CZ299718B6 - Styrylsulfonová sloucenina a farmaceutický prostredek ji obsahující - Google Patents
Styrylsulfonová sloucenina a farmaceutický prostredek ji obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299718B6 CZ299718B6 CZ20001174A CZ20001174A CZ299718B6 CZ 299718 B6 CZ299718 B6 CZ 299718B6 CZ 20001174 A CZ20001174 A CZ 20001174A CZ 20001174 A CZ20001174 A CZ 20001174A CZ 299718 B6 CZ299718 B6 CZ 299718B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- styrylsulfone
- breast
- pharmaceutical composition
- group
- Prior art date
Links
- -1 Styryl sulfone compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 42
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 125
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 28
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 28
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 27
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 27
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 25
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XJNHONCWGODPIZ-PHEQNACWSA-N [(e)-2-[(e)-2-phenylethenyl]sulfonylethenyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/S(=O)(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 XJNHONCWGODPIZ-PHEQNACWSA-N 0.000 claims description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CHQQDELDVCBHKN-MDZDMXLPSA-N 1-bromo-4-[[(e)-2-(4-fluorophenyl)ethenyl]sulfonylmethyl]benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 CHQQDELDVCBHKN-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims 3
- ZDYHTOFOTBKCFQ-MDZDMXLPSA-N 1-bromo-4-[[(e)-2-(4-chlorophenyl)ethenyl]sulfonylmethyl]benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 ZDYHTOFOTBKCFQ-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims 2
- DUEHAQMOFFMCKG-PHEQNACWSA-N FC1(CC(=C(CS(=O)(=O)CC2=C(CC(C=C2)(F)Cl)\C=C\C2=CC=CC=C2)C=C1)\C=C\C1=CC=CC=C1)Cl Chemical compound FC1(CC(=C(CS(=O)(=O)CC2=C(CC(C=C2)(F)Cl)\C=C\C2=CC=CC=C2)C=C1)\C=C\C1=CC=CC=C1)Cl DUEHAQMOFFMCKG-PHEQNACWSA-N 0.000 claims 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims 1
- LRHCIAKITMHSNT-OGBZJDJUSA-N 1-[(e)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(e)-1-(4-chlorophenyl)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-enyl]sulfonylprop-1-enyl]-4-fluorobenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1\C=C\C(S(=O)(=O)C(\C=C\C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 LRHCIAKITMHSNT-OGBZJDJUSA-N 0.000 claims 1
- RTLCAEHRRORGNJ-FLFKKZLDSA-N 1-bromo-4-[(e)-1-[(e)-1-(4-bromophenyl)-1-fluoro-3-phenylprop-2-enyl]sulfonyl-1-fluoro-3-phenylprop-2-enyl]benzene Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(S(=O)(=O)C(F)(\C=C\C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC(Br)=CC=1)(F)\C=C\C1=CC=CC=C1 RTLCAEHRRORGNJ-FLFKKZLDSA-N 0.000 claims 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 25
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 19
- 108700015928 Mitogen-activated protein kinase 13 Proteins 0.000 description 18
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 17
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 14
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 14
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 12
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 12
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 9
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 9
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 9
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- WCOXFTGMNJJABC-SREVYHEPSA-N 2-[(z)-2-phenylethenyl]sulfonylacetic acid Chemical compound OC(=O)CS(=O)(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WCOXFTGMNJJABC-SREVYHEPSA-N 0.000 description 7
- HPWAJMXOEYIERK-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfonylacetic acid Chemical class OC(=O)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 HPWAJMXOEYIERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 6
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 5
- IAONCYGNBVHNCT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)sulfonylacetic acid Chemical compound OC(=O)CS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IAONCYGNBVHNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTEFAALYDTWTLB-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YTEFAALYDTWTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100397594 Ancylostoma caninum JNK-1 gene Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N beta-glycerol phosphate Natural products OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- VMYFZBLZKJJKLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methylsulfonyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CS(=O)(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 VMYFZBLZKJJKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQLDAZMDJUSKV-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methylsulfonyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CS(=O)(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 STQLDAZMDJUSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJNHONCWGODPIZ-XSYHWHKQSA-N C=1C=CC=CC=1\C=C/S(=O)(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 Chemical class C=1C=CC=CC=1\C=C/S(=O)(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 XJNHONCWGODPIZ-XSYHWHKQSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 description 3
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 3
- MRTIWTGAGMZREP-QXMHVHEDSA-N [(z)-2-phenylethenyl]sulfonylmethylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1\C=C/S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 MRTIWTGAGMZREP-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDYRPTWUNMHTJL-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxymethylsulfonyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CS(=O)(=O)CC(O)=O WDYRPTWUNMHTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYXBXAYHHCTPEF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methylsulfonyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CS(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 YYXBXAYHHCTPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJNHONCWGODPIZ-CSXFVWEESA-N 2-[(Z)-2-phenylethenyl]sulfonylethenylbenzene Chemical class C(=C/C1=CC=CC=C1)/S(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 XJNHONCWGODPIZ-CSXFVWEESA-N 0.000 description 2
- XJNHONCWGODPIZ-AOGCGKDYSA-N 2-[(e)-2-phenylethenyl]sulfonylethenylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1/C=C/S(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 XJNHONCWGODPIZ-AOGCGKDYSA-N 0.000 description 2
- SYTHOKWALOYRAP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-3-(2-chloro-3-phenacylphenyl)sulfonylphenyl]-1-phenylethanone Chemical compound C1=CC=C(S(=O)(=O)C=2C(=C(CC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=CC=2)Cl)C(Cl)=C1CC(=O)C1=CC=CC=C1 SYTHOKWALOYRAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- SEUYMUDVXBSSGT-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbut-3-enethioic s-acid Chemical class SC(=O)CC=CC1=CC=CC=C1 SEUYMUDVXBSSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- MRTIWTGAGMZREP-VAWYXSNFSA-N [(e)-2-phenylethenyl]sulfonylmethylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1/C=C/S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 MRTIWTGAGMZREP-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L beta-glycerolphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(CO)OOP([O-])([O-])=O GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 description 2
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 2
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M sodium thioglycolate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CS GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940046307 sodium thioglycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- QCPUWQRDRKANEF-OGBZJDJUSA-N 1-[(e)-3-(4-bromophenyl)-3-[(e)-1-(4-bromophenyl)-3-(4-chlorophenyl)prop-2-enyl]sulfonylprop-1-enyl]-4-chlorobenzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1\C=C\C(S(=O)(=O)C(\C=C\C=1C=CC(Cl)=CC=1)C=1C=CC(Br)=CC=1)C1=CC=C(Br)C=C1 QCPUWQRDRKANEF-OGBZJDJUSA-N 0.000 description 1
- GMKXPTFOBQFAOD-MDZDMXLPSA-N 1-chloro-4-[[(e)-2-(4-fluorophenyl)ethenyl]sulfonylmethyl]benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 GMKXPTFOBQFAOD-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLVMMFSYHOBNA-BQYQJAHWSA-N 2,4-difluoro-1-[(e)-2-[(4-fluorophenyl)methylsulfonyl]ethenyl]benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CS(=O)(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C=C1F NXLVMMFSYHOBNA-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOXFTGMNJJABC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethenylsulfonyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CS(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WCOXFTGMNJJABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DREVPGKOIZVPQV-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-1-phenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DREVPGKOIZVPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIUCTGMEDZCYKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-nitro-3-(2-nitro-3-phenacylphenyl)sulfonylphenyl]-1-phenylethanone Chemical compound C1=CC=C(S(=O)(=O)C=2C(=C(CC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=CC=2)[N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=C1CC(=O)C1=CC=CC=C1 RIUCTGMEDZCYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSNUPUMBSSCFHS-UHFFFAOYSA-N 2-[5-bromo-2-(4-bromo-2-phenacylphenyl)sulfonylphenyl]-1-phenylethanone Chemical compound C=1C(Br)=CC=C(S(=O)(=O)C=2C(=CC(Br)=CC=2)CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1CC(=O)C1=CC=CC=C1 DSNUPUMBSSCFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXBWJTDIRGOOAN-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-2-(4-chloro-2-phenacylphenyl)sulfonylphenyl]-1-phenylethanone Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(S(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1CC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBWJTDIRGOOAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXHLDZVRNMLMEB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-(4-fluoro-2-phenacylphenyl)sulfonylphenyl]-1-phenylethanone Chemical compound C=1C(F)=CC=C(S(=O)(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1CC(=O)C1=CC=CC=C1 JXHLDZVRNMLMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPAMEUJNJVCLNP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-nitro-2-(4-nitro-2-phenacylphenyl)sulfonylphenyl]-1-phenylethanone Chemical compound C=1C([N+](=O)[O-])=CC=C(S(=O)(=O)C=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1CC(=O)C1=CC=CC=C1 YPAMEUJNJVCLNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- VYNUATGQEAAPAQ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylacetic acid Chemical compound OC(=O)C=S(=O)=O VYNUATGQEAAPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKEZKRHTIDOVSX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-2-(4-chlorophenyl)sulfonyl-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)=CC1=CC=C(Br)C=C1 NKEZKRHTIDOVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKSMWZCEBDDOSD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2-(4-fluorophenyl)sulfonyl-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C=C(S(=O)(=O)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 HKSMWZCEBDDOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZLMLFCJWFMZMC-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanethioic s-acid Chemical class SC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JZLMLFCJWFMZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- ATQYXMMYXOTCDA-JQBMIRIKSA-N C1=CC(Br)=CC=C1\C=C(\S(=O)(=O)\C(\C=C/C=1C=CC=CC=1)=C\C=1C=CC(Br)=CC=1)/C=C\C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1\C=C(\S(=O)(=O)\C(\C=C/C=1C=CC=CC=1)=C\C=1C=CC(Br)=CC=1)/C=C\C1=CC=CC=C1 ATQYXMMYXOTCDA-JQBMIRIKSA-N 0.000 description 1
- RXIAYSLAWGTXBE-JQBMIRIKSA-N C1=CC(Cl)=CC=C1\C=C(\S(=O)(=O)\C(\C=C/C=1C=CC=CC=1)=C\C=1C=CC(Cl)=CC=1)/C=C\C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1\C=C(\S(=O)(=O)\C(\C=C/C=1C=CC=CC=1)=C\C=1C=CC(Cl)=CC=1)/C=C\C1=CC=CC=C1 RXIAYSLAWGTXBE-JQBMIRIKSA-N 0.000 description 1
- YHCMQPPHPAYPQM-JQBMIRIKSA-N C1=CC(F)=CC=C1\C=C(\S(=O)(=O)\C(\C=C/C=1C=CC=CC=1)=C\C=1C=CC(F)=CC=1)/C=C\C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1\C=C(\S(=O)(=O)\C(\C=C/C=1C=CC=CC=1)=C\C=1C=CC(F)=CC=1)/C=C\C1=CC=CC=C1 YHCMQPPHPAYPQM-JQBMIRIKSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 101000876610 Dictyostelium discoideum Extracellular signal-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108700027649 Mitogen-Activated Protein Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100024192 Mitogen-activated protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010016131 Proto-Oncogene Proteins c-jun Proteins 0.000 description 1
- 102000000427 Proto-Oncogene Proteins c-jun Human genes 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKEKWDJCJSPXNI-IRIUXVKKSA-N Thr-Glu-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LKEKWDJCJSPXNI-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- YGZWVPBHYABGLT-KJEVXHAQSA-N Thr-Pro-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YGZWVPBHYABGLT-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- WZDKIPVHBCBPCR-QXMHVHEDSA-N [(z)-2-benzylsulfanylethenyl]benzene Chemical class C=1C=CC=CC=1CS\C=C/C1=CC=CC=C1 WZDKIPVHBCBPCR-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 1
- AWHNUHMUCGRKRA-UHFFFAOYSA-N benzylsulfonylmethylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 AWHNUHMUCGRKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 201000007280 estrogen-receptor negative breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000021616 negative regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical class BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000131 polyvinylidene Polymers 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SNCHEDBJOUWPMJ-UHFFFAOYSA-M sodium;phenylmethanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]CC1=CC=CC=C1 SNCHEDBJOUWPMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/12—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C317/10—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
Styrylsulfonová sloucenina obecného vzorce I, v nemž R.sub.1.n. a R.sub.2.n. znamenají nezávisle skupinu vybranou z atomu chloru, fluoru a bromu, a R.sub.3.n. znamená skupinu vybranou z atomu vodíku a atomu fluoru, R.sub.1.n. i R.sub.2.n. nemuže znamenat atom chloru, jestliže R.sub.3.n. znamená atom vodíku, a R.sub.1.n. nemuže znamenat atom chloru, jestliže R.sub.2.n. znamená atom fluoru a R.sub.3.n. znamená atom vodíku ve stejné sloucenine. Je popsán také farmaceutický prostredek, který obsahuje styrylsulfonovou slouceninu obecného vzorce II,III nebo IV, a použití pri lécení rakoviny nebo jiného proliferacního onemocnení.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká styrylsulfonové sloučeniny a farmaceutického prostředku, který ji obsahuje.
Dosavadní stav techniky ' Extracelulámí signály docházející na transmembránové receptory jsou převáděny do buněk signálními transdukěními cestami (Pelech a spol.: Science, 1992, 257, 1335), které jsou zahrnuty v rozmanitých fysiologických procesech, jako je indukce přoliferace, diferenciace a apoptóza buněk (Davis a spol.: J. Biol. Chem. 1993, 268, 14553).' Kaskáda mitogenem aktivované proteinové kinasy (MAPK) je hlavním signálním systémem, kterým buňky transdukují extracelulámí pokyny na intracelulární odpovědi (Niskida a spol.: Trends Biochem, Sci. 1993,18, 128; Blumer a spol.: Trends Biochem. Sci. 1994,19, 236). Bylo objeveno, že mnohé stupně této kaskády jsou zachovány a jsou homologní pro MAP kinasy u různých druhů.
U savčích buněk jsou extracelulámím signálem regulované kinasy (ERK), ERK-1 a ERK-2, prototypovými a nejlépe studovanými členy skupiny MAPK, které všechny mají jedinečný znak, a to schopnost být aktivovány fosfory lácí na threoninovém a tyrosinovém zbytku duální specifickou kinasou proti směru řetězce (Posada a spol.: Science 1992, 255, 225; Biggs III a spol.: Proč.
Nati. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 6295; Gamer a spol.: Genes Dev. 1992, 6, 1280).
Nedávné studie identifikovaly další podskupinu MAPK, známou jako c-Jun NH2-koncové kinasy 1 a 2 (JNK-1 a JNK-2), které mají různé substrátové specifičnosti a jsou regulovány různými stimuly (Hibi a spol.: Genes Dev. 1993, 7, 2135). JNK jsou členy skupiny stresem aktivo30 váných proteinových kinas (SPK). Bylo ukázáno, že JNK jsou aktivovány tak, že se na buňky nechá působit UF záření, pro-zánětlivé cytokiny a stres prostředí (Derijard a spol.: Cell 1994, 1025). Aktivovaná JNK se váže na aminový konec proteinu c-Jun a zvyšuje transkripční aktivitu tohoto proteinu fosforylací na ser63 a ser73 (Adler a spol.: Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5341; Kwok a spol.: Nátuře 1994, 370, 223).
Analýza odvozené primární sekvence JNK ukazuje, že jsou vzdáleně příbuzné s ERK (Davis: Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 470). Jak ERK tak JNK jsou fosforylovány na Tyr a Thr jako odpověď ňa vnější stimuly vedoucí k jejich aktivaci (Davs: Trends Biochem. Sci. 1994,19, 470). Fosforylace (Thr a Tyr) míst, která hrají rozhodující roli v jejich aktivaci, jsou zachovány mezi
ERK a JNK (Davis: Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 470). Tato místa fosforylace jsou však umístěna v různých duálních fosforylačních motivech: Thr-Pro-Tyr (JNK) a Thr-Glu-Tyr (ERK). Fosforylace MAPK a JNK vnějším signálem často zahrnuje aktivaci proteinových ty ros f nových kinas (PTK) (Gille a spol.: Nátuře 1992, 358, 414), což dává vznik velké skupině proteinů zahrnujících několik receptoru růstového faktoru a dalších molekul transdukujících signál.
Proteinové tyrosinové kinasy jsou enzymy, které katalyzují dobře definovanou chemickou reakci: fosforylací tyrosinového zbytku (Hunter a spol.: Annu Rev. Biochem.\9$5, 54, 898). Zvláště receptorové tyrosinové kinasy jsou přitažlivými cíli pro navrhování léčiva, protože blokátory substrátové domény těchto kinas vedou pravděpodobně k efektivnímu a selektivnímu antiproliferaě50 nímu činidlu. Potenciální použití blokátorů proteinové tyrosinové kinasy jako antiprolíferačních činidel bylo poznáno již v roce 1981, když byl jako PTK blokátor navržen quercetin (Graziani a spol.: Eur. J. Biochem. 1983, 135, 583 až 589).
Nejlépe pochopená MAPK cesta zahrnuje extracelulámím signálem regulované kinasy, které představují Ras/Raf/MEK/ERK kinasovou kaskádu (Boudewijn a spol.: Trends Biochem. Sci.
-1CZ 299718 B6
1995, 20, 18). Jakmile je tato cesta jednou různými stimuly aktivována, MAPK fosforyluje rozmanité proteiny zahrnující několik transkripčních faktorů, které se přenášejí do jádra a aktivují transkripci genu. Negativní regulace této cesty by mohly kaskádu těchto událostí uzavřít.
Co je potřeba, jsou nová protirakovinová chemoterapeutícká činidla s cílovými receptorovými tyrosinovými kinasami a uzavírající Ras/Raf/MEK/ERK kinasovou kaskádu. Onkoproteiny obecně, a signální transdukční proteiny zvláště, jsou pravděpodobně selektivnějšími cíly chemoterapie, protože představují část proteinů, jejichž aktivity jsou podstatné pro proliferaci buněk, protože tyto aktivity jsou u proliferačních onemocnění velice amplifíkovány.
Podstata vynálezu
Podle jednoho provedení tohoto vynálezu se získávají nové styiylsulfonové sloučeniny obecného 15 vzorce I
v němž
R, a R2 znamenají nezávisle skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomu chloru, fluoru a bromu, a
R3 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku a atomu fluoru, oba Ri a R2 nemohou znamenat atom chloru, jestliže R3 znamená atom vodíku, a ii)
Ri nemůže znamenat atom chloru, jestliže R2 a znamená atom fluoru a R3 znamená atom vodíku ve stejné sloučenině.
’ Podle jiného provedení vynálezu se získává'farmaceutický prostředek, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a styrylsulfonovou sloučeninu obecného vzorce II v němž
(II).
n znamená číslo nula nebo jedna,
Rt znamená skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, chloru, fluoru a bromu,
-2CZ 299718 B6
R2 znamená skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, chloru, fluoru a bromu, methylové skupiny a methoxy skupiny a
R3 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu chloru a atomu fluoru,
R2 nemůže znamenat methylovou skupinu nebo methoxyskupinu, jestliže jak R( tak R3 znamená atom vodíku a n znamená číslo nula nebo jedna, a všechny Rb R2 a R3 nemohou znamenat atom vodíku, jestliže n znamená číslo jedna.
Podle výhodného provedení tento farmaceutický prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu obecného vzorce II, v němž R3 znamená atom vodíku a Rj a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomu chloru, fluoru a bromu.
Podle jiného provedení tohoto vynálezu se získává farmaceutický prostředek, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a styiylsulfonovou sloučeninu obecného vzorce III
v němž
Ri znamená skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, chloru, fluoru a bromu.
Podle jiného provedení tohoto vynálezu se získává styrylsulfonová sloučenina obecného vzorce II nebo III pro použití při léčení rakoviny prsu nebo prostaty jedince, samostatně nebo spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Podle jiného provedení se získává styrylsulfonová sloučenina obecného vzorce III pro použití při inhibování růstu nádorových buněk prsu nebo prostaty jedince, který je zasažen rakovinou prsu nebo prostaty, samostatně nebo spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Dále se získává styrylsulfonová sloučenina obecného vzorce III pro použití při - indukování apoptózy nádorových buněk prsu nebo prostaty jedince, který je zasažen rakovinou prsu nebo prostaty, samostatně nebo spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Tento vynález se týká také farmaceutického prostředku a shora uvedených způsobů léčení, které obsahují styrylsulfonovou sloučeninu obecného vzorce IV
-3CZ 299718 B6 v němž
Ri znamená skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomu fluoru a bromu a R2 je vybrána ze skupiny sestávající z 2-chlorfenylové skupiny, 4-chlorfenylové skupiny, 4-fluorfenylové skupiny a 2-nitrofenylové skupiny.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1A a IB jsou sloupcové grafy účinku £-2,4-difluorstyryl-4-fluorbenzylsulfonu(FRI-2), £-4-fluorstyryl-4-brombenzylsulfonu (FRI-6), £-4-bromstyiyM-fluorbenzylsulfonu (FRI-7), £-4-fluorstyiyM-chlorbenzylsulfonu (FRI-20) a £-4-chIorstyryM~chlorbenzylsulfonu (FRI22) na buňky NIH3T3, MCF7, BT-20 a LnCaP. Buňky byly ošetřeny těmito sloučeninami v koncentraci 2,5 μΜ (obr. 1A) nebo 5,0 μΜ (obr, IB). Životaschopnost buněk byla stanovena po 48 hodinách způsobem s trypanovou modří. Každý bod dat představuje průměr ze tří nezávislých pokusů. Standardní odchylka nepřesahuje 10 %.
Obrázek 2A je sloupcový graf inhibice buněk MCF7, BT20, LnCaP a NIH3T3 po ošetření FR1-20 v závislosti na koncentraci. Buňky byly ošetřeny 0,250nM, 500nM, ΙμΜ, 2,5μΜ a 5,0μΜ FRI-20 po dobu 48 hodin. Procento žijících buněk bylo stanoveno trypanovou modří. Je uvedena střední hodnota ze tří nezávislých pokusů.
Obrázek 2B je sloupcová graf životaschopnosti .buněk MCF7, BT20, LnCaP a NIH3T3 po ošetření FRl-20 v různých dobách. Všechny buňky byly ošetřeny 2,5μΜ FRI-20. Počet životaschopných buněk byl stanoven trypanovou modří po 12, 24,48 a 72 hodinách. Je uvedena střední hodnota ze tří nezávislých pokusů.
Obrázek 3 A je graf aktivity sloučeniny FRI-20 na normální buněčné linie NIH3T3, HeLa a HFL, linie nádorových buněk prsu MCF7 a 361 positivních na estrogenový receptor a na linie nádorových buněk prsu SKBR-3, 435 a BT-20 negativních na estrogenový receptor. Obr. 3B je podobný jako obr. 3A až na to, že ošetřené buňky obsahují buněčnou linii LnCaP prostaty závislou na androgenu a buněčné line DU-145 a PC-3 prostaty nezávislé na androgenu. Všechny buňky byly ošetřeny 2,5 a 5,0μΜ koncentracemi FRI-20 a testovány na životaschopnost buněk po 48 hodinách trypanovou modří. Je uvedena střední hodnota ze tří nezávislých pokusů. Odchylky nepřevyšují 10%.
Obrázek 4 zahrnuje série blotů analýzy buněčného cyklu buněk LnCaP ošetřených FRI-20 nebo kontrolních buněk. LnCaP buňky byly ošetřeny 120 ml DMSO (kontrolní buňky) nebo 2,5μΜ FRI-20 v 10 ml DMSO. Buňky byly isolovány . 6, 12, 24 a 48 hodin po ošetření, obarveny propidiumjodidem a podrobeny průtokové cytometrii.
40
Obr. 5 je SDS-PAGE autoradiograf účinku FRI-20 na aktivitu ERK/MAPK. Buňky LnCaP, MCF-7 a ΝΓΗ3Τ3, ošetřené FRI-20, spolu s buňkami ošetřenými DMSO (kontrola) byly podrobeny testu ERK/MAPK imunitní komplexní kinasy použitím myelinového bazického proteinu (MBP) jako substrátu. Aktivita ERK-2 vzhledem k MBP byla pak testována v přítomnosti 45 [y^PjATP. Fosforylovaný MBP byl oddělen na 12% (hmotn.) SDS-PAGE a zrviditelněn autoradiografií.
Obrázek 6 je blot distribuce ERK-2 a JNK/SAPK proteinů v buňkách NIH3T3, LnCaP a MCF-7. Na pás byly naneseny lysáty kultivovaných buněk obsahující 100 mg proteinů. Po elektroforese a přenosu na polyvinylidenovou membránu byly proteiny blotovány proti ERK-2 a JNK-2 polyklonálním protilátkám a zviditelněny chemiluminiscencí.
Obr. 7 je SDS-PAGE autoradiograf účinku FRI-20 na aktivitu JNK/SAPK. JNK byla imunoprecipitována ze 100 mg lysátu kultivovaných buněk JNK polyklonální protilátkou. Test imunitní
-4CZ 299718 B6 komplexní kinasy byl proveden s GST-c-Jun(l-79) jako substrátem. Fosforylované proteiny byly odděleny SDS-PAGE a zviditelněny autoradiografií. Pokus byl třikrát zopakován s podobnými výsledky.
V další Části spisu bude tento vynález popsán podrobně.
Podle předloženého vynálezu některé styrylsulfonové deriváty ovlivňují MAPK signální transdukční cestu, čímž ovlivňují růst a životaschopnost nádorových buněk. Tyto sloučeniny ovlivňují růst a proliferací nádorových buněk prsu a prostaty v závislosti na dávce bez toho, aby ovlivfio10 vály růst normálních buněk. Tato inhibice růstu buněk souvisí s regulací ERK a JNK typů MAPK. Schopnost styiylsulfonátů regulovat tyto MAPK a indukovat bránění růstu buněk je dána povahou a polohou funkčních skupin přítomných v této sloučenině.
Ošetření nádorových buněk prsu a prostaty styrylsulfonovými sloučeninami podle vynálezu vede k inhibici proliferace buněk a indukci smrti apoptických buněk. Tento účinek je pozorován u buněk positivních na androgenový receptor stejně jako u buněk negativních na androgenový receptor, i když jedna testovaná buněčná linie rakoviny prsu, buněčná linie 361, vykazovala vůči· styrylsulfonům značnou rezistenci. Inhibice proliferace buněk a indukce smrti apoptických buněk je pozorována také u nádorových buněk prostaty závislých na androgenu stejně jako nezávislých na androgenu, i když první z nich jsou na styrylsulfony značně citlivější.
Nádorové buňky ošetřené sloučeninami podle vynálezu se akumulují v G2/M fázi buněčného cyklu. Jak buňky opouštějí GM/2 fázi, zdá se, že podléhají apoptóze. Ošetření normálních buněk styrylsulfony nevede k podobnému účinku na progresi buněčného cyklu. Normální buňky vyká25 zují normální progresi buněčného cyklu v přítomnosti i nepřítomností styrylsulfonového léčiva.
Jak buňky ošetřené styrylsulfonovými sloučeninami podle vynálezu, tak neošetřené buňky vykazují podobné hladiny intracelulámí ERK-2, ale biochemická aktivita ERK-2, podle posouzení schopnosti fosforylovat substrátový myelinový bazický protein (MBP), je u buněk ošetřených léčivem značně snížena pří srovnání s neošetřenými buňkami. U nádorových buněk prostaty výhodná sloučenina podle tohoto vynálezu FR-20 snižuje fosforylaci MBP o více než 80 % při srovnání s buňkami kontrolními. Westernová blotová analýza lysátů buněk ošetřených léčivem a kontrolních buněk (ošetřených slepým roztokem) s ERK-2 protilátkou ukazuje stejné množství proteinu v obou lysátech, což. znamená, že vyšší hladiny fosforylovaného MBP u kontrolních buněk nepochází od nestejného množství proteinu ERK-2 v těchto lysátech. Tyto výsledky ukazují na to, že styrylsulfony podle předloženého vynálezu blokují fosforylacní schopnost ERK-2.
Styrylsulfony podle předloženého vynálezu zvyšují schopnost JNK fosforylovat c-Jun protein při srovnání s kontrolními buňkami. Bez ohledu na teorii tyto výsledky ukazují na to, že styryl40 sulfonáty mohou působit jako prozánětlivé cytokiny nebo jako UF světlo aktivující cestu JNK, což dále může zapnout geny zodpovědné za inhibici růstu buněk a za apoptózu buněk.
V této části spisu bude popsána syntéza styrylsulfonů.
Sloučeniny podle vynálezu se vyznačují cis-trans isomerií, která pochází z přítomnosti jedné nebo více dvojných vazeb. Sloučeniny jsou nazývány podle Cahn-Ingold-Prelogova systému, (IUPAC 1974 Recommendation, Section E: Stereochemistiy, v Nomenclature of Organic Chemistry, Pergamon, Elmsford, NY, 1979 („Blue Book“). Viz také March: Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, lne., New York, 4. vydání, 1992, str. 127 až 138). Sterické vztahy kolem dvojné vazby jsou označovány jako „Z“ nebo „E“.
E-Styryl a benzyl-sulfonáty se připravují Knoevenagelovu kondenzací aromatických aldehydů s aktivními methylenovými molekulami, jako jsou aryl- benzyl- a styrylsulfonyloctové kyseliny, fenacylarylsulfony a sylfonyldioctová kyselina. Tento postup je popsán v Reddy a spol.: Acta
Chitn. Hung. 1984,115, 269, Reddy a spol.: Sulfur Letters 1991, 13, 83, Reddy a spol.: Synthesis
-5CZ 299718 B6
1984, 322 a Reddy a spol,: Sulfur Letters 1987, 7, 43, jejich úplné popisy jsou zde zahrnuty jako odkazy. (Z)-benzyl- a (Z)-styrytsulfony jsou syntetizovány nukleofilní adicí aromatických a alifatických thiolů na feny lacety len a následující oxidací produktu 30% (hmotn.) peroxidem vodíku.
Příprava benzylsulfonyl- a arylsulfonyloctových kyselin: Aryl- a benzylsulfonyloctové kyseliny jsou výchozí sloučeniny pro syntézu (£)-styrylaryl- a (£)-sťyrylbenzylsulfonů. Arylsulfonyloctové kyseliny se mohou připravit kondenzací arylsulfmátu sodného s chloroctovou kyselinou při alkalickém pH. Jiný způsob syntézy stejných sloučenin zahrnuje oxidaci produktů získaných kondenzací arylthiolátu sodného s chloroctovou kyselinou,
Benzylsulfonyloctové kyseliny mohou být syntetizovány oxidací kondenzačních produktů kondenzace benzylchloridů s thioglykolátem sodným 30% (hmotn.) peroxidem vodíku. Benzylsulfonyloctové kyseliny mohou být syntetizovány také oxidací produktů kondenzace sodných solí benzylthiolů s chloroctovými kyselinami 30% (hmotn.) peroxidem vodíku.
. Syntéza (£)-styrylary 1- a (£)-benzylsulfonů: Pro přípravu (£)-styrylbenzyl- a (£)-styrylbenzylsulfonů se směs příslušné sulfonyloctové kyseliny (např. 10 mmol), aromatického aldehydu (např. 10 mmol) a katalytického množství benzylaminu v kyselině octové (např. 15 ml) vaří 2 až 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá suchý ether a reakční směs se ochladí pres noc v ledničce. Etherový roztok se promyje postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, hydrogensiřičitanem sodným, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nakonec vodou. Odpařením etherového roztoku vysušeného síranem sodným se získá pevný produkt (£)-styrylaryl- nebo benzylsulfonů, které se mohou překrystalovat z 2-propanolu nebo 95% (hmotn.) ethanolu.
Syntéza (Z)-styrylaryl- a (Z)-styrylbenzylsulfonů: (Z)-Styrylaryl- a (Z)-styrylbenzylsulfony se mohou připravovat přidáním arylthiolátu nebo benzylthiolátu sodného připraveného z příslušného thiolu (např. 10 mmol) a hydroxidu sodného (např. 20 mmol) k čerstvě předestilovanému fenylacetylenu v methanolu. Tato směs se vaří 24 hodin pod zpětným chladičem. Potom se vlije na roztlučený led. (Z)-styrylaryl- a (Z)-styrylbenzylsulfidy se zoxidují 30% (hmotn.) peroxidem vodíku. Získají se tak (Z)-styrylaryl- a (Z)-styrylbenzylsulfony.
Syntéza (£),(£)- a (£),(Z)-bis(styiyl)sulfonů: (£),(£)-bis(styryl)sulfony se mohou vyrábět kondenzací sulfonyldioctové kyseliny s aromatickými aldehydy v přítomnosti benzylaminu jako katalyzátoru. Reakční směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem v kyselině octové. Po ochlazení se k reakční směsi přidá absolutní ether, ta se pak promyje postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, hydrogensiřičitan sodným, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Odpařením vysušené etherové vrstvy se získají (£),(£)-bis(styryl)sulfonyl.
(£),(Z)-Bis(styryl)sulfonyl se mohou vyrobit smícháním roztoku (Z)-styrylsulfonyloctové kyseliny v ledové kyselině octové s araldehydem a benzylaminem. Tento roztok se vaří 3 hodiny. Reakční směs se ochladí a přidá se suchý ether. Jakýkoliv oddělený produkt se odfiltruje. Filtrát se zředí dalším etherem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, hydrogensiřičitan sodným, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Etherová vrstva se oddělí, vysuší se a odpaří. Získají se tak (£),(Z)-bis(styryl)sulfonyl.
V další části je popsáno terapeutické podávání. Styrylsulfony podle vynálezu se mohou podávat ve formě farmaceutického prostředku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Účinná složka může být v těchto prostředcích obsažena v množství od 0,1 do 99,99 % hmotn. „Farma50 ceuticky přijatelným nosičem“ se zde rozumí jakýkoliv nosič, ředidlo nebo excipiens, které je slučitelné s jinými složkami prostředku a není škodlivé pro příjemce.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat jedincům (savcům, včetně zvířat a lidí), kteří jsou zasaženi rakovinou prsu nebo prostaty. Tyto sloučeniny se mohou podávat jakoukoliv cestou včetně orálního a parenterálního podávání. Mezí parenterální podávání patří například intra-6CZ 299718 B6 venózní, intramuskulámí, intraarteriální, intraperitoneální, intranazální, rektální nebo subkutánní podávání. Účinná složka se s výhodou podává s farmaceuticky přijatelným nosičem vybraným podle zvolené cesty podávání a podle standardní farmaceutické praxe,
Účinná složka se může připravovat ve formě dávkových forem podle standardní praxe v oblasti farmaceutických přípravků. Viz Gennaro Alphonso, red., Remingrton 's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, 1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. Mezi vhodné dávkové formy patří například tablety, tobolky, roztoky, parenterální roztoky, sáčky, čípky nebo suspenze.
Pro parenterální podávání se účinná složka může smíchat s vhodným nosičem nebo ředidlem, jako je voda, olej, solný roztok, vodná dextrosa (glukosa) a podobné cukerné roztoky, nebo s glykolem, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykol. Roztoky pro parenterální podávání s výhodou obsahují ve vodě rozpustnou sůl účinného činidla. Mohou se přidat také stabilizační činidla, antioxidační činidla a ochranná činidla. Mezi vhodná antioxidační činidla patří siřiěitan, kyselina askorbová, kyselina citrónová a její soli a sodná sůl EDTA. Mezi vhodná ochranná činidla patří benzalkoniumchlorid, methyl- nebo propyl-paraben a chlorbutanol.
. Pro orální podávání se účinná složka může zkombinovat s jednou nebo více pevnými neaktivními složkami pro přípravu tablet, tobolek nebo jiných vhodných orálních, dávkových forem. Napří20 klad se účinná složka může zkombinovat s vápenatou solí karboxymethylcelulosy, stearátem hořečnatým, mannitolem a škrobem a potom se vyrobit ve formě tablet konvenčními způsoby tabletování.
Specifická dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu pro dosažení terapeutického účinku bude ovšem stanovena podle příslušných okolností, podle individuálního pacienta, velikosti, hmotnosti, věku a pohlaví pacienta, podle povahy a stavu onemocnění, podle agresivity onemocnění a podle cesty podávání. Například se může používat denní dávka od 0,05 do 50 mg/kg/den. Lze použít také vyšší nebo nižší dávky.
Praxe podle vynálezu je ilustrována následujícími neomezujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Postup 1
Obecný postup syntézy styryl— a benzyl-l-arylsulfonů
K roztoku (8 g, 0,2 molu) hydroxidu sodného v methanolu (200 ml) se pomalu přidá příslušný thiofenol nebo benzylmerkaptan (0,1 molu). Po částech se pak přidá kyselina chloroctová (0,1 molu) a reakční směs se vaří 2 až 3 hodiny pod zpětným chladičem. Ochlazené obsahy se nalijí na roztlučený led a zneutralizují se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml). Výsledné aryl- a benzylthiooctové kyseliny (0,1 mol) se podrobí oxidaci 30 % (hmotn.) peroxidem vodíku (0,12 mol) v ledové kyselině octové (25 ml) varem pod zpětným chladičem po dobu 1 až
2 hodin. Obsahy se ochladí a nalijí se na roztlučený led. Oddělená pevná látka se překrystaluje z horké vody. Získají se tak čisté aryl- a benzylsulfonyloctové kyseliny.
Směs příslušné aryl- nebo benzylsulfonyloctové kyseliny (0,001 molu), aromatického aldehydu (0,001 molu) a benzylaminu (1 ml) v ledové kyselině octové (15 ml) se vaří 2 až 3 hodiny pod zpětným chladičem. Obsahy se ochladí a zpracují se se suchým etherem (50 ml). Jakýkoliv oddělený produkt se odfiltruje. Filtrát se zředí dalším etherem a postupně se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), hydrogensiř i čítaném sodným (20 ml), zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a nakonec vodou (35 ml). Odpařením vysušené etherové vrstvy se získá v mnoha případech pevná látka. V některých případech se však získá sirupovitý
-7CZ 299718 B6 materiál, který působením 2-propanolu ztuhne. Čistota sloučenin se zkontroluje TLC (silikagel BDH, hexan s ethylacetátem v poměru 3:1).
Postup 2
Obecný postup syntéz (£}(£)- a (£}(Z)-bis(styryl)sulfonů
K čerstvě přidestilovanému fenylacetylenu (51,07 g, 0,5 molu) se přidá thioglykolát sodný připravený z kyseliny thioglykolové (46 g, 0,5 molu) a hydroxidu sodného (40 g, 1 molu) v metha10 nolu (250 ml). Tato směs se vaří 24 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pak nalije na roztlučený led (500 ml). Kyselina styiy lthiooctová, která se vytvoří neutralizací zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (250 ml), se zfiltruje a vysuší. Získá se tak 88 g (90 % hmotn.) produktu s t.t. 84 až 86 °C.
Tato styrylthiooctová kyselina se pak zoxiduje na styrylsulfonyloctovou kyselinu následujícím způsobem. Směs styrylthiooctové kyseliny (5 g, 25 mmol) v ledové kyselině octové (35 ml) a 30% (hmotn.) peroxidu vodíku (15 ml) se zahřívá 60 minut za varu pod zpětným chladičem. Tato směs se pak po ochlazení nalije na roztlučený led (200 ml). Oddělená sloučenina se odfiltruje a překrystaluje se z horké vody. Získají se tak bílé krystalické vločky (Z)-styrylsulfonyloctové kyseliny, výtěžek 2,4 g (41 % hmotn.), t.t 150 až 151 °C.
Roztok (Z)-styrylsulfonyloctové kyseliny (2,263 g, 10 mmol) v ledové kyselině octové (6 ml) se smíchá s aromatickým aldehydem (10 mmol) a benzylaminem (0,2 ml) a směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí. Přidá se suchý ether (50 ml) a jakýkoliv oddělený produkt se odfiltruje. Filtrát se zředí dalším etherem a promyje se postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml), hydrogensiřičitanem sodným (15 ml), zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a nakonec vodou (30 ml). Odpaření vysušené etherové vrstvy poskytne (£)(Z)-bis(styryl)sulfony.
(£),(£)_Bis(styryl)suIfony se připravují podle stejného postupu, jak je shora uvedeno, stou výjimkou, že se místo (Z)-styryIsulfonyloctové kyseliny použije sulfonyldioctová kyselina a že se používá dvojnásobek aromatického aldehydu (20 mol).
Postup 3
Obecný postup syntézy 2-(arylsulfonyl)-l-fenyl-3-aryL-2-propen-l-onů
Tyto sloučeniny se syntetizují dvěma způsoby, které používají různé reakční podmínky, rozpouštědla a katalyzátory.
Způsob 1: Fenacylarylsulfonyl se vyrobí vařením a-bromacetofenonů (0,05 mol) a arylsulfmátů sodných (0,05 mol) v absolutním ethanolu (200 ml) po dobu 6 až 8 hodin. Produkt, který se ochlazením oddělí, se odfiltruje a několikrát se promyje vodou, aby se odstranil bromid sodný. Tento produkt se překrystaluje z ethanolu. Získá se fenacylfenylsulfon, t.t. 90 až 91 °C, fenacyl45 ' p-fluorfenylsulfon, t.t. 148 až 149 °C, fenacyl-p-bromfenylsulfon, t.t. 121 až 122 °C, fenacyl-pmethoxyfenylsulfon, t.t. 104 až 105 °C, a p-nitTofenacylfenylsulfon, t.t. 136 až 137 °C.
Roztok fenacylarylsulfonu (0,01 mol) v kyselině octové (10 ml) se smíchá saraldehydem (0,01 mol) a benzylaminem (0,02 ml) a směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí a přidá se suchý ether (50 ml). Etherový roztok se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným 10% (hmotn.) roztokem hydroxidu sodného, nasyceným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a vodou. Odpaření vysušené etherové vrstvy poskytlo pevný produkt, který se vyčistí rekrystalízací.
-8CZ 299718 B6
Způsob 2: Do 500ml konické baňky propláchnuté dusíkem se nalije suchý tetrahydrofuran (200 ml). Za nepřetržitého míchání se k němu přikape roztok chloridu titaničítého (11 ml, 0,01 molu) v absolutním tetrachlormethanu. Obsah baňky se během přidávání udržuje na-20 °C. K reakční směsi se přidá směs fenacylarylsulionu (0,01 mol) a aromatického aldehydu (0,01 mol) a během jedné hodiny se pomalu přidá pyridin (4 ml, 0,04 mol) v tetrahydrofuranu (8 ml). Obsah se míchá 10 až 12 hodin, zpracuje se s vodou (50 ml) a potom se přidá ether (50 ml). Etherová vrstva se oddělí a promyje se 15 ml nasycených roztoků 10% hydroxidu sodného, hydrogensiřičitanu sodného a solného roztoku. Odpaření vysušené etherové vrstvy poskytne 2-(aryl$ulfonyl)-l-fenyl-3-aryl-2-propen~l-ony.
ío
Příklad 1 £-S ty ryl fenyl sulfon
Roztok fenylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a benzaldeHydu (0,01 mol) se podrobí postupu 1.
Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 68 až 72 % (hmotn.).
Příklad 2 £-4-Chlorstytylfenylsulfon
Roztok fenylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 4-chlorbenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí postupu 1, Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 78 až 80 % (hmotn.).
Příklad 3
A-2,4-DicMorstyiy] fenyl sulfon
Roztok fenylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 2,4-dichlorbenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí postupu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 60 až 65 % (hmotn.).
Příklad 4 £-4-Bromstyrylfenylsulfon
Roztok fenylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 4-brombenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí postupu. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 78 až 80 % (hmotn.).
Příklad 5
E—4-ChlostyryM-chlorfcnylsulťon
Roztok 4-chlorfenylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 4-chlorbenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí postupu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 70 až 72 % (hmotn.).
Příklad 6 £-4-Methy 1 styry 1-4-ch 1 orfenyl sulfon
Roztok 4-chlorfenylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 4-methylbenzaldehydu (0,01 mol) se 45 podrobí postupu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 60 až 64 % (hmotn,).
-9CZ 299718 B6
Příklad 7
Zí-4-Methoxystyry]^4-chlorfenylsulfon
Roztok 4-chlorfenylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 4-methoxybenzaldehydu (0,01 mol) se J podrobí postupu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 68 až 70 % (hmotn.). 1
Příklad 8 j £-E-Bromstyryl-4-chlorfenylsulfon
Roztok 4-chlorfenylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 4-brombenzaldehydu (0,01 mol) se io podrobí postupu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 80 % (hmotn.).
Příklad 9 £-2-Chlorstyiylbenzylsulfon
Roztok benzylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 2-chlorbenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí postupu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 72 % hmotn.).
Příklad 10 £-4-Chlorstyrylbenzylsulfon
Roztok benzylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 4-chlorbenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí postupu 1. Získá se titulní sloučenina vě výtěžku 78 % (hmotn.).
Příklad 11 £-4-FluorstyryM-chlorbenzylsulfon
Roztok 4-chlorbenzylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 4-chlorbenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí postupu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 72 % (hmotn.).
Příklad 12 £M-Chlorst}r\lM:A:hlorbenzylsulfon ' - Roztok 4-chlorbenzylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 4-chlorbenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí postupu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 80 % (hmotn.).
Příklad 13 £-4-F luorstyry 1-4-fl uorbenzy 1 su 1 fon
Roztok 4-fluorbenzylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 4-fluorbenzaldehydu (0,01 mol) se 40 podrobí postupu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 73 % (hmotn.).
Příklad 14 £-2,4-Difluorstyryl-4-fluorbenzylsulfon
Roztok 4-fluorbenzylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 2,4-difluorbenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí postupu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 68 % (hmotn.).
-10CZ 299718 B6
Příklad 15 £-4-FluorstyryM-brombenzylsulfon
Roztok 4-brombenzylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 4_fluorbenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí postupu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 82 % (hmotn.).
Příklad 16
EM-Bromstyryl-4-brombenzylsulfon
Roztok 4-brombenzylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 4-brombenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí postupu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 88 % (hmotn.).
Příklad 17
Ε-Λ-BromstyryM-fluorbenzylsulfon
Roztok 4-fluorbenzylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 4-brombenzatdehydu (0,01 mol) se podrobí postupu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 82 % (hmotn.).
Příklad 18
E-4-ChlorstyryM-brombenzylsulfon
Roztok 4-brombenzylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 4-chlorbenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí postupu l. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 88 % (hmotn.).
25
Příklad 19 £-4-BromstyryM-chlorbenzylsulfon
Roztok 4-chlorbenzylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 4-brombenzaldehydu (0,01 mol) se 30 podrobí postupu 1. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 92 % (hmotn.).
Příklad 20 (Z)-Styryl-(E)-4-fluorstyrylsulfon
Roztok (Z)-styrylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a 4-fluorbenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí postupu 2. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 68 % (hmotn.).
Příklad 21 (Z>-Styryl-(E)-4-bromstyrylsulfon
Roztok (Z)-styrylsulfonyloctové kyseliny (0,01 mol) a brombenzaldehydu (0,091 mol) se podrobí postupu 2. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 70 % (hmotn.).
Příklad 22 (Z)-Styryl-(E)-4-chlorstyrylsulfon
-11 CZ 299718 B6
Roztok (Z)-styrylsulfony1octové kyseliny (0,01 mol) a 4_chlorbenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí postupu 2. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 64 % (hmotn.).
Příklad 23
2-[(4-Fluorfenyl)sulfonyl]-l-fenyl-3-(4-fluorfenyl)-2-properi-l-on
Roztok fenacyl-4-fluorfenylsulfonu (0,01 mol) a 4-chlorbenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí způsobu 1 z postupu 3. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 63 % (hmotn.).
io
Příklad 24
2-[(4-Fluorfenyl)sulfonyl]-l-fenyl-3-(4-fluorfenyl)-2-propen-l-on
Roztok fenacyl-2-chlorfenylsulfonu (0,01 mol) a fluorbenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí způsobu 1 z postupu 3. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 58 % (hmotn.).
Příklad 25 . 2-[(4-Chlorfenyl)sulfonyl]-l-fenyl-3-(4-bromfenyl)-2-propen-2-on
Roztok fenacyl-2-chlorfenylsulfonu (0,01 mol) a 4-brombenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí způsobu l z postupu 3. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 66 % (hmotn).
Příklad 26
2-[(4-Ch lorfenyl)su lfony 1]-1-feny 1-3-(4-bromfeny l)-2-propen-l-on
Roztok fenacyl-4-chlorfenylsulfonu (0,01 mol) a 4-brombenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí způsobu 1 z postupu 3. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 60 % hmotn.).
Příklad 27
2-[(2-Nitrifenyl)sulfonyl]-l-fenyl-3^(4-bromfenyl)-2-propen-l-on
Roztok fenacyl-2-nitrofenylsulfonu (0,01 mol) a 4-brombenzaldehydu (0,01 mol) se podrobí způsobu 1 z postupu 3; Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 56 % (hmotn.). =
Příklad 28
Inhibice růstu nádorové buňky styrylsulfony A. Buňky
Byl zkoumán účinek styrylsulfonů na růst normálních a nádorových buněk prsu a prostaty pomocí čtyř buněčných linií, NIH3T3, MCF-7, BT-20 a LnCap. Buňky NIH3T3 představují normální fibroblasty, zatímco LnCap je nádorová buněčná linie prostaty závislá na androgenu. MCF-7 je nádorová buněčná linie prsu odpovídající na estrogen, zatímco BT-20 byly pěstovány v Dulbeccem modifikovaném Eaglově mediu (DMEM) obsahujícím 10% (hmotn.) plodové hovězí sérum doplněné penicilinem a streptomycinem. LnCaP byly kultivovány vRPMI s 10% (hmotn.). plodovým hovězím sérem obsahujícím 10% (hmotn.) telecí sérum doplněné penicilinem a streptomycinem. Všechny buněčné kultury byly uchovávány při 37 °C ve vlhké atmosféře s 5% CÓ2.
-12CZ 299718 B6
B. Ošetření styrylsulfony test životaschopnosti
Buňky byly ošetřeny testovanou sloučeninou o koncentraci 2,5 μΜ nebo 5,0 μΜ. Životaschopnost buněk byla stanovena po 48 hodinách způsobem s trypanovou modří. Sloučeniny identifikované v tabulkách 1, 2 a 3 inhibovaly růst buněk a indukovaly smrt buněk v různých stupních. Tabulky uvádějí procenta životaschopných buněk LnCap a MCF-7 ošetřených 5,0 μΜ sloučeniny.
Tabulka 1
| příklad | Rí Ra | Ra | % životaschopných buněk LnCaP a MCF-7 | ||
| 1 | 0 | H | H | H | 89 |
| 2 | 0 | H | Cl | H | 90 |
| 3 | 0 | H | Cl | Cl | 88 |
| 4 | 0 | H | Br | H | 68 |
| 5 | 0 | ČI | Cl | H | 64 |
| 6 | 0 | Cl | ch3 | H | 92 |
| 7 | 0 | Cl | OCHa | H | 90 |
| 8 | 0 | Ci | Br | H | 69 |
| 9 | 1 | H | H | Cl | 94 |
| 10 | 1 | H | Cl | H | 87 |
| 11 | 1 | Cl | F | H | 6 |
| 12 | 1 | Cl | Cl | H | 49 |
| 13 | 1 | F | F | H | 43 |
| 14 | 1 | F | F | F | 56 |
| 15 | 1 | Br | F | H | 7 |
| 16 | 1 | Br | Br | H | 51 |
| 17 | 1 | F | Br | H | 42 |
| 18 | 1 | Br | Cl | H | 7 |
| 19 | 1 | Cl | Br | H | 20 |
-13CZ 299718 B6
Tabulka 2
příklad Ri % životaschopných buněkLnCaP a MCF-7
F 76
| příklad Rt | Rz β | % životaschopných buněk LnCaP a MCF-7 | |
| 23 | F | 4-fluorfenyl | 76 |
| 24 | F | 2-chlorfenyl | 64 |
| 25 | Br | 2-chlorfenyl | 72 |
| 26 | Bř | 4-chlorfenyl | 58 |
| 27 | Br | 2-nitro | 74 |
- 14CZ 299718 B6
Pět z účinnějších sloučenin, které vykazovaly nejvyšší aktivitu, bylo označeno FR(-2 (E-2,4—difluorstyryl-4-fluorbenzylsulfon), FRI-6 (£-4-fluorstyryM-brombenzylsulfon), FRI-7 (£-4— bromstyryM-fluorbenzylsulfon), FRI-20 (£-4-fluorstyryl-4-chlorbenzylsulfon) a FRI-22 (£-4-chlorstyryl-4-chlorbenzyl$ulfon). Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny podstatně inhibují růst a indukují smrt buněk LnCaP, BT-20 a MCF-7 v množství 2,5 mM (obrázek 1A) a 5,0 mM (obrázek 1B) po 48 hodinách od ošetření těmito sloučeninami. Za stejných podmínek bylo více než 80 % buněk NIH3T3 životaschopných po 48 hodinách inkubace (obrázek 1A a 1B). Vysoce aktivní byl také £~4-chIorstyryI-4—brombenzylsulfon a £-4-bromstyryl-4-chlorbenzylsulfon.
io C. Test závislosti na dávce
Závislost účinnosti styrylsulfonu na dávce byla stanovena ošetřením buněk FRI-20 jednou s pěti nej účinnějších sloučenin. Buňky NIH3T3, MCF-7, BT-20 a LnCaP byly ošetřeny FRI-20 rozpuštěných v DMSO na koncentraci 250 nm, 500 nm, 1 μΜ, 2,5 μΜ a 5 μΜ a byla zkoumána jejích přoliferace a životaschopnost po 48 hodinách (obrázek 2A). Procento žijících buněk bylo is stanoveno trypanovou modří. Kontrolní buňky byly ošetřeny DMSo, aby se určil vliv tohoto rozpouštědla na buňky. Při koncentraci 250 nM došlo k asi 10% smrti buněk MCF-7, BT-20 a
LnCaP a asi 15 až 20% inhibici dělení buněk při srovnání s neošetřenými buňkami po 48 hodinách. Při 500 nM koncentraci došlo k 30 až 50% inhibici přoliferace buněk a 25 až 30% smrtí buněk u LnCap, BT-20 a MCF-7. Za těchto podmínek pouze 2 až 3 % buněk NIH3T3 nebylo životaschopných při obou koncentracích. Růst buněk LnCaP, BT-20 a MCF-7 byl velice inhibován 1 μΜ koncentrací FRI-20 se současnou ztrátou životaschopnosti buněk. Po 48 hodinách inkubace bylo 60 až 75 % buněk LnCaP, BT-20 a MCF-7 mrtvých při 2,5 mM koncentraci FRI20, zatímco více než 90 % buněk NIH3T3 bylo životaschopných (obrázek 2A). Buňky LnCap, BT-20 a MCF-7 ošetřené 5 μΜ FRI-20 (obrázek 2A) vykazovaly téměř 90% smrt. NIH3T3 vykazovaly malou nebo žádnou změnu ve své schopnosti růst a zachovávaly si svoji životaschopnost z více než 80 % v přítomnosti FR1-2, -6, -7,20 nebo -22 při 5μΜ koncentraci.
D. Test závislosti na době
Závislost aktivity FRI-20 na čase byla demonstrována následujícím způsobem. NIH3T3, MCF30 7, BT-20 a LnCap byly ošetřeny 2,5μΜ FRI-20. Počet životaschopných buněk byl stanoven po
12,24,48 a 72 hodinách trypanovou modří. Střední hodnota tří nezávislých pokusuje uvedena na obr. 2B. Studium závislosti na době odhalilo, že více než 95 % MCF-7, LnCaP a BT-20 buněk bylo mrtvých po 72 hodinách od ošetření FRI-20 v množství 2,5 μΜ (obrázek 2B).
Příklad 29
Inhibice růstu nádorových buněk působením FRI-20
A. Buňky . Účinek FR-20 na růst normálních a nádorových buněk prsu a prostaty byl zkoumán s použitím devíti buněčných linií: NIH/3T3 a HFL (normální fibroblastové buněčné linie), MCF-7 a 361 (nádorové buněčné linie prsu negativní na estrogenový receptor), BT-20, 435 a SKBR-3 (nádorové buněčné linie prsu positivní na estrogenový receptor), LnCaP (nádorová buněčná linie prostaty citlivá na androgen) a PC-3 a DU-145 (nádorová buněčná linie prostaty necitlivá na androgen).
B. Ošetření FRI-20 a test životaschopnosti
Buňky byly nechány růst jako v příkladu 22A. FR-20 byl rozpouštěn v DMSO a přidán k buňkám v koncentraci 2,5 μΜ a 5,0 μΜ. Ke kontrolním buňkám byl přidán DMSO v ekvivalentu k objemu rozpouštědla (DMSO) přítomnému v nejvyšší koncentraci sloučeniny. Aktivita sloučeniny byla vyhodnocena po 48 hodinách trypanovou modří. Bylo zjištěno, že buňky NIH3T3 a HFL si udržují 85 až 90 % životaschopnosti při 2,5 a 5,0 μΜ koncentraci. Ze sedmi nádorových
-15CZ 299718 B6 buněčných linií prsu ošetřených sloučeninou FRJ-20 vykazovaly MCF-7, HTB126, T470 a 435 velmi vysokou úmrtnost s menší než 25% a 10% životaschopností při 2,5μΜ a 5,0μΜ koncentraci léčiva (obrázek 3A). Téměř 50 % buněk SKBR-3 a BT-20 bylo mrtvých při 2,5μΜ a 75 % při 5,0μΜ koncentraci sloučeniny. Nádorová buněčná linie prsu 361 naopak vykazovala značnou rezistenci vůči FRI-20 s 50 až 75 % buněk, které jsou životaschopné při 2,5 a 5,0μΜ koncentraci. FRI-20 měl významný účinek na životaschopnost nádorové buněčné linie prostaty LnCaP závislé na androgenu, jestliže se srovnává s buněčnými liniemi prostaty DU-145 a PC-3 nezávislými na androgenu. Při 2,5 mM FRI-20 bylo zabito 80 % buněk LnCaP, 40% PC-3 a 20 % DU-145. Při 5,0 mM FRI-20 bylo zabito 72 % LnCaP buněk, 47 % PC-3 a 40 % DU-145 buněk (obrázek 3B).
Příklad 30
Vliv FRI-20 na regulaci buněčného cyklu
Nádorová buněčná linie LnCaP prostaty závislá na androgenu byla nechána růst jako v příkladu 22A a byla ošetřena 2,0μΜ FRI-20 rozpouštěným v DMSO nebo ekvivalentním množstvím (10 ml) DMSO samotného. Buňky byly isolovány po 6,12, 24 a 48 hodinách od ošetření, obarveny propidiumjodidem a podrobeny analýze obsahu DNA průtokovou cytometrií (FACS). Jak je uvedeno na obrázku 4, přidání FR-20 ke kultivačnímu médiu vede k akumulaci buněk v G2M/fázi buněčného cyklu a jakmile buňky vycházejí z této fáze buněčného cyklu, což ukazuje na to, že uvedené účinky souvisejí s přidáním FRI-20. Ošetření normálních buněčných linií NIH3T3 nebo HFL sloučeninou FRI-20 neposkytuje podobný účinek na progresi buněčného cyklu. NIH3T3 a HFL vykazovaly normální progresi buněčného cyklu v přítomnosti i neprítom25 nosti léčiva.
Příklad 31
Vliv FRI-20 na MPK cestu
A. Test imunního komplexu ERK-2
Pro zkoumání vlivů FRI-20 na MAPK cestu byly buňky NIH3T3, LnCaP a MCF-7 inkubovány 48 hodin s FRI-20 v koncentraci 2,5 mM. Po inkubaci buněk v přítomnosti a nepřítomnosti
FRI-20 byly buňky lysovány použitím pufru pro lysy ERK obsahujícího 20mM HEPES (pH 7,4), 50mM β-giycerolfosfát, 0,5% Triton X-l00 2mM MgCl2, lmM EGTA, lmM dithiothreitol, pg/ml léupeptinu, 2 pg/nil leupeptinu, 2 μΙ/ml aprotininu, 100μΜ fenylmethylsulfonylfluorid a 1 pm benzamidin. ERK-2 ve 100 buněčného lysátu byla imunoprecipitována inkubováním lysátového proteinu s 1 mg ERK-2 polyklonální protilátky (protilátka sc-154 na ERK2 od Santa Cruz
Biotechnology, lne.) po dobu jedné hodiny. Následovala další inkubace 20 μϊ protein A Seipharosy (Phamarmacia) po dobu jedné hodiny. Imunitní komplex - navázaný protein A perličky Sepharosy byly promyty dvakrát lysačním pufrem a dvakrát pufrem ERK/MAPK obsahujícím 20mM HEPES (pH 7,4), 50mM β-glycerolfosfát, lOmM MgCl2, lmM EGTA, lmM dithiothreitol a 100 μ Na3VO4,
Imunoprecipitáty byly pak testovány na MAP kinasovou aktivitu testem in vitro který používá myelinový bazický protein (MBP) jako substrát pro ERK-2 v přítomnosti [γ-32Ρ]ΑΤΡ. Perličky byly tedy resuspendovány ve 40 μϊ pufru MAPK obsahujícím ΙΟΟμΜ [γ-32Ρ]ΑΤΡ (5000 impulsů za minutu/pmol) a test kinasy byl prováděn 20 minut při 30 °C použitím 5 μg MBP jako substrá50 tu. Reakce byla zastavena přidáním Laemmliho pufru a následujícím povařením vzorků po dobu minut. Proteiny byly rozděleny na 12% (hmotn.) SDS-PAGE; gel byl vysušen a byl vyvinut autoradiogram. Výsledky ukazují, že jak ošetřené tak neošetřené buňky vykazovaly podobné hladiny intracelulámího ERK-2, ale biochemická aktivita ERK-2, posuzovaná na základe schop-16CZ 299718 B6 nosti fosforylovat MBP, byla značně snížena u buněk ošetřených léčivem při srovnání s buňkami ošetřenými samotnými DMSO. U nádorových buněk prostaty FRI-20 snižoval fosforylační status MBP více než o 80 % při srovnání s kontrolními buňkami (obrázek 5).
B. Westernová blotová analýza
Buněčné lysáty buněk ošetřených FRI-20 byly připraveny Westernovou blotovou analýzou následujícím způsobem. Buňky NIH3T3, LnCaP nebo MCF-7 byly vysuté v hustotě 2.105 buněk/jamku na desku o šesti jamkách a nechány růst 24 hodin. Do každé jamky byly přidány čerstvé médium dvě hodiny před ošetřením FRI-20. Tato sloučenina byla rozpouštěna v DMSO tak, aby se získal 2mM zásobní roztok a byla přidána k médiu (2 ml) tak, aby se získala konečná koncentrace 2,5 a 5,0 μΜ. Po 48 hodinách při 37 °C se buňky dvakrát promyjí 10 ml ledem ochlazeného fosforečnanového pufrovacího solného roztoku a isolují se do 400 μΐ lyzačního pufru, který obsahuje 25mM HEPES (pH 7,6), 0,1% Triton X-100, 300mM NaCl, l,5mM MgCl2, 20mM β-glycerofosfát, 100μΜ Na3VO4, 0,2mM EDTA, 0,5mM dithiothreitol, 2 μg/ml aprotininu, 2 pg/ml leupeptinu, 100 μΜ' fenylmethylsulfonylchlorid a lmM benzamidin. Buněčné lysáty byly uchovávány na ledu 30 minut a potom byly odstřeďovány 10 minut vmikroodstředivce (16 000 x g). Buněčné lysáty byly odděleny od zbytků buněk a normalizovány na obsah proteinů.
f
Westernová blotová analýza byla provedena na lysátu buněk ošetřených léčivem a u kontrolních buněk protilátkou ERP-2. Na každý pás SDS-PAGE gelu (10 až 12% (hmotn.)) byla nanesena stejná množství celkového proteinu (100 μg) a přenesena na lmmobilon-P (Millipore, USA). Po přenosu byly membrány blokovány ve 3% (hmotn.) mléku, sondovány ERK-2 a JNK-1 králičími polyklonálními protilátkami (Santa Cruz Biotechnology, ínc. Santa Cruz, Ka, USA) a potom sondovány oslí protikráličí íg sekundární protilátkou navázanou na křenovou peroxidasu (Amersham) (ředění 1:10 000) použitím sestavy pro ECL Westernovou blotovací analýzu (Amersham) podle instrukcí výrobce. Westernová blotovací analýza buněčných lysátů ošetřených léčivem a kontrolních lysátů ERK-2 protilátkou vykázala stejné množství proteinu v obou lysátech (obrázek 6), což ukazuje, že vyšší hladiny MBP fosforylace v kontrolních buňkách neexistují díky nestejnému množství ERJ-2 proteinu v lysátech. Tyto výsledky ukazují, že FRI-20 blokuje fosforylační schopnost ERK-2.
Příklad 32
Vliv FŘRI-20 na stresem aktivovanou proteinovou aktivitu
Pro další zjištění toho, jestli aktivita stresem aktivovaných proteinových inas (SAPK), jejichž členem je JNK, je souvisí s přítomností FRI-20, byly buňky (NÍH3T3, MCF-7 a LnCaP) ošetřeny FRI-20 rozpouštěným v DMSO nebo DMSO samotným (kontrola). O 48 hodin později byly buňky lysovány kinasovým pufrem a lysáty byly použity pro vyhodnocení množství JNK přítomné v každém lysátu Westernovou blotovací analýzou použitím JNK polyklonální protilátky. Biochemická aktivita JNK přítomné v buněčných lysátech ošetřených FRI-20 a v kontrolních lysátech byla stanovena také imunoprecipitací JNK s následující inkubací s GCT-c-Jun proteinem jako substrátem pro JNK v přítomnosti [γ-32Ρ]ΑΤΡ.
JNK-1 ve 100 mg buněčných extraktů byla tedy imunoprecipitovaná inkubací s lysátem s 1 mg JNK-1 polyklonální protilátky (sc od Santa Cruz Biotechnology) jednu hodinu, načež následovala další inkubace s 20 μί protein A - Sepharosy (Pharmacia) po dobu jedné hodiny. Perličky byly dvakrát promyty JNK lysačním pufrem (jak shora popsáno) s následujícími dvěma promytími JNK reakčním pufrem. Perličky byly resuspendovány ve 40 μΐ JNK pufru obsahujícího 20 mM [γ-32Ρ]ΑΤΡ (5000 impulsů za minutu/pmol). Kinasová rekce byla prováděna 20 minut při 30 °C s použitím 3 pg vyčištěné CST-c-Jun(l-79) jako substrátu. Reakce byla zastavena a byla vyhodnocena radioaktivita fosforylovaného GST-c-Jun proteinu. Výsledky ukazují, že ošetření
-17CZ 299718 B6 s FRI-20 zvyšuje schopnost JNK fosforylovat rekombinantní GST-c-Jun protein o 60 až 80 % při srovnání s kontrolními buňkami (obrázek 7). í <5
Bylo ukázáno, že JNK je aktivována ošetřením buněk UF zářením, prozánětlivymi cytokiny a rí stresem z prostředí (Derijard a spol.: Cell 1994, 1025). Aktivovaná JNK se váže na aminový ý konec c-jun a zvyšuje jeho transkripční aktivitu fosforylaci na ser63 a ser73 (Adler a spol.: Proč.
Nati. Acad. Sci. USA 1992,89, 5341; Kwok a spol.: Nátuře 1994, 370, 223). Bez ohledu na teorii , * výsledky, které jsou zde uvedeny, ukazují na to, že FRI-20 může působit jako protizánětlivý cytokin nebo UF světlo při aktivování JNK cesty, což dále může zapnou t-geny zodpovědné za ío inhibici růstu buněk a za jejich apoptózu.
Příklad 33
Srovnání FRI-20 a cisplatiny
Protinádorové aktivity
Zabíjecí účinek FR-20 na nádorové buňky prostaty citlivé na androgen (LcCaP) a necitlivé na androgen (DU145) byl srovnáván s účinkem cisplatiny (cis-diamindichlorplatina), široce rozšířenému protirakovinovému činidlu používanému u prostaty. Buňky byly nechány růst tak, jako v příkladu 26. FRI-20 nebo cisplatina byla rozpouštěna v DMSO a přidána v buňkách v různých koncentracích. Životaschopnost byla stanovena po 72 hodinách způsobem s trypanovou modří.
Koncentrace FRI-20 požadovaná pro úplné zabití buněk LnCaP a Dul45 byla 2,5 μΜ a 5,0 μΜ.
Za stejných podmínek byly pro úplné zabití buněk LnCaP a DUI45 cisplatiňou potřebné koncentrace 25 μΜ a 15 μΜ; FRI-20 je tedy alespoň desetkrát účinnější než cisplatina při zabíjení nádorových buněk prostaty, a to jak závislých na hormonu, tak nezávislých na hormonu.
Všechny uvedené citace, týkající se syntetických, preparativních a analytických postupů, jsou zcela zahrnuty jako odkazy.
Předložený vynález může existovat v jiných specifických formách, aniž by se odchýlil od ducha a podstatných vlastností. Odkazy, pokud jde o rozsah vynálezu, je tedy potřeba dělat spíše na připojené nároky než na předcházející popis.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Styrylsulfonová sloučenina obecného vzorce I v němž-18CZ 299718 BóRi a R2 znamenají nezávisle skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomu chloru, fluoru a bromu, aR3 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku a atomu fluoru', oba Rt a R2 nemohou znamenat atom chloru, jestliže R3 znamená atom vodíku, a5 Ri nemůže znamenat atom chloru, jestliže R2 a znamená atom fluoru a R3 znamená atom vodíku ve stejné sloučenině.
- 2. Styrylsulfonová sloučenina podle nároku 1, kterou je £-4-fluorstyryM~fluorbenzy[sufón.io
- 3. Styrylsulfonová sloučenina podle nároku l, kterou je E-2,4-difluorstyryM-fluorobenzylsulfon.i
- 4. Styrylsulfonová sloučenina podle nároku 1, kterou je £-4-f1uorstyryl-4-brombenzylsuIfon.15 5. Styrylsulfonová sloučenina podle nároku 1, kterou je £M-bromstyrvl-4-brombenzy Isulfon.6. Styrylsulfonová sloučenina podle nároku 1, kterou je £-4-chlor$tyryl-4-brombenzyIsulfon·.7. Styrylsulfonová sloučenina podle nároku 1, kterou je £—4-bromstyryl-4-chlorbenzyIsulfon.8. Styrylsulfonová sloučenina podle nároku 1, kterou je £M-bromstyryI-4-fluorbenzyIsulfcn.9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a styrylsulfonovou sloučeninu obecného vzorce II v němž n znamená číslo nula nebo jedna,Ri znamená skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, chloru, fluoru a bromu,30 R2 znamená skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, chloru, fluoru a bromu, methylové skupiny a methoxyskupiny aR3 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu chloru a atomu fluoru s tím, žeR2 nemůže znamenat methylovou skupinu nebo methoxyskupinu, jestliže jak Ri tak R3 35 znamená atom vodíku a n znamená číslo nula nebo jedna, a všechny Rb R2 a R3 nemohou znamenat atom vodíku, jestliže n znamená číslo jedna.- 19CZ 299718 B610. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že sloučeninou je £-4-bromstyryM-fluorbenzylsulfon.11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se tím, že sloučeninou je j
- 5 £-2,4~difluor$tyryM-fIuorbenzylsulfon. '12. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že v obecném ái vzorci II R3 znamená atom vodíku a Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající r z atomu chloru, fluoru a bromu.13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že sloučeninou je £-4-chlorstyryl^l-chlorfenylsulfon.14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že sloučeninou 15 je £-4-bromstyryl^-chlorfenylsulfon,15. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že sloučeninou je £-4-fluorstyryl-4-chlorbenzyísulfon.16. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, je£-4-chlorstyryM-chlorbenzylsulfon.že sloučeninou17. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím,, je £-4-fluorstyryl-4-fluorbenzylsuIfon.18. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, je £-4'fluorstyry'M~bronibenzylsulfon.19. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, je £-^-bromstýryl-4-brombenzylsulfon.20. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, je £-^-bromstyryl-4-fluorbenzylsulfon.21. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, je £-4-chlorstyryl-4-brombenzylsulfon.že sloučeninou že sloučeninou že sloučeninou že sloučeninou že sloučeninou22. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že sloučeninou je £M-bromstyryM-chlorbenzylsulťon.23. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a styrylsulfonovou sloučeninu obecného vzorce III-20CZ 299718 B6 v němžRi znamená skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku^ chloru, fluoru a bromu.24. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a styrylsulionovou sloučeninu obecného vzorce IV v němž
- 10 R| znamená skupin, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomu fluoru a bromu, a R2 je vybrána ze skupiny sestávající z 2-chlorfenylové skupiny, 4-chlorfenylové skupiny, 4-fluorfenylové skupiny a 2-nitrofenylové skupiny.25. Styrylsulfonová sloučenina obecného vzorce II uvedeného v nároku 9 pro použití při léčení
- 15 rakoviny nebo jiného proliferačního onemocnění.26. Styrylsulfonová sloučenina obecného vzorce II uvedeného v nároku 9 pro použití při inhibování růstu nádorových buněk jedince, který je zasažen rakovinou.
- 20 27. Styrylsulfonová sloučenina obecného vzorce II uvedeného v nároku 9 pro použití při indukování apoptózy nádorových buněk jedince, který je zasažen rakovinou,28. Styrylsulfonová sloučenina obecného vzorců III nebo IV uvedených v nárocích 23 nebo 24 ’ pro použití při léčení rakoviny nebo jiného proliferačního onemocnění jedince.29. Styrylsulfonová sloučenina obecného vzorců III nebo IV uvedených v nárocích 23 nebo 24 pro použití při inhibování růstu nádorových buněk jedince, který je zasazen rakovinou.30. Styrylsulfonová sloučenina obecného vzorců III nebo IV uvedených v nárocích 23 nebo 2430 pro použití při indukování apoptózy nádorových buněk jedince, který je zasažen rakovinou.31. Styrylsulfonová sloučenina podle nároku 25 pro použití při léčení rakoviny prsu nebo prostaty.-21 CZ 299718 B632. Styrylsulfonová sloučenina podle nároku 26 pro použití pro inhibování růstu nádorových buněk prsu nebo prostaty u jedince zasaženého rakovinou prsu nebo prostaty.5 33. Styrylsulfonová sloučenina podle nároku 27 pro použití pří indukování apoptózy nádorových buněk prsu nebo prostaty u jedince zasaženého rakovinou prsu nebo prostaty.34, Styrylsulfonová sloučenina podle nároku 28 pro použití pro léčení rakoviny prsu a prostaty.i o 35. Styrylsulfonová sloučenina podle nároku 29 pro inhibování růstu nádorových buněk prsu. nebo prostaty u jedince zasaženého rakovinou prsu nebo prostaty.36. Styrylsulfonová sloučenina podle nároku 30 pro indukování apoptózy nádorových buněk prsu nebo prostaty u jedince zasaženého rakovinou prsu nebo prostaty.37. Styrylsulfonová sloučenina podle nároku 25, která je vybrána ze skupiny sestávající z (£)-4-fluorstyryl-4-chlorbenzylsulfonu, (£)-4-fluorstyryl-4-brombenzylsulfonu a (£)-4-ehíorstyryl-4-brombenzylsulfonu.20 38. Styrylsulfonylová sloučenina podle nároku 26, která je vybrána ze skupiny sestávající z (£)-4-fluorstyiyl-4-chlorbenzylsulfonu, (£pí-fíuorstyryl-4-brornbenzylsulfonu a (£/-4-chlorstyryl-4-brombenzylsulfonu.39. Styrylsulfonová sloučenina podle nároku 27, která je vybrána ze skupiny sestávající z
- 25 (£)-4-f1uorstyryM-chIorbenzylsulfonu, (£)-4-fluorstyryM-brornbenzylsulfonu a (£)-4-ehlorstyryM-brombenzylsulfonu.40. Styrylsulfonylová sloučenina podle nároku 37 pro použití při léčení rakoviny prsu nebo prostaty.41. Styrylsulfonová sloučenina podle nároku 3 pro použití při inhibování růstu nádorových buněk prsu nebo prostaty u jedince, který je zasažen rakovinou prsu nebo prostaty.42. Styrylsulfonylová sloučenina podle nároku 39.pro použití pří indukování apoptózy nádoro35 vých buněk prsu nebo prostaty u jedince, který je zasažen rakovinou prsu nebo prostaty.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6093397P | 1997-10-03 | 1997-10-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001174A3 CZ20001174A3 (cs) | 2000-09-13 |
| CZ299718B6 true CZ299718B6 (cs) | 2008-10-29 |
Family
ID=22032642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001174A CZ299718B6 (cs) | 1997-10-03 | 1998-10-01 | Styrylsulfonová sloucenina a farmaceutický prostredek ji obsahující |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6359013B1 (cs) |
| EP (1) | EP1027330B1 (cs) |
| JP (1) | JP4294217B2 (cs) |
| KR (1) | KR100579355B1 (cs) |
| CN (1) | CN1163480C (cs) |
| AT (1) | ATE284386T1 (cs) |
| AU (1) | AU741042B2 (cs) |
| BR (1) | BR9814059B1 (cs) |
| CA (1) | CA2305790C (cs) |
| CZ (1) | CZ299718B6 (cs) |
| DE (1) | DE69828079T2 (cs) |
| IL (1) | IL135438A (cs) |
| NZ (1) | NZ503479A (cs) |
| RU (1) | RU2201919C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999018068A1 (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6548553B2 (en) | 1997-10-03 | 2003-04-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Styryl sulfone anticancer agents |
| US6762207B1 (en) * | 1999-04-02 | 2004-07-13 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | (E)-styryl sulfone anticancer agents |
| WO2000059495A1 (en) * | 1999-04-02 | 2000-10-12 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | (e)-styryl sulfone anticancer agents |
| CA2375511A1 (en) | 1999-06-16 | 2000-12-21 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | (z)-styryl acetoxyphenyl sulfides as cyclooxygenase inhibitors |
| US6767926B1 (en) | 1999-10-12 | 2004-07-27 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Method for protecting normal cells from cytotoxicity of chemotherapeutic agents |
| IL149064A0 (en) * | 1999-10-12 | 2002-11-10 | Univ Temple | Method for protecting normal cells from cytotoxicity of chemotherapeutic agents |
| US6486210B2 (en) | 2000-04-14 | 2002-11-26 | Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education | Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders |
| US6541475B2 (en) | 2000-04-14 | 2003-04-01 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | α, β-unsaturated sulfones for treating proliferative disorders |
| CA2424884C (en) | 2000-10-05 | 2009-12-15 | E. Premkumar Reddy | Substituted (e)-styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders |
| WO2002067913A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | (z)-styrylbenzylsulfones and pharmaceutical uses thereof |
| US6667346B2 (en) * | 2001-02-28 | 2003-12-23 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Method for protecting cells and tissues from ionizing radiation toxicity with α, β unsaturated aryl sulfones |
| NZ535232A (en) * | 2002-02-28 | 2007-05-31 | Univ Temple | Amino-substituted (E)-2,6-dialkoxystyryl 4-substituted benzylsulfones for treating proliferative disorders |
| IL163608A0 (en) * | 2002-02-28 | 2005-12-18 | Univ Temple | Amino-substituted sulfonanilides and derivatives thereof for treating proliferative disorders |
| US7012100B1 (en) | 2002-06-04 | 2006-03-14 | Avolix Pharmaceuticals, Inc. | Cell migration inhibiting compositions and methods and compositions for treating cancer |
| AU2004289281C1 (en) * | 2003-11-14 | 2011-12-08 | Onconova Therapeutics, Inc. | Alpha, beta-Unsaturated sulfoxides for treating proliferative disorders |
| AU2005222947B2 (en) | 2004-03-16 | 2010-12-23 | Onconova Therapeutics Inc. | Substituted phenoxy- and phenylthio- derivatives for treating proliferative disorders |
| US8058313B2 (en) | 2004-06-24 | 2011-11-15 | Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education | Alpha, beta-unsaturated sulfones, sulfoxides, sulfonimides, sulfinimides, acylsulfonamides and acylsulfinamides and therapeutic uses thereof |
| US20090306207A1 (en) * | 2005-01-05 | 2009-12-10 | Reddy M V Ramana | Treatment of Drug-Resistant Proliferative Disorders |
| US8143453B2 (en) * | 2005-02-25 | 2012-03-27 | Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education | Unsaturated sulfides, sulfones, sulfoxides and sulfonamides synthesis |
| US8664272B2 (en) | 2006-08-30 | 2014-03-04 | Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education | Composition and methods for the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia |
| CA2663375A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Onconova Therapeutics, Inc. | Activated cytotoxic compounds for attachment to targeting molecules for the treatment of mammalian disease conditions |
| EP2091527B1 (en) * | 2006-12-13 | 2016-03-23 | Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education | Sulfide, sulfoxide and sulfone chalcone analogues, derivatives thereof and therapeutic uses thereof |
| CA2885217C (en) | 2012-09-20 | 2019-10-08 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Substituted alkyl diaryl derivatives, methods of preparation and uses |
| ES2864681T3 (es) | 2012-12-07 | 2021-10-14 | Onconova Therapeutics Inc | Tratamiento del cáncer hematológico refractario a un agente contra el cáncer |
| US10383831B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-20 | Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education | 2,4,6-trialkoxystryl aryl sulfones, sulfonamides and carboxamides, and methods of preparation and use |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4937388A (en) * | 1985-08-09 | 1990-06-26 | Imperial Chemical Industries Plc | Insecticidal ethers |
| WO1995019169A2 (en) * | 1994-01-07 | 1995-07-20 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancer using inhibitors of platelet derived growth factor receptor |
| WO1995021613A1 (en) * | 1994-02-09 | 1995-08-17 | Sugen, Inc. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
| WO1996040629A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell proliferative disorders or cell differentiation disorders |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2532612A (en) | 1945-08-29 | 1950-12-05 | Union Oil Co | Preparation of unsaturated thio-ethers |
| US3185743A (en) | 1960-08-24 | 1965-05-25 | Union Carbide Corp | Production of olefinic compounds from allyl sulfones |
| US3418101A (en) | 1965-12-15 | 1968-12-24 | Pennsalt Chemicals Corp | Process for plant desiccation |
| US3514386A (en) | 1967-12-11 | 1970-05-26 | Exxon Research Engineering Co | Stereoselective addition of thiols to acetylenic compounds |
| US3917714A (en) | 1972-09-06 | 1975-11-04 | American Cyanamid Co | Bis(alkylsulfonyl)vinylbenzenes |
| US4161407A (en) | 1977-10-06 | 1979-07-17 | Eastman Kodak Company | Crosslinkable polymers having vinylsulfonyl groups or styrylsulfonyl groups and their use as hardeners for gelatin |
| US4386221A (en) | 1981-10-28 | 1983-05-31 | Eastman Kodak Company | Process for the preparation of aryl alkyl sulfones and aryl vinyl sulfones |
| FR2645536B1 (fr) * | 1989-04-10 | 1991-05-31 | Rhone Poulenc Agrochimie | Composes herbicides et les compositions les contenant |
| US5659087A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Eli Lilly And Company | Diarylvinyl sulfoxides |
-
1998
- 1998-10-01 AT AT98949680T patent/ATE284386T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-01 JP JP2000514880A patent/JP4294217B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-01 CA CA002305790A patent/CA2305790C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-01 EP EP98949680A patent/EP1027330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-01 CZ CZ20001174A patent/CZ299718B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-01 WO PCT/US1998/020580 patent/WO1999018068A1/en not_active Ceased
- 1998-10-01 IL IL13543898A patent/IL135438A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-01 NZ NZ503479A patent/NZ503479A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-01 US US09/509,227 patent/US6359013B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-01 RU RU2000111513/04A patent/RU2201919C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-01 AU AU95954/98A patent/AU741042B2/en not_active Ceased
- 1998-10-01 BR BRPI9814059-0A patent/BR9814059B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-01 KR KR1020007003554A patent/KR100579355B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-01 CN CNB988098199A patent/CN1163480C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-01 DE DE69828079T patent/DE69828079T2/de not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4937388A (en) * | 1985-08-09 | 1990-06-26 | Imperial Chemical Industries Plc | Insecticidal ethers |
| WO1995019169A2 (en) * | 1994-01-07 | 1995-07-20 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancer using inhibitors of platelet derived growth factor receptor |
| WO1995021613A1 (en) * | 1994-02-09 | 1995-08-17 | Sugen, Inc. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
| WO1996040629A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell proliferative disorders or cell differentiation disorders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9814059B1 (pt) | 2010-08-24 |
| CZ20001174A3 (cs) | 2000-09-13 |
| DE69828079T2 (de) | 2005-12-22 |
| AU741042B2 (en) | 2001-11-22 |
| CN1273580A (zh) | 2000-11-15 |
| IL135438A (en) | 2005-12-18 |
| BR9814059A (pt) | 2000-09-26 |
| DE69828079D1 (de) | 2005-01-13 |
| IL135438A0 (en) | 2001-05-20 |
| RU2201919C2 (ru) | 2003-04-10 |
| WO1999018068A1 (en) | 1999-04-15 |
| ATE284386T1 (de) | 2004-12-15 |
| NZ503479A (en) | 2002-08-28 |
| JP4294217B2 (ja) | 2009-07-08 |
| CA2305790A1 (en) | 1999-04-15 |
| US6359013B1 (en) | 2002-03-19 |
| KR20010015689A (ko) | 2001-02-26 |
| JP2001519326A (ja) | 2001-10-23 |
| KR100579355B1 (ko) | 2006-05-12 |
| CA2305790C (en) | 2008-09-23 |
| EP1027330A4 (en) | 2003-09-10 |
| EP1027330A1 (en) | 2000-08-16 |
| EP1027330B1 (en) | 2004-12-08 |
| HK1031373A1 (en) | 2001-06-15 |
| AU9595498A (en) | 1999-04-27 |
| CN1163480C (zh) | 2004-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20001174A3 (cs) | Styrylsulfonová sloučenina a farmaceutický prostředek ji obsahující | |
| EP1180024B1 (en) | Z-styryl sulfone anticancer agents | |
| US6548553B2 (en) | Styryl sulfone anticancer agents | |
| US6642410B2 (en) | Substituted benzylthioacetic acids and esters | |
| AU2001251615A1 (en) | Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders | |
| AU2001251614B2 (en) | Alpha,beta-unsaturated sulfones for treating proliferative disorders | |
| EP1173160B1 (en) | (e)-styryl sulfone anticancer agents | |
| WO2000059494A1 (en) | Styryl sulfone anticancer agents | |
| HK1031373B (en) | Styryl sulfone anticancer agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161001 |