem, wykorzystujący wytłaczarkę z przekładnią planetarną
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
NZ565108A (en) * 2005-07-07 2011-10-28 Farnam Co Inc Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
WO2007048219A2 (en) 2005-09-09 2007-05-03 Labopharm Inc. Sustained drug release composition
PT1931346E (pt) 2005-09-09 2012-08-14 Angelini Labopharm Llc Composição de trazodona para administração uma vez por dia
US20070264335A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Sherman Bernard C Modified release tablets comprising tramadol
AU2007254215A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of viral infections
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20080031950A1 (en) * 2007-04-27 2008-02-07 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
US20080026054A1 (en) * 2007-04-27 2008-01-31 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
EP2022778A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-11 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt
ITPD20070274A1 (it) * 2007-08-08 2009-02-09 Sanypet S P A Crocchetta per animali e metodo per la sua produzione
CA2713128C (en) 2008-01-25 2016-04-05 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
AU2009243681B2 (en) 2008-05-09 2013-12-19 Grunenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
CN102119027A (zh) * 2008-06-26 2011-07-06 麦克内尔-Ppc股份有限公司 含有药物活性剂的包衣颗粒
DE102008048729A1 (de) * 2008-09-24 2010-03-25 Add Technologies Ltd Advanced Drug Delivery Multipartikuläre Tabletten und Verfahren zur deren Herstellung
EP2381937A2 (en) 2008-12-31 2011-11-02 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
KR101738369B1 (ko) 2009-07-22 2017-05-22 그뤼넨탈 게엠베하 핫 멜트 압출된 제어 방출 투여형
CN102639118B (zh) 2009-07-22 2015-07-29 格吕伦塔尔有限公司 氧化稳定的抗干扰剂型
US9023390B2 (en) 2009-09-17 2015-05-05 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug
ES2606227T3 (es) * 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
EP2593096A4 (en) * 2010-07-12 2014-02-26 Yung Shin Pharm Ind Co Ltd DICLOFENAC SALT OF TRAMADOL
BR112013005194A2 (pt) 2010-09-02 2016-05-03 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação compreendendo sal inorgânico
TWI516286B (zh) 2010-09-02 2016-01-11 歌林達股份有限公司 含陰離子聚合物之抗破碎劑型
EP2629615B1 (en) 2010-10-22 2018-10-10 Duke University Slow-release formulations of 5-hydroxytryptophan as an adjunct to pro-serotonergic therapies
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
EP2661266B1 (en) 2011-01-07 2020-09-16 Anji Pharma (US) LLC Chemosensory receptor ligand-based therapies
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
EA201400172A1 (ru) 2011-07-29 2014-06-30 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства
BR112014001091A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-14 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à adulteração que fornece liberação imediata do fármaco
KR20190120430A (ko) 2012-01-06 2019-10-23 엘셀릭스 테라퓨틱스 인코포레이티드 바이구아나이드 조성물 및 대사 장애를 치료하는 방법
EP2800562A2 (en) 2012-01-06 2014-11-12 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
EP2838512B1 (en) 2012-04-18 2018-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
CA2906029C (en) 2013-03-15 2017-09-05 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
CA2906107C (en) 2013-03-15 2021-08-24 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapidly dispersible dosage form of oxcarbazepine
US9339489B2 (en) 2013-03-15 2016-05-17 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
JP6466399B2 (ja) 2013-03-15 2019-02-06 アプレシア・ファーマスーティカルズ・カンパニー トピラマートの急速分散性の剤形
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
DE102013009114A1 (de) 2013-05-29 2014-12-04 Franz Gerstheimer Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
BR112016000194A8 (pt) 2013-07-12 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EA201692388A1 (ru) 2014-05-26 2017-05-31 Грюненталь Гмбх Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
US20210308040A1 (en) * 2018-10-26 2021-10-07 Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. Ketamine oral transmucosal delivery system
US11000488B2 (en) 2019-03-22 2021-05-11 Syntrix Biosystems Inc. Treating pain using desmetramadol
CN110755396B (zh) * 2019-12-06 2022-04-08 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种布洛芬缓释小丸及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0546676A1 (en) * 1991-10-30 1993-06-16 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
DE19530575A1 (de) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
DE19630035A1 (de) * 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
US5958452A (en) * 1994-11-04 1999-09-28 Euro-Celtique, S.A. Extruded orally administrable opioid formulations

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5516803A (en) * 1991-10-30 1996-05-14 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5914129A (en) * 1996-07-23 1999-06-22 Mauskop; Alexander Analgesic composition for treatment of migraine headaches
DE19807535A1 (de) * 1998-02-21 1999-08-26 Asta Medica Ag Pharmazeutische Kombinationen mit Tramadol
DE19927688A1 (de) * 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0546676A1 (en) * 1991-10-30 1993-06-16 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5958452A (en) * 1994-11-04 1999-09-28 Euro-Celtique, S.A. Extruded orally administrable opioid formulations
DE19530575A1 (de) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
US5776492A (en) * 1995-08-19 1998-07-07 Gruenenthal Gmbh Rapidly disintegrating medicinal form of tramadol or a tramadol salt
DE19630035A1 (de) * 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen

Also Published As

Publication number Publication date
AU781707B2 (en) 2005-06-09
ZA200202480B (en) 2003-06-27
ATE320799T1 (de) 2006-04-15
MXPA02002197A (es) 2002-09-02
DK1207867T3 (da) 2006-06-19
DE19940944B4 (de) 2006-10-12
ES2260042T3 (es) 2006-11-01
DE19940944A1 (de) 2001-03-15
CN1201732C (zh) 2005-05-18
US20050003002A1 (en) 2005-01-06
PL354239A1 (en) 2003-12-29
US7906141B2 (en) 2011-03-15
ZA200202478B (en) 2003-07-22
SK2362002A3 (en) 2002-07-02
NZ517554A (en) 2004-08-27
EP1207867A1 (de) 2002-05-29
IL148407A0 (en) 2002-09-12
NO20020976L (no) 2002-03-20
RU2240786C2 (ru) 2004-11-27
IL148407A (en) 2007-05-15
HK1047231B (zh) 2006-08-11
HUP0302086A2 (hu) 2003-12-29
CA2382098C (en) 2009-07-21
CZ2002672A3 (cs) 2002-06-12
AR025428A1 (es) 2002-11-27
CN1384739A (zh) 2002-12-11
KR100735509B1 (ko) 2007-07-06
BR0013823A (pt) 2002-07-23
CA2382098A1 (en) 2001-03-08
SK285943B6 (sk) 2007-11-02
AR025427A1 (es) 2002-11-27
HK1047231A1 (en) 2003-02-14
CO5190688A1 (es) 2002-08-29
EP1627633A1 (de) 2006-02-22
DE50012448D1 (de) 2006-05-11
ZA200202535B (en) 2003-09-23
PT1207867E (pt) 2006-07-31
PE20010532A1 (es) 2001-06-16
WO2001015681A1 (de) 2001-03-08
KR20020031418A (ko) 2002-05-01
US20030044464A1 (en) 2003-03-06
EP1207867B1 (de) 2006-03-22
JP2003508428A (ja) 2003-03-04
MY129234A (en) 2007-03-30
NO20020976D0 (no) 2002-02-27
AU6699100A (en) 2001-03-26
US7897173B2 (en) 2011-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298948B6 (cs) Lékové formy pro orální podávání se zpoždeným úcinkem
AU760006B2 (en) Method for making granules with masked taste and instant release of the active particle
SK2762002A3 (en) Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate
JP2004530676A (ja) 持続放出性薬学的組成物のための新規コーティング
CA2437242A1 (en) Tramadol-based medicament
KR100774613B1 (ko) 수불용성 고분자로 이루어진 서방형 약물 전달체
JP2007531727A (ja) Ｇａｂａｂ受容体アゴニストを含有する即時放出特性および／または制御放出特性を有する薬学的剤形
CA2547586C (en) Controlled-release pharmaceutical formulation
JPH0456006B2 (cs)
RU2292877C2 (ru) Лекарственная ретард-форма, содержащая сахаринат трамадола
CN101484150B (zh) 控释组合物及其制备
US20100172986A1 (en) Controlled release composition and preparation thereof
JPH1160477A (ja) ジクロフェナクナトリウム徐放性製剤
HK1088244A (en) Oral pharmaceutical forms of administration with a delayed action with tramadol
MXPA06007316A (en) Controlled-release pharmaceutical formulation
CZ296131B6 (cs) Farmaceutická kompozice uvolnující diltiazem hydrochlorid rychlostí nezávislou na hodnote pH v rozmezí 1 az 7,2

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100803