PL198723B1 - Zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego oraz wytwory zawierające cytostatyk i pochodne kwasu benzazepino-N-octowego - Google Patents

Zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego oraz wytwory zawierające cytostatyk i pochodne kwasu benzazepino-N-octowego

Info

Publication number
PL198723B1
PL198723B1 PL353012A PL35301200A PL198723B1 PL 198723 B1 PL198723 B1 PL 198723B1 PL 353012 A PL353012 A PL 353012A PL 35301200 A PL35301200 A PL 35301200A PL 198723 B1 PL198723 B1 PL 198723B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
heart
formula
cytostatic
phenyl
Prior art date
Application number
PL353012A
Other languages
English (en)
Other versions
PL353012A1 (pl
Inventor
Zsuzsanna Rozsa
Julius Gy. Papp
Dirk Thormahlen
Harald Waldeck
Original Assignee
Solvay Pharm Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Gmbh filed Critical Solvay Pharm Gmbh
Publication of PL353012A1 publication Critical patent/PL353012A1/pl
Publication of PL198723B1 publication Critical patent/PL198723B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Opisano zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego, które zawieraj a grup e okso w pozycji a do atomu azotu i podstawione s a w pozycji 3 reszt a 1-(karboksyalkilo)-cyklopentylo- karbonylo-aminow a oraz ich soli i estrów nietrwa lych biologicznie, do profilaktyki i/lub leczenia uszko- dze n serca, spowodowanych szkodliwymi dla serca dawkami srodków leczniczych lub chemikaliów u wi ekszych ssaków, a zw laszcza u ludzi. Wynalazek dotyczy w szczególno sci profilaktyki i/lub lecze- nia uszkodze n serca, zw laszcza miesnia sercowego, jakie mog a wyst api c podczas chemioterapii cy- tostatycznej. Opisano ponadto zastosowanie wymienionych pochodnych kwasu benzazepino-N- -octowego do wspomagaj acego leczenia w ramach terapii, w których stosuje si e srodek leczniczy o utleniaj aco toksycznych dzia laniach ubocznych. Opisano tak ze wytwarzanie srodków leczniczych nadaj acych si e do takiej profilaktyki i/lub leczenia, wzgl ednie leczenia wspomagaj acego. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego, które zawierają grupę okso w pozycji α do atomu azotu i podstawione są w pozycji 3 resztą 1-(karboksyalkilo)-cyklopentylo-karbonylo-aminową, oraz ich soli i estrów nietrwałych biologicznie (estry biolabilne) do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do profilaktyki i/lub leczenia uszkodzeń serca u wię kszych ssaków, a zwł aszcza u ludzi, spowodowanych utleniają co-toksycznymi dawkami ś rodków leczniczych lub chemikaliów zwłaszcza dawkami szkodliwymi dla serca. Wynalazek dotyczy przy tym także ogólnie zastosowania wymienionych pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego do wspomagającego leczenia w ramach terapii, w których stosuje się środki lecznicze o utleniająco-toksycznych działaniach ubocznych a zwłaszcza o działaniach ubocznych szkodliwych dla serca. Wynalazek dotyczy korzystnie profilaktyki i leczenia uszkodzeń serca, zwłaszcza mięśnia sercowego, które mogą występować podczas chemioterapii cytostatycznej. Wynalazek dotyczy również wytworów zawierających cytostatyk i pochodne kwasu benzazepino-N-octowego.
Znane jest, że cytostatyki stosowane podczas chemioterapii guzów złośliwych, mogą wykazywać własności szkodliwe dla serca, jako niepożądane działania uboczne. W ramach terapii cytostatycznej stosuje się więc także niektóre antybiotyki, które ze względu na swoje ogólne własności toksyczne, nie mogą być stosowane do leczenia infekcji bakteryjnych. Podpadają pod nie tu przykładowo antracykliny wyizolowane z gatunków Streptomyces, które zaliczają się do ważnych nowych opracowań w dziedzinie cytostatyków. Kliniczna przydatność antracyklin ograniczana jest przez ich mniej lub bardziej wyrażone działanie szkodliwe dla serca. Działanie szkodliwe dla serca skorelowane jest przy tym ze stosowaną dawką łączną i jest często nieodwracalne. Działanie szkodliwe dla serca, jak też i dział anie cytostatyczne tych antybiotyków spowodowane jest przypuszczalnie, przynajmniej częściowo, ich działaniem na błonę komórkową, z powodu którego pod wpływem związania antybiotyku ze składnikami błony komórkowej zwiększa się płynność i przepuszczalność błony komórkowej. Następnie należy się liczyć z uszkadzaniem utleniającym, jako dalszą przyczyną.
Typowymi antybiotykami, stosowanymi w terapii cytostatycznej są antracykliny, takie jak daunorubicyna i jej prolek zorubicyna, doksorubicyna (adriamycyna) i epirubicyna, oraz syntetyczny antybiotyk, mitoksantron.
Pochodne kwasu benzazepino-N-octowego, które zawierają grupę okso w pozycji α do atomu azotu i podstawione są w pozycji 3 resztą 1-(karboksyalkilo)-cyklopentylo-karbonylo-aminową, oraz ich sole i estry nietrwałe biologicznie, podpadają pod zakres ochrony pochodnych kwasu benzazepino-, benzoksazepino- i benzotiazepino-N-octowego opisanych w zgłoszeniu patentowym DE 195 10 566, które zawierają grupę okso w pozycji α do atomu azotu i podstawione są w pozycji 3 resztą 1-(karboksyalkilo)-cyklopentylo-karbonylo-aminową a wykazują działanie hamujące NEP dla serca. Związki kwasu benzazepino-N-octowego stosowane w ramach niniejszego wynalazku można wytworzyć w sposób opisany w opisie DE 195 10 566.
U podstaw wynalazku leż y zadanie opracowania nowych preparatów farmaceutycznych do profilaktyki i/lub leczenia uszkodzeń serca, występujących w związku z zastosowanie szkodliwych dla serca dawek leków lub chemikaliów.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego o ogólnym wzorze I
O w którym 1
R1 oznacza grupę fenylo(C1-4)alkilową, która ewentualnie może być podstawiona w pierścieniu fenylowym grupą (C1-4)alkilową, grupą (C1-4)alkoksylową lub chlorowcem, lub oznacza grupę naftylo(C1-4)alkilową;
2
R2 oznacza wodór lub grupę tworzącą ester nietrwały biologicznie; i 3
R3 oznacza wodór lub grupę tworzącą ester nietrwały biologicznie
PL 198 723 B1 i dopuszczalnych fizjologicznie soli kwasów o wzorze I, do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do profilaktyki i/lub leczenia uszkodzeń serca, zwłaszcza uszkodzeń mięśnia sercowego, u większych ssaków i ludzi, spowodowanych szkodliwymi dla serca dawkami cytostatyków, zwłaszcza antybiotyków działających cytotoksycznie.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków o wyżej podanym wzorze ogólnym I i dopuszczalnych fizjologicznie soli kwasów o wzorze I do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do wspomagającego leczenia większych ssaków i ludzi w terapiach, w których stosuje się cytostatyk wykazujący uboczne działanie utleniająco-cytotoksyczne, szkodliwych szczególności działanie utleniające szkodliwe dla serca.
Jeśli w związkach o wzorze I podstawniki oznaczają lub zawierają grupy (C1-4)alkilowe lub (C1-4)alkoksylowe, mogą być one prostołańcuchowe lub rozgałęzione i mogą zawierać korzystnie 1 do 2 atomów węgla i mogą korzystnie oznaczać metyl lub metoksyl. O ile podstawniki zawierają chlorowiec, w grę wchodzą zwł aszcza fluor, chlor lub brom, korzystnie fluor lub chlor.
Łańcuch alkilowy w reszcie R1 zawiera 1 do 4, korzystnie 1 do 2 atomów węgla. R1 przedstawia sobą, w szczególności, grupę fenyloetylową, ewentualnie podstawioną, która ewentualnie może być podstawiona jedno- lub wielokrotnie chlorowcem, (C1-4)alkoksylem lub (C1-4)alkilem, lub grupę naftyloetylową.
Związki o wzorze I stanowią pochodne kwasu dikarboksylowego, ewentualnie zestryfikowane. W zależności od postaci stosowania są one monoestrami nietrwałymi biologicznie, zwłaszcza związkami, w których R2 oznacza grupę tworzącą ester nietrwały biologicznie a R3 oznacza wodór, lub korzystnie dwukwasami, przy czym te ostatnie nadają się zwłaszcza do zastosowania i.v./dożylnego.
Korzystnie zastosowanie według wynalazku mają związki o ogólnym wzorze wyżej opisane w których R2 i/lub R3 oznacza grupę tworząc ą ester nietrwały biologicznie.
Jako grupy R2 i R3 tworzące estry nietrwałe biologicznie nadają się (C1-4) grupy alkilowe, grupy fenylowe lub fenylo(C1-4)alkilowe ewentualnie podstawione w pierścieniu fenylowym przez (C1-4)alkil lub łańcuch (C3-4)alkilenowy związany na dwóch sąsiednich atomach węgla, grupy dioksolanylometylowe ewentualnie podstawione w pierścieniu dioksolanowym przez (C1-4)alkil, korzystnie grupa (2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)metylowa lub grupy C2-6-alkanoiloksymetylowe, ewentualnie podstawione w grupie oksymetylowej przez (C1-4)alkil. O ile grupa R2 lub R3 tworząca ester nietrwały biologicznie oznacza (C1-4)alkil, może ona być, korzystnie nierozgałęzioną, grupą alkilową zawierającą 1 do 4, korzystnie 1 do 2 atomów węgla. O ile grupa R2 lub R3 tworząca ester nietrwały biologicznie oznacza grupę fenylo(C1-4)alkilową, ewentualnie podstawioną, jej łańcuch alkilenowy może zawierać 1 do 3, korzystnie 1 atom węgla. O ile pierścień fenylowy podstawiony jest łańcuchem alkilenowym, to łańcuch ten może zawierać 3 do 4, w szczególności 3 atomy węgla. Jako podstawniki R2 i/lub R3 zawierające fenyl nadają się w szczególności, fenyl, benzyl lub indanyl. O ile grupa R2 i/lub R3 oznacza grupę alkanoiloksymetylową, ewentualnie podstawioną, to jej grupa alkanoilowa może zawierać 2 do 6, korzystnie 3 do 5 atomów węgla i korzystnie jest rozgałęziona; może ona przykładowo oznaczać resztę piwailoiloksymetylową (= t.-butylokarbonyloksymetylową).
Jako fizjologicznie dopuszczalne sole kwasów dikarboksylowych lub monoestrów o wzorze I wchodzą w grę ich sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych lub sole ammoniowe, przykładowo sole sodowe lub potasowe lub sole z fizjologicznie dopuszczalnymi, obojętnymi farmakologicznie aminami organicznymi, takimi przykładowo, jak dietyloamina lub t-butyloamina.
Korzystnie według wynalazku stosuje się jako związek o wzorze I kwas (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksy-karbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
Związki o wzorze I zawierają dwa chiralne atomy węgla, mianowicie atom węgla w pozycji 3 szkieletu pierścienia, noszący na sobie boczny łańcuch amidowy i atom węgla bocznego łańcucha amidowego noszący na sobie resztę R1. Związki mogą występować więc w wielu optycznie czynnych postaciach stereoizomerycznych lub w postaci racematu. Według niniejszego wynalazku można stosować zarówno mieszaniny racemiczne jak i czyste izomerycznie związki o wzorze I.
Stwierdzono nieoczekiwanie, że grupa związków o wzorze I i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli kwasów, stosowana według wynalazku, obok ich znanych wcześniej własności hamowania NEP, wykazuje także własność przeciwdziałania uszkodzeniom serca przez substancje szkodliwe dla serca (substancje czynne, chemikalia), zwłaszcza procesom rozkładu i przekształcania (remodelling/przebudowa), takim, jak np., przerost mięśnia sercowego i zwłóknianie, a dzięki temu wywiera działanie ochronne na serce w stosunku do tych substancji szkodliwych dla serca. Związki o wzorze I
PL 198 723 B1 i ich dopuszczalne fizjologicznie sole kwasów wykazują zatem, w odniesieniu do uszkodze ń serca przez substancje szkodliwe dla serca, działanie polegające na uniknięciu uszkodzenia lub zmniejszające uszkodzenia serca a więc anty-szkodliwe dla serca u ludzi i większych ssaków. Związki o wzorze I, włącznie z ich solami kwasów i ich estrami nietrwałymi biologicznie, nadają się więc do zapobiegania i/lub leczenia najróżnorodniejszej postaci uszkodzeń serca, w szczególności mięśnia sercowego, wywoływanych dawkami środków leczniczych lub chemikaliów szkodliwymi dla serca. Substancje odpowiedzialne za spowodowanie uszkodzeń serca, takie jak np., środki lecznicze, mogą być substancjami różnego typu, np., mogą stanowić cytostatyki stosowane w chemioterapii guzów złośliwych, a zwłaszcza antybiotyki działające cytostatycznie. Stwierdzono ponadto w związku z tym, że grupa związków o wzorze I stosowana według wynalazku odznacza się zupełnie ogólnie własnościami antyutleniającymi. Z tych własności może pochodzić korzystne działanie cytoochronne a zwłaszcza działanie ochronne dla serca, tak, że te związki nadają się według wynalazku do wspomagającego leczenia u wię kszych ssaków i ludzi w terapiach, w których stosuje się ś rodek leczniczy o dział aniu utleniają co-cytotoksycznym a zwłaszcza o utleniająco szkodliwych dla serca działaniach ubocznych.
Tak więc przedmiotem wynalazku są również wytwory, zawierające cytostatyk wykazujący działania uboczne szkodliwe dla serca lub utleniająco-cytotoksyczne, lub utleniające szkodliwe dla serca i związek o wzorze I wyżej okreś lony lub fizjologicznie dopuszczalną sól kwasów o wzorze I, stanowiące preparat złożony do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego podawania w leczeniu cytostatykiem, wykazującym działania uboczne szkodliwe dla serca, lub utleniająco-cytotoksyczne, lub utleniające szkodliwe dla serca.
Korzystne są wytwory według wynalazku zawierające jako cytostatyk, cytostatycznie działający antybiotyk i związek o wzorze I wyżej określony lub fizjologicznie dopuszczalną sól kwasów o wzorze I, stanowiące preparat złożony do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego podawania w chemioterapii cytostatycznej.
Wytwory według wynalazku korzystnie jako cytostatycznie działający antybiotyk zawierają mitoksantron lub cytostatycznie działający antybiotyk z grupy antracyklin wybrany z daunorubicyny, jej proleku zorubicyny, doksorubicyny (adriamycyny) lub epirubicyny.
To działanie anty-szkodliwe/ochronne dla serca, a więc skierowane na uniknięcie lub zmniejszenie uszkodzeń serca spowodowanych substancjami szkodliwymi dla serca, oraz działanie anty-utleniające związków o wzorze I stosowanych według wynalazku zostało stwierdzone in vivo w testach farmakologicznych, w stosunku do kardiomiopatii wywoływanej każdorazowo adriamycyną na królikach i szczurach. Oznaczanie prowadzono przez pomiar działania substancji na królikach w odniesieniu do hamowania lub zmniejszania procesów rozkładu lub przebudowy (remodelling) serca wywoływanych adriamycyną oraz pomiaru aktywności przeciwutleniającej związku u szczurów.
Opis metod badawczych
A) Testy prowadzono na królikach obu płci, o początkowej masie ciała od 2,1 ± 0,2 kg. Zwierzęta podzielono na trzy grupy:
1. zwierzęta nie podlegające badaniom (= zwierzęta kontrolne, n = 20);
2. zwierzęta podlegające badaniom po podaniu adriamycyny (+ placebo zamiast substancji badanej, n = 8);
3. zwierzęta podlegające badaniom po podaniu adriamycyny i substancji badanej (n = 8).
Jako substancję do badań, czyli przedstawiciela substancji o wzorze I stosowanych według wynalazku, podawano kwas (3S,2R')-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy.
Grupy 2 i 3 otrzymywały przez 4 tygodnie dwa razy w tygodniu 1 mg/kg adriamycyny podawanej
i.v.. Grupa królików 3, z kardiomiopatią wywoływaną adriamycyną, począwszy od pierwszego dnia podawania adriamycyny, otrzymywała przez 4 tygodnie jedną dziennie dawkę doustną substancji badanej (30 mg/kg masy ciała), podawaną z pożywieniem. Po upływie 4 tygodni wyizolowywano serce i ważono. Utrwalano je następnie formaliną dla dalszych badań biochemicznych (zawartość hydroksyproliny w tkance serca mierzonej za pomocą analizy aminokwasów metodą HPLC według Blankenship'a D.T i innych, Aunal. Biochem., 178, 227-232, 1989 i Schuster'a R., J. Chromatogr., 431, 271-284, 1989). Zarówno wzrost masy serca w stosunku do masy ciała, jak też zawartość hydroksyproliny w tkance serca, w porównaniu do wartości normalnych stanowią wskazówki procesów rozkładu i przebudowy (remodelling) przebiegających w sercu. Wyniki testów zostały zestawione w następującej dalej tabeli I.
PL 198 723 B1
T a b e l a I: Zmniejszenie procesu przebudowy serca spowodowanego adriamycyną dzięki działaniu substancji badanej w sercach królików
Mierzone parametry Grupa 1: zwierzęta nie podlegające badaniom, n=20 (X±SEM) Grupa 2: zwierzęta podlegające badaniom po podaniu adriamycyny + placebo, n=8 (X±SEM) Grupa 3: zwierzęta podlegające badaniom po podaniu adriamycyny + substancji badanej, n=8 (X±SEM) % działania substancji badanej (grupa 3 w porównaniu do grupy 2)
Stosunek masy serca do masy ciała (g) 2,01±0,08 3,39±0,13*** 2,79±0,08 -17,7
Zawartość hydroksyproliny w sercu (pg/ng) 6,66±0,45 10,68±0,69*** 9,26±2,51 -13,3
SEM= standartowe odchylenie wielkości średniej *** p<0,001 w stosunku do grupy nie podlegającej badaniom (grupa 1) +p<0,01 w stosunku do adriamycyny + placebo (grupa 2).
W przypadku tej metody badawczej obróbka substancją badaną prowadziła do znacznego statystycznie obniżenia stosunku masa serca/masa ciała w porównaniu do zwierząt kontrolnych, którym podawano adriamycynę. Przez podawanie adriamycyny (grupa 2) stosunek masa serca/masa ciała (mierzony w g/kg) zwiększał się statystycznie znacznie o około 69%. Jeśli obok adriamycyny podawano dodatkowo substancję badaną (grupa 3) wzrost stosunku masa serca/masa ciała wywoływany adriamycyną zmniejszał się znacznie statystycznie o około 18% w porównaniu do zwierząt, którym podano placebo (grupa 2).
Stężenie hydroksyproliny w lewokomorowym mięśniu sercowym, które stanowi pomiar zwłóknienia serca, było mniejsze w przypadku zwierząt, którym podano substancję badaną (grupa 3) niż w przypadku zwierząt kontrolnych, którym podawano adriamycynę (grupa 2). Przez podawanie adriamycyny, zawartość hydroksyproliny w mięśniu sercowym serca (mierzona w μg/ng), w porównaniu z grupą kontrolną (grupa 1) zwiększa się znacznie statystycznie o około 60%. Jeśli obok adriamycyny podaje się także substancję badaną (grupa 3) można zmniejszyć wzrost zawartości hydroksyproliny wywołany adriamycyną o około 13% w stosunku do zwierząt, którym podawano placebo (grupa 2). Z wyników można wywnioskować, że proces przebudowy zewnątrzkomórkowej matrycy serca został znacznie zmniejszony dzięki podawaniu substancji badanej.
B) Testy prowadzono na męskich osobnikach szczurów Wistar o początkowej masie ciała od 229 do 277 g. Zwierzęta podzielono na 4 grupy:
1. zwierzęta nie podlegające badaniom (= zwierzęta kontrolne, n = 19);
2. zwierzęta podlegające badaniom po podaniu adriamycyny (+ placebo zamiast substancji badanej, n = 14);
3. zwierzęta poddawane badaniom po podaniu substancji badanej (n = 11)
4. zwierzęta podlegające badaniom po podaniu adriamycyny i substancji badanej (n = 14).
Jako substancje do badań, czyli przedstawiciela substancji o wzorze I stosowanych według wynalazku, podawano kwas (3S,2R')-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy.
Zwierzęta grup 2 i 4 otrzymywały dootrzewnowo 15 mg/kg adriamycyny przez 2 tygodnie. Począwszy od pierwszego dnia podawania adriamycyny zwierzęta grupy 4 otrzymywały przez dwa tygodnie dziennie 30 mg/kg substancji badanej wraz z pożywieniem. Zwierzęta grupy 3 otrzymywały także przez 2 tygodnie 30 mg/kg substancji badanej wraz z pożywieniem (jednak bez adriamycyny).
Po upływie 2 tygodniowej obróbki zwierzęta usypiano pentobarbitalem (50 mg/kg dootrzewnowo/i.p.) i pobierano próbki krwi żylnej, z których odzyskiwano osocze. Mierzono stężenie nadtlenków lipidów i aktywność ferroksydazy w osoczu metodą według Wong'a S.H.Y. i innych, Clin. Chem., 33, 214-220, 1987 względnie Johnson'a D.A. i innych Clin. Chem., 13, 142-150, 1967). Mierzono ponadto stężenie α-tokoferolu w osoczu metodą Catignani'ego G.L. i Bieri'ego J.G. i innych, Clin. Chem., 29, 708-712, 1983. Wyniki badań zestawione zostały w następującej dalej tabeli II.
PL 198 723 B1
T a b e l a II: Hamowanie pro-utleniającego działania adriamycyny przez substancję badaną u szczurów
Zmierzone parametry osocza Grupa 1: Zwierzęta nie poddawane badaniom, n=19 (X±SEM) Grupa 2: Zwierzęta podlegające badaniom po podaniu adriamycyny + placebo, n=14 (X±SEM) Grupa 3: Zwierzęta podlegające badaniom po podaniu substancji badanej, n=11 (X±SEM) Grupa 4: Zwierzęta podlegające badaniom po podaniu adriamycyny i substancji badanej, n=14 (X±SEM) Wpływ % substancji badanej
grupa 4 w porównaniu z grupą 2 grupa 3 w porównaniu z grupą 1
α-Tokoferol (witamina E) (pg/dl) 337,0121,0 338,2±28,0 657,8±21,0*** 407,9±33,0 +20,6 +95,2
Nadtlenki lipidów (mierzone jako addukt aldehydu malonowego z kwasem tiobarbi turowym) (pmoli/l) 1,939±0,085 4,476±0,404*** 2,319±0,086* 3,030±0,235+++ -32,3 + 19,6
Aktywność ferrooksydazy (IU/l 0,2698±0,0107 0,3289±0,317* 0,2545±0,0104 0,2534±0,0128+ -23,0 -5,7
SEM = Standartowe odchylenie wartości średniej * p<0,05 w porównaniu do zwierząt nie poddawanych badaniom (grupa 1) *** p<0,001 w porównaniu do zwierząt nie poddawanych badaniom (grupa 1) + p<0,05 w porównaniu do zwierząt podlegających badaniom po podaniu adriamycyny placebo (grupa 2) +++ p<0,001 w porównaniu do zwierząt podlegających badaniom po podaniu adriamycyny + placebo (grupa 2)
Substancja badana wykazuje bezpośredni wpływ antyutleniający (np., podwyższenie zawartości α-tokoferolu w osoczu w stosunku do zwierząt kontrolnych i zwierząt obrabianych adriamycyną) i działanie hamujące na pro-utleniające oddziaływanie adriamycyny, co potwierdza się na podstawie znacznego zmniejszenia utleniania lipidów i aktywności ferrooksydazy w porównaniu do szczurów porównawczych obrabianych adriamycyną. Dzięki podawaniu substancji badanej, zawartość α-tokoferolu (witaminy E, w pg/dl) w osoczu krwi zwierząt doświadczalnych w grupie 3 w porównaniu do zwierząt kontrolnych (grupa 1) zwiększała się znacznie statystycznie o około 95%. W przypadku zwierząt, którym podawano adriamycynę i substancję badaną (grupa 4) w porównaniu do zwierząt z grupy 2 (adriamycyna + placebo) wystąpił także znaczny wzrost zawartości α-tokoferolu w osoczu o około 21%. Stężenie nadtlenków lipidów w osoczu szczurów (mierzonych jako addukt aldehydu malonowego/ kwasu tiobarbiturowego), w przypadku zwierząt, którym podano adriamycynę z grupy 2, wzrosło znacznie statystycznie o około 131% w porównaniu z grupą kontrolną (grupa 1). Jeśli obok adriamycyny podaje się dodatkowo substancję badaną (grupa 4), wzrost nadtlenków lipidów w plazmie wywołany adriamycyną można znacznie statystycznie zmniejszyć o około 32% w porównaniu z grupą 2 (adriamycyna + placebo). Łączna aktywność ferroksydazy (mierzona w IU/l) w osoczu szczurów u zwierząt, którym podawano adriamycynę (grupa 2) wzrosła znacznie statystycznie o około 22% w porównaniu z grupą kontrolną (grupa 1). Jeśli obok adriamycyny podaje się dodatkowo substancję badaną (grupa 4), wzrost aktywności ferroksydazy w plazmie można ponownie znacznie statystycznie obniżyć o około 23% w porównaniu z grupą 2 (adriamycyna + placebo) a aktywość odpowiada w przybliżeniu aktywności ferroksydazy, jaką oznaczono dla grupy kontrolnej (grupa 1).
Z tych wyników badań można wywnioskować, że proutleniające działanie adriamycyny odgrywa rolę w uszkadzaniu serca spowodowanego działaniem tej substancji i, że substancja badana wpływa dodatnio na tę kardiotoksyczność/ uszkadzanie serca, dzięki swemu działaniu przeciwutleniającemu.
Ze względu na swe opisane poprzednio działanie, związki o wzorze I nadają się jako środki lecznicze dla większych ssaków, a zwłaszcza ludzi, do profilaktyki i/lub leczenia stanów uszkodzenia serca spowodowanych szkodliwym wpływem dawek środków leczniczych i innych substancji chemicznych szkodliwych dla serca, np., w szczególności, procesów rozkładu i przebudowy (remodelling) w sercu, takich jak przerost mięśnia sercowego lub zwłóknienie. Związki o ogólnym wzorze I wykazują przy tym także korzystne działanie przeciwutleniające. Dzięki temu można zmniejszyć szkodliwe, utlePL 198 723 B1 niające wpływy innych środków leczniczych, takich jak, np., cytostatyki. Związki o wzorze I mogą być więc stosowane jako środki lecznicze do leczenia wspomagającego w takich terapiach, w których podawany jest środek leczniczy o toksycznym działaniu utleniającym, zwłaszcza o ubocznych działaniach szkodliwych dla serca. W tym celu, dwukwasy o wzorze I i ich sole stosuje się, celowo, w pozajelitowych postaciach podawania leku, zwłaszcza podawanych i.v./dożylnie, a mono- lub dwustery o wzorze I, celowo, w doustnych postaciach podawania leku. Stosowane dawki mog ą być osobnicze różne i oczywiście będą się zmieniać stosownie do rodzaju leczonego stanu, stosowanej substancji i postaci podawania leku. Na przyk ł ad, preparaty pozajelitowe bę d ą zawierać ogólnie mniej substancji czynnej niż preparaty doustne. Ogólnie, dla większych ssaków, w szczególności ludzi, nadają się do podawania postaci podawania leku o zawartości substancji czynnej w pojedynczej dawce wynoszącej od 1 do 200 mg.
W środkach leczniczych związki o wzorze I mogą być zawarte wraz ze zwykłymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi w preparatach galenowych, takich jak np., tabletki, kapsułki, czopki czy roztwory. Te preparaty galenowe można wytworzyć zwykłymi sposobami, z zastosowaniem zwykłych stałych lub ciekłych nośników, takich jak np., cukier mlekowy/laktoza, skrobia czy talk lub parafiny ciekłe i/lub z zastosowaniem zwykłych farmaceutycznych środków pomocniczych, przykładowo środków rozsadzających tabletki, środki solubizujące czy środki konserwujące.
Wynalazek dotyczy także wytworów, które zawierają środek leczniczy, który wykazuje szkodliwe dla serca działania uboczne lub działanie utleniająco cytotoksyczne lub utleniająco szkodliwe dla serca, zwłaszcza cytostatyk wykazujący szkodliwe dla serca działania uboczne, oraz związek o opisanym wyżej wzorze I lub fizjologicznie dopuszczalną sól kwasów o wzorze I, jako preparat złożony do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego podawania w terapii środkiem leczniczym wykazującym szkodliwe dla serca działania uboczne. Wytwory te, zawierają, w szczególności, cytostatycznie działający antybiotyk, jako cytostatyk, oraz związek o wzorze I lub fizjologicznie dopuszczalną sól kwasów o wzorze I, jako preparat złoż ony do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego podawania w chemioterapii cytostatykami. Wytwory takie mogą zawierać jako antybiotyk, przykładowo, antybiotyk działający cytostatycznie z grupy antracyklin, mitoksantronu lub ich prolek. Antracykliną może być tu w szczególnoś ci daunorubicyna, doksorubicyna (adriamycyna) lub epirubicyna lub ich prolek, korzystnie doksorubicyna (adriarubicyna) lub jej prolek.
Następujące dalej przykłady powinny bliżej objaśnić wynalazek, nie ograniczając jednak w żaden sposób jego zakresu.
Następujące dalej przykłady 1 i 2 opisują preparaty farmaceutyczne według wynalazku, zawierające substancję czynną o wzorze I oraz sposób wytwarzania takich preparatów farmaceutycznych. Związki o wzorze I stosowane według wynalazku można w tym wypadku wytworzyć sposobami opisanymi w wyżej wymienionym opisie niemieckiego zgłoszenia patentowego DE 195 10 566.
P r z y k ł a d 1:
Tabletki zawierające kwas (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy
Wytwarza się tabletki o następującym składzie w jednej tabletce:
kwas (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksy-karbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy 20 mg skrobia kukurydziana 60 mg cukier mlekowy 135 mg żelatyna (w postaci 10% roztworu) 6 mg
Substancję czynną, skrobię kukurydzianą i cukier mlekowy zagęszcza się 10% roztworem żelatyny. Pastę rozdrabnia się i powstały granulat nakłada się na odpowiednią blachę i suszy w 45°C. Wysuszony granulat przepuszcza się przez maszynę do rozdrabniania i miesza w mikserze z dalszymi następującymi substancjami pomocniczymi:
talk 5 mg stearynian magnezu 5 mg skrobia kukurydziana 9 mg a nastę pnie prasuje się w tabletki o masie 240 mg.
P r z y k ł a d 2:
Roztwór do injekcji zawierający kwas (3S,2'R)-3-[1-(2'-karboksy-4'-fenylo-butylo)-cyklopentano-1-karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy
PL 198 723 B1
Wytwarza się roztwór do injekcji o następującym składzie w 5 ml:
kwas (3S,2'R)-3-[1-(2'-karboksy-4'-fenylo-butylo)-cyklopentano-1-karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy 10 mg
Na2HPO4.7H2O 43,24 mg
Na2HPO4.2H2O 7,72 mg
NaCl 30,00 mg woda oczyszczona 4948,0 mg
Substancje stałe rozpuszcza się w wodzie, roztwór sterylizuje się i napełnia do ampułek porcjami po 5 ml.
P r z y k ł a d 3:
Korzystnymi związkami o wzorze I do zastosowania według wynalazku, do wytwarzania środków leczniczych do profilaktyki i/lub leczenia uszkodzeń serca, które zostały spowodowane przez utleniająco toksyczne a w szczególności szkodliwe dla serca dawki środków leczniczych, zwłaszcza do wspomagającego leczenia w ramach terapii środkami leczniczymi tego typu, jak leki stosowane w chemioterapii cytostatycznej są , np., (włącznie z solami kwasów):
Ester t.-butylowy kwasu 3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego.
Kwas 3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy.
Ester t.-butylowy kwasu (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego.
Kwas (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy.
Ester t.-butylowy kwasu 3-(1-[2'-(t.-butoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego.
Kwas 3-[1-(2'-karboksy-4'-fenylo-butylo)-cyklopentano-1-karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy.
Ester benzylowy kwasu 3-{1-[2'-(t.-butoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego.
Ester benzylowy kwasu 3-[1-(2'-karboksy-4'-fenylo-butylo)-cyklopentano-1-karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego.
Ester benzylowy kwasu 3-{1-[2'-(t.-butylokarbonyloksymetoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4, 5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego.
Kwas 3-{1-[2'-(piwaloiloksymetoksy-karbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1-karbonylo-amino}-2,3,4,5- tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy.

Claims (9)

1. Zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego o ogólnym wzorze I w którym 1
R1 oznacza grupę fenylo(C1-4)alkilową, która ewentualnie może być podstawiona w pierścieniu fenylowym grupą (C1-4)alkilową, grupą (C1-4)alkoksylową lub chlorowcem, lub oznacza grupę naftylo(C1-4)alkilową;
2
R2 oznacza wodór lub grupę tworzącą ester nietrwały biologicznie; i 3
R3 oznacza wodór lub grupę tworzącą ester nietrwały biologicznie
PL 198 723 B1 i dopuszczalnych fizjologicznie soli kwasów o wzorze I, do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do profilaktyki i/lub leczenia uszkodzeń serca, zwłaszcza uszkodzeń mięśnia sercowego, u większych ssaków i ludzi, spowodowanych szkodliwymi dla serca dawkami cytostatyków, zwłaszcza antybiotyków działających cytotoksycznie.
2. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze I określonych w zastrz. 1 i fizjologicznie dopuszczalnych soli kwasów o wzorze I do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do wspomagającego leczenia większych ssaków i ludzi w terapiach, w których stosuje się cytostatyk wykazujący uboczne działanie utleniająco-cytotoksyczne, w szczególności działanie utleniające szkodliwe dla serca.
2
3. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze I, według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R2 i/lub R3 oznacza grupę tworzącą ester nietrwały biologicznie.
4. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze I, według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienne tym, że grupa tworząca ester nietrwały biologicznie oznacza grupę (C1-4)alkilową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym przez (C1-4)alkil lub łańcuch (C3-4)alkilenowy związany na dwóch sąsiednich atomach węgla grupę fenylową lub grupę fenylo(C1-4)alkilową w szczególności grupę fenylową, benzylową lub indanylową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu dioksolanowym przez (C1-4)alkil grupę dioksolanylometylową, w szczególności grupę (2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)metylową, lub grupę C2-C6-alkanoiloksymetylową, ewentualnie podstawioną w grupie oksymetylowej przez (C1-4)alkil.
5. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze I, według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienne tym, że R2 oznacza grupę tworzącą ester nietrwały biologicznie a R3 oznacza wodór.
6. Zastosowanie związków według zastrz. 4, znamienne tym, że stosuje się kwas (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
7. Wytwory, zawierające cytostatyk wykazujący działania uboczne szkodliwe dla serca lub utleniająco-cytotoksyczne, lub utleniające szkodliwe dla serca i związek o wzorze I określony w zastrz. 1, lub fizjologicznie dopuszczalną sól kwasów o wzorze I, stanowiące preparat złożony do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego podawania w leczeniu cytostatykiem, wykazującym działania uboczne szkodliwe dla serca, lub utleniająco-cytotoksyczne, lub utleniające szkodliwe dla serca.
8. Wytwory według zastrz. 7, zawierające, jako cytostatyk, cytostatycznie działający antybiotyk i związek o wzorze I określony w zastrzeżeniu 1 lub fizjologicznie dopuszczalną sól kwasów o wzorze I, stanowiące preparat złożony do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego podawania w chemioterapii cytostatycznej.
9. Wytwory według zastrz. 8, znamienne tym, że jako cytostatycznie działający antybiotyk zawierają mitoksantron lub cytostatycznie działający antybiotyk z grupy antracyklin wybrany z daunorubicyny, jej proleku zorubicyny, doksorubicyny (adriamycyny) lub epirubicyny.
PL353012A 1999-07-13 2000-07-10 Zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego oraz wytwory zawierające cytostatyk i pochodne kwasu benzazepino-N-octowego PL198723B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19932555A DE19932555A1 (de) 1999-07-13 1999-07-13 Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen
PCT/EP2000/006525 WO2001003699A1 (de) 1999-07-13 2000-07-10 Arzneimittel mit protektiver wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische substanzen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL353012A1 PL353012A1 (pl) 2003-10-06
PL198723B1 true PL198723B1 (pl) 2008-07-31

Family

ID=7914519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL353012A PL198723B1 (pl) 1999-07-13 2000-07-10 Zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego oraz wytwory zawierające cytostatyk i pochodne kwasu benzazepino-N-octowego

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6906059B2 (pl)
EP (1) EP1200095B1 (pl)
JP (1) JP4824235B2 (pl)
KR (1) KR100738940B1 (pl)
CN (1) CN1267099C (pl)
AR (1) AR024476A1 (pl)
AT (1) ATE306926T1 (pl)
AU (1) AU782733B2 (pl)
BR (1) BR0012442A (pl)
CA (1) CA2377904C (pl)
CZ (1) CZ299070B6 (pl)
DE (2) DE19932555A1 (pl)
DK (1) DK1200095T3 (pl)
ES (1) ES2246874T3 (pl)
HK (1) HK1049116B (pl)
HU (1) HUP0202424A3 (pl)
IL (2) IL147604A0 (pl)
MX (1) MXPA02000411A (pl)
NO (1) NO329558B1 (pl)
NZ (1) NZ517130A (pl)
PL (1) PL198723B1 (pl)
RU (1) RU2268727C2 (pl)
SK (1) SK286020B6 (pl)
TR (1) TR200200053T2 (pl)
TW (1) TWI280880B (pl)
UA (1) UA73134C2 (pl)
WO (1) WO2001003699A1 (pl)
ZA (1) ZA200200265B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19932555A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Solvay Pharm Gmbh Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen
WO2002094176A2 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of compounds with combined nep/mp-inhibitory activity on the preparation of medicaments
JP4521185B2 (ja) * 2001-09-10 2010-08-11 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの製造法
BR0306701A (pt) * 2002-01-16 2004-12-28 Solvay Pharm Bv Composto, sal do composto, sal de cálcio, método de preparação de um sal, composição farmacêutica, método de preparação de uma composição, e, uso de um sal
AR038681A1 (es) * 2002-02-14 2005-01-26 Solvay Pharm Bv Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua
US7427611B2 (en) 2003-09-26 2008-09-23 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7452875B2 (en) 2003-09-26 2008-11-18 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7262184B2 (en) 2003-09-26 2007-08-28 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL1687006T3 (pl) 2003-11-18 2008-01-31 Solvay Pharm Gmbh Kompozycje farmaceutyczne do leczenia zaburzeń czynności nerek
US20050267124A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors
US20050267072A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions containing dually acting inhibitors of neutral endopeptidase for the treatment of sexual dysfunction
US20050288272A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-29 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists
MX2007006279A (es) 2004-12-15 2007-06-14 Solvay Pharm Gmbh Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de nep, inhibidores del sistema de produccion de endotelina endogena, e inhibidores de hmg coa-reductasa.
US20060205625A1 (en) * 2005-02-18 2006-09-14 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics
ES2475162T3 (es) * 2006-02-27 2014-07-10 Targeted Molecular Diagnostics, Llc Métodos para predecir la toxicidad cardíaca antes y después del tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa
WO2007102171A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Panacea Biotec Ltd Novel salts of 1h-1-benzazepine-1-acetic acid, their preparation and pharmaceutical composition
US20070292503A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-20 Gorissen Henricus R Oral pharmaceutical composition of poorly water-soluble active substance
US20070299054A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-27 Rajesh Jain Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active agent

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2850078A1 (de) * 1978-11-18 1980-05-29 Basf Ag Aminopropanolderivate des 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1- benzazepin-2-ons
DE69434032T2 (de) * 1993-07-21 2005-09-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Zwischenprodukt zur Herstellung von kondensierten Benzazepinderivate
DE19510566A1 (de) * 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19638020A1 (de) * 1996-09-18 1998-03-19 Solvay Pharm Gmbh Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel
AU1146099A (en) * 1997-09-18 1999-04-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Fused imidazole derivatives for improving oral bioavailability of pharmaceuticalagents
DE19906310A1 (de) * 1999-02-16 2000-08-17 Solvay Pharm Gmbh Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck
DE19932555A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Solvay Pharm Gmbh Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen

Also Published As

Publication number Publication date
HK1049116A1 (en) 2003-05-02
CN1373666A (zh) 2002-10-09
IL147604A0 (en) 2002-08-14
HK1049116B (zh) 2006-12-08
ES2246874T3 (es) 2006-03-01
IL147604A (en) 2006-12-31
CZ200252A3 (cs) 2002-08-14
KR100738940B1 (ko) 2007-07-12
BR0012442A (pt) 2002-04-02
AU6157200A (en) 2001-01-30
TWI280880B (en) 2007-05-11
CN1267099C (zh) 2006-08-02
CA2377904C (en) 2009-03-24
EP1200095B1 (de) 2005-10-19
JP2003504336A (ja) 2003-02-04
ATE306926T1 (de) 2005-11-15
DK1200095T3 (da) 2005-11-14
CZ299070B6 (cs) 2008-04-16
UA73134C2 (en) 2005-06-15
WO2001003699A1 (de) 2001-01-18
RU2268727C2 (ru) 2006-01-27
EP1200095A1 (de) 2002-05-02
NZ517130A (en) 2004-10-29
ZA200200265B (en) 2003-03-26
KR20020019514A (ko) 2002-03-12
US6906059B2 (en) 2005-06-14
AU782733B2 (en) 2005-08-25
NO20020132D0 (no) 2002-01-11
CA2377904A1 (en) 2001-01-18
HUP0202424A3 (en) 2003-03-28
SK142002A3 (en) 2002-06-04
TR200200053T2 (tr) 2002-05-21
JP4824235B2 (ja) 2011-11-30
NO20020132L (no) 2002-03-12
MXPA02000411A (es) 2002-07-02
SK286020B6 (sk) 2008-01-07
PL353012A1 (pl) 2003-10-06
DE19932555A1 (de) 2001-01-18
HUP0202424A2 (hu) 2002-11-28
NO329558B1 (no) 2010-11-15
DE50011388D1 (de) 2006-03-02
AR024476A1 (es) 2002-10-02
US20030040512A1 (en) 2003-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL198723B1 (pl) Zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego oraz wytwory zawierające cytostatyk i pochodne kwasu benzazepino-N-octowego
ES2543383T3 (es) Tratamiento de tumores de mama con un derivado de rapamicina en combinación con exemestano
WO2020257283A1 (en) Nicotinyl riboside compounds and their uses
JPH02108636A (ja) 抗腫瘍性組合せ製剤
WO2001019360A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist
US8507710B2 (en) Use of perifosine in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals
JP2002537258A5 (pl)
EP0657164B1 (en) Pharmaceutical compositions containing staurosporine derivatives and a polyalkylene glycol glyceride
JP2002537258A (ja) 高血圧の治療のための医薬
RU2002102709A (ru) Лекарственное средство, обладающее защитным действием в отношении окислительно-токсических и прежде всего кардиотоксических соединений
PL191607B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
KR101010767B1 (ko) 에포틸론을 포함하는 조성물 및 카르시노이드 증후군치료에 있어서 그의 용도
JP2008530182A (ja) Ｎｅｐ阻害剤、内因性エンドセリン産生系の阻害剤及び利尿剤を含有する薬剤学的組成物
KR20020016850A (ko) 설사 예방 및 치료용 의약조성물
EP0178911A2 (en) Composition containing a penem or carbapenem antibiotic
HK1113906A (en) Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120710