CZ299070B6 - Farmaceutický prípravek pro profylaxi a/nebo lécení poškození srdce, zvlášte myokardu lidí - Google Patents
Farmaceutický prípravek pro profylaxi a/nebo lécení poškození srdce, zvlášte myokardu lidí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299070B6 CZ299070B6 CZ20020052A CZ200252A CZ299070B6 CZ 299070 B6 CZ299070 B6 CZ 299070B6 CZ 20020052 A CZ20020052 A CZ 20020052A CZ 200252 A CZ200252 A CZ 200252A CZ 299070 B6 CZ299070 B6 CZ 299070B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- carbon atoms
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims abstract description 15
- -1 dioxolanyl methyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 11
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims abstract description 10
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 5
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 83
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 5
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 3
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 6
- 108010075016 Ceruloplasmin Proteins 0.000 description 6
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 6
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 6
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 5
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 3
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 3
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195573 Amycin Natural products 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical class O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028293 Muscle contractions involuntary Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003206 anti-remodeling effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UHWBQWQHIULQSL-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-oxo-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-1-yl)acetate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(CN1C(CCCC2=C1C=CC=C2)=O)=O UHWBQWQHIULQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002340 cardiotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Predmetem rešení je použití sloucenin obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. je fenyl-C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkylová skupina, poprípade substituovaná na benzenovém jádre C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkylem, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkoxylem nebo halogenem, nebo naftyl-C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkyl, R.sup.2.n. je vodík nebo skupina vytvárející biologicky štepitelný ester, a R.sup.3.n. je vodík nebo skupina vytvárející biologicky štepitelný ester, pricemž skupinou vytvárející biologicky štepitelný ester je C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkylová skupina; fenylová skupina nebo fenyl-C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkylová skupina, které mohou být na benzenovém jádre substituované C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkylem nebo C.sub.3.n.-C.sub.4.n.-alkylenovým retezcem, vázaným na dva sousední atomy benzenového jádra, zvlášte fenyl, benzyl nebo indanyl; dioxolanylmethylskupina, prípadne substituovaná na dioxolanovém cyklu C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkylem, zvlášte (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl; a C.sub.2.n.-C.sub.6.n.-alkanoyloxymethylskupina, prípadne substituovaná na oxymethylskupine C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkylem; a fyziologicky snesitelných solí kyselin obecného vzorce I,pro prípravu farmaceutických prípravku pro profylaxi a/nebo lécení poškození srdce, zvlášte myokardu lidí, zpusobených kardiotoxickými dávkami cytostaticky úcinných antibiotik vybraných ze skupiny sestávající z antracyklinu a mitoxantronu.
Description
(54) Název vynálezu:
Farmaceutický přípravek pro profylaxi a/nebo léčení poškození srdce, zvláště myokardu lidí (57) Anotace:
Předmětem řešení je použití sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je fenyl-CrC4-alkylová skupina, popřípadě substituovaná na benzenovém jádře (fy-Cfyalkylem, C1-C4-alkoxylem nebo halogenem, nebo nafty l-C,-C4-alkyl,
R2 je vodík nebo skupina vytvářející biologicky štěpitelný ester, a
R3 je vodík nebo skupina vytvářející biologicky štěpitelný ester, přičemž skupinou vytvářející biologicky štěpitelný ester je č)C4-alkylová skupina; fenylová skupina nebo fenyl-Cj-C4alkylová skupina, které mohou být na benzenovém jádře substituované C]-C4-alkylem nebo C3-C4-alky lenovým řetězcem, vázaným na dva sousední atomy benzenového jádra, zvláště fenyl, benzyl nebo indanyl; dioxolanylmethylskupina, případně substituovaná na dioxolanovém cyklu CrC4alkylem, zvláště (2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)methyl; a C2-C6-alkanoyloxymethylskupina, případně substituovaná na oxymethylskupině C|-C4-alkylem;
a fyziologicky snesitelných solí kyselin obecného vzorce I, pro přípravu farmaceutických přípravků pro profylaxi a/nebo léčení poškození srdce, zvláště myokardu lidí, způsobených kardiotoxickými dávkami cytostaticky účinných antibiotik vybraných ze skupiny sestávající z antracyklinů a mitoxantronu.
Farmaceutický přípravek pro profylaxi a/nebo léčení poškození srdce, zvláště myokardu lidí
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití N-benzazepinderivátů kyseliny octové s oxoskupinou v a-poloze k atomu dusíku, substituovaných v poloze 3 1-karboxyalkyl-cyklopentyl-karbonyl-aminoskupinou, a jejich solí a biologicky štěpitelných esterů k profylaxi a/nebo léčení poškození srdce ío větších savců a zvláště lidí, způsobených oxidačně toxickými zvláště kardiotoxickými dávkami léčiv nebo chemikálií, a k přípravě léčiv vhodných pro tuto profylaxi a/nebo léčení. Tento vynález se dále obecně týká použití těchto N-benzazepinderivátů kyseliny octové k provádění podpůrné léčby v rámci léčebných postupů, při kterých jsou používána léčiva s oxidačně toxickými a zvláště kardiotoxickými vedlejšími účinky. S výhodou se tento vynález týká profylaxe a léčení poškození srdce, zvláště myokardu, která mohou nastávat v rámci cytostatické chemoterapie.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že vedlejší nežádoucí vlastností cytostatik používaných při chemoterapii maligních tumorů může být jejich kardiotoxicita. Proto se v rámci cytostatické terapie mimo jiné používají některá antibiotika, která vzhledem kjejich obecně toxickým vlastnostem nemohou být použita k léčení bakteriálních infekcí. Těmito látkami jsou například antracykliny, které patří k důležitým nově vyvinutým látkám v oblasti cytostatik. Klinická použitelnost antracyklinů je však v důsled25 ku jejich více či méně silné kardiotoxicity omezena. Tato jejich kardiotoxicita závisí navíc na celkové použité dávce aje ireverzibilní: předpokládá se že poškození srdce sejně jako cytostatický účinek těchto antibiotik alespoň částečně souvisejí s jejich působením na buněčné membrány, jejichž permeabilita je zvyšována v důsledku vazby antibiotika na jejich součásti. Jako další příčina může přicházet v úvahu oxidační poškození.
Typickými antibiotiky používanými v cytostatické léčbě jsou antracykliny daunorubicin a jeho prekurzor zorubicin, doxorubicin (adriamycin) a epirubicin, jakož i syntetické antibiotikum mitoxantron.
N-benzazepinderiváty kyseliny octové s oxoskupinou v α-poloze k atomu dusíku, substituované v poloze 3 1-karboxyalkylcyklopentyl-karbonyl-aminoskupinou ajejich soli a biologicky štěpitelné estery spadají do německou přihláškou vynálezu DE 195 10 566 chráněných benzazepin-, benzoxazepin- a benzothiazepin-N-derivátů, které v α-poloze k atomu dusíku obsahují oxoskupinu a v poloze 3 jsou substituovány 1-karboxyalkylcyklopentyl-karbonylaminovou skupi40 nou a které působí na srdce jako NEP-inhibitory. Benzazepinderiváty kyseliny octové, používané při postupech podle tohoto vynálezu, mohou být získány postupem podle dokumentu DE 195 10 566.
Podstata vynálezu
Úkolem, který řeší tento vynález, je získání nových farmaceutických přípravků vhodných pro profylaxi a/nebo léčení poškození srdce, ke kterým došlo v souvislosti s použitím kardiotoxických dávek cytostaticky účinných antibiotik.
-1 CZ 299070 B6
Předmětem vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I
kde
R1 je fenyl-Ci-C4-alkylová skupina, popřípadě substituovaná na benzenovém jádře C1-C4alkylem, Ci-C4-alkoxylem nebo halogenem, nebo naftyl-Ci-C4-alkyl,
R2 je vodík nebo skupina vytvářející biologicky štěpitelný ester, a R3 je vodík nebo skupina vytvářející biologicky štěpitelný ester, přičemž skupinou vytvářející biologicky štěpitelný ester je Ci-C4-alkylová skupina; fenylová 15 skupina nebo fenyl-Ci-C4-alkylová skupina, které mohou být na benzenovém jádře substituované C]-C4-alkylem nebo C3-C4-alky léno vým řetězcem, vázaným na dva sousední atomy benzenového jádra, zvláště fenyl, benzyl nebo indanyl; dioxolanylmethylskupina, případně substituovaná na dioxolanovém cyklu C,-C4-alkylem, zvláště (2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)methyl; a C2-C6-alkanoyloxymethylskupina, případně substituovaná na oxymethylskupině C1-C420 alkylem;
a fyziologicky snesitelných solí kyselin obecného vzorce I, pro přípravu farmaceutických přípravků pro profylaxi a/nebo léčení poškození srdce, zvláště myokardu lidí, způsobených kardiotoxickými dávkami cytostaticky účinných antibiotik vybraných ze skupiny sestávající z antracyklinů a mitoxantronu.
Dále je předmětem vynálezu použití sloučenin obecného vzorce 1 a fyziologicky snesitelných solí sloučenin obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků k podpůrné léčbě u lidí při léčebných postupech, při kterých jsou lidem aplikována cytostaticky účinná antibiotika vybraná ze skupiny sestávající z antracyklinů a mitoxantronu.
Pokud se ve sloučeninách obecného vzorce I vyskytují jako substituenty Ci-TJ-alkyly nebo C]C4-alkyl-alkoxyskupiny, mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené, a s výhodou obsahují 1 až 4, atomy uhlíku, a s výhodou jimi jsou methylová skupina nebo methoxyskupina. Obsahují-li tyto substituenty halogen, jsou těmito halogeny zpravidla fluor, chlor nebo brom, s výhodou fluor nebo chlor.
Skupina R1 může obsahovat nižší alkylenový řetězec s 1 až 4, s výhodou s 1 až 2 atomy uhlíku. Skupinou R1 je zvláště fenethylskupina, která může být případně substituována jedním nebo více halogeny, Ci-C4-alkoxyskupinou nebo C)-C4-alkylem, nebo touto skupinou může být naffylethylskupina.
Sloučeninami obecného vzorce I jsou případně esterifikované deriváty dikarboxylových kyselin. V závislosti na způsobu aplikace jsou preferovány biologicky štěpitelné monoestery, zvláště slou45 ceniny, kde R2 je skupina vytvářející biologicky štěpitelný ester a R3 je vodík, nebo dikarboxykyseliny, přičemž dikarboxykyseliny jsou zvláště vhodné pro intravenózní aplikace.
-2CZ 299070 B6
Pokud je skupinou vytvářející biologicky štěpitelný ester R2 nebo R3 C1-C4-alkyl, může tímto alkylem s výhodou být nerozvětvený alkyl s 1 až 4, s výhodou se 2 atomy uhlíku. Pokud skupinou vytvářející biologicky štěpitelný ester je případně substituovaná fenyl-C[-C4-alkylskupina, může být její alkylenový řetězec tvořen jedním až třemi, s výhodou jedním atomem uhlíku. Je-li benzenové jádro substituováno nižším alkylenovým řetězcem, může být tento řetězec tvořen třemi až čtyřmi, zvláště třemi atomy uhlíku. Jako substituenty R2 a/nebo R3 obsahující fenyl jsou zvláště vhodné fenyl, benzyl nebo indanyl. Je-li skupinou R2 a/nebo R3 alkanoyloxymethylskupina, případně substituovaná alkanoyloxymethylskupina, může být její alkylenový řetězec tvořen 2 až 6, s výhodou 3 až 5 atomy uhlíku, je s výhodou rozvětvený, a může jím být například pivaloylío oxymethylskupina (= férc-butylkarbonyloxy-methylskupina).
Jako fyziologicky nezávadné soli dikarboxykyselin nebo monoestery obecného vzorce I přicházejí v úvahu soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin, nebo amonné soli, například sodné soli nebo vápenaté soli, nebo soli s fyziologicky nezávadnými, farmakologicky neutrálními orga15 nickými aminy, jako je například diethylamin nebo Zerc-butylamin.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují dva chirálnf atomy uhlíku, z nichž jedním je uhlík v poloze 3 heterocyklu, na který je vázán postranní amidový řetězec a druhým je uhlík, na který je vázána skupina R1 postranního amidového řetězce. Tyto sloučeniny se tedy mohou vyskytovat ve více opticky aktivních stereoizomemích formách, nebo jako racemát. Podle tohoto vynálezu mohou být použity jak racemické směsi, tak čisté izomery sloučenin obecného vzorce I.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že skupina sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu a jejich fyziologicky nezávadných solí má vedle jejich již známé schopnosti fungovat jako NEP25 inhibitory také schopnost působit proti poškození srdce kardiotoxickými látkami, a zvláště schopnost působit proti restrukturačním procesům (remodelling), jako například proti vzniku hypertrofie myokardu a proti fibrilaci, a tím poskytovat srdci ochranu proti těmto kardiotoxickým látkám. Sloučeniny obecného vzorce I a fyziologicky nezávadné soli jejich kyselin mají tedy ve vztahu k poškození srdce kardiotoxickými látkami preventivní účinek nebo účinek snižující poškození a vyznačují se tedy anti-kardiotoxickými účinky na lidský organismus.
Dále bylo v této souvislost zjištěno, že skupina sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu obecně vykazuje rovněž antioxidační vlastnosti. Důsledkem těchto vlastností může být výhodné cytoprotektivní a zvláště kardioprotektivní působení, které je důvodem, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné k podpůrné léčbě lidí, která je prováděna při léčebných postupech, při kterých jsou používána cytostaticky účinná antibiotika vybraná ze skupiny sestávající z antracyklinů a mitoxantropinů.
Anti-kardiotoxické, jakož i antioxidační působení sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce I, tj. profylaktické nebo zmírňující působení těchto sloučenin při poškození srdce vyvolaném kardiotoxickými látkami bylo prokázáno farmakologickými zkouškami léčivého účinku na kardiomyopatii vyvolanou adriamycinem, prováděným in vivo na králících a krysách. Důkaz tohoto působení byl proveden měřením působení sloučenin podle tohoto vynálezu na králíky, při kterém se sledovalo zmírnění restrukturačních procesů na srdci (remodelling) způsobených adri45 amycinem, jakož i měřením antioxidačních účinků uvedených sloučenin na organismy krys.
Popis použitých zkušebních metod
A) Zkoušky byly prováděny na králících obou pohlaví s počáteční tělesnou hmotností 2,1 ±
0,2 kg. Zvířata byla rozdělena do tří skupin:
1. zvířata, na kterých nebyly zkoušky prováděny (kontrolní skupina, n = 20);
2. zvířata, kterým byl aplikován adriamycin (+ placebo místo zkoušené látky, n = 8);
3. zvířata, kterým byl aplikován adriamycin a zkoušená látka (n = 8).
-3CZ 299070 B6
Jako zkoušená látka byla z látek podle tohoto vynálezu obecného vzorce I zvolena a použita kyselina (3S,2R')-3 {1 -[2'-(ethoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl]-cyklopentan-l-karbonylamino}2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l H-l -benzazepin-1 -octová.
Zvířatům ze skupin 2 a 3 byly po dobu 4 týdnů dvakrát týdně intravenózně aplikovány dávky adriamycinu odpovídající 1 mg/kg. Zvířatům ze skupiny 3, u kterých byla adriamycinem vyvolána kardiomyopatie, byla počínaje prvním dnem aplikace adriamycinu po dobu 4 týdnů perorálně jako součást potravy podávána zkoušená látka v množství odpovídajícím denní dávce 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Po uplynutí 4 týdnů byla srdce izolována, zvážena a následně uložena do rozio toku formaldehydu pro pozdější biochemické zkoušky (obsah hydroxyprolinu ve tkáních srdce měřený analýzou aminokyselin pomocí HPLC podle publikace Blankenship, D. T. a kol. Annal. Biochem. 178, 227-232, (1989) a Schuster, R. J. Chromatogr. 431, 271-284, (1989). Vzestup hmotnosti srdce v poměru k tělesné hmotnosti, jakož i vzestup obsahu hydroxyprolinu ve tkáni srdce ve srovnání s normálními hodnotami, indikují v srdci probíhající restrukturační procesy (remodelling). Výsledky zkoušek jsou uvedeny v následující tabulce I.
Tabulka I: Potlačení restrukturačních procesů vyvolaných adriamycinem v srdcích králíků působením zkoušené látky
| skupina 1 kontrolní skupina n-20 (X±SEM) | skupina 2 zvfMa, kterým byt aplikován adriamycin ♦ placebo. n 8 (X±SEM) | skupina 3 zvířata, kterým byl aplikován adriamycin * zkoušená látka, n » 8 (X±SEM) | vliv zkoušené látky (rozdíl mezi skupl· nou 2 a 3 v %) | |
| poměr hmotnosti srdce k tělesné | 2,01 ±0,08 | 3,39±0,13* | 2,79±0,08** | -17,7 |
| hmotnosti (g/kg) | ||||
| obsah hydroxyprolinu ve tkáních srdce (pg/ng) | 6,66±0,45 | 10,68±0,69* | 9,26±2,51 | -13,3 |
SEM = standardní odchylka od průměru (Standard Error of the Mean) *p < 0,001 oproti skupině 1 **p < 0,01 oproti skupině 2
Výsledky těchto zkoušek prokázaly, že podávání zkoušené látky mělo za následek statisticky významné snížení poměru hmotnosti srdce k celkové hmotnosti ve srovnání se skupinou zvířat, kterým byl aplikován pouze adriamycin. Podáváním adriamycinu (skupina 2) se statisticky velmi významně, asi o 69 %, zvyšoval poměr hmotnosti srdce k celkové tělesné hmotnosti (měřený v g/kg) ve srovnání s kontrolní skupinou (skupina 1). V případě, že vedle adriamycinu byla podá30 vána i zkoušená látka (skupina 3), snížil se vzestup poměru hmotnosti srdce k celkové tělesné hmotnosti způsobený adriamycinem statisticky významně asi o 18 % oproti skupině zvířat, kterým bylo vedle adriamycinu podáváno pouze placebo. (skupina 2).
Koncentrace hydroxyprolinu ve svalu levé srdeční komory, která je mírou fibrilace srdečního svalu, byla u zvířat, kterým byla podávána zkoušená látka (skupina 3), výrazně nižší, než u zvířat, kterým byl aplikován pouze adriamycin (skupina 2). Aplikaci adriamycinu se zvyšoval statisticky velmi významně, asi o 60 %, obsah hydroxyprolinu v srdečním svalu (měřeno v pg/ng) ve srovnání se zvířaty kontrolní skupiny (skupina 1). Byla-li vedle adriamycinu podávána také zkoušená látka (skupina 3), byl vzestup obsahu hydroxyprolinu vyvolaný adriamycinem o asi 23 % nižší, než u zvířat, kterým místo zkoušené látky bylo podáváno pouze placebo (skupina 2). Ze získaných výsledků je možno učinit závěr, že restrukturační proces extracelulámí matrice myokardu je podstatným způsobem potlačen podáváním zkoušené látky.
-4CZ 299070 B6
B) Pokusy byly prováděny na samcích krys Wistar o počáteční tělesné hmotnosti 229 až 277 g. Zvířata byla rozdělena do 4 skupin:
1. kontrolní skupina (η = 19);
2. skupina zvířat, kterým byl aplikován adriamycin (+ placebo místo zkoušené látky, (n = 14);
3. skupina zvířat, kterým byla podávána zkoušená látka (η = 11);
4. skupina zvířat kterým byl aplikován adriamycin a podávána zkoušená látka (n = 14).
io Jako zkoušená látka byla z látek podle tohoto vynálezu vybrána a použita kyselina (3S,2R')-3 {1[2'-(ethoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl)-cyklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-2H-1 -benzazepin-1 -octová.
Zvířatům skupin 2 a 4 bylo aplikováno po dobu 2 týdnů intraperitoneálně 15 mg/kg adriamycinu.
Počínaje prvým dnem bylo zvířatům skupiny 4 po dobu 2 týdnů podáváno s krmivém 30 mg/kg adriamycinu. Zvířatům skupiny 3 bylo rovněž po dobu 2 týdnů denně podáváno 30 mg/kg zkoušené látky s krmivém (avšak bez adriamycinu).
Po dvoutýdenním pokusu byl zvířatům aplikován pentobarbital (50 mg/kg i.p.) a byly jim odebrá20 ny vzorky žilní krve, ze kterých byla izolována plazma. Způsoby popsanými v publikacích Wong, S. Η. Y. a kol., Clin. Chem. 33, 214-220 (1987) a Johnson, D. A. a kol. Clin. Chem. 13, 142-150 (1967) byly v plazmě stanoveny koncentrace lipidických peroxidů a aktivita ferroxidázy. Dále byla způsobem podle Catignani, G. L. a Bieri, J. G., Clin. Chem. 29, 708-712, (1983) stanovena koncentrace α-tokoferolu v plazmě. Výsledky zkoušek jsou shrnuty v následující tabulce II.
Tabulka II
Inhibiční vliv zkoušené látky na působení adriamycinu podporující oxidaci - výsledky pokusů na krysách
| hodnoty naměřené v plazmě zvířat | skupina 1 kontrolní skupina n« 19 (X±SEM) | skupina 2 zvířata, kterým byl aplikován adriamydn * ptacebo, n= 14 (XlSEM) | skupina 3 zvířata, kterým byta podávána zkouáená látka. n = 11 (X±SEM) | skupina 4 zvířata, kterým byl aplikován adriamycin a podávána zkouřená látka, n« 14 (X±SEM) | vliv zkoušené látky {rozdíl mezi skupí námi v %) | |
| skupin· 4 minut skupina 2 | •ΙαφΙπ· 3 minus skupina 1 | |||||
| a-tokoferol (vitamin E, pgřml) | 337,0421,0 | 338,2428,0 | 657,8+21,0“* | 407,9+33,0 | +20,6 | +95,2 |
| lipidické peroxidy (měřeno jako aduk- | 1,93840,085 | 4,476±0,4O4— | 2,31840,086* | 3.03040,235“* | -32,3 | +19,6 |
| ty matondtaMahydu s kyselinou thíobarbfturovou) aktivita ferroxidázy (mezmár. jedn.fl) | 0,269840,0107 | 0,328040,317* | 0,254540,0104 | 0,253440,0128* | -23.0 | -5.7 |
SEM = standardní odchylka od průměru (Standard Error of the Mean) *p < 0,05 oproti skupině 1 +p < 0,05 oproti skupině 2 p < 0,001 oproti skupině 1 +++p < 0,001 oproti skupině 2
-5CZ 299070 B6
Zkoušená látka vykazovala přímé antioxidační účinky (například zvýšení koncentrace ot-tokoferolu ve srovnání se zvířaty kontrolní skupiny a se zvířaty, kterým byl aplikován adriamycin), a inhibovala oxidační vliv adriamycinu, což se projevilo výrazným snížením oxidace lipidů a aktivity ferroxidázy v plazmě ve srovnání s pokusnými krysami, kterým byl aplikován adriamycin. V důsledku podávání zkoušené látky se statisticky velmi významně, asi o 95 %, zvyšoval obsah α-tokoferolu (vitamin E, koncentrace udávána v pg/dl) v plazmě pokusných zvířat skupiny 3 ve srovnání se zvířaty kontrolní skupiny (skupina 1). U zvířat, kterým byl aplikován adriamycin a zároveň podávána zkoušená látka (skupina 4), byl ve srovnávání se zvířaty skupiny 2 (adriamyio cín + placebo) zjištěn rovněž významný vzestup obsahu tokoferolu v plazmě, který činil asi 21 %. Koncentrace lipidických peroxidů v plazmě krys (měřená ve formě aduktů malondialdehydu s thiobarbiturovou kyselinou) vzrostla ve srovnání ke kontrolní skupině (skupina 1) u zvířat, kteiým byl aplikován adriamycin (skupina 2), velmi významně o asi 131 %. Pokud byla vedle adriamycinu podávána i zkoušená látka (skupina 4), byl ve srovnání se skupinou 2 (adriamycin + placebo) zaznamenán statisticky velmi významně, asi o 32 %, nižší vzestup koncentrace lipidických peroxidů způsobený adriamycin. Celková aktivita ferroxidázy (měřeno v mezinárodních jednotkách na litr) v plazmě krys byla u zvířat, kterým byly aplikovány adriamycin (skupina 2), ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat (skupina 1) statisticky významně, asi o 22 % vyšší. Pokud byla vedle adriamycinu podávána i zkoušená látka (skupina 4), snížila se ve srovnání se skupinou
2 (adriamycin + placebo) aktivita ferroxidázy statisticky významně o 23 %, a tím se dostala na úroveň odpovídající přibližně aktivitě ferroxidázy u kontrolní skupiny (skupina 1).
Z těchto výsledků může být učiněn závěr, že působení adriamycinu podporující oxidaci má určitý význam ve vztahu ke kardiotoxicitě vyvolávané touto látkou, a že zkoušená látka tuto kardiotoxí25 citu příznivě ovlivňuje svými antioxidačními vlastnostmi.
Vzhledem ke shora popsanému působení látek obecného vzorce I jsou tyto látky vhodné jako léčiva určené k profylaxi a/nebo léčení škodlivých vlivů kardiotoxických dávek cytostaticky účinných antibiotik vybraných ze skupiny sestávající z antracyklinu a mitoxantronu na srdce lidí, například zvláště destruktivních a restrukturačních procesů (remodelling) srdce jako jsou myokardiální hypertrofie nebo fibrilace. Sloučeniny obecného vzorce I přitom rovněž vykazují výhodné antioxidační působení. Tím mohou být sníženy škodlivé oxidační účinky cytostaticky účinných antibiotik. Sloučeniny obecného vzorce I tak mohou při příslušných léčebných postupech, při kterých jsou aplikována cytostaticky účinná antibiotika, působit jako léčiva užívaná k podpůrné léčbě. K tomuto účelu mohou být dikarboxykyseliny obecného vzorce I a jejich soli použity v lékových formách pro parenterální a zvláště intravenózní aplikace, a mono- nebo diestery obecného vzorce 1 v lékových formách vhodných pro perorální použití. Používané dávky mohou být stanoveny individuálně, přičemž jejich velikost závisí na druhu léčeného onemocnění, na použité látce a na příslušné lékové formě. Tak například parenterální lékové formy obsahují obecně méně aktivní látky než perorální lékové formy. Obecně jsou pro použití pro lidi vhodné lékové formy s obsahem aktivní látky 1 až 200 mg v jedné dávce.
Jako léčiva mohou být sloučeniny obecného vzorce I používány spolu s běžnými farmaceutickými pomocnými látkami v různých lékových formách jako například v tabletách, kapslích, čípcích nebo roztocích. Tyto lékové formy mohou být připravovány známými způsoby za použití běžných pevných nebo kapalných nosičů jako například laktózy, škrobu, talku nebo kapalných parafínů a/nebo za použití běžných farmaceutických pomocných látek, například rozvolňovadla tablet, látek zvyšujících rozpustnost nebo konzervačních činidel.
Tento vynález se dále rovněž týká výrobků, které obsahují cytostaticky účinné antibiotikum v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I nebo s fyziologicky nezávadnou solí kyseliny obecného vzorce I jako kombinovaný přípravek, určený k současnému, následnému nebo postupnému použití při cytostatické chemoterapii. Tyto výrobky mohou například obsahovat jako cytostaticky účinné antibiotikum ze skupiny antracyklinu, mitoxantronu nebo prekurzoru těchto anti55 biotik. Přitom může antibiotikem ze skupiny antracyklinu být zvláště daunorubicin, doxorubicin
-6CZ 299070 B6 (adriamycin) nebo epirubicin, nebo některý z prekurzorů těchto antibiotik, s výhodou doxorubicin (adriamycin) nebo prekurzor tohoto antibiotika.
Účelem následujících příkladů provedení vynálezu je jeho bližší objasnění, avšak nikoli jakékoliv 5 omezení jeho předmětu.
V následujících příkladech 1 a 2 jsou popsány farmaceutické přípravky obsahující účinnou látku obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, jakož i jejich příprava. Použité sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mohou být připraveny postupy popsanými ve shora uvedené ío německé přihlášce vynálezu DE 195 10 566.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tablety obsahující kyselinu (3S,2R')-3{l-[2'-(ethoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl)-cyklopentanl-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-2H-l-benzazepin-l-octovou
Byly připraveny tablety tohoto složení:
kyselina (3S,2R')-3 {l-[2'-(ethoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl)-cyklopentan-l-karbonylamino}2.3.4.5- tetrahydro-2-oxo-2H-l-benzazepin-l-octová, 20 mg;
kukuřičný škrob, 60 mg;
laktóza, 135 mg;
želatina (ve formě 10% roztoku), 6 mg.
Směs účinné látky, kukuřičného škrobu a laktózy s desetiprocentním roztokem želatiny byla 30 zahuštěna a ze vzniklé pasty byl připraven granulát, který byl rozprostřen na vhodnou podložku a vysušen při 45 °C. Vysušený granulát byl rozmělněn a byl v mísicím zařízení smíšen s těmito dalšími pomocnými látkami: talek, 5 mg;
stearát hořečnatý, 5 mg; kukuřičný škrob, 9 mg;
a takto získaná směs byla lisována do tablet o hmotnosti 240 mg.
Příklad 2
Injekční roztok obsahující (3S,2R')-3{l-[2'-(ethoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl)-cyklopentan-lkarbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-2H-l-benzazepin-l-octovou
Byl připraven injekční roztok, jehož 5 ml obsahoval:
kyselinu (3S,2R')-3 {l-[2'-(ethoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl)-cyklopentan-l-karbonylamino}2.3.4.5- tetrahydro-2-oxo-2H-l-benzazepin-l-octovou, 10 mg;
Na2HPO4.7H2O, 43,24 mg;
Na2HPO4.2H2O, 7,72 mg;
-7CZ 299070 B6
NaCl, 30,0 mg;
přečištěnou vodu, 4948,0 mg.
Pevné látky byly rozpuštěny ve vodě, roztok byl sterilizován a plněn do ampulí po 5 ml.
Příklad 3
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I pro použití při postupech podle tohoto vynálezu pro ío přípravu léčiv vhodných k profylaxi a/nebo k léčení poškození srdce způsobeného oxidačně toxickými a zvláště kardiotoxickými dávkami léčiv, a zvláště pro použití k podpůrné léčbě v rámci léčebných postupů při kterých jsou taková léčiva používána, jako například k podpůrné léčbě v rámci cytostatické chemoterapie, jsou například tyto sloučeniny (včetně solí kyselin):
/erc-butylester kyseliny 3{l-[2'-(ethoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl]-cyklopentan-l-karbonylamino} -2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -octové;
kyselina 3-{l-[2'-(ethoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl]-cyklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -octová;
Zerc-butylester kyseliny (3S,2'R)—3—{l-[2'-(ethoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl]-cyklopentan-lkarbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l H-l-benzazepin-1 -octové;
kyselina (3S,2'R)-3-{l-[2'-(ethoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl]-cyklopentan-l-karbonylamino}25 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -octová;
Zerc-butylester kyseliny 3-{ l-[2'-(fórc-butoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl]-cyklopentan-lkarbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-octové;
kyselina 3-[l-[2'-karboxy-^t '-fenyl-butyl]-cyklopentan-l-karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro2-oxo-l H-l-benzazepin-l-octová;
benzylester kyseliny 3-{ 1 -[2'-(/erc-butoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl]-cyklopentan-l-karbonylamino} -2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -octové;
benzylester kyseliny 3-[l-[2'-karboxy-4'-fenyl-butyl)-cyklopentan-l-karbonylamino]2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-octové;
benzylester kyseliny 3-{ l-[2'-(Zerc-butylkarbonyloxymethoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-cyklo40 pentan-1 -karbony lamino} -2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -octové;
kyselina 3-{l-[2'-(pivaloyloxymethoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl]-cyklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ÍH-l-benzazepin-l-octová.
-8CZ 299070 B6
PATENTOVÉ
NÁROKY
Claims (8)
- R1 je fenyl-Ci-C4-alkylová skupina, popřípadě substituovaná na benzenovém jádře Cj-C4alkylem, Ci-C4-alkoxylem nebo halogenem, nebo naftyl_Ci-C4-alkyl,R2 je vodík nebo skupina vytvářející biologicky štěpitelný ester, a R3 je vodík nebo skupina vytvářející biologicky štěpitelný ester, přičemž skupinou vytvářející biologicky štěpitelný ester je Ci-C4-alkylová skupina; fenylová skupina nebo fenyl-C]-C4-alkylová skupina, které mohou být na benzenovém jádře substituova20 né C]-C4-alkylem nebo C3-C4-alkylenovým řetězcem, vázaným na dva sousední atomy benzenového jádra, zvláště fenyl, benzyl nebo indanyl; dioxolanylmethylskupina, případně substituovaná na dioxolanovém cyklu Ci-C4-alkylem, zvláště (2,2-dimethyl-l,3-dioxolan^l-yl)methyl; a C2-C6-alkanoyloxymethylskupina, případně substituovaná na oxymethylskupině C,-C4-alkylem;a fyziologicky snesitelných solí kyseliny obecného vzorce I, pro přípravu farmaceutických přípravků pro profylaxi a/nebo léčení poškození srdce, zvláště myokardu lidí, způsobených kardiotoxickými dávkami cytostaticky účinných antibiotik vybraných ze skupiny sestávající z antracyklinů a mitoxantronu.
- 2. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a fyziologicky snesitelných solí sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických přípravků k podpůrné léčbě u lidí při léčebných postupech, při kterých jsou lidem aplikována cytostaticky účinná antibiotika vybraná ze skupiny sestávající z antracyklinů a mitoxantronu.
- 3. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde R2 a/nebo R3 jsou skupiny vytvářející biologicky štěpitelný ester.
- 4. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv ze shora uvedených nároků 1 až 3, obecného vzorce I, 40 kde R2 je skupina vytvářející biologicky štěpitelný ester a R3 je vodík.
- 5. Použití sloučeniny podle nároku 4, kde sloučeninou je kyselina (3S,2'R)-3-{l-[2'-(ethoxykarbonyl)-4'-fenyl-butyl]-cyklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-lbenzazepin-l-octová nebo její fyziologicky nezávadné soli.-9CZ 299070 B6
- 6. Výrobky obsahující cytostaticky účinné antibiotikum vybrané ze skupiny sestávající z antracyklinů a mitoxantronu, vyznačující se tím, že dále obsahují sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo fyziologicky nezávadnou sůl kyselin obecného vzorce I jako kom5 binovaný přípravek k současnému, následnému nebo postupnému použití pro léčebný způsob s cytostaticky účinným antibiotikem.
- 7. Výrobky podle nároku 6 pro současné, následné nebo postupné použití při cytostatické chemoterapii.
- 8. Výrobky podle nároku 6, vyznačující se tím, že antracyklinem je daunorubicin, doxorubicin, zorubicin nebo epirubicin, s výhodou doxorubicin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19932555A DE19932555A1 (de) | 1999-07-13 | 1999-07-13 | Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200252A3 CZ200252A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CZ299070B6 true CZ299070B6 (cs) | 2008-04-16 |
Family
ID=7914519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020052A CZ299070B6 (cs) | 1999-07-13 | 2000-07-10 | Farmaceutický prípravek pro profylaxi a/nebo lécení poškození srdce, zvlášte myokardu lidí |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6906059B2 (cs) |
| EP (1) | EP1200095B1 (cs) |
| JP (1) | JP4824235B2 (cs) |
| KR (1) | KR100738940B1 (cs) |
| CN (1) | CN1267099C (cs) |
| AR (1) | AR024476A1 (cs) |
| AT (1) | ATE306926T1 (cs) |
| AU (1) | AU782733B2 (cs) |
| BR (1) | BR0012442A (cs) |
| CA (1) | CA2377904C (cs) |
| CZ (1) | CZ299070B6 (cs) |
| DE (2) | DE19932555A1 (cs) |
| DK (1) | DK1200095T3 (cs) |
| ES (1) | ES2246874T3 (cs) |
| HK (1) | HK1049116B (cs) |
| HU (1) | HUP0202424A3 (cs) |
| IL (2) | IL147604A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02000411A (cs) |
| NO (1) | NO329558B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ517130A (cs) |
| PL (1) | PL198723B1 (cs) |
| RU (1) | RU2268727C2 (cs) |
| SK (1) | SK286020B6 (cs) |
| TR (1) | TR200200053T2 (cs) |
| TW (1) | TWI280880B (cs) |
| UA (1) | UA73134C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001003699A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200200265B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19932555A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen |
| SK14102003A3 (sk) * | 2001-05-18 | 2004-08-03 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Použitie zlúčenín s kombinovanou inhibičnou aktivitou k NEP/MP pri príprave liečiv |
| ES2338538T3 (es) * | 2001-09-10 | 2010-05-10 | Tibotec Pharmaceuticals | Metodo para la preparacion de hexahidrofuro(2,3-b)furan-3-ol. |
| BR0306701A (pt) * | 2002-01-16 | 2004-12-28 | Solvay Pharm Bv | Composto, sal do composto, sal de cálcio, método de preparação de um sal, composição farmacêutica, método de preparação de uma composição, e, uso de um sal |
| AR038681A1 (es) * | 2002-02-14 | 2005-01-26 | Solvay Pharm Bv | Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua |
| US7452875B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-11-18 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7427611B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-09-23 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7262184B2 (en) | 2003-09-26 | 2007-08-28 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AR046454A1 (es) * | 2003-11-18 | 2005-12-07 | Solvay Pharm Gmbh | Uso de un compuesto de acido benzazepin-n-acetico, composicion farmaceutica, y procedimiento para la produccion de dicha composicion farmaceutica |
| US20050267072A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions containing dually acting inhibitors of neutral endopeptidase for the treatment of sexual dysfunction |
| US20050267124A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors |
| US20050288272A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists |
| WO2006064016A1 (en) | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors |
| US20060205625A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
| US8709738B2 (en) * | 2006-02-27 | 2014-04-29 | Quintiles Transnational Corporation | Methods for predicting cardiac toxicity |
| WO2007102171A2 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Panacea Biotec Ltd | Novel salts of 1h-1-benzazepine-1-acetic acid, their preparation and pharmaceutical composition |
| US20070292503A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Gorissen Henricus R | Oral pharmaceutical composition of poorly water-soluble active substance |
| US20070299054A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Rajesh Jain | Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active agent |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| WO1999013871A2 (en) * | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Fused imidazole derivatives for improving oral bioavailability of pharmaceutical agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2850078A1 (de) * | 1978-11-18 | 1980-05-29 | Basf Ag | Aminopropanolderivate des 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1- benzazepin-2-ons |
| CN1040210C (zh) * | 1993-07-21 | 1998-10-14 | 山之内制药株式会社 | 稠合的苯并氮杂䓬衍生物及其药学组合物 |
| DE19638020A1 (de) * | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Solvay Pharm Gmbh | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel |
| DE19906310A1 (de) * | 1999-02-16 | 2000-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck |
| DE19932555A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen |
-
1999
- 1999-07-13 DE DE19932555A patent/DE19932555A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-23 AR ARP000103183A patent/AR024476A1/es unknown
- 2000-07-05 TW TW089113263A patent/TWI280880B/zh active
- 2000-07-10 ES ES00947960T patent/ES2246874T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-10 RU RU2002102709/15A patent/RU2268727C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-10 SK SK14-2002A patent/SK286020B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-10 EP EP00947960A patent/EP1200095B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-10 JP JP2001508979A patent/JP4824235B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-10 AT AT00947960T patent/ATE306926T1/de active
- 2000-07-10 DE DE50011388T patent/DE50011388D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-10 PL PL353012A patent/PL198723B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-10 CZ CZ20020052A patent/CZ299070B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-10 KR KR1020027000361A patent/KR100738940B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-10 CA CA002377904A patent/CA2377904C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-10 MX MXPA02000411A patent/MXPA02000411A/es active IP Right Grant
- 2000-07-10 HU HU0202424A patent/HUP0202424A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2000-07-10 TR TR2002/00053T patent/TR200200053T2/xx unknown
- 2000-07-10 BR BR0012442-7A patent/BR0012442A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-07-10 AU AU61572/00A patent/AU782733B2/en not_active Ceased
- 2000-07-10 IL IL14760400A patent/IL147604A0/xx active IP Right Grant
- 2000-07-10 DK DK00947960T patent/DK1200095T3/da active
- 2000-07-10 WO PCT/EP2000/006525 patent/WO2001003699A1/de not_active Ceased
- 2000-07-10 NZ NZ517130A patent/NZ517130A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-10 HK HK03101159.2A patent/HK1049116B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-07-10 CN CNB008102015A patent/CN1267099C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-07 UA UA2002021058A patent/UA73134C2/uk unknown
-
2002
- 2002-01-11 ZA ZA200200265A patent/ZA200200265B/xx unknown
- 2002-01-11 NO NO20020132A patent/NO329558B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-01-13 IL IL147604A patent/IL147604A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-14 US US10/043,268 patent/US6906059B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| WO1999013871A2 (en) * | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Fused imidazole derivatives for improving oral bioavailability of pharmaceutical agents |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Olson et al. | Doxorubicin cardiotoxicity may be caused by its metabolite, doxorubicinol. | |
| RU2268727C2 (ru) | Лекарственное средство, обладающее защитным действием в отношении окислительно-токсических и прежде всего кардиотоксических соединений | |
| CZ287125B6 (en) | Compound pharmaceutical preparation for simultaneous or separated subsequent administration of medicament for treating or prevention of aterosclerosis or for reduction of cholesterol level | |
| EP1104297B1 (en) | Compositions for the treatment of chronic lymphocytic leukemia | |
| EP0975341A1 (en) | Synergistic antitumor composition containing a naphthalensulphonic acid derivative | |
| AU618997B2 (en) | Pharmaceutical compositions with anti-cancer activity and method for the treatment of cancer | |
| EP0781128B1 (en) | Clotrimazole metabolites in the treatment of sickle cell disease | |
| JPH03500166A (ja) | チトカラシンの精製方法および組成物 | |
| AU739033B2 (en) | 13-deoxyanthracycline derivatives and processes for preparing them | |
| US4950755A (en) | Bis(morpholinomethyl) derivative of 1,2-bis(dioxopiperizinyl)propane | |
| EP0178911A2 (en) | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic | |
| CA2422964A1 (en) | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies | |
| CA2367240C (en) | Treatment of accidental extravasation of anthracyclines | |
| US3821381A (en) | Method of treatment | |
| US3821409A (en) | Method of treatment | |
| US3749781A (en) | Pharmaceutical composition and method of treatment | |
| WO2001078749A1 (fr) | Nouveaux agonistes de calcium | |
| Amer et al. | To study the effects of amlodipine (Calcium Channel Blocker) on lipid profile in hypertensive patients | |
| EP1671631A2 (en) | Compositions for the treatment of chronic lymphocytic leukemia | |
| ITMI20002365A1 (it) | Metodo per ridurre la tossicita' di chemioterapie combinate composizioni chemiterapeutiche e il loro impiego per il trattamento del cancro |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120710 |