CZ299840B6 - Nové aromatické amidy, jejich postup prípravy a jejich použití jako léciva - Google Patents
Nové aromatické amidy, jejich postup prípravy a jejich použití jako léciva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299840B6 CZ299840B6 CZ20002523A CZ20002523A CZ299840B6 CZ 299840 B6 CZ299840 B6 CZ 299840B6 CZ 20002523 A CZ20002523 A CZ 20002523A CZ 20002523 A CZ20002523 A CZ 20002523A CZ 299840 B6 CZ299840 B6 CZ 299840B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compounds
- group
- product
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000008430 aromatic amides Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 71
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 59
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- GFHFNPNDTKMWNE-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynoxycarbamic acid Chemical compound OC(=O)NOCC#C GFHFNPNDTKMWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 224
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 214
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 136
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 96
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 48
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 22
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 22
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 21
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 14
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FQRJNFFRZHSEHW-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-ynylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.ONCC#C FQRJNFFRZHSEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 5
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 5
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 4
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)C(C)Br BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfuric acid Chemical compound [Na].OS(O)(=O)=O PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- JHZJVBXDHGYVLJ-CUWOBHIPSA-N (3r,4s,5r)-5-methoxy-6,6-dimethyloxane-2,3,4-triol Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)OC1(C)C JHZJVBXDHGYVLJ-CUWOBHIPSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVEVMKODWDQIAN-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OCC(C(=O)N)=CC2=C1 UVEVMKODWDQIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSNGPGUKUNMQPA-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydryloxy-7-hydroxy-8-methylchromen-2-one Chemical compound C=1C(=O)OC=2C(C)=C(O)C=CC=2C=1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KSNGPGUKUNMQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGJIWVPADDZUCD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methyl-2-oxochromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C(=O)OC2=C1C=CC=C2C CGJIWVPADDZUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYGCZDFLXGEJT-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)COC1=C(COC2=C1C=CC=C2)C(=O)O YEYGCZDFLXGEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSIIJVGRUZNHCF-UHFFFAOYSA-N 8-methylchromen-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=CC=C2C VSIIJVGRUZNHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDQMRHDFTKHGAI-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC2=CC=CC(=C2OC1=O)C Chemical compound CCC1=CC2=CC=CC(=C2OC1=O)C IDQMRHDFTKHGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJVSZFAUOITIKC-UHFFFAOYSA-N CCCON=C(CC)C1=CC2=CC=CC=C2OC1=O Chemical compound CCCON=C(CC)C1=CC2=CC=CC=C2OC1=O ZJVSZFAUOITIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVACYSNZENZUGU-UHFFFAOYSA-N CCCl(CC)CC Chemical compound CCCl(CC)CC JVACYSNZENZUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXKVSLGRHMJSW-UHFFFAOYSA-N COC(CCC1)C1(CC(C1O)O)OC1O Chemical compound COC(CCC1)C1(CC(C1O)O)OC1O XTXKVSLGRHMJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000949655 Oncometopia alpha Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 1
- 241000109329 Rosa xanthina Species 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDDWMXNNQORQA-UHFFFAOYSA-N [Na].P(O)(O)=O Chemical compound [Na].P(O)(O)=O IKDDWMXNNQORQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- FXRDPPFLWGSMQT-UHFFFAOYSA-N benzo[f]chromen-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(C=CC(O3)=O)=C3C=CC2=C1 FXRDPPFLWGSMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002246 beta-d-glucopyranose Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- IFCMUYKWZSCFLB-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid;nitrobenzene Chemical compound OC(Cl)=O.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 IFCMUYKWZSCFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KBLZFQBDODEHJH-UHFFFAOYSA-N dibutylalumane Chemical compound C(CCC)[AlH]CCCC KBLZFQBDODEHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KXADNVGOYKYAHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-hydroxy-8-methyl-2-oxo-4-phenylmethoxychromene-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(O)C(C)=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=C1OCC1=CC=CC=C1 KXADNVGOYKYAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-N lithium perchloric acid Chemical compound [Li+].OCl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- CEFBXYRCGUITCZ-UHFFFAOYSA-N o-prop-2-ynylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCC#C CEFBXYRCGUITCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- BHXXDGNDIDLJKA-UHFFFAOYSA-N pentane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCC.CC(C)OC(C)C BHXXDGNDIDLJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical class ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QBQZDIJGCBBQRD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxycarbamic acid Chemical compound CC(C)ONC(O)=O QBQZDIJGCBBQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Slouceniny obecného vzorce I, kde Y je kyslík, N-Nalk.sub.1.n. nebo NOalk.sub.2.n.; X znamená vodík, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, CONORnebo NRcRd, kde Rc a Rd jsou vodík nebo alkyl; Z znamená vodík, halogen nebo volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou OH; R.sub.2.n. znamená vodík nebo halogen; R.sub.3.n. znamená vodík, alkyl nebo halogen; R znamená vodík nebo alkyl; R.sub.1.n.znamená vodík, alkyl, alkenyl nebo alkinyl; R.sub.5.n. znamená vodík nebo O-alkyl; R.sub.6.n. znamená alkyl nebo CH.sub.2.n.-O-alkyl a R.sub.7.n. je vodík nebo alkyl; nebo R.sub.6.n. a R.sub.7.n. tvorí s atomem uhlíku, který je nese cyklickou skupinu obsahující do 8 atomu uhlíku. Slouceniny obecného vzorce I mají antibiotické vlastnosti; jsou popsána léciva a farmaceutické prostredky, které je obsahují.
Description
Nové aromatické amidy Jejich postup přípravy a jejich použití jako léčiva
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových aromatických amidů, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiva.
i o Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I:
kde
- Y znamená atom kyslíku nebo skupinu N-Nalkj nebo NOalk2, kde alkr a alk2 znamená alkylovou skupinu obsahující do 12 atomů uhlíku, případně přerušenou jedním nebo více atomy kyslíku, síry nebo dusíku, případně substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, arylovou skupinou případně substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, heterocyklickou skupinou.
nebo jednou nebo více skupin
Ra
kde Ra a Rb jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující do 8 atomů uhlíku nebo
Ra a Rb tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány heterocykl, který může obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo dusíku,
X znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou skupinu, případně přerušenou jedním nebo více atomy kyslíku, síry nebo dusíku, obsahující do 12 atomů uhlíku, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, heterocyklickou skupinou nebo jednou nebo více volnými nebo esterifikovanými OH, CN, NO2,
Ra
Rb
-iCZ 299840 B6 kde Ra a Rb jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující do 8 atomů uhlíku nebo
Ra a Rb tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány heterocykl, který může obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo dusíku, nebo X znamená alkoxyskupinu nebo skupinu -C(=O)-NORe kde Re znamená alkylkovou skupinu obsahující do 8 atomů uhlíku, případně substituovanou jedním nebo více substituenty uvedenými shora, io nebo X znamená NRcRd skupinu, kde Rc a Rd jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující do 12 atomů uhlíku případně substituovanou jedním nebo více substituenty uvedenými shora, nebo Rc a Rd tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány heterocykl, který může obsahovat další heteroatom vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry,
- Z znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo volnou, ether i fiko vanou nebo esterifikovanou OH skupinu,
- R2 znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
-R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující do 8 atomů uhlíku nebo atom halogenu,
- R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku,
- Ri znamená atom vodíku, lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující do 8 atomů uhlíku, případně substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, CN skupinu nebo arylovou skupinu obsahující do 14 atomů uhlíku
- R; znamená atom vodíku, O-alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku,
- buď R6 znamená alkylovou nebo CH2-O-alkýlovou skupinu, kde alkyl znamená alkylovou skupinu obsahující do 8 atomů uhlíku,
- R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující do 8 atomů uhlíku,
- nebo Ró a R7 tvoří společně s atomem uhlíku, kterýje nese, kruh, obsahující do 8 atomů uhlíku, rovněž soli sloučeniny obecného I, pokud mají sloučeniny obecného vzorce I bazickou funkci.
Jako příklady solí, mohou zde být uvedeny soli tvořené s následujícími kyselinami: kyselinou octovou, propionovou, trifluoroctovou, maleinovou, vinnou, methansulfonovou, benzensulfonovou, paratoluensulfonovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou a zejména stearovou, ethyljantarovou nebo laurylsulfonovou kyselinou.
V definicích substituentů:
-alkyl, alkenyl nebo alkinylová skupina je výhodně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.butyl, decyl nebo dodecyl, vinyl, allyl, ethinyl, propinyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexylová skupina,
- halogen je výhodně atom fluoru nebo chloru nebo bromu,
- arylová skupina je výhodně fenylová skupina,
-heterocyklická skupina je výhodně pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrazinyf, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl, chinuklidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, indolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, thiazolyl, azetidinyl a aziridinylová skupina.
Výhodnější sloučeniný podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Y znamená atom kyslíku, ty, kde Y znamená skupinu NO-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje do 4 atomů uhlíku, například kde Y znamená skupinu NOC2H5.
-2CZ 299840 Bó
Mezi výhodné sloučeniny podle vynálezu patří sloučeniny obecného vzorce 1, kde X znamená alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku, zejména skupina CH nebo také sloučeniny, kde X znamená NH2 skupinu nebo ty, kde X znamená skupinu — NH(CH2)2Mezi výhodné sloučeniny podle vynálezu také patří sloučeniny obecného vzorce I, kde Rt znamená skupinu
HC=C— CH,— ' . * .
ty, kde R znamená atom vodíku nebo také ty, kde' R3 znamená methylovou skupinu nebo ty, kde Z znamená atom vodíku nebo ty, kde R2 znamená atom vodíku nebo ty, kde R5 znamená skupinu OCH3 nebo ty, kde Ró znamená methylovou skupinu nebo také ty, kde R7 znamená methylovou skupinu, ty, kde R7 znamená ethylovou skupinu, ty, kde R6 a R7 tvoří společně s atomem uhlíku, který je nese cyklopentylovou skupinu.
Mezi výhodné sloučeniny podle vynálezu také patří sloučeniny uvedené dále v experimentální části a zvláště sloučeniny 1,2,3, 4, 5 a 9.
Sloučeniny obecného vzorce I mají velmi dobré antibiotické působení na bakterie gram-pozitivní, jakojsou stafylokoky, streptokoky, pneumokoky, enterokoky, listerie a na anaerobické bakterie.
Sloučenin podle vynálezu lze proto používat jako léčiv při ošetřování infekcí způsobených zejména stafylokoky, jako jsou stafylokokové septikemie, maligní stafylokokie obličeje nebo kůže, hnisavé kožní onemocnění, septické nebo hnisavé rány, furunkly, anthrax, flegmony, růže a akné, stafylokoková onemocnění jako akutní angíny původní nebo pochřipkové, bromchopneumonie, záněty plic, záněty ucha, spála, sunisitida, plicní onemocnění jako pneumonie, hnisavý zánět plic, bronchitida a difterie. Prostředky podle vynálezu působí rovněž proti infekcím způso30 beným choroboplodnými zárodky, jako je Haemophilus chřipky.
Vynález se proto týká sloučenin obecného vzorce 1 jakožto léčiv. Vynález se zvláště týká výhodných, dále uvedených sloučenin jako léčiv.
Vynález se týká také farmaceutických prostředků, obsahujících jako účinnou látku alespoň jedno z dále jmenovaných léčiv.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat bukálně, rektálně, parenterální cestou nebo lokální cestou jako topická aplikace na kůži a mukózní membrány, přednost se však dává bukálnímu podání nebo injekční cestou.
Prostředky mohou být pevné nebo tekuté a podávají se ve formě běžně používané ve farmacii pro humánní medicínu, jako například jednoduché pilulky nebo dražé, želatinové kapsle, granule, čípky, injekční prostředky, masti, krémy, gely; připravují se obvyklými způsoby. Účinné látky mohou být začleněny do obvykle používaných excipientů farmaceutických prostředků, jakojsou mastek, arabská klovatina, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodné nebo nevodné nosiče, tuky rostlinného nebo živočišného původu, deriváty parafinu, glykoly a různá smáěecí, dispergační nebo emulsifikační a konzervační činidla.
Sloučeniny mohou také být ve formě prášku určeného k rozpuštění ve vhodném nosiči, například ve sterilní vodě.
-3CZ 299840 Bó
Podávaná dávka se mění podle ošetřovaného případu, způsobu podání a podle uvažovaného produktu. Může například být 500 mg až 3000 mg na den pří orálním nebo injekčním podání u dospělého jedince při použití výhodných produktů.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že sloučenina obecného vzorce 11
io kde skupiny R2, R3, Z, R5, R6 a R7 mají význam uvedený shora, OW znamená blokovanou hydroxylovou skupinu a W' znamená alkyl nebo O-alkyl obsahující do 4 atomů uhlíku, se podrobí
- působení činidlem, které je schopné zavést skupinu
O R
II I
C— N—OR15 1 nebo sériím postupů schopných zavést skupinu
Ó R
II I
C—N—OR1 . R a R| mají význam uvedený shora,
- působení činidlem schopným uvolňovat hydroxylovou skupinu ze skupiny OW,
-případně působení činidlem schopným nahradit W' skupinou X, která je jiná než alkyl nebo O-alkyl
- případně působení činidlem schopným zavést skupinu Y, která je jiná než kyslík,
- případně působení činidla tvořícího sůl.
Produkt obecného vzorce íi použitý jako výchozí materiály postupu podle vynálezu jsou nové sloučeniny, přičemž příprava určitých produktů obecného vzorce II je uvedena dále v experi30 mentální části.
Další produkty obecného vzorce II mohou být připraveny analogickými postupy popsanými v experimentální části.
Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II, které jsou popsány v experimentální části.
-4CZ 299840 Bó
Ve výhodném provedení:
Zavedení skupiny
O R
II I
C—N —OR5 1 se provede v několika stupních, nejprve se působí substituovaným nebo nesubstituovaným fenylchlorformiátem, potom se působí sloučeninou obecného vzorce Ri ON HR, kde Ri a R mají význam uvedený shora io OH skupina se blokuje ve formě tetrahydropyranu provede se hydrolýza kyselou hydrolýzou, například působením paratoluensulfonové kyseliny, případně se provede konverze skupiny W' na skupinu X a konverze skupiny Y se provede podle standardního postupu. Pro skupinu X je to zejména působení aminu.
Předmětem vynálezu je také postup, který je charakterizován tím, že produkt obecného vzorce II se připraví tak, že se působí sloučeninou obecného vzorce III
kde R5, Ró a R7 mají význam uvedený shora, na sloučeninu obecného vzorce IV
(IV) kde R2, R3 a Z mají význam uvedený shora a potom následuje působení chránícím činidlem volné 25 hydroxylové skupiny.
Následující sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a jsou předmětem předkládaného vynálezu, ' jmenovitě
5CZ 299840 Bó
Následující příklady ilustrují blíže vynález. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Ethyl 7-[[6-deoxy-5-C-methyM-<9-methyl-2-O-(tetrahydro-2/f-pyran-2-yl)-alfa-L-lyxohexopyranosyljoxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H'-l-benzopyran-3-karboxylát io
Stupeň A:
Ethyl 7-[(6-deoxy-5-C-methyl~4-0-methyl-alfa-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-8-methyl-2oxo-4-( feny lm ethoxy )-2//-l-benzopyran-3-karboxy lát
Roztok obsahující 80 g ethyl 7~hydroxy-8-methyl-2-oxo-4-(fenylmethoxy)-2// l-benzopyran-3-karboxylátu v 1200 ml methylenchloridu se míchá pod atmosférou argonu. Potom se přidá při teplotě 0°C 52,07 g 6-deoxy-5^C-methyl-4~-0-methyl-L-lyxo-hexopyranózy a 71,22 g trifenylfosfinu.
Potom se zavede při 0 °C 54,78 ml diisopropylazokarboxylátu. Po jedné hodině reakce při teplotě okolí sě přidá 34 g trifenylfosfinu a 25,6 ml diisopropylazokarboxylátu.
Míchání pokračuje po dobu 16 hodin při teplotě okolí a následuje odpaření na jednu polovinu objemu a filtrace suspenze a eluování směsí toluen/isopropylalkohol (95-5), Jakmile produkt začíná procházet, použije se 6% isopropylalkohol. Po zmýdelnění v 700 ml směsi hexan/ethylacetát (4-1) se získá 64,4 g žádaného produktu, který se použije v dalším stupni.
Stupeň B:
Ethyl 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-3-<?-(triethylsilyl)~alfa-L-lyxo-hexopyrano30 syl)oxy]-8-methyl-2-oxo-4-( fenyl methoxy)-2H- l-benzopyran-3-karboxy lát g roztoku ze stupně A v 500 ml methylenchloridu se míchá pod argonem při teplotě okolí. Potom se přidá 42 ml di i sopropy lethy laminu a 9,66 g imidazolu. Roztok se míchá 15 minut ochlazený na 0 °C, po kapkách se přidá v průběhu 30 minut 20,64 ml triethy lchlorsi lanu a míchání pokračuje po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C. Reakční směs se vlije do molámího roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného. Následuje extrakce s methylenchloridem, sušení a odpaření do sucha. Získá se 66,27 g produktu, který se čistí na silikagelu směsí methylenchloridu s 0,75 % acetonu. Jakmile je produkt téměř izolován, eluování se provádí methylenchloridovým roztokem sl% acetonu. Po zmýdelnění ve směsi hexan/ethylacetát(9-1) se získá 41,04 žádaného produktu.
NMR IH (300 MHz, CDC13, ppm)
0,73 (q, 6H), 1,04 (t, 9H), 1,04 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,40 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,74 (d, J=1 Hz, pohyblivý 1.H), 3,28 (d, IH, J=9), 3,53 (s, 3H), 4,05 (m, IH), 4,27 (dd, IH, J=3,5 a 9 Hz), 4,43
-ÓCZ 299840 B6 (q, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,62 (d, IH, J=2 Hz), 7,12 (d, IH, J=9 Hz), 7,43 (m, 5H), 7,63 (d, IH, 9 Hz).
Stupeň C:
Ethyl 7-[[6-deoxy-5^C-methyl-4-č)-methyl-2-O-(tetrahydrO“2//-pyran-2-y 1)-3 0-(triethy 1 si ly 1)—al fa-L-lyxo-hexopyranosy i)oxy]-8-methy ]-2-oxo-4-(feny lmethoxy)-277-1 -benzopyran-3-karboxylát
Roztok obsahující 40,9 g produktu z předchozího stupně v 400 ml methylenchloridu se míchá při io teplotě okolí pod argonem. Potom se přidá několik kapek paratoluensulfonové kyseliny a
11,54 ml dihydropyraňu. Míchání pokračuje 2 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 6 g uhličitanu sodného. Suspenze se míchá 15 minut a následuje zředění 1000 ml směsí hexan/ethylacetát (2-1) a vlití do vody. Reakční směs se dekantuje, organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se do sucha. Získá se 54,67 g produktu, který se čistí eluováním směsí hexan/ethylacetát (4-1). Tak se získá 36,83 g produktu.
Stupeň D
Ethyl 7-[[6-deoxy-5'C-methyl-4-O-methyl-2-O-(tetrahy dro-2//-pyran-2-y 1)—3—<□—ýt r i ethy I silyl)-alfa-L-lyxo-hexopy ranosy l)oxy]-4-hydroxy-8-methy l-2-oxo-277- l-benzopyran-3-kar20 boxylát g produktu připraveného v předchozím stupni se hydrogenuje v roztoku v 360 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 0,240 g palladia na uhlíku a následuje filtrace. Katalyzátor se promyje malým množstvím tetrahydrofuranu. 100 ml rozpouštědla se odpaří a získaný roztok se použije v následujícím stupni.
Stupeň E:
Ethyl 7-[[6-deoxy-5-C-methyM-0-methyl-2--0-(tetrahydro-2//-pyran-2-yl)-alfa-L-lyxohexopyranosyl]o\y]-4-hydroxy-8-methyI-2-oxo-2/Pl-benzopyran-3-karboxylát
Roztok obsahující 15,31 g produktu z předchozího stupně v 250 ml tetrahydrofuranu se ochladí pod argonem na 0 °C. Potom se přidá po kapkách 31 ml tetrabutylamoniumfluoridu (IM v THF). Reakční směs se zředí 400 ml směsí hexanethylacetát (1-2). Přidá, se 300 ml roztoku 10% hydrogensíranu sodného, poté následuje dekantace, sušení a odpaření do sucha. Získaný surový produkt se solubilizuje v 20 ml etheru. Reakční směs se ochladí na -10 °C a za míchání se přidá 80 ml pentanu. Získaná suspenze se míchá při -20 °C a následuje filtrace při -16 °C. Získaný produkt se promyje pentanem a suší se. Tak se získá 9,4 g žádaného produktu.
Příprava 2
3-Acety]-7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyk2-C>-(tetrahydro-2//-pyran-2-yl)-alfa-Llyxo-liexapyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2//-l-benzopyran-2-on Stupeň A:
4-(l)ifenylmelhoxy)-8-methyl-7-(letrahydr(>-277-pyran-2-yl)-2/7-l-benzopyran-2-on g 4-hydroxy-8-methyl-7-(tctrahydro-2/7-pyran-2-yl)-2/7-l-benzopyran-2-onii se přidá k 250 ml bezvodého dimethylformamidu zahřívaného na 40 °C a po kapkách se přidá roztok 58,3 g difenyldiazomethanu v 250 ml dimethylformamidu. Přidávání s provádí po dobu 3 hodin, přičemž se teplota udržuje na 40 °C.
50 ' Potom se přidá po několika Částech 3 g difenyldiazomethanu a míchání pokračuje při 40 °C po dobu jedné hodiny.
-7CZ 299840 B6
Reakční směs se vlije do 2 1 směsného diethyletheru. Organický roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem sody (O,1M), vodou a slanou vodou a následuje odpaření do sucha. Zbytek se míchá ve směsi isopropylether-hexan (1-2). Nerozpustná část se oddělí a suší. Tak se získá 20,5 g žádaného produktu.
CCM CH2Cl2-AcOEt (95-5). Rf = 0,44.
Stupeň B:
4-(Difenylmethoxy)-7-hydroxy-8-methyl-2/7-l-benzopyran-2-on io ml 0,9 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu se přidá k roztoku obsahujícímu směs 20 g produktu ze stupně A, 100 ml dichlormethanu a 100 ml methanolu. Míchání pokračuje hodiny při teplotě okolí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede do absolutního ethanolu a ochladí se na 0 °C. Nerozpustná část se oddělí a promyje se ledovým alkoholem a potom sirným etherem a následuje sušení. Získá se 15,53 g produktu, který se přenese do etheru, oddělí se a suší. Tak se získá 14,54 g žádaného produktu.
NMR IH (300 MHz, CDC13, ppm)
2.31 (s, 3H), 5,62 (s, IH), 6,35 (s, IH), 6,78 (d, IH, J=_Hz), 7,75 (d, IH, >_Hz), 6,99 až 7,10 (m,_H), 7,30 až 7,42 (m,_H).
Stupeň C:
7- [(6-Deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-alfa-L-lýxo-hexapyranosyI)oxy]-4-(difenyImethoxy)8- methy 1-2/7-1 -benzopyran-2-on
Směs 91,13 g produktu stupně B, 58,6 g 6-deoxy-5-C-methyl^-O-methy1-L~lyxo-hexopyranosy a 80 g trifenylfosfmu v 900 ml se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se přidá po kapkách 60 ml diisopropylazodikarboxylátu. Míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě okolí.
Potom se přidá 34 g trifenylfosfmu a 25 ml diisopropylazodikarboxylátu a míchání pokračuje
1 hodinu při teplotě okolí. Přidá se 34 g trifenylfosfmu a 25 ml diisopropylazodikarboxylátu a míchání pokračuje 12 hodin při teplotě okolí. Potom se provede koncentrace za sníženého tlaku. Chromatografie se provede eluováním směsí toluen/isopropylalkohol (95-5). Po spojení frakcí a odpaření rozpouštědel a rekrystalizaei z isopropyletheru se získá 86,83 g žádaného produktu. NMR 1H (300 MHz, CDCh, ppm)
1,13 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,69 (s, IH), 2,79 (s, IH), 3,38 (d, IH, J=10 Hz), 3,60 (s,
H), 4,24 (m, 1H), 4,28 (m, IH), 5,56 (s, IH), 5,64 (d, IH, J=l,5 Hz), 6,35 (s, IH), 7,18 (d, IH), 7,81 (d, lH),7,39(m, 10H).
Stupeň D:
7-[[6-Deoxy-5-C-methyl-4-f)-methyl-3-O-(triethylsilyl)—aIfa-L-[yxo-hexapyranosyl)oxyj4-(difenylmethoxy)-8-methyl-2/7-l-benzopyran-2-on
26,6 g imídazolu a 70,15 ml diisopropylethylaminu se přidá k roztoku ochlazeném na 0 °C, obsahující 80 g produktu z předchozího stupně a 600 ml dichlormethanu. Po kapkách se přidá
33,5 mí triethylsilyIchloridu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a následuje promytí vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného (1M), vodou a slanou vodou, sušení nad síranem hořečnatým, filtrace a koncentrace. Získá se 97,58 g produktu, který se čistí chromatografíí na silikagelu eluováním směsí dichlormethan/aceton (0,8 az 1%). Získá se 46,5 g produktu.
NMR IH (300 MHz, CDCl3-d6, ppm)
0,60(q, ji, J=_Hz), 0,74 (q,_H, J=_Hz), 0,97 (t,_H, J=_Hz), 1,00 (t,_Hz,>_Hz), 1,10(s, 3H),
1.32 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 2,74 (s, IH), 3,31 (d, 1H, J=_Hz), 3,54 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,29 (dd,
-8CZ 299840 BÓ
IH, J=_Hz), 5,50 (s, IH), 5,64 (d, IH, J=_Hz), 6,35 (s, IH), 7,28 (d, IH, J=_Hz), 7,81 (d, IH, J=_Hz), 7,40 (M).
Stupeň E:
5 7-[(6-Deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl“2-O-(tetrahydro-27/-pyran-2-yl)-3-O-(triethylsilyl)aIfa-L-lyxo-hexapyranosyl)oxy]-4-(difěnylmethoxy)-8-methyl-2//-l-benzopyran-2-on ml dihydropyranu a 400 mg kyseliny p-toluensulfonové (PTSA) se přidá k roztoku obsahujícímu 67 g produktu z předchozího stupně a 1 1 dichlormethanu. Směs se míchá 40 minut při teplotě okolí a přidá se 300 mg PTSA. Po 30 minutách se přidá 100 mg PTSA a potom dalších ío 100 mg PTSA. Směs se míchá 20 minut a potom se přidá jemně mletý hydrogenuhličitan sodný.
Míchání pokračuje 10 minut a reakční směs se zředí směsí hexan/ethylacetát (1-2), promyje se vodou a slanou vodou a následuje sušení, filtrace a odpaření rozpouštědla. Získaný produkt se eluuje směsí heptan/ethylacetát (4-1). Tak se získá 77,9 g žádaného produktu.
NMR 1H (300 MHz, DMSO-Λ, ppm)
0,64 (q, Jt, J=_Hz), 0,73 (q, _H, J=_Hz), 0,95 až 1,32 CH), 2,25 (s, _H), 2,27 (s, _H), 3,30 (d, _H, J=_Hz), 3,4 (d, _H, J=_Hz), 3,50 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,53 (s, _H), 3,54 (s, _H), 4,04 až
4,15, 4,36 (dd, _H, J=_Hz), 4,94 (1), 4,96 (1), 5,50 (sl, _H), 5,65 (bs), 6,37 (s, IH), 7,15 (d, _H,
J=_Hz), 7,19 (d, _H, J=_Hz), 7,81 (m, IH), 7,30 až 7,44, 1,47 až 2,00.
Stupeň F:
7-[[6-Deoxy-5-C-methyM-O-methyl-2--(3-(tetrahydr(>-2//--pyran-2-yl)-3-O-(triethy!silyl)aIfa~L-lyxo-hexapyranosyl)oxy]^l~hydroxy-8-methyl-2/7-l-benzopyran-2-on g produktu z předchozího stupně se hydrogenuje ve 150 ml absolutního ethanolu v přítomnosti palladia na uhlíku (2 g, 10%). Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří do sucha.
Získá se 14,4 g produktu.
Stupeň G:
3-Acetyl-7-[[6-Deoxy-5-C-methyl-4-G-methy1-2-CT-(tetrahydro-2/-/’-pyran-2-yl)-3-<9(triethylsilyl)-alfa-L-lyxo-hexapyranosyl]oxy]^l-hydroxy-8-methyl-2//-l-benzopyran-2-on
6,52 g dimethylaminopyridinu se přidá k roztoku obsahující 14,37 g produktu z předchozího stupně a 150 ml dichlormethanu. Po kapkách se přidá 2,72 ml anhydridu kyseliny octové. Směs se míchá při teplotě okolí pod argonem 1 hodinu a následuje zředění s 200 ml dichlormethanu, promytí vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, sušení nad síranem hořečnatým, filtrace a koncentrace. Získá se 14,9 g žádaného produktu.
Stupeň H:
3-Acetyl-7-[[6-děoxy-5^C-methyl^l~(9-methyl-2-G-(tetrahydro--27/-pyran-2-yl)-aIfa-Llyxo-hexapyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2ř/-l-benzopyran-~2-on ml IM roztoku tetrabutylamoniumfluoridu se přidá po kapkách při teplotě 0°C k roztoku obsahujícímu 15,2 ml produktu z předchozího stupně v 250 ml THF. Směs se míchá pod argonem 48 hodin při teplotě okolí. Směs se potom zředí směsí ethylacetát/voda, promyje se vodou a slanou vodou a následuje sušení, filtrace a koncentrace do sucha. Získá se 13 g produktu, který se trituruje v pentanu, supematant se odstraní a tento postup se opakuje několikrát. Produkt se udržuje při +4 °C, rozemele se v přítomnosti pentanu, nerozpustné části se odstraní, promyjí se a suší. Získá se 6,99 žádaného produktu,
NMR 1H (300 MHz, CDCl3-d6, ppm) . 1,09 (s, 3H), .1,11 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,36 (s, IH), 1,50 až 1,90 (m, 8), 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,28 (d, IH, J=_Hz), 3,33 (d, IH, J=_Hz), 3,63 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,54 (tn),
-9CZ 299840 Bó
3,97 (m), 4,07 (m), 4,20 až 4,30 (-, 2H), 4,59 (m, _H), 4,82 (m, _H), 5,63 (bs, _H), 5,85 (bs, _H), 7,20 (d, 1H, J=_Hz), 7,88 (m, _H).
Příklad 1
3'”Cster (2-propinyloxy) karbamové kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C~methyl-4-č)-methyl-alfa-Llyxo-hexapyranosyl]oxy]^-hydroxy-8-methyl-2-Oxo-2//-l-benzopyran-3-karboxamidu Stupeň A:
3-(4-N itrofenylkarbonát) ethyl 7-[[6-deoxy-5-C-methyM-(9-methyI-2-č)-(tetrahydro-2/íi o pyran-2-yl)~alfa-L-lyxo-hexapyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-methy 1-2-OXO-2/7-1 -benzopyran-3-karbonátu g produktu přípravy 1 se rozpustí pod argonem v 80 ml methylenchloridu a přidá se 2,15 g dimethylaminopyridinu a při 0 °C 2 g 4-nitrofenylchlorformiátu. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Methylenchlord se odpaří a získá se žádaný produkt.
Stupeň B:
Ethyl 7-[[6-deoxy-5^C-methyl-4_(9-methyl-3-(9-[[(2-propinyl-oxy)amino]karbony lj-2-O(tetrahydro-2//-pyran-2-yl)-aIfa-L-lyxo-hexapyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo2H-1 -benzopyran-3-karboxylát
1,215 g O-propargylhydroxylaminchlorhydrátu se rozpustí ve 40 ml dimethylformamidu. Potom se přidá při teplotě 0 °C 0,392 g hydridu sodného (v 50% oleji) a směs se míchá 1 hodinu při této teplotě. Ktéto suspenzi se přidají při teplotě 0 °C 4 ml roztoku produktu připraveného v předchozím stupni v dimethylformamidu a 940 mg dimethylaminopyridinu. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a následuje zředění směsí hexan/ethylacetát (1-2). Organický roztok se promyje 400 ml
10% roztoku hydrogensíranu sodného, suší se nad síranem sodným á odpaří se do sucha. Získá se
7,87 g surového žádaného produktu.
Stupeň C:
3-Ester (2-propinyloxy) karbamové kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-methy1-4-O-methyl-2-O30 (tetrahydro-277-pyran-2-yl)-alfa-L-lyxo-hexapyranosyl]oxy]^l-hydroxy-8-methyl-2-oxo2H-\ -benzopyran-3-karboxamidu g produktu z předchozího stupně se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu. Získaný roztok se sytí při teplotě 0 °C a po dobu 10 minut hydroxidem amonným a míchá se 48 hodin při teplotě okolí a následuje zředění 100 ml směsí hexan/ethylacetát (l-l). Organický roztok se promyje 100 ml IM dihydrogenfosforečnanu sodného, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získají se 2 g žádaného produktu.
Stupeň D:
-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-methy 1-4-O-methyl-alfa-Lr40 lyxo-hexapyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2^oxo-2tf™l-benzopyran-3-karboxamidu g produktu z předchozího stupně a 200 mg p-toluensulfonové kyseliny se rozpustí v 20 ml methanolu. Směs se míchá l hodinu a následuje zředění 100 ml směsí hexan/ethylacetát (1-1), promytí nasyceným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, sušení a odpaření do sucha. Získá se 1,6 g produktu, který se čistí elucí směsí 8% methylenchlorid/methanol a následuje pokrytí směsí ethylether/pentan. Získá se 0,574 g žádaného produktu.
NMR IH (300 MHz, DMSCRi6, ppm) . 1,04 (s, 3H), .1,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,52 (d, IH), 3,56 (m, IH), 4,14 (m, 1Ή), 4,46 (m, 2H), 5,20 (m, IH), 5,59 (bs, IH), 5,77 (d, mobilní IH), 7,22 (d, 1Hz), 7,83 (d, IH), 8,71 (m) a 8,96 (m) (mobilní 2H).
-10CZ 299840 B6
Příklad 2
3-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-alfa-L5 lyxo-hexapyranosy l]oxy]-4-hvdroxy-8-methy l-;V-[2-(4-morfoliny l)ethy 1J-2-OXO-2/7-1 benzopyran-3-karboxamidu Stupeň A:
3-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-methyM-O-methy 1-2-()10 (tetrahydro-27/-pyran-2-yl)-aIfá-L-lyxo-hexapyranosyl]oxy]^4-hydroxy-8-methyl-A''-[2-(4morfoIinyl)ethyl]-2-oxo-2//-l-benzopyran-3-karboxamidu
7,5 ml 2-(4-morfclino)ethylaminu se přidá k roztoku obsahujícímu 1 g produktu ze stupně B příkladu 1 ve 4 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí a následuje zředění
100 ml směsí hexan/ethylacetát/tetrahydrofuran (1^4-1), promytí nasyceným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, sušení nad síranem hořečnatým a .odpaření do sucha. Získá se 1 g žádaného produktu.
Stupeň B:
3'Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyM-0-methyl-alfa-Llyxo-hexapyranosyl]oxy]-4~-hydroxy-8-methyl-/V-[2-(T-morfoliny1)ethyl]-2-oxo-2//-lbenzopyran-3-karboxamidu
0,97 molů produktu z předchozího stupně se rozpustí v 10 ml methanolu a přidá se 100 mg kyseliny p-toluensulfonové. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se dalších 80 mg p-tolunsulfonové kyseliny. Potom se směs míchá 3 hodiny a následuje zředění 50 ml směsí hexan/ethylacetát (1—3), promytí 75 ml IN roztokem dihydrogenfosforeěnanem sodným, sušení nad síranem horečnatým a odpaření do sucha. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí methylenchlorid/methanol (91-9). Získaný produkt se překryje směsí ethyl. 30 ether/pentan. Tak se získá 0,150 g žádaného produktu.
NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1,03 (s, 3H), 1,27 (s, 3H); 2,21, (s, 3H), 2,25 (maskované, 4H), 2,57 (t, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,40 až 3,69 (m, 4H), 4,13 (m, IH), 4,47 (d, 2H, J=2,5 Hz), 5,20 (dd, IH, J=3 a 10 Hz), 5,60 (d, IH, J=2 Hz), 5,77 (d, IH, 1=5 Hz), 7, 21 (d, 1H, J=9 Hz), 7,84 (d, IH, J=9 Hz), 9,45 (t, mobilní IH),
10,72 (m, mobilní IH).
Příklad 3 '-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methy l-alfa-L40 lyxO“4iexapyranosyl]oxy]-4-hydroxy-3-[I-(methoxyimino)ethyI]-8-methyl-2/f-l-benzopyran-2-on u-karboxam idu
Stupeň A:
7-[6-Deoxy-5-C-methyl-4-ť3-methy]-2-ť3-(tetrahydro-2/7-pyran-2-yl)-alfa-L-lyxo45 hexapyranosy l]oxy]^4-hydroxv-3-[ 1 -(methoxy i m ino)ethyl]-8-methy 1-2/7-1 -benzopyran-2-on
Roztok obsahující 1,2 g produktu z přípravy 2 se zahřívá na 40 °C v přítomnosti 0,597 g octanu draselného a 0,407 mg hydrochloridu O-methyl hydroxy lam inu. Reakění směs se míchá 1 hodinu a 30 minut při 40 °C a následuje zředění směsí ethylacetát/hexan (4-1), promytí 150 ml roztokem hydrogenfosforečnanu sodného, promytí vodou, sušení, filtrace a odpaření do sucha.'
-11 CZ 299840 B6
Stupeň B:
7-[[6-Deoxy-5-C-methylM-ť9-methyl-2-0-(tetrahydro-2//-pyran-2-yl)-alfa-Mlyxohexapyranosy l]oxy]-4-hydroxy-3-[ 1 -(methoxy i m ino)ethy l]-8-methy \-2H-1 -benzopyran-2on-3-(4-nítrofenylkarbonát)
0,390 g dimethylaminopyridinu se přidá k roztoku obsahujícímu 1,28 mmol produktu z předchozího stupně a 12 ml dichlormethanu a přidá se 0,319 g 4-nitrofenylchIorformiátu. Směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C. Methylenchlorid se odpaří a získaný produkt se suší. Tak se získá 1,28 mmolů produktu.
Stupeň C:
-Ester (2-propinyloxy) 7-[[6-deoxy-5^C-methyl-4-<9-methyl-2-O-(tetrahydro-2//~pyran2- yI)-alfa-L-lyxo-hexapyranosyl]oxy]^>hydroxy-3-[l-(methoxyimmo)ethyl]-8~methyl-2/f1 -benzopy ran-2-onu is
0,240 g hydridu sodného (55% v minerálním oleji) se přidá k roztoku ochlazenému na 0 °C obsahujícímu 0,655 g hydrochloridu propargylhydroxylaminu v 6 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 30 minut při teplotě 0’Ca reakční směs se vlije do roztoku obsahujícího 1,218 mmol produktu z předchozího stupně a 6 ml DMF v přítomnosti 0,150 g dimethylamnopyridinu. Po
1 hodině při 0 °C se reakční směs vlije do směsi ethylaeetát/hexan (20%), promyje se roztokem
10% hydrogensíranu sodného, vodou a slanou vodou. Rozpouštědla se suší a odpaří do sucha. Získá se 0,865 g žádaného produktu.
Stupeň D:
3'-Ester (2-propinyloxy) karbamové kyseliny 7-[[6-deoxy~5-C-methyl-4-0-methyl-alfa-Llyxo-hexapyranosyl]oxy]-4-hydroxy-3-[l-(methoxyÍmino)ethyl]-8-methyl-2//-l-benzopyran-2-onu
150mgPTSA se přidá k roztoku obsahujícímu 1,218 mmol produktu z předchozího stupně a
12 ml methanolu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a následuje zředění směsí ethylacetát/hexan (1-1) a promytí 1M vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného a potom slanou vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří do sucha. Získaný produkt se chromatografuje eluováním směsí dichlormethan/aceton (85-15) a získá se 0,394 g produktu, který se opět rozpustí v etheru a vysráží se pentanem. Nerozpustná část se izoluje filtrací a suší se za sníženého tlaku. Tak se získá 0,380 g produktu.
Příklad 4
3- Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-aIfa-L40 lyxo-hexapyranosy I] oxy ]—3—[ 1-(ethoxy im ino)ethv 1]—4-hydroxy-8-methy \-2H-1 -benzopyran2-onu
Postupuje se stejným způsobem jako shora a získá se žádaný produkt.
NMR CDC13 ppm l,17(s)-1,38 (s): 2 CH.3 Gem; 1,38 (t): CH3CH2O;
1,61 (s): 4 mobilní, 2,25 (s) - 2,53 (s): 2CH3-C-; 2,57 (t): J=2,5 h-C C-; 2,64 (bs) OH-CH: 3,54 (s): OCH3; 3,61 (d): J=9,5 H4 rex; 4,23 (q) slabě nedostatečný CH3CH2O; 4,43 (bs): H2ekv.; 4,57 (d): 2H OCH2~C CH; 5,46 (dd): >2,5 a 9,5 H3 ox; 5,61 (d): J=2,5 Hl ekv; 7,12 (d): H'6; 7,77 (d): H'5; mobilní H 7,78: 14,15 a 15,11
Absorpce po celé délce spektra
2,05 (aceton), 4,13,4,75-4,60-15,67.
-12CZ 299840 B6 i
.5
Příklad 5
8-Hydroxy-7-[4-hydroxy-3-[2-(methoxyimino)ethyl]-8-methyl-2-oxo-2/ř-I-benzopyran-7yl]-l 0-methoxy-ó-oxaspiro[4,5]dekan,-9-yl [77ř-(7.alfa.,8.beta.,9.beta. 10.alfa.)]-(2-propinyl5 oxy)karbamát
Příprava tohoto produktu a výchozích materiálů může být znázorněna následovně:
JÍ
EtjSiď OTHP
Bu<NF
THF
O°c
Ta
Příprava 3 [8/?-(8.a]fa.,9.alfa,10.beta)]-10 methoxy-6-oxaspiro[4.5]-dekan-7.8,9-triol
Stupeň A;
[45'-[4-alfa.,5.alfa.(5*)]]-2,2™dimethyl-5-[(l-hydroxycyklopentyI)methoxymethyl]-l,3dioxolan-4-methanol 10 ml roztoku dibrombutanu (106 ml dibrombutanu v 200 ml THF) se přidá ke směsi obsahující 43 g hořčíku, 100 ml THF a jeden krystal jodu. Reakční směs se podrobí působení ultrazvuku. Potom se přidá 1,7 1 THF a zbytek dibromovaného roztoku. Směs se míchá 2 hodiny a 30 minut. Při teplotě 17°C se přidá roztok obsahující 80,37 g delta-laktonu 2-('4-methy 1-3,4-0-(115 methylethyliden)-I-arabinové kyseliny a 1 litr THF. Směs se potom míchá přibližně 5 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se ochladí na 0 °C, přidá se roztok nasycený chloridem amonným a následuje dekantace, oddělení organické fáze a extrakce roztokem ethylacetátu v 20 % heptanu. Reakční směs se promyje, suší a odpaří se do sucha. Získá se 111,85 g žádaného produktu.
Stupeň B:
[3 'a5-(3 a.alfa.,72alfa,7ra.beta.)]-7'-methoxy-dihydrospiro[cyklopentan-l .ó'-[6Z/]-l ,3dioxolo[4,5-c]pyran]^r(3aH)-on
-14CZ 299840 B6
221 g pyridin sulfurtrioxidu (PySO3) se přidá k roztoku obsahujícímu 111 g produktu připraveném ve stupni A a směs litru methylenchloridu, 1 litru DMSO, 0,607 1 triethylaminu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Reakční směs vlije do vodného roztoku fosfátu, extrahuje se směsí ethy lacetát/heptan (1-1) a následuje sušení, filtrace a odpaření do sucha. Získá se 57,7 žádaného produktu.
Stupeň C:
[8/?-(8.alfa.,9 .alfa, 10.beta)]-l 0-methoxy-6-oxaspiro[4.5]-dekan-7,8,9-triol
157 ml 1,5 M roztoku dibutylaluminiumhydridu v toluenu se přidá při teplotě -5 °C k roztoku obsahujícímu 56 g produktu z předchozího stupně a 300 ml THF. Směs se míchá při -3 °C po dobu 1 hodiny a přidá se 1 litr IM roztoku vinanu sodnodraselného. Směs se míchá 15 minut při teplotě okolí. Reakční směs se extrahuje směsí ethylacetát/heptan (1-1) a následuje promytí vodou, slanou vodou, sušení a odpaření do sucha. Získaný zbytek se míchá při teplotě 70 °C v přítomnosti 150 ml 0,lN roztoku kyseliny sírové a 150 ml vody po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, přidá se uhličitan bamatý a směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a následuje filtrace a odpaření do sucha. Získá se 49 g žádaného produktu.
Příklad 5
8-Hydroxy-7-[4-hydroxy-3-( 1 -methoxyimino)ethyl]-8-methyl-2-oxo-277-l-benzopyran-7yl]-l 0-methoxy-6-oxaspiro[4.5]dekan-9-yl[7R-(7.alfa.,8.beta.,9.beta., 10.alfa.)]-(2-propinyloxy)karbamát
Stupeň A:
[7A-(7-a1fa.,8.beta.,9beta., 10,alfa.)]-7-[(8,9-dihydroxy-l 0-methoxy-6-oxaspiro[4.5]dekan-7vl)oxy]-4-(difenylmcthoxy)-8-inethy 1-2/7-1 -benzopyran-2-on
45,30 g diisopropylazodikarbxylátu (DIAD) se přidá po kapkách a při teplotě 0 °C ke směsi 49 g produktu přípravy 3, 79 g produktu stupně B přípravy 2, jmenovitě 4-(difenylmethoxy)-7- i hydroxy-8-methyl-2/7-l-benzopyran-2-onu a 59 g trifenylfosfinu. Směs se míchá 1,5 hodiny | při teplotě okolí. Potom se přidá při teplotě 0 °C 1 ekvivalent trifenylfosfinu a DIAD. Roz- ) pouštědla se odpaří, směs se převede do etheru a získá se žádaný produkt. 5
Stupeň. B: = 1 [7/?-(7~alfa.,8.beta.,9beta.J0.aIfa.)]-4-(difenyIrnethoxy)-7-[[8-hydroxy-10-methoxy-9[(triethylsiIyl)oxy]-6-oxasptro-[4.5]dekan-7-yl)oxy]-8-methyl-27/-l-benzopyran-2-on
15,21 g imidazolu, 40,1 ml diisopropylaminu a 18,75 g chloridu triethy Isilanu se přidá při teplotě °C k roztoku obsahující 48 g produktu předchozího stupně a 400 ml methylenchloridu. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a následuje promytí 1 M hydrogenfosorečnanem sodným a vodou a sušení. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí methylenchlorid/aceton (99-1) a potom směsí toluen/terc.butylether. Získá se 28,37 g žádaného produktu.
Stupeň C:
[7ft-{7-aÍfa.,8.beta.,9beta., 10.alfa.)]-4-(difeny lmethoxy)-7-[[ 10-methoxy-8-[(tetrahydro-2/fpyran-2-y í)óxy]-9-[(triethy lsi lyI)oxy]-6-oxaspiro[4.5]dekan-7-y l)oxyj-8-methy1-277-1 benzopyran-2-on
7,57 ml 3,4-dthydropyranu a 400 mg p-toluensulfonové kyseliny se přidá k roztoku obsahujícímu 28,1 g produktu z předchozího stupně a 250 ml dichlormethanu. Směs se míchá 1 hodinu
-15CZ 299840 B6 při teplotě okolí. Přidá se hydrogenuhličitan sodný a směs se míchá při okolní teplotě 20 minut a potom následuje promytí vodou, sušení organické fáze na síranu sodném. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí heptan/ethylacetát 4-1. Získá se 16,81 g žádaného produktu.
Stupeň D:
[7A-(7-alfa.,8.beta.,9beta., 10.alfa.)]^t-hydroxy-7-[[l 0-methoxy-8-[(tetrahydro-2/f-pyran-2y])oxy]-9-[(triethylsilyl)oxy]-6-oxaspiro[4.5]dekan-7-yl)oxy]-8-methyl-2/Z-l-benzopyran2-on
Roztok 16,19 g produktu z předchozího stupně, 150 ml THF se míchá pod atmosférou vodíku v přítomnosti 810 mg palladia na uhlíku a následuje filtrace a získá se 15,1 g žádaného produktu. Stupeň E: .
[7A-(7-alfa.,8.beta.,9beta.f 10.alfa.)]-3-acetyM-hydroxy-7-[[ 10-m ethoxy-8-[( tet rahydr 0-2/7pyran-2-yl)oxy]-9-[(triethylsilyl)oxy]-6-oxaspiro[4.5]dekan-7-yl)oxy]-8-methyl-2//-lbenzopyran-2-on
2,28 ml anhydridu kyseliny octové se přidá k směsi 13,8 g produktu z předchozího stupně a
1 50 ml methylenchloridu a 5,94 g dimethylarninopyridinu (DMAP). Směs se míchá jednu hodinu při teplotě okolí. Reakční směs se zpracuje molárním roztokem hydrogenfosforeěnanu sodného, extrahuje se methylenchloridem, promyje se vodou a suší se. Tak se získá 16,21 g žádaného produktu, který se, použije v následujícím stupni.
Stupeň F;
[7-(7-alfa.,8.beta,,9beta., 10.alfa.)]-3-acetyl-4-hydroxy-7-[[9-hydroxy-1Q-methoxy-8[(tetrahydro-2//-pyran-2-yl)oxy]-6-oxaspiro[4.5]dekan-7-yl)oxy]-8-methyl-2//~1 benzopyran-2-on
1,5 ekvivalentu IM roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v THF se přidá při teplotě 0 °C k roztoku obsahujícímu produkt předchozího stupně a 200 ml THF. Reakční směs se míchá při okolní teplotě 15 hodin. Reakční směs se vlije do směsi heptan-ethyl acetát 30-70 a následuje promytí vodou, filtrace a sušení. Získaný produkt se použije v následujícím stupni.
Stupeň G:
[ 7/?-(7-alfa^ 8. beta,,9beta. J 0. alfa.)]^4—hy droxy-7-[[9-hy droxv-10-mcthoxy-8-[( tetrahydro2//-pyran-2-yl)oxy]-6-o\aspiro[4.5]dekan-7-yl)oxy]-3-[l-methoxyimino)ethyl]8-methyl2H~ 1 -benzopyran-2-on
4,6 g octanu draselného a 3,12 g hydrochloridu O-methylhydroxylaminu se přidá k roztoku obsahujícímu 18,69 mmol produktu z předchozího stupně a 100 ml ethanolu. Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do IM roztoku hydrogenfosforeěnanu sodného, extrahuje se směsí heptan/ethylacetát 30-70 a následuje promytí vodou, sušení a odpaření do sucha. Získaný produkt se chromatografuje směsí heptan/ethylacetát (l;l), Získá se 6,54 žádaného produktu.
Stupeň H:
8-Hydroxy-7-[4-hydroxy-3-{ 1 -methoxyimino)ethyl]-8-methy l-2-oxo-2/7-1 -benzopyran-7yl]-10~methoxy-6-oxaspiro[4.5]dekan-9-yl[7Á-(7.alfa.,8.beta.,9.beta.,10.alfa.)]-(2-propinyl50 oxy)karbamát
- 16CZ 299840 B6
1)3,70 g DMAP a 3,05 g p-nitrobenzenchlorformiátu se přidá při teplotě 0°C k roztoku obsahujícímu 6,37 g produktu z předchozího stupně a 70 ml dichlormethanu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C.
2) 2,3 g hydridu sodného se přidá při teplotě 0 °C k roztoku obsahujícímu 6,26 g hydrochloridu propargylhydroxylaminu a 50 ml DMF. Směs se míchá I hodinu při teplotě 0 °C. Roztok 1 se koncentruje do sucha. Získaný zbytek se rozpustí v 50 ml DMF a přidá se 1,42 g DMAP. K takto získanému roztoku se přidá při 0 °C roztok 2 a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Reakční směs se zpracuje hydrogenfosforečnanem sodným, promyje se vodou, suší se a koncentruje se do sucha. Získaný zbytek se rozpustí ve 100 ml methanolu. Přidá se 2,1 g PTSA a směs se míchá při teplotě okolí. Získaný produkt se chromatografuje eluováním toluenem a potom směsí toluenisopropylether 92-8. Produkt se disperguje pod ultrazvukem ve směsi isopropylether-pentan. Tak se získá žádaný produkt.
NMR spektrum: CDCI3 ppm
1,30 až 2,00 CH2cykI
2,20 (s) QHr-Me
2.50 (s) N=C-Me
2.56 (t) O-CH2-CH=CH
4.57 (d)..................Ť
3,55 (s) C-OMe
3.65 (d, J=8) FCax
4,00 (s) =N-OMe
4,38 (sl) H2eq
5,37 (dd) H3ax
5.51 (d) Hieq
7,00 (d) H6'
7.66 (d) H5'
8,19(bs) NH
Příprava 4 Stupeň A:
20,4 g 2-<9-methyl-3,4-0-( 1-methylethylíden)-N-arabinózy se rozpustí pod atmosférou argonu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Při teplotě 0°C a pod atmosférou argonu se přidá 200 ml 2M roztoku allylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu. Roztok se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Reakční směs se ochladí na -15 °C a zředí se 100 ml heptanu. Za účelem neutralizace přebytku hořčíku se přidá po kapkách 300 ml vodného roztoku 10% hydrogensíranu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje směsí heptan 1/ethylacetát 2. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 22,96 g žádaného produktu. Výtěžek: 94 %.
-17CZ 299840 Bó t
Stupeň B:
22,96 g produktu z předchozího stupně se rozpustí pod atmosférou argonu ve 175 ml dimethyl5 formamidu. Přidá se 14,88 g imidazolu a potom se po kapkách přidá při teplotě 0 °C a pod argonem 23,31 ml difenylterc.butylsilylchloridu. Roztok se míchá 30 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs se zředí 400 ml směsi heptan l/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje dvakrát 200 ml molámího vodného roztoku dihydrogenfosforeěnanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 45 g pryskyřice, která se čistí chromatografií na silíkagelu ío eluováním směsí heptan 4/ethylacetát 1, Získá se 39,5 g žádaného produktu. Výtěžek 85 %. Stupeň C:
25,1 g pyridiniumchlorchromátu se suspenduje v 200 ml methylenehloridu. Potom se přidá 53,8 g molekulárních sít 4A, Potom se přidá do této suspenze 39,5 g produktu z předchozího stupně ve 100 ml methylenehloridu. Směs se míchá 3 hodiny. Suspenze se filtruje a následuje eluování směsí methylenchlorid 3% methanol. Filtrát se odpaří do sucha. Získaný zbytek (35 g) se filtruje na silíkagelu eluováním směsí heptan 4/ethylacetát 1.
Získá se 32,9 g žádaného produktu.
Výtěžek 87 %
Stupeň D:
32,5 g produktu z předchozího stupně se rozpustí v 250 ml tetrahydrofuranu. Potom se přidá po kapkách při teplotě -5 °C a pod argonem roztoku 60 ml methylmagnesiumbromidu v etheru (3M). Směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Přebytek hořčíku se neutralizuje při 0 °C vodným roztokem 10% hydrogens Íránu sodného. Přidá se 200 ml směsi heptan l/ethylacetát 2.
Organická fáze se promyje 200 ml vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného (M), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získaný produkt se překryje 200 ml směsi pentan/ether. Tak se získá 16,9 g žádaného produktu.
Výtěžek: 64 %.
v
-18CZ 299840 Bó
16,9 g produktu získaného v předchozím stupni se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu. Po 5 kapkách se při teplotě 0 °C a pod atmosférou argonu přidá 68 ml molárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá 30 minut při teplotě okolí. Přidá se 200 ml směsi heptan 1/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje 200 ml molárního roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Surový produkt se čistí chromatografíí na silikagelu eluováním směsí methylenchlorid 95/methanol 5J. Získá se io 10,1 g žádaného produktu.
Stupeň F:
10,15 g produktu z předchozího stupně se rozpustí ve 103 ml methylenchloridu. Pod atmosférou argonu a při teplotě okolí se přidá 55 ml triethylaminu a 103 ml dimethylsulfoxidu uloženém na molekulárních sítech. Roztok se ochladí na přibližně 5 °C v ledové vodní lázni a přidá se 19,77 g pyridinsulfurtrioxidu tak, aby teplota nepřestoupila 15 °C. Směs se míchá 1 hodinu. Reakční směs se vlije do 1 litru molárního vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, vodná fáze se extrahuje dvakrát směsí heptan 1/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Surový produkt se krystalizuje a překryje se pentanem. Tak se získá 6,8 g produktu.
Výtěžek: 68 %.
5,3 g produktu z předchozího stupně se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu. Potom se přidá při -6 °C a pod argonem 13,85 ml DIBAL. Po 1 hodině a 30 minutách míchání při 0 °C se reakce zakončí. Reakční směs se vlije do 100 ml IM roztoku vinanu sodno-draselného; vodná fáze se extrahuje směsí heptan 1/ethylacetát 2, Organická fáze se promyje 150 ml 10% vodného roztoku hydrogensíranu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 5,5 g produktu. Výtěžek: kvantitativní
-19CZ 299840 B6
5,5 g produktu z předchozího stupně se emulguje v 32 ml 0,05 N roztoku kyseliny sírové. Po
1 hodině a 30 minutách zahřívání na 70 °C se reakce zakončí. Teplota reakční směsi se upraví na teplotu okolí a neutralizuje se 0,6 g uhličitanu bamatého. Suspenze se míchá jednu hodinu při teplotě okolí (pH=7), potom se filtruje a odpaří do sucha, K vysušení produktu se provedou dvě destilace $ toluenem a následuje sušení a získá se 4,4 g produktu.
Výtěžek: 96 %
Příklad 6
7-[[6-Deoxy--4-0-methyl-5-C-(2-propenyl)-3-67-[[(2-propinyloxy)amino]karbonyl-.beta.D-glukopyranosyl]oxy]-4-hydróxy-8-methyl-3-[l-[(2-propitíyloxy)imino]ethyl]-277-lbenzopyran-2-on a 15 7-[[6-Deoxy-4-ť3-methyl-5-C-(2-propenyl)-3-C?-[[(2-propinyloxy)amino] karbony l-.betaD-glukopyranosy l]oxy]^l-hydroxy-3-[ 1 -(methoxyimino)ethy l]-8-methy 1-27/-1 -benzopyran2-on
4,4 g produktu přípravy 4 v roztoku se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu. Potom se přidá při teplotě okolí a pod argonem 7,33 g kumarinu (7-hydroxy-3~[(methoxyimino)methyl]-8methyM-(2-propenyloxy)-2í7-l-benzopyran-2-on) připraveného jak je popsáno v přípravě 8 mezinárodní patentové přihlášky WO 97/47634 a 6,29 g trifenylfosfinu. Suspenze se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá 3,73 ml DEAD. Suspenze se míchá jednu hodinu při teplotě okolí. Přidá se dalších 6,06 g trifenylfosfinu a při 0 °C 3,11 ml DEAD. Po 1 hodině míchání při teplotě okolí se přidá 50 ml pentanu k vysrážení redukované DEAD. Suspenze se filtruje, filtrát se odpaří do sucha a čistí se na silikagelu za použití eluentu směsi toluenu v 3% a potom 6% isopropyl30 alkoholu. Získá se 7,1 g produktu. Produkt se filtruje na silikagelu 60 eluováním směsí ether/heptan a potom etherem. Získá se 6,13 g žádaného produktu.
-20CZ 299840 Bó g produktu z předchozího stupně se rozpustí v 75 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 3,86 g karbonylimidazolu a reakční směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Reakční směs se zředí lOOml směsi heptan l/ethylacetát2. Organická fáze se promyje 10% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 4,94 g žádaného produktu.
Stupeň C:
ío
4,94 g produktu z předchozího stupně se rozpustí ve 120 ml tetrahydrofuranu. Při teplotě 0 °C se přidá 8,44 ml di i sopropy laminu a 1,05 g tetrakistrifenylfosfin palladia. Směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs se zředí 50 ml směsi heptan l/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje 10% vodným roztokem hydrogensíranu sodného, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 5,5 g surového produktu, který se čistí na silíkagelu eluováním směsí methylenehloridu s 2% acetonu. Získá se 3,1 g žádaného produktu.
Stupeň D:
0,65 g produktu z předchozího stupně se rozpustí v 6,5 ml pyridinu sušeného nad draslíkem. Při teplotě okolí se přidá 1,5 g hydrochloridu propargyl hydroxy laminu a 0,149 g chloristanu. Směs se míchá při teplotě okolí 48 hodin a potom následuje zředění směsí heptan l/ethylacetát 2 a organická fáze se promyje 10% roztokem hydrogensíranu sodného, suší se nad síranem hořečna25 tým. Získá se 1,8 g produktu, který se čistí chromatografií na silíkagelu eluováním směsí methylenchlorid 80/terc.butylmethylether 20. Získá se 200 mg 3-izomeru žádaného produktu a 500 mg 2-izomeru žádaného produktu.
-21 CZ 299840 B6
Stupeň E:
0,5 g 2-izomeru získaného v předchozím stupni se rozpustí v 10 ml methylenchloridu pod atmo5 sférou argonu. Přidá se 100 μΐ DBU. Směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí a následuje zředění směsí 50 ml heptan 1/ethylacetát 3 a organická fáze se promyje IM roztokem dihydrogensíranu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získaný produkt se rozpustí v 5 ml ethanolu. Potom se přidá při teplotě okolí 0,72 g hydrochloridu methy Ihydroxy 1aminu a 0,94 g octanu sodného. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí a následuje io zředění 50 ml směsi heptan 1/ethylacetát 3 a organická fáze se promyje IM roztokem dihydrogensíranu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 0,45 g surového produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí methylenchlorid
80/terc.butylmethylether 20. Získá se 100 mg žádaného produktu,
Příprava 5 Stupeň A:
20,4 g 2-'<9-metliyl-3,4-G-(l~methylethyHdcn)-A-arabinózy se rozpustí pod atmosférou argonu ve 250 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 100 ml 2M roztoku vinylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu a potom 200 ml 1,7M roztoku chloridu hořečnatého v tetrahydrofuranu! 0,34 molů se přidá při 0 °C pod argonem. Roztok se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Reakční směs se ochladí na -15 °C a zředí se 100 ml heptanu. Za účelem neutralizace přebytku hořčíku se přidá po kapkách 300 ml směsi 20% molámího vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu v tetrahydrofuranu. Hořečnaté soli se vysráží. Přidá se 200 ml směsi heptan 1/ethylacetát 2 a 150 ml 10% roztoku hydrogensíranu sodného. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Tak se získá 19,3 g žádaného produktu.
Výtěžek 83 %.
-77 CZ 299840 Bó
Stupeň B:
19,3 g produktu z předchozího stupně se rozpustí ve 150 ml dimethylformamidu. Přidá se 10,8 g imidazolu a potom se po kapkách přidá při teplotě 0 °C a pod argonem 23,4 ml.difenylterc.butylsilylchloridu. Roztok se míchá 30 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs se zředí 400 ml směsi heptan 1/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje IM vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 30,2 g pryskyřice, která se čistí chromatografíí na silikagelu eluováním směsí heptan 4/ethylacetát 1. Získá se 30,2 g io žádaného produktu.
Výtěžek 77 %.
Stupeň C:
19,1 g pyridiniumchlorchromátu se suspenduje v 250 ml methylenchloridu. Potom se přidá 40 g molekulárních sít 4A. Potom se přidá do této suspenze 28,19 g produktu z předchozího stupně ve 100 ml methylenchloridu. Po 4 hodinách míchání směsi se reakce dokončí, Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí heptan/ethylacetát 6-1. Získá se 10,5 g žádaného produktu.
Výtěžek 36 %.
g produktu z předchozího stupně se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu. Potom se přidá po kapkách při teplotě -5 °C a pod argonem roztoku 14 ml methylmagnesiumbromidu v etheru (3M). Směs se míchá při teplotě 0 °C 30 minut a přebytek hořčíku se neutralizuje vodným roztokem 10% hydrogensíranu sodného. Přidá še 200 ml směsi heptan 1/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje 200 ml IM vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získaný produkt se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu eluováním směsí heptan 4/ethylacetát 1. Získaný surový produkt se překryje pentanem. Tak se získá 2,76 g žádaného produktu.
Výtěžek: 27 %.
-23CZ 299840 B6
2,79 g produktu získaného v předchozím stupni se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu. Po kapkách 5 se při teplotě 0 °C a pod atmosférou argonu přidá 11,8 ml molámího roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Přidá se 200 ml směsi heptan l/ethylacetát 2, Organická fáze se promyje 200 ml molámího roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Surový produkt se čistí chromatografií na silíkagelu eluováním směsí methylenchlorid 95/methanol 5. Získá se 1,2 g ío žádaného produktu.
Stupeň F;
1,2 g produktu z předchozího stupně se rozpustí ve 12,5 ml methylenehloridu. Pod atmosférou argonu a při teplotě 0 °C se přidá 6,67 ml triethylaminu a 12,5 ml dimethylsulfoxidu uloženém, na molekulárních sítech. Roztok se ochladí na přibližně 5 °C v ledové vodní lázni a přidá se 2,39 g pyridinsulfurtrioxidu tak, aby teplota nepřestoupila 15 °C. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Reakční směs se vlije do 1 litru molámího vodného roztoku dihydrogenfosforeěnanu sod20 něho, vodná fáze se extrahuje dvakrát směsí heptan l/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Surový produkt se překryje pentanem. Tak se získá 0,75 g žádaného produktu.
Výtěžek: 68 %.
Stupeň G:
0,73 g produktu z předchozího stupně se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu. Potom se přidá při 6 °C a pod argonem 2,5 ml 1,5M roztoku DIBAL v toluenu. Směs se míchá 1 hodinu 30 minut při -6 °C. Reakční směs se vlije do ÍM roztoku vinanu sodno-draselného; vodná fáze se extrahuje směsí heptan l/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje vodným roztokem 10% hydrogensíranu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získaný produkt se překryje pentanem. Získá se 0,95 g žádaného produktu.
Výtěžek: kvantitativní
-24CZ 299840 B6
0,9 g produktu z předchozího stupně se emulguje v 5 ml 0,05N roztoku kyseliny sírové. Po 5 1 hodině zahřívání na 70 °C se reakce zakončí. Teplota reakční směsí se upraví na teplotu okolí, extrahuje se pentanem a vodná fáze se neutralizuje 0,1 g uhličitanu bamatého. Suspenze se míchá jednu hodinu při teplotě okolí (pH=7), potom se filtruje a odpaří do sucha. K vysušení produktu se provedou dvě destilace s toluenem a následuje solubilizace v methylenchloridu, sušení roztoku nad síranem hořečnatým a odpaření do sucha. Získá se 0,5 g žádaného produktu, io Výtěžek: 86 %
Příklad 7
7-[[6-Deoxy-5-C-OthenyM-ť9-methyl-3-ř?-[[(2-propinyloxy)amino]karbonyl-beta-D15 glukopyranosyl]oxy]^-hydroxy-3-[l-(methoxyÍmino)ethyl]-8-methyl-2//-l-benzopyran-2_ on
Stupeň A:
0,5 g produktu přípravy 5 se rozpustí v 17 ml methylenchloridu. Potom se přidá pří teplotě okolí a pod argonem 0,89 g kumarinu připraveného jak je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/47634 a 0,76 g trífenylfosfinu. Suspenze se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá 0,45 ml DEAD. Suspenze se míchá jednu hodinu při teplotě okolí. Přidá se dalších 0,63 g trifenylfosfínu a při 0 °C 0,37 ml DEAD. Získá se žlutý roztok. Po 1 hodině míchání při teplotě . okolí se přidá 10 ml pentanu k vysrážení redukované DEAD. Suspenze, se filtruje, filtrát se odpaří do sucha a čistí se chromatografií na silikagelu za použití eluentu směsi toluen 97/isopropylalkohol 3 (eluce se zakončí s 6 %). Produkt získaný ve směsi se filtruje na silikagelu 60 eluováním směsí ether 1/heptan 2 a potom etherem. Získá se 0,55 g bílých krystalů. Výtěžek 47 %.
0,55 g produktu z předchozího stupně se rozpustí v 7 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 0,364 g karbony 1 imidazolu a reakční směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Reakční směs se
-25CZ 299840 B6 zředí 40 ml směsi heptan 1/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje 50 ml 10% vodného roztoku hydrogensíranu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 0,5 g žádaného produktu.
Výtěžek: 88 %.
0,5.g produktu z předchozího stupně se rozpustí ve 12 ml tetrahydrofuranu. Při teplotě 0 °C se přidá 0,82 ml diisopropylaminu a 0,11 g tetrakistrifenylfosfin palladia (0,1 ekvivalentu). Směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs se zředí 50 ml směsi heptan 1/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje 50 ml 10% vodného roztoku hydrogensíranu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 0,58 g surového produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí heptan 3/ethylacetát 1. Získá se 0,257 g žádaného produktu.
Výtěžek 57 %.
Stupeň D:
0,257 g produktu z předchozího stupně se rozpustí v 2,5 ml pyridinu sušeného nad draslíkem. Potom se přidá 0,58 g hydrochloridu propargylhydroxylaminu a 0,057 g chloristanu litného. Směs se míchá při teplotě okolí 48 hodin a potom následuje zředění směsí heptan 1/ethylacetát 2 a organická fáze se promyje 10% roztokem hydrogensíranu sodného, suší se nad síranem hořeč25 natým. Získá se 0,28 g žádaného produktu. Získaný surový produkt se rozpustí v 5 ml ethanolu a přidá se 0,45 g hydrochloridu methy í hydroxy laminu a 0,56 g octanu sodného. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí a následuje zředění směsí heptan 1/ethylacetát 2 a organická fáze se promyje dihydrogenfosforečnanem sodným (IM roztok), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 0,3 g surového produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí methylenchlorid 80/ethylacetát 19/kyselina octová 1. Získá se 0,090 g žádaného produktu.
Výtěžek: 31 %'.
-26CZ 299840 B6
Příprava 6
10,5 g se rozpustí ve 110 ml tetrahydrofuranu. Pod argonem a při teplotě -6 °C se přidá 329 ml 0,135M roztoku tetrahydroborohydridu zinečnatého v etheru. Směs se míchá 30 minut bez ledové lázně a reakce se pak zakončí. Přidá se roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (M). Vodná fáze io se extrahuje směsí heptan 1/ethylacetát 2. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým odpaří se do sucha. Získá se 10,5 g žádaného produktu, který se čistí chromatografíí eluováním směsí heptan 4/ethylacetát 1. Tak se získá 8,75 g žádaného produktu.
Výtěžek: 83 %.
9,75 g produktu z předchozího stupně se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu. Pod argonem a při teplotě 0 °C se přidá 37 ml molárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po
30 minutách míchání při 0 °C se přidá 200 ml směsi heptan 1/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje 200 ml molárního vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Surový produkt (10,5 g) se čistí chromatografíí na silikagelu eluováním směsí methylenchloridu v 20% acetonu. Tak se získá 3,6 g žádaného produktu. Výtěžek: 78%.
Stupeň C:
30,57 g produktu z předchozího stupně se rozpustí v 38 ml methylenchloridu. Pod argonem a při 30 teplotě okolí se přidá 20,5 ml triethylaminu a 38 ml dimethylsulfoxidu. Roztok se ochladí na přibližně 5 °C a přidá se 7,6 g pyridin sulfurtrioxidu tak, aby teplota nepřestoupila 15 °C. Směs se míchá 2 hodiny. Reakční směs se vlije do 500 ml molárního vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, vodná fáze se extrahuje dvakrát směsí heptan 1/ethylacetát 2. Organická
Tážě~še promyje dvakrát 500 ηιΓνοΗγ, suší se nad síranem fióřěěňátým^rodpařfsé do sucha. 35 Surový produkt se krystalizuje a překryje se pentanem. Získá se 1,92 g žádaného produktu.
Výtěžek: 56 %.
-27CZ 299840 B6
1,9 g produktu z předchozího stupně se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu. Pod argonem a při °C se přidá 6,66 ml 1,5 M roztoku DIBAL v toluenu. Směs se míchá 1 hodinu a 30 minut. Reakční směs se vlije do 100 ml IM roztoku vinanu sodno-draselného; vodná fáze se extrahuje směsí heptan 1/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje 150 ml vodného 10% roztoku hydrogensíranu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 1,9 g žádaného io produktu.
Výtěžek: kvantitativní.
Stupeň E:
1,95 g produktu z předchozího stupně se emulguje v 11,5 ml 0,05N roztoku kyseliny sírové a následuje zahřívání na 70 ĎC po dobu 1,5 hodiny a potom se teplota směsi upraví na teplotu okolí. Reakční směs se neutralizuje 0,3 g uhličitanu draselného. Suspenze se míchá jednu hodinu při teplotě okolí (pH=7), potom se filtruje a odpaří se do sucha. K získání suchého produktu se provedou dvě destilace s toluenem. Po vysušení (přes noc při teplotě 40 °C v přítomnosti P2O5) se získá 1,2 g žádaného produktu.
Výtěžek: kvantitativní.
Příklad 8
7-[(6-Deoxy-6-C-methyM-0-methyl-3-<9-[[(2-propinyloxy)amino]karbonyl-.alťa.-Lmanopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-methyl-3-[l-[(2-propinyloxy)imino]ethyl]-2/7-lbenzopyran-3-yl]-2-on
7-[(6-Deoxy-6-C-methyl-4-<9-methyl-3-0-[[(2-propinyloxy)amino]karbonyl-.alfa.-L30 manopyranosyl] oxy]-4-hyd roxy-3-[l-(methoxy imino)ethyl]-8-methy 1-2/7-l-benzopyran-3yl]-2-on
-28CZ 299840 Bó
1,16 g produktu přípravy 6 se rozpustí v 25 ml methylenchloridu. Potom se přidá při teplotě okolí a pod argonem 2,19 g kumarínu (7-hydroxy-3-[(methoxyimino)methyl]-8-methyl-4-(2-propenyloxy)-27í-l-benzopyran-2-on) připraveného jak je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/47634 a 1,89 g trifenylfosfinu. Suspenze se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá 1,12 ml DEAD. Suspenze se míchá jednu hodinu při teplotě okolí. Přidá se dalších 1,58 g trifenylfosfinu a při 0 °C 0,93 ml DEAD. Po 1 hodině míchání při teplotě okolí se přidá 50 ml pentanu k vysrážení redukované DEAD. Suspenze se filtruje, filtrát se odpaří do sucha a čistí se na silikagelu za použití eluentu směsi toluenu v 3% isopropylalkoholu. Získá se 0,870 g bílých io krystalů a 0,850 g směsi obsahující stopy redukované DEAD. Produkt se filtruje rychle na 100 g silikagelu 60 eluováním s etherem. Získá se 0,4 g žádaného produktu.
Celková hmotnost: 1,27 g.
Výtěžek 44 %.
Stupeň B:
1,27 g produktu z předchozího stupně se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 0,85 g karbónyl imidazolu a reakění směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Reakční směs se zředí 50 ml směsi heptan 1/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje 50 ml 10% vodného roztoku hydrogensíranu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 1,41 g žádaného produktu.
Výtěžek: kvantitativní.
Stupeň C:
0,6 g produktu z předchozího stupně se rozpustí v 6,5 ml pyridinu sušeného nad draslíkem. Potom se při teplotě okolí přidá 1,5 g hydrochloridu propargy Ihydroxy laminu a 0,149 g chlorista30 nu litného. Směs se míchá 48 hodin při teplotě okolí a následuje zředění směsí heptan 1/ethylacetát 2 a organická fáze se promyje 10% roztokem hydrogensíranu sodného a suší se nad síranem hořečnatým, Získá se 1,8 g produktu, který se chromatografuje na silikagelu eluováním směsíméthýtenchroriď80/ětKýlácetát 19/ kyselinaoctovál? Získá se Γ86 mg~iš6meru-3 žádaného produktu a 400 mg isomeru-2.
Výtěžek: 74 % otevřením uhličitanu, z něho je 30 % isomeru-3.
-29CZ 299840 B6
0,4 g produktu z předchozího stupně (isomer-2) se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a přidá se
100 μΐ DBLI. Směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí a následuje zředění směsí heptan 1/ethylacetát 2 a organická fáze se promyje 1 M roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, suší se nad síranem hořeěnatým a odpaří se do sucha, Ve 100 ml nádobě se rozpustí 0,4 g dříve získané směsi ve 100 ml ethanolu. Při teplotě okolí se přidá 0,59 g hydrochloridu methylhydroxylaminu a io 0,76 g ocťanu sodného. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí a následuje zředění směsí heptan 1/ethylacetát 2 a organická fáze se promyje 1 M roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 0,45 g surového produktu, který se čistí na silikagelu směsí methylenchlorid 80/ethylacetát 19/kyselina octová 1 jako eluentu. izoluje se pouze očekávaný izomer-3. Získá se 0,140 g produktu.
Výtěžek, 37 %.
Příprava 7
Stupeň A
26,8 g produktu se rozpustí pod argonem v 250 ml tetrahydrofuranu. Při teplotě 0 °C a pod atmosférou argonu se přidá 400 ml IM roztoku ethylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu.
Roztok se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Reakční směs se ochladí na 0 °C a zředí se 100 ml heptanu. Za účelem neutralizace přebytku hořčíku se přidá po kapkách 300 ml molámího roztoku dihydrogenfosforečnanu. Hořečnaté soli se vysráží. Přidá se 200 ml směsi heptan 1/ethylacetát 2 a 150 ml 10% roztoku hydrogensíranu sodného. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Tak se získá 29 g žádaného produktu, kteiý se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí-heptan 1/ethylacetát 4. Získá se 17 g žádaného produktu.
Výtěžek 52 %.
-30CZ 299840 B6
Stupeň B:
16,7 g produktu z předchozího stupně se rozpustí pod argonem ve 150 ml dimethylformamidu.
Přidá se 10,07 g imídazolu a potom se po kapkách přidá při teplotě 0 °C a pod argonem během 30 minut 19,23 ml difenylterc.butylsilylchloridu. Roztok se míchá 1 hodinu 30 minut při teplotě okolí. Reakční směs se zředí 400 ml směsi heptan 1/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje 1 M vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 38 g produktu, který se čistí chromatografíí na silikagelu eluováním io směsí methylenchloridu s 10 % acetonu. Získá se 33,32 g žádaného produktu.
Výtěžek: kvantitativní.
Stupeň C:
22,57 g pyridiniumchlorchromátu (0,104 mol) se suspenduje v 300 ml methylenchloridu. Potom se přidá 110 g molekulárních sít 4A. Potom se přidá do této suspenze 33 g produktu z předchozího stupně ve 100 ml methylenchloridu. Po 3 hodinách míchání směsi při teplotě okolí se suspenze filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Získaný zbytek (35 g) se čistí na silikagelu eluováním směsí heptan 4/ethy laeetát 1. Získá se 27 g žádaného produktu. Výtěžek 83 %.
Stupeň D:
6,5 g produktu z předchozího stupně se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu. Potom se přidá po kapkách při teplotě -5 °C a pod argonem 17,52 ml 3M roztoku methylmagnesiumbromidu v etheru. Směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Přebytek hořčíku se neutralizuje při 0 °C molámím vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného. Přidá se 200 ml směsi heptan 1/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje 200 ml ÍM vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získaný produkt se překryje pentanem. Tak se získá 14,85 g žádaného produktu.
Výtěžek: 87 %.
-31CZ 299840 B6
Stupeň E:
l·.14,85 g produktu získaného v předchozím stupni se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu. Po kapkách se pří teplotě 0 °C a pod atmosférou argonu přidá 33 ml molámího roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá 30 minut při teplotě okolí a reakce se zakončí. Přidá se 200 ml směsi heptan l/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje 200 ml molárního roztoku dihydrogenfosforeěnanu sodného, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se do sucha. Surový produkt se čistí na silíkagelu eluováním směsí methylenehloridu s 15 % acetonu a potom 30 % acetonu. Získá se 7,85 g žádaného produktu.
Výtěžek: kvantitativní.
Stupeň F:
7,85 g produktu z předchozího stupně se rozpustí v 82,5 ml methylenehloridu. Pod atmosférou argonu a při teplotě okolí se přidá 44,5 ml triethylaminu a 82,5 ml dimethylsulfoxidu uloženém na molekulárních sítech. Roztok se ochladí na přibližně 5 °C v ledové vodní lázni a přidá se
15,8 g pyridinsulfurtrioxidu tak, aby teplota nepřestoupila 15 °C. Směs se míchá 1 hodinu.
Reakční směs se vlije do l litru molámího vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, vodná fáze se extrahuje směsí heptan l/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Surový produkt se překryje pentanem. Tak se získá 5,77 g žádaného produktu.
Výtěžek: 80 %.
5,46 g produktu z předchozího stupně se rozpustí v 25 ml tetrahydrofuranu. Potom se přidá při 30 0 °C a pod argonem 16,7 ml 1,5M roztoku DIBAL v toluenu. Směs se míchá 1 hodinu 30 minut při 0 °C. Reakční směs se vlije do 250 ml ÍM roztoku vinanu sodno-draselného; vodná fáze se extrahuje směsí heptan l/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje 150 ml vodného roztoku 10% hydrogensíranu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 5,5 g žádaného produktu.
Výtěžek: kvantitativní.
-32CZ 299840 B6
Stupeň H:
5,5 g produktu z předchozího stupně se emulguje v 32 ml 0,05 N roztoku kyseliny sírové. Po 5 1 hodině 30 minut zahřívání na 70 °C se reakce zakončí. Teplota reakční směsi se upraví na teplotu okolí, extrahuje se pentanem a vodná fáze se neutralizuje se 0,6 g uhličitanu bamatého.
Suspenze se míchá jednu hodinu při teplotě okolí (pH=7), potom se filtruje na miliporózním filtračním papíru a odpaří do sucha. K vysušení produktu se provedou dvě destilace s toluenem a následuje sušení roztoku při 40 °C v přítomnosti P2O5. Získá se 4,8 g bílého gumovitého zbytku.
io Výtěžek: kvantitativní.
Příklad 9
3'-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-ethyM-O-methyl-beta.-D15 glukopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-methyl-3-[ 1 -[(2-prop iny loxy) imino] ethy 1]-2H-1 -benzopyran-2-onu '-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-ethyM-ť9-methyl-beta.-Dgl ukopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-3-[ 1 -(methoxy im i no)ethyl]-8-methy 1-2H-1 -benzopyran-2onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-ethyl—f-O-methyl-.beta.-Dglukopyranosyl]oxy]^-hydroxy-3-[l-(ethoxyimino)ethyl]-8-methyl-2//-l-benzopyran-2onu
Stupeň A:
4,8 g produktu přípravy 7 se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu. Při teplotě místnosti a pod argonem se přidá 9,98 g kumarinu a 7,23 g trifenylfosfinu. Suspenze se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá 4,34 ml DEAD. Slabě žlutá suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Přidá se dalších 6 g trifenylfosfinu a při 0 °C 3,57 ml DEAD. Získá se žlutý roztok. Po 1 hodině míchání při teplotě okolí se přidá 50 ml pentanu, aby se vysrážela redukovaná DEAD. Suspenze se filtruje, filtrát se odpaří do sucha a čistí se na 1,750 kg silikagelu 60 eluční směsí toluenu v 3% a potom 6% alkoholu. Získá se 10 g bílých krystalů obsahujících stopy redukované DEAD. Produkt se filtruje rychle na silikagelu eluční směsí heptan 1/ethylacetát 2, aby se odstranila reduko35 vana DEAD a potom směsí methylenchloríd 95/methanol 5 a získá se 7,3 g žádaného produktu. Výtěžek 58 %.
- 33 CZ 299840 B6
Stupeň B:
^/CHPh2
7,2 g produktu z předchozího stupně se přidá do 100 ml THF. Přidá se 4,41 g diimidazolkarbo5 nátu a následuje zahřívání při zpětném toku 1 hodinu. Reakční směs se vlije do 150 ml roztoku
10% hydrogenfosforečnanu a extrahuje se směsí hexanu a ethylacetátu a následuje sušení a získá se 7,1 g žádaného produktu.
Stupen C.
U?HPh
7,1 g produktu se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 0,7 g palladia na uhlíku a následuje zpracování v atmosféře vodíku. Po 3 hodinách míchání se reakce zakončí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Produkt se rekrystalizuje ze směsi ether/pentan. Získá se
4,75 g žádaného produktu.
Výtěžek: 95 %
Stupeň D:
1,5 g produktu získaného v předchozím stupni se rozpustí v 25 ml methylenchloridu. Po kapkách se při teplotě 0 °C a pod argonem přidá 0,99 g dimethylaminopyridinu a 0,38 g anhydridu kyseliny octové. Po 30 minutovém míchání při 0 °C se přidá 95 μί anhydridu kyseliny octové a 0,225 g dimethylaminopyridinu. Potom se směs míchá 45 minut. Reakční směs se zředí 100 ml směsi heptan 1/ethylacetát 2. Organická fáze se promyje dvakrát se 150 ml IM vodného roztoku d i hydrogen fosforečnanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Izoluje se očekávaný produkt. Získá se 1,56 g žádaného produktu.
Výtěžek: 93 %.
-34CZ 299840 B6
Stupeň E:
1,5 g produktu z předchozího stupně se rozpustí v 15 ml pyridinu sušeném nad draslíkem. Při teplotě místnosti se přidá 3,6 g hydrochloridu propargylhydroxylaminu a 0,36 g chloristanu litného. Reakční směs se míchá 48 minut při teplotě okolí a následuje zředění směsí heptan 1/ethylacetát 2 a organická fáze se promyje 10% roztokem hydrogensíranu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Získá se 1,8 g žádaného produktu, 200 mg tohoto surového produktu se čistí na silikagelu eluční směsí methylenchlorid 80/terc.butylether 20. Získá se 90 mg žádaného produktu, isomeru-3 a 75 mg isomeru-2.
Výtěžek 77 % 55/45 ve prospěch isomeru-3.
0,5 g produktu z předchozího stupně se rozpustí v 5 ml ethanolu. Při teplotě okolí se přidá 0,85 g hydrochloridu methylhydroxylaminu a 0,94 g octanu draselného. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí a následuje zředění směsí heptan/ 1 ethylacetát 2 a organická fáze se promyje IM dihydrogenfosforečnanem sodným, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Surový produkt se čistí na silikagelu eluováním směsí methylenchloridu s 20% terc.butylmethyletherem. Získá se 0,095 g žádaného produktu.
-35CZ 299840 B6
Postup se provede jak je uvedeno ve stupni F za použití 0,85 g hydrochloridu hydroxylaminu. Získá se 0,103 g požadovaného produktu isomeru-3.
Příklad 10
3'-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-ethyM-<9-methyl-.beta,-Dgulopyranosyl]oxy]-3-[l-(methoxyimino)propyl]^l-hydroxy-8-methyl-2/í-l-benzopyran-2onu io Stupeň A:
0,6 g produktu získaném ve stupni C příkladu 9 se rozpustí v 15 ml methylenchloridu. Po kapkách se při teplotě 0 °C a pod argonem přidá 0,36 g dimethylaminopyridinu a 0,20 g anhydridu kyseliny octové. Směs se míchá 30 minut při 0 °C a potom 1 hodinu při teplotě okolí. Reakční směs se zředí 100 ml směsi heptan 1 /ethylacetát 2. Organická fáze se promyje IM vodným roztokem dihydrogenfosforecnanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získá se 0,6 g žádaného produktu.
Výtěžek: 68 %.
20
Stupeň B:
0,6 g produktu z předchozího stupně se rozpustí v 6 ml pyridinu sušeném nad draslíkem. Potom se přidá 1,39 g hydrochloridu propargy Ihydroxy laminu a 0,13 g chloristanu litného. Reakční směs se míchá 48 minut při teplotě okolí a následuje zředění směsí heptan 1/ethylacetát 2 a organická fáze se promyje 10% roztokem hydrogensíranu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Získá se 0,56 g produktu, který se rozpustí v 10 ml ethanolu a přidá se 1,07 g hydrochloridu methylhydroxylaminu a 1,39 g oetanu sodného. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí a následuje zředění směsí heptan 1/ethylacetát 2 a organická fáze se promyje IM roztokem dihydrogenfosforecnanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. 0,45 g získaného surového produktu se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí methylenchloridu s 2% terc.butylmethyíetherem. Získá se 0,170 g žádaného produktu.
Podle dříve uvedených postupů se mohou připravit produkty odpovídající následujícímu vzorci:
ch3
PCCHžhN P
O(CH2)2N
. 77 _
O (C Η 2 )2 — C
Podle dříve uvedených postupů se mohou připravit produkty odpovídající následujícímu vzorci I
. 7« _
| Rl | R | R5 | R6 | r7 | R2 | R3 | z | Y | X |
| Η | CH3 | , OCH3. | CH3 | ; CH3 | : H | CH3 | H | 0' | OC2H5 |
| ch3 | H | . OCH3 | CH3 | CH3 | : H | CH3. | H | 0 | OC2H5 |
| C2H5 | H | OCH3 | CH‘3 | CH3 | H | CH3 | H | : o | OC2H5 |
| c2h$ | H | OCHj | CH3 | C'H'3 | H | CH3 | H | : 0 | NH2. |
| C2H5 | H, | OCH3 | CH3 | CH3 | H3 | H | ÓCH-2Bz | 0 | NH2 |
| -CH.2-C=CH2 | H | OCH3 | CH3. | CH,3 1 | H | CH3 | H | 0 | OC-2H5 |
| -ch2-c=ch2 | H, | OČH3 | CHS | CHS | H | . H | OCH2Bz | 0 | NH2 |
| H | OCH'3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | H | 0 | ' OC.2H5 | |
| H | .OCH3 | CH3 | CHj | H | . CH3 | H | 0 | ňh2 | |
| CH, X», | H | OCH3 | CH3. | CH3 | H | ch3 | H | 0 | OC2H.5 |
| ch3 : -ch2-\ ch3 | H | OCH3 | CH3. | CH} | H ; | CH3 | H | 0 | NH2 |
| H | OCH3 | CH3. | CH3 | H . | ; CH3 | H | 0 | . nh2 | |
| —CH2—<J | .H | OCHS | CH3 | CH3 | ' H | CH3 | OCH2Bz | 0 | nh2 |
| a | H | OCH3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | H | 0 | CH2CH3 |
| a | H | OCH’3 | CH3 | CH3 | H | X 1 | OCH-2Bz | 0 | nh2 |
. ΊΟ _
| Rl | R | R5 | R6 | R7 | : R2: | RJ | Ž | Y | X |
| a | H | OCH3 | CHj | CHJ | H | CHJ | H | 0 | *0 |
| -CHz-GsCH | H | OCH3 | CHj | CHJ | H | CH3 | H | 0 | CH2 |
| -CH2-C=CH | H- | OCH3 | CHj | CHj | H | CHj | H | 0 | OC2H5 |
| -CH2-C=ČK | H | OCH3 | ;:CH3 | CH3 | H | CH3 | . H | : 0 | N(CH2) 2NH'2 |
| -CH2-CsCH | H | OČH3 . | CH3 | CH3 | H | ČH'3 | H | 0 | -NOCH3 |
| ?H3 | H | OCH3 | CH3, | CHJ | • H | CH3 | Η | 0 | ch3 |
| ch3 | H | OCH3 | ch3. | CH3 | ϊ H | CH3 | H | HOCH 3 | OC.2H5 |
| θΗ3 | H | ÓCH3’ | chj | CHJ | H | čh3 | H | 0 | OC2H.5 |
| ?H3 | H | 0CH3 | CH3 | ch3 | , H | CH3 | H | 0' | NH2 |
| H | OCHj | ch3 | ch3 | H | CHj | . H | 0 , | O N(CH2)2-ř<> | |
| CH3-C=C-CH2- | H . | OCH3: | CHj | ch3 | ' H | CH3 | ; H | 0 | OC2H5 |
| CH3-C.SC-CH2·- | H- | OCHJ i | CHJ | 'CH3 | ... -H | CH3 | .. H | . 0 | NH2. . |
| N~O | H | OCH3 | CHj | .chj | H | CH3 | i H | 0 | OC2-H5 |
| N=C- | H | OCH3 | CHJ | CH3 | H | CH3 | H | ó | NH2 |
| Rl | R | R$ ” | R6 | R7 | R2 | R3 | Z | Y | X- |
| N-C- .. | H | OCH3' | CH3 | CH3 | H | CH3: | H | 0 | N(CH2)2-I<> |
| Ok' | H | : 0CH3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | . Ή | ó | OC2H5 |
| C1CH2-CH2“ : | H | 0CH3. | CH3/ | CH_3 | H | ČH3 | H | 0 | OC2H5 |
| C1CH2’CH2- | : H 1 | 0CH3 | C2H5; | C2H.5 | i H. | CH3 | H | 0 | OC2H5 |
Podle dříve uvedených postupů se připraví následující produkty:
3-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 3-[l-[[(5-chlor-l,2,3-thÍadÍazol-4-yl)methoxy]iinino]ethyl]-7-[(6-deoxy-5-C-methyM-P-methyl-.alfa.-L-lyxo—hexapyranosyl)oxy]^khydroxy-8-methy 1-2/7-1 -benzopyran-2-onu
3-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 3-[l-[(kyanomethoxy)imino]ethyl]-7-[(6-deoxy10 5-C-methyl-4-č7-methyl-. alfa-L-lyxo-hexapyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methy1-2/7-lbenzopyran-2-onu
3-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 3-[l-[(2-aminoethoxy)imino]ethyl]-7-[(6-deoxy-5C-methyM-methyl-.alfa-L-lyxo-hexapyranosyl)oxy]^4-hydroxy-8-methyl-2//-l-benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[[6-deoxy~5-C-methyl—4-ť3-methyl-.alfa.-Llyxo-hexapyranosyl)oxy]^-hydroxy-8-methyl-3-[l~[(2-hydroxyethoxy)imino]ethyI]-2/7-lbenzopyran-2-onu
-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-Č)-methyl-alfa-Llyxo-hexapyranosyl)oxy]^4-hydroxy-8-methyl-3-[l-[[(3-piperidinyl)oxy]imino]ethyl]-2/7-l20 benzopyran-2-onu (isomer B)
3'-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyM-(9-methyl-.alfa.-Llyxo-hexapyranosyl)oxy]“4-hydroxy-8-methyl-3-[l-[[(3-piperidinyl)oxy]ímino]ethyl]-2/7-lbenzopyran-2-onu (isomer A)
3'-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-alfa-L25 lyxo-hexapyranosyl)oxy]-4-4iydroxy-8-methyl-3-[ l-[( l-methylethyloxy)irnino]ethyl]-2//-lbenzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 3-[l-[(cyklobutyloxy)imino]ethyl]-7-[(6-deoxy5-C-methyM-<9-methyl-alfa.-L-lyxo-hexapyranosyl)oxy]—4-hydroxy-8-methyl-2/7-lbenzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyM-0-methyl-.alfa-Llyxo-hexapyranosyl)oxy]^t-hydroxy-8-methyl-3-[l-(propoxyimino)ethyl]-27/-l-benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyI-4-0-methyl-.alfa.-Llyxo-hexapvranosy!)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-3-[l-[2,2,2-trifluorethoxy)imono]cthyl]-2/735 l-benzopyran-2-onu
-41 CZ 299840 B6
3'-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-(2-methyl-.aIfa-LIyxo-liexapyranosyl)oxy]^l-hydroxy-8-methyl-3-[l-[[(pentafluorfenyl)methoxy]imono]ethy 1 j—2 TY— 1 -benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-prop iny loxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-ť3-methyl-.alfa-L5 lyxo-hexapyranosyl)oxy]^4-hydroxy-8-methyl-3-[l-[[3-[zH3-pyrÍdyl)-l//-imidazol-lyl]propoxy]imino]ethyl]-2//-l-benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-prop iny loxy )karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyM—<3-methyl-alía.-Llyxo-hexapyranosyí)oxy]^l_hydroxy-8-methyl-3-[l-[[2-[(l-piperidinyl)ethoxy]-imino]ethyl]-2//-l-benzopyran-2-onu
3-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyM-<9-methyl-alfa.-L~ lyxo-hexapyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyI-3-[l-[[2-(4-morfolinyl)ethoxy]-imino]ethyl]2H-1 -benzopyran-2-onu
3-Ester (2-propinyIoxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-alfa-Llyxo-hexapyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-3-[l-(methoxyimino)propyl]-2tf-l-benzo15 pyran-2-onu
3-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-.alfa.-Llyxo-hexapyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-3-[l-[(2,2,2-trifluorethoxy)imino)propyl]-2//1 -benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-<9-methyl-alfa.-L20 lyxo-hexapyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-3-;[l-(propoxyimino)propyl]-2//-l-benzopyran-2-onu
3-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-<9-methyl-alfa.-Llyxo-hexapy ranosyl)oxy]-3-[l-( ethoxy imino)propyl]^k-hydro xy-8-methy 1-2//- 1-benzopyran-2-onu
7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-C)-methyl-3-0-[[(2-propinyloxy)amino]-karbonyl].alfa.-L-lyxohexapyranosyl)oxy]-3-[l-(ethoxymethoxy)imino]ethyl]-4-hydroxy-8-methyl-2//-l-benzopyran-2-on
7-[[6-deoxy-5^C-methyl-4-ť3-methy]-3-0-[[(2-propinyloxy)-propinyloxy)amino]karbonyl].alfa-L-lyxo-hexapyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-3-[l-[[(2-methyM-thiazolyl)30 methoxy] imino]ethyl]-2//-l-benzopyran-2-on
3-Ester (2-propinyíoxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyl^í-<9-methyl-.alfa.-Llyxo-hexapyranosyI)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-3-[l-[[(2-thiazolyl)methoxy]imino]ethyl]-2tfl-benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-rnethyM-O-methyl-. alfa-L35 lyxo-hexapyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-3-[ l-[[(3-furanyl)methoxy]imino]ethyl]-2//1 -benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-mcthyl-4-O-methyl-.alfa-Llyxo-hexapyranosyl)oxy]~4-hydroxy-8-methyl-3-[ 1 -[[(3-thienyl)methoxy] imino]ethyl]-2//1 -benzopyran-2-onu
3'-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(ó-deoxy-5-C-methyM~0-methyl-alfa-Llyxo-hexapyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-3-[l-[[(2-furanylmethoxy)imino]ethy1]-2//-lbenzopyran-2-onu
3-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-(?-rnethyl-alfa.-Llyxo-hexapyranosy l)oxy]-4-hydroxy-3-[ 1 -[[(3,5-dimethy lisoxazoM-y l)methoxy] imino]45 ethy lj-8-methy 1-2//--l-benzopyran-2-onu
-42CZ 299840 B6
3-Ester (2-propínyloxy)karbamové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyM-O methyl-.alfa.-Llyxo-hexapyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-3-[l-(fenoxyimino)ethyl]-2Jf/-l-benzopyran2-onu
Methyl [[[l-[7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-3-0-[[(2-propinyloxy)amino]karbo5 nyl].alfa.-L-lyxo-hexapyranosyl)oxy]^-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2//-l-benzopyran-3-vl]ethyliden]-amino]oxy]acetát
Příklady farmaceutických prostředků
Připraví se tablety obsahující
Produkt příkladu 1 150 mg
Excipient s.g.t 1 g
Složení excipientů: škrob, talek, stearát hořečnatý
Produkt příkladu 5 150 mg
Excipient s.g.t. 1 g
Složení excipientů: škrob, talek, stearát hořečnatý Obdobně se připraví injekční roztoky ze solí.
Farmakologické studie produktů podle vynálezu A - Způsob ředění v kapalném prostředí
Připraví se soubor zkumavek, do nichž se vnesou stejná množství sterilního živného prostředí.
Do každé zkumavky se rozdělí zvyšující se množství studovaného produktu a pak se každá zkumavka naočkuje bakteriálním kmenem. Po inkubaci po dobu 24 hodin v sušičce při 37 °C se zjistí inhibice růstu prosvícením umožňujícím stanovit minimální inhibiční koncentraci (M.l.C) vyjádřené v mikrogramech/cm3.
Aktivita in vitro
MIC v pg/ml
Na následujících kmenech;
| Př. 1 | Př. 2 | Př. 3 | Př. 4 | |
| Staph. aureus 011 HT 18 | . .. 0,04. | ,0,04 | 0,04 | . , 0,04 |
| Staph. epidermidis 0126042 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,15 |
| Staph. coag. Negative 012HT5 | 0,3 | 0,04 | 0,15 | , 0,15 |
| Strepto. pyogene 02A1UC1 | 0,6 | 0,3 | 0,6 | 0,6 |
| Strepto. pneumoniae 030BI2 | 0,04 | 0,08 | 0,08 | 0,15 |
| Entero faecium 02D3IP2 | 0,08 | 0,6 | 1,2 | 1,2 |
| Entero faecalis 02D2UC5 | 0,3 | 1,2 | 1,2, | 1,2 |
B - Inhibice gyrázy B
Produkty jsou inhibitory gyrázy B; dávka při 50% svinutí DNA je nižší než 5 μg/ml.
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Sloučeniny obecného vzorce I:kde- Y znamená atom kyslíku nebo skupinu N-Nalki nebo NOalk2, kde alk| a alk2 znamená alkylovou skupinu obsahující do 12 atomů uhlíku, případně přerušenou jedním nebo více atomy kyslíio ku, síry nebo dusíku, případně substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, arylovou skupinou případně substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, heterocyklickou skupinou nebo jednou nebo více skupinRb kde Ra a Rb jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující do 8 atomů uhlíku neboRa a Rb tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány heterocykl, který může obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo dusíku,X znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou, alkenyíovou, alkinylovou skupinu, případně přerušenou jedním nebo více atomy kyslíku, síry nebo dusíku, obsahující do 12 atomů uhlíku, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, heterocyklickou skupinou nebo jednou nebo více volnými nebo esterifikovanými OH, CN, NO2,RaRb kde Ra a Rb jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující do 8 atomů uhlíku neboRa a Rb tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány heterocykl, který může obsahovat 30 další heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo dusíku, nebo X znamená alkoxyskupinu nebo skupinu -C(=O)-NORe kde Re znamená alkylkovou skupinu obsahující do 8 atomů uhlíku, případně substituovanou jedním nebo více substituenty uvedenými shora, • 44CZ 299840 B6 .nebo X znamená NRcRd skupinu, kde Rc a Rd jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující do 12 atomů uhlíku případně substituovanou jedním nebo více substituenty uvedenými shora, nebo Rc a Rd tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány heterocykl, který může obsahovat další heteroatom vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry,5 - Z znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou OH skupinu,- R2 znamená atom vodíku nebo atom halogenu,- R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující do 8 atomů uhlíku nebo atom halogenu,- R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku, io - R] znamená atom vodíku, lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující do 8 atomů uhlíku, případně substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, CN skupinu nebo arylovou skupinu obsahující do 14 atomů uhlíku,- R3 znamená atom vodíku, O-alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku,-buď Ró znamená alkylovou nebo CH2-O-alky lovou skupinu, kde alkyl znamená alkylovou15 skupinu obsahuj ící do 8 atomů uhlíku,- R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující do 8 atomů uhlíku,- nebo R$ a R7 tvoří společně s atomem uhlíku, který je nese, kruh, obsahující do 8 atomů uhlíku, rovněž soli sloučeniny obecného vzorce I, pokud mají sloučeniny obecného vzorce I bazickou funkci.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány v nároku 1, kde Y znamená atom kyslíku.
- 3. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde Y znamená NO-alkyl skupinu, kde25 alkylová skupina obsahuje do 4 atomů uhlíku.
- 4. Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány v nároku 3, kde Y znamená skupinu NOC2H5.30
- 5. Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 4, kde X znamená alkylovou skupinu obsahuj ící do 4 atomů uhlíku a zejména je skupina CH3.
- 6. Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 4, kde X znamená skupinu NH2.
- 7, Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 4, kde X znamená1^°-NH(CH2j2:-N40
- 8. Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 7, kde R| znamená skupinuHC=C—CH^—
- 9. Sloučeniny obecného vzorce í, jak jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 8, kde R45 znamená atom vodíku.-45 CZ 299840 B6
- 10. Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 9, kde R3 znamená methylovou skupinu.
- 11. Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 10, kde Z 5 znamená atom vodíku.
- 12. Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 az 11, kde R2 znamená atom vodíku.io
- 13. Sloučeniny obecného vzorce 1, jak jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 12, kde R5 znamená skupinu OCH3.
- 14. Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 13, kde R$ znamená methylovou skupinu.
- 15. Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 14, kde R7 znamená methylovou skupinu.
- 16. Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 14, kde R7. 20 znamená ethylovou skupinu.
- 17. Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až .13, kde Re a R7 tvoří s atomem uhlíku, kterýje nese, cyklopentylovou skupinu.25
- 18. Sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány v nároku 1, kterými jsou:3'-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-methyl^kO-methyl-alfa-Llyxo-hexapyranosyl]oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2/í-l-benzopyran-3-karboxamidu,3'-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[[6-deoxy-5-Č-methyl-4-0-methyl-alfa-Llyxo-hexapyranosyl]oxy]™4-hydroxy-8-methyl-A-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-2-oxo-2í/-l30 benzopyran-3-karboxamidu,3'-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-methyM-0-methyl-alfá-Elyxo-hexapyranosy l]oxy]~4-hydroxy-3-[ 1 -(methoxy i m ino)ethyl]-8-methyI-2//-1 -benzopyran-2-onu karboxamidu,3-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-ť9-methyl-alfa-L35 lyxo-hexapyranosy l]oxy]-3-[l-(ethoxy im i no)ethyl]^l-hydroxy-8-methy 1-2/7-i-benzopyran2-onu. '
- 19. Sloučeniny obecného vzorce I, kterými jsou:,3'-Ester (2-propinyloxy)karbamové kyseliny 7-[[6-deoxy-5^C-ethyl-4-0-methyl-.beta.-D40 gulopyranosyl]oxy]-4-hydroxy-3-[ 1 -(niethoxyimino)ethyl]-8-methyl-2//-l -benzopyran-2onu, [7R-(7.aIfa.,8.beta.,9.betá.,10.alfa.)]-(2-propinyloxy)karbamát-8-hydroxy-7-[4-hydroxy-3[l-(methoxyimino)ethyI]-8-methy]-2-oxo-2//-l-benzopyran-7-yl]-10-methoxy-6oxaspiro[4.5]-dekan-9-yl.
- 20. Léčiva, vyznačující se tím, že jsou tvořena sloučeninami obecného vzorce I, definovanými v kterémkoliv z nároků 1 až 18 a rovněž jejich farmaceuticky přijatelnými solemi.
- 21. Léčiva, vyznačující se tím, že jsou tvořena sloučeninami obecného vzorce I, 50 definovanými v nároku 19 a rovněž jejich farmaceuticky přijatelnými solemi.-46CZ 299840 Bó
- 22. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jedno léčivo definované v nárocích 20 nebo 21 jako aktivní složku.
- 23. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, definovaných v kterémkoliv z nároků 1 až 19, 5 vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde skupiny R2, R3, Z, Rs, Ró a R7 mají význam uvedený shora, OW znamená blokovanou hydroxylovou skupinu a W’ znamená alkylovou skupinu nebo O-alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku, podrobí io - působení činidlem schopným zavést skupinuO ŘII iC—N—OR1 nebo sérii operací schopných zavést skupinuO RII IC—N—OR1 kde R a Ri mají význam uvedený shora,15 - působení činidlem schopným uvolnit hydroxylovou skupinu ze skupiny OW,-případně působení činidlem schopným nahradit skupinu W' skupinou X, která je různá od skupiny alkyl nebo O-alkyl,- případně působení činidlem schopným zavést skupinu Y, která je různá od kyslíku,- případně působení solitvorným činidlem.
- 24. Sloučeniny obecného vzorce II, jak je definován v nároku 23.
- 25. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že produkt obecného vzorce II se připraví působením sloučeniny obecného vzorce ΠΙHO OH kde R5, Ró a R7 mají význam uvedený shora, na sloučeninu obecného vzorce IV-47CZ 299840 B6 (IV) kde R2, R3 a Z mají význam uvedený shora a potom blokujícím činidlem hydroxylové skupiny.
- 26. Sloučeniny obecného vzorce III, definovaného v nároku 25, kterými jsou:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9800116A FR2773369B1 (fr) | 1998-01-08 | 1998-01-08 | Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR9812936A FR2784681B1 (fr) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002523A3 CZ20002523A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ299840B6 true CZ299840B6 (cs) | 2008-12-10 |
Family
ID=26234055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002523A CZ299840B6 (cs) | 1998-01-08 | 1999-01-07 | Nové aromatické amidy, jejich postup prípravy a jejich použití jako léciva |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6420538B1 (cs) |
| EP (1) | EP1045856B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002500229A (cs) |
| KR (1) | KR100604290B1 (cs) |
| CN (2) | CN1269833C (cs) |
| AP (1) | AP2000001857A0 (cs) |
| AR (1) | AR015211A1 (cs) |
| AT (1) | ATE236918T1 (cs) |
| AU (1) | AU750742B2 (cs) |
| BR (1) | BR9906819A (cs) |
| CA (1) | CA2317951A1 (cs) |
| CO (1) | CO4810298A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299840B6 (cs) |
| DE (1) | DE69906684T2 (cs) |
| DK (1) | DK1045856T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2702A1 (cs) |
| EA (1) | EA003275B1 (cs) |
| ES (1) | ES2192031T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0100847A3 (cs) |
| ID (1) | ID27558A (cs) |
| IL (1) | IL137201A0 (cs) |
| MA (1) | MA26593A1 (cs) |
| NO (1) | NO20003496L (cs) |
| NZ (1) | NZ505523A (cs) |
| PA (1) | PA8466601A1 (cs) |
| PE (1) | PE20000175A1 (cs) |
| PL (1) | PL193130B1 (cs) |
| PT (1) | PT1045856E (cs) |
| RS (1) | RS50047B (cs) |
| SA (1) | SA99191247B1 (cs) |
| SI (1) | SI1045856T1 (cs) |
| SK (1) | SK284734B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN99003A1 (cs) |
| TR (1) | TR200002009T2 (cs) |
| TW (1) | TW538046B (cs) |
| WO (1) | WO1999035155A1 (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2749585B1 (fr) * | 1996-06-11 | 1998-08-14 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives aromatiques substitues par un ribose, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| TW538046B (en) * | 1998-01-08 | 2003-06-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof |
| US6916846B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-07-12 | Merck & Co. Inc. | Coumermycin analogs as chemical dimerizers of chimeric proteins |
| DE60131015T2 (de) | 2000-12-15 | 2008-07-10 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Bakterielle gyrase-hemmer und deren verwendung |
| FR2844273B1 (fr) * | 2002-09-05 | 2008-04-04 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens. |
| US7439253B2 (en) * | 2002-12-06 | 2008-10-21 | Novexel | Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors |
| US7569591B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| AR042956A1 (es) | 2003-01-31 | 2005-07-13 | Vertex Pharma | Inhibidores de girasa y usos de los mismos |
| US8404852B2 (en) | 2003-01-31 | 2013-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US7582641B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-09-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US8193352B2 (en) | 2003-01-31 | 2012-06-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| US7618974B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
| TW201026695A (en) | 2008-12-12 | 2010-07-16 | Astrazeneca Ab | Piperidine compounds and uses thereof-596 |
| TW201026694A (en) | 2008-12-12 | 2010-07-16 | Astrazeneca Ab | Compound 468 |
| TW201102065A (en) | 2009-05-29 | 2011-01-16 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof |
| TW201111380A (en) | 2009-08-26 | 2011-04-01 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof |
| WO2011026107A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | University Of Notre Dame Du Lac | Phthalanilate compounds and methods of use |
| US8476281B2 (en) | 2011-01-14 | 2013-07-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of gyrase inhibitor (R)-1-ethyl-3-[6-fluoro-5-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)pyrimidin-5-yl]-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]urea |
| KR101882172B1 (ko) | 2011-01-14 | 2018-07-26 | 스페로 트리넴, 인코포레이티드 | 자이라제 및 토포이소머라제 ⅳ 억제제의 제조방법 |
| BR112013017977A2 (pt) | 2011-01-14 | 2019-09-24 | Vertex Pharma | formas sólidas de inibidor de girase (r) 1-etil-3-[5-[2-{1-hidroxi-1-metil-etil}pirimidin-5-il]-7-(tetrai-drofuran-2-il)-1h-benzimidazol-2-il]ureia |
| RU2609259C2 (ru) | 2011-01-14 | 2017-01-31 | Сперо Тринем, Инк. | Пиримидиновые ингибиторы гиразы и топоизомеразы iv |
| CN103702994B (zh) | 2011-06-20 | 2016-03-23 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 旋转酶和拓扑异构酶抑制剂的磷酸酯 |
| WO2014014845A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Combination therapy comprising|1 -ethyl-3-[5-[2-{1 -hydroxy-1 -methyl-ethyl}pyrimidin-5-yl]-7-(tetra hydrofuran-2-|yl}-1 h-benzimidazol-2-yl]urea and derivatives thereof to treat mycobacterium|diseases |
| US9018216B2 (en) | 2012-07-18 | 2015-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-2-(5-(2-(3-ethylureido)-6-fluoro-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)propan-2-yl dihydrogen phosphate and salts thereof |
| EP3847172A1 (en) | 2018-09-03 | 2021-07-14 | Univerza v Ljubljani | New class of dna gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors with activity against gram-positive and gram-negative bacteria |
| WO2022129327A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | Univerza V Ljubljani | New n-phenylpyrrolamide inhibitors of dna gyrase and topoisomerase iv with antibacterial activity |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226978A (en) * | 1978-03-13 | 1980-10-07 | Miles Laboratories, Inc. | β-Galactosyl-umbelliferone-labeled aminoglycoside antibiotics and intermediates in their preparation |
| WO1997047634A1 (fr) * | 1996-06-11 | 1997-12-18 | Hoechst Marion Roussel | Nouveaux derives aromatiques substitues par un ribose, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20000064710A (ko) | 1996-03-20 | 2000-11-06 | 제넨테크, 인코포레이티드 | 인테그린, 특히 ανβ3 인테그린에 대하여 특이 활성을갖는 3환식 화합물, 그 제조방법 및 그 제조를 위한 중간체, 의약으로서의 그 용도 및 그를 포함한 약제 조성물 |
| TW538046B (en) * | 1998-01-08 | 2003-06-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof |
-
1998
- 1998-12-18 TW TW087121194A patent/TW538046B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-06 DZ DZ990003A patent/DZ2702A1/xx active
- 1999-01-06 MA MA25418A patent/MA26593A1/fr unknown
- 1999-01-07 AT AT99900500T patent/ATE236918T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 EA EA200000749A patent/EA003275B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 BR BR9906819-2A patent/BR9906819A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-07 CA CA002317951A patent/CA2317951A1/fr not_active Abandoned
- 1999-01-07 PA PA19998466601A patent/PA8466601A1/es unknown
- 1999-01-07 IL IL13720199A patent/IL137201A0/xx unknown
- 1999-01-07 PT PT99900500T patent/PT1045856E/pt unknown
- 1999-01-07 DK DK99900500T patent/DK1045856T3/da active
- 1999-01-07 JP JP2000527551A patent/JP2002500229A/ja active Pending
- 1999-01-07 US US09/600,053 patent/US6420538B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-07 CZ CZ20002523A patent/CZ299840B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 SI SI9930174T patent/SI1045856T1/xx unknown
- 1999-01-07 ES ES99900500T patent/ES2192031T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 TR TR2000/02009T patent/TR200002009T2/xx unknown
- 1999-01-07 SK SK1015-2000A patent/SK284734B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 NZ NZ505523A patent/NZ505523A/xx unknown
- 1999-01-07 DE DE69906684T patent/DE69906684T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-07 RS YUP-427/00A patent/RS50047B/sr unknown
- 1999-01-07 HU HU0100847A patent/HUP0100847A3/hu unknown
- 1999-01-07 CN CNB998035033A patent/CN1269833C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-07 EP EP99900500A patent/EP1045856B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 KR KR1020007007523A patent/KR100604290B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-07 WO PCT/FR1999/000014 patent/WO1999035155A1/fr not_active Ceased
- 1999-01-07 CN CNB2003101141348A patent/CN1257164C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-07 ID IDW20001325A patent/ID27558A/id unknown
- 1999-01-07 AP APAP/P/2000/001857A patent/AP2000001857A0/en unknown
- 1999-01-07 AU AU19736/99A patent/AU750742B2/en not_active Revoked
- 1999-01-08 AR ARP990100061A patent/AR015211A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-08 TN TNTNSN99003A patent/TNSN99003A1/fr unknown
- 1999-01-08 CO CO99001031A patent/CO4810298A1/es unknown
- 1999-01-08 PE PE1999000017A patent/PE20000175A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-05 SA SA99191247A patent/SA99191247B1/ar unknown
-
2000
- 2000-07-07 NO NO20003496A patent/NO20003496L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 PL PL341590A patent/PL193130B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-05 US US10/162,852 patent/US6583119B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226978A (en) * | 1978-03-13 | 1980-10-07 | Miles Laboratories, Inc. | β-Galactosyl-umbelliferone-labeled aminoglycoside antibiotics and intermediates in their preparation |
| WO1997047634A1 (fr) * | 1996-06-11 | 1997-12-18 | Hoechst Marion Roussel | Nouveaux derives aromatiques substitues par un ribose, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299840B6 (cs) | Nové aromatické amidy, jejich postup prípravy a jejich použití jako léciva | |
| KR100693258B1 (ko) | 리보스로 치환된 신규 방향족 아미드, 그 제조 방법 및의약 용도 | |
| CZ296204B6 (cs) | Aromatický derivát substituovaný ribózou, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který jej obsahuje | |
| ES2355032B1 (es) | Derivados de �?cidos aureólicos, su procedimiento de obtención y sus usos. | |
| KR100490074B1 (ko) | 신규한 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 의약품으로서의 그의 용도 | |
| US20050107310A1 (en) | Carboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof | |
| WO1993017034A1 (en) | Amphotericin b derivatives | |
| AU2002300839B2 (en) | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines | |
| EP0318060B1 (en) | Griseolic acid derivatives, their preparation and their use | |
| KR100466988B1 (ko) | 리보오스치환된신규방향족유도체들,이들의제조방법및의약으로서의용도 | |
| MXPA00006621A (en) | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines | |
| FR2784681A1 (fr) | Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| JPS61225194A (ja) | 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| HK1005739B (en) | Griseolic acid derivatives, their preparation and their use | |
| HK1005739A1 (en) | Griseolic acid derivatives, their preparation and their use | |
| MXPA01010624A (en) | Novel ribose-substituted aromatic amides, method for the production and use thereof as medicaments | |
| JPWO2000073317A1 (ja) | ３位変換ロイコマイシン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100107 |