CZ299879B6 - Zpusob prípravy cyklického pentapeptidu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) a lineární pentapeptidy, jako meziprodukty - Google Patents
Zpusob prípravy cyklického pentapeptidu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) a lineární pentapeptidy, jako meziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299879B6 CZ299879B6 CZ20013214A CZ20013214A CZ299879B6 CZ 299879 B6 CZ299879 B6 CZ 299879B6 CZ 20013214 A CZ20013214 A CZ 20013214A CZ 20013214 A CZ20013214 A CZ 20013214A CZ 299879 B6 CZ299879 B6 CZ 299879B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nmeval
- dphe
- asp
- arg
- gly
- Prior art date
Links
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 16
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- RRONHWAVOYADJL-OAHLLOKOSA-N (2r)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract 1
- -1 amino, carboxyl Chemical group 0.000 description 30
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- GVIXTVCDNCXXSH-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C GVIXTVCDNCXXSH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- DLLHGHUMLSLOID-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C(C)C)C(=O)OC DLLHGHUMLSLOID-RGMNGODLSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000797623 Homo sapiens Protein AMBP Proteins 0.000 description 1
- 101000911790 Homo sapiens Sister chromatid cohesion protein DCC1 Proteins 0.000 description 1
- 102400001240 Inter-alpha-trypsin inhibitor light chain Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027040 Sister chromatid cohesion protein DCC1 Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LDKDGDIWEUUXSH-UHFFFAOYSA-N Thymophthalein Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3C(=O)O2)C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)C)=C1C LDKDGDIWEUUXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical compound [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N alpha-D-glucose 1-phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Chemical group 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-N dithionic acid Chemical compound OS(=O)(=O)S(O)(=O)=O RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010772 glucose-1-phosphate Drugs 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/06095—Arg-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy cyklického pentapeptidu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) cyklizací lineárního pentapeptidu voleného ze souboru sestávajícího z H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH, H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH, H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH a H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH, následným odstranením chránicích skupin a poprípade další konverzí na fyziologicky prijatelné soli. Lineární pentapeptidy jako meziprodukty pro jeho prípravu.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy cyklického pentapeptidu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPheNMeVal) a lineárních pentapeptidů, jako meziproduktů pro tuto přípravu.
ló
Dosavadní stav techniky
Cyklické pentapeptidy například také cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) a jejich fyziologicky přijatelné soli jsou popsány v patentovém spise číslo EP 0 770 622. Tento vynález je výběrovým vynálezem se zřetelem na EP 0 770 622.
Obecně se cyklické peptidy získávají cyklizací lineární prekurzorové molekuly za obvyklých podmínek syntézy peptidů. Aby mohla být zaručena selektivní vazba dvou aminokyselin nebo dvou segmentů sestávajících z několika aminokyselin, nebo alternativně cyklizace lineárního peptidu, je třeba blokovat vhodnými chránícími skupinami odpovídající funkční části aminokyselin, které se nemají na reakci podílet. Byly proto vyvinuty různé typy chránících skupin pro aminoskupiny, pro skupiny karboxylové, hydroxylové, thiolové nebo karboxamidoskupiny a také pro guanidinové skupiny nebo pro imidazolový dusík, které ve svých kombinacích umožňují velkou možnost obměn se zřetelem na optimalizaci shora uvedených reakcí. Syntéza lineárních prekurzorových molekul, lineárních peptidu se může nadto provádět dvěma způsoby, jednak syntézou peptidu v pevné fázi, jednak v roztoku. V tomto případě jsou možné postupné kopulace aminokyselin nebo fragmentové kondenzace segmentů aminokyselin. Příslušné kopulační stupně se mohou opět provádět za pomoci různých kondenzačních činidel, jako jsou karbodiimidy, karbod i imidazol, sloučeniny uroniového typu, jako TBTU, nebo způsoby používajícími směsné anhydridy nebo aktivní estery.
Vynález je založen na vyvinutí nového zlepšeného způsobu přípravy cyklo(Arg-Gly-AspDPhe-NMeVal) v porovnání s dosud známými způsoby.
S překvapením se zjistilo, že při syntéze cyklopeptidu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) cyklizací lineární prekurzorové molekuly, kombinace chránících skupin 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonylové (Pbf) pro guanidinoskupinu ve vedlejším řetězci argininu a benzylové (Bzl) pro karboxylovou skupinu ve vedlejším řetězci asparagové kyseliny vede k optimalizaci výtěžku.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je způsob přípravy cyklického pentapeptidu, 45 cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) cyklizací lineárního pentapeptidu voleného ze souboru zahrnující ho
H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl}-DPhe-NMeVal~OH,
H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(PbO-OH, H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbť)-Gly-OH, H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH nebo H-NMeVal-Arg(Pbf)-G1y-Asp(OBzl)-DPhe-OH,
-1 CZ 299879 B6 následným odstraněním chránící skupiny a popřípadě další konverzí na fyziologicky přijatelné soli.
Vynález se dále tyká způsobu přípravy cyklického pentapeptidu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) který spočívá v tom, že lineární pentapeptid H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf}-Gly-OH se cyklízuje.
io Reakční podmínky této cyklizace lineárních pentapeptidů volených ze souboru zahrnujícího
H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, H-Gly-Asp(OBzl}-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH, H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVaí-Arg(Pbf)-G1y-OH, H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)~Gly-Asp(OBzl)-OH nebo
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH, s ohledem na volbu dehydratačního činidla, inertního rozpouštědla a reakční teploty a další převádění na jejich fyziologicky přijatelné soli jsou popsány v EP 0 770 622.
Benzy lová chránící skupina na vedlejším řetězci asparagové kyseliny může byt odstraněna za obvyklých podmínek (například T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistiy, 2. vydání, vydavatel Wiley, New York 1991; nebo P.J. Kocienski, Protecting Groups 1. vydání, nakladatel George Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1994; H. Kunz, H. Waldmann, Comprehensive Organic Synthesis, sv. 6,. (vydavatel B.M. Trošt, I. Fleming, E. Winterfeldt), Pergamen, Oxford str. 631 až 701, 1991) například zpracováním vodíkem v přítomnosti kataly25 zátoru (například vzácného kovu, jako je palladium na uhlí). Vhodnými rozpouštědly jsou například ethanol nebo methanol nebo amidy jako dimethylformamid nebo směsi s dalšími inertními rozpouštědly, jako jsou například směsi s vodou. Hydrolýza se provádí zpravidla při teplotách přibližně 0 až 100 °C a tlacích přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou 20 až 30 °C a 0,1 až 1 MPa.
Chránící skupina Pbf, kterou zavedl do chemie peptidů L.A. Carpino a kol. (Tet. Let. 34, str. 7829-7832, 1993), se odstraňuje například 95% trifluoroctovou kyselinou (TFA). Chrániči skupina Pbf vykazuje v tomto případě větší labilitu se zřetelem na TFA než strukturálně podobné chránící skupiny 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl sulfony lová (Mtr) a 2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonylová (Pmc), které jsou také možnými chránícími skupinami vedlejšího řetězce při přípravě cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
Trifluoroctové kyseliny se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalšího rozpouštědla. Trifluoroctová kyselina se může také použít jako směs s inertním rozpouštědlem, jako je například kombinace TFA/dichlormethan v poměru 6:4. TFA se může kromě toho použít také s přísadou 1 až 10.%, s výhodou 2 % vody. Reakční teplota pro odštěpení je výhodně přibližně 0 až 50 °C a reakce se s výhodou provádí při teplotě 15 až 30 °C (při teplotě místnosti).
Shora a dále uvedené zkratky aminokyselin mají následuj i-význam:
Asp asparagová kyselina
Arg arginin
Gly glycin
Phe fenylalanin
Val valin
Kromě toho se ještě uvádějí zkratky, které mají následující vyznám:
BOC terc-butoxykarbonyl
Bzl benzyl
-2Cl 299879 B6
| CHA | cyklohexylamin | |
| D | charakterizace D-aminokyseliny | |
| DCC1 | dicyklohexylkarbodiimid | |
| DMAP | dimethylaminopyridin | |
| 5 | DMF | dimethylformamid |
| EDC1 | N-ethyl-N,N'-(3-diroethylaminopropyl)karbodiimid, hydrochlorid | |
| Et | ethyl | |
| Fmoc | 9-fluorenylmethoxykarbonyl | |
| HOBt | 1-hydroxybenzotriazol | |
| 10 | Me | methyl |
| MTBE | ., methy lterc-buty lether | |
| Mtr | 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyísulfonyl | |
| NMe | N-methylovaná a-aminoskupina | |
| NMP | N-methylpyrrolidon | |
| 15 | OtBu | terc-butylester |
| OMe | methyl ester | |
| OEt | ethylester | |
| Pbf | 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl | |
| Pmc | 2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-$ulfonyl | |
| 20 | POA | fenoxyacetyl |
| Pr | propyl | |
| . Su | sukcinimid | |
| TBTU | 2-( 1 H-benzotriazol-1 —y 1)— 1,1,3,3-tetra-methyluroniumtetrafluorborát | |
| TFA | trifluoroctovou kyselinu | |
| 25 | Z | benzyloxykarbonyl |
Také se s překvapením zjistilo, že specifická volba chránících skupin vedlejších řetězců Pbf na Arg a Bzl na Asp i při syntéze lineárních peptidů, které, jak bylo dříve zmíněno, jsou meziprodukty v syntéze cyklo(Arg-Oly-Asp-ĎPhe-NMeVal), vede ke zlepšeným výtěžkům v příslušných stupních syntézy. Výsledkem je, že výtěžek cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) je obecně zvýšen a z toho plyne snížení nákladů na syntézy.
Zlepšení výtěžku se dosahuje v tomto případě jak při syntéze peptidů v pevné fázi, tak v roztoku lineárních peptidů
H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH, H-Asp(OBzI)-DPhe-NMeVal”Arg(Pbf)-GIy-OH,. H~DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH nebo H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH, zvláště H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH.
Chráněné aminokyseliny nebo fragmenty aminokyselin, používané v obou způsobech syntézy, se připravují obvykle způsoby syntézy aminokyselin a peptidů popsanými ve standardních publikacích (Principles of Peptide Synthesis, vydavatel M.Bodansky, Springer Verlag Berlin 1984;
Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], sv. 15/11, str.l až 806 1974, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Calbiochem/Novablochem Catalogue and Synthesis Handbook 1999; Synthesis Notes or Peptide Synthesis Protocoís, vydavatel M.W. Pennington a B.M. Dunn, Methods in Molecular Biology, sv 35, Humana Press Totowa N.J. 1994), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Základní principy syntézy peptidů v pevné fázi vypracovali B.F Gysin a R.B. Merrifield (J. Am. Chem. Soc. 94, od str. 3102, 1972). Shora popsaná syntéza lineárních peptidů v pevné fázi, jejich izolace a čištění se provádí způsobem, který popsal A. Jonczyk a J. Meienhofer (Pepides, o Am.
-3 CZ 299879 B6
Pept. Symp., vydavatel V. Hrubý a G.H. Rich, Pierce Comp. III, str. 73 až 77, 1983) nebo obdobně způsoby popsanými v Angew. Chem. 104, str. 375 až 391, 1992.
Obzvlášť výhodně se lineární peptidy syntetizují, jak je shora popsáno, konvergentně fragmen5 tovou kondenzací.
Vynález se proto dále tyká způsobu přípravy cyklického pentapeptidu cyklo(Arg-Gly-AspDPhe-NMeVal), který spočívá v tom, že syntéza lineárního peptidu H-Asp(OBzl)-DPheNMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH se provádí konvergentně fragmentovou kondenzací tripeptidu
R'-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, kde znamená R1 skupinu chránící aminoskupinu s dipeptidem H-Arg(Pbf>-Gly-R2, kde znamená R2 skupinu chránící karboxylovou skupinu a chránící skupiny R1 a R2 se pak odstraní.
Symbol R1 znamená skupinu chránící aminoskupinu. Vyraz „skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a veli20 kost rozhodující vyznám. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku. Výraz „acylová skupina“ je zde vždy míněn v nej širším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocykl ických karboxy lových nebo su Honových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, alkeny loxykarbony lové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádě25 jí skupiny formylová nebo alkanoylové skupiny jako skupina acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; ary loxyalkanoy lové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; alkeny loxykarbony lové jako aryloxykarbonylová (Aloe); aralkyloxykarbonylové jako skupina benzyloxy karbony lová (CBZ, synonymum Z), 4-methoxvbenzy loxykarbony lová (MOZ), 4-nitrobenzy loxykarbony lová nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC), 2-(fenylsulfonyl)ethoxykarbonylová; trimethylsilylethoxykarbonylová skupina (Teoc); a arylsulfonylová skupina jako skupina 4—methoxy-2,3,6-trimethylfeny Isulfony lová skupina (Mtr). Jakožto skupina chránící aminoskupinu je dále známa trity lová skupina (Tri). Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Fmoc a Aloe, dále Z, benzylová a acetylová skupina. Zvláště výhodnou je skupina Boc.
Symbol R2 znamená skupinu chránící karboxylovou skupinu. Vyraz „skupina chránící karboxylovou skupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně hydroxylové skupiny karboxylové kyseliny před chemickými reakcemi. Typickými skupinami tohoto typu jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny aiylové, aralkylové, aroylové nebo acylové, dále také skupiny alkylové, arylové a aralkylsilylové. Jelikož se skupiny, chránící karboxylovou skupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin, chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupiny aralkylové jako benzylová, 4-methoxybenzylová nebo 2,4-dimethoxy benzylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo p-nitrobenzoylová skupina; acylové jako acetylová nebo pivaloylová skupina; p-toluen sul fony lová skupina; alkylové jako methylová nebo terc-butylová skupina; avšak také allylová skupina; alkylsilylové jako trimethylsilylová (TMS), triizopropylsilylová (TIPS), terc50 butyldimethylsilylová (TBS), triethy lsily lová nebo tri methyl si lylethy lová skupina; nebo aralkylsilylové jako terc-butyldifenylsilylová (TBDPS) skupina. Výhodnými skupinami, chránícími karboxylovou skupinu, jsou skupina methylová, benzylová, acetylová, terc-butylová nebo TBS. Obzvláště výhodnou je skupina methylová a terc-butylová skupina.
-4CZ 299879 B6
Obecně výhodnými chránícími skupinami pro karboxylovou skupinu asparagové kyseliny jako vedlejšího řetězce jsou lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny, jako skupina methylová, ethylová nebo terc-butylová, nebo aralalkylové skupiny, jako skupina benzylová. Při způsobu podle vynálezu je výhodnou skupina benzylová.
Obecně výhodnými chránícími skupinami pro guanidinoskupinu argininového vedlejšího řetězce jsou například skupina Z, Boc, Mtr nebo Pmc. Při způsobu podle vynálezu je výhodnou skupina . Pbf.
Uvolňování chránící skupiny použité v kterémkoliv případě je známé z literatury (například T.W.
Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, druhé vydání, Wiley, New York, 1991; nebo P.J, Kocienski, Protective Groups, 1. vyd. Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994). Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Vynález se tyká shora popsaného způsobu, který spočívá v tom, že tripeptid R -Asp(OBzl)15 DPhe-NMeVal-OH, kde znamená R1 skupinu chránící aminoskupinu, se připraví lineární syntézou reakcí Z-DPhe-OH s H-NMeVal-OMe na H-DPhe~NMeVal-OMe a pak jeho reakcí s aktivovaným derivátem R-Asp(OBzl)-OH a štěpením methyle steru.
Výhodným derivátem R-Asp(OBzl)-OH je sukeinimid Rl-Asp(OBzl)-OSu. Další aktivní estery, kterých je možno použít, jsou známy z obecné literatury o peptidech, uvedené shora.
Vynález se dále tyká shora popsaného způsobu, při kterém dipeptid H-Arg(Pbf)-G1y-R2, kde znamená R2 supinu chránící karboxylovou skupinu, se připraví lineární syntézou reakcí Z-Arg(Pbf)-OH s H-Gly-R2 a chránící skupina Z se odstraní.
Podobně se vynález týká lineárních pentapeptidů, volených ze souboru zahrnujícího
H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH,
H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzt)-OH nebo H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH, jako meziproduktů pro syntézu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
Vynález se tyká způsobu přípravy cyklického pentapeptidů cyklo(Arg-G1y-Asp-DPhe35 NMeVal),
a) reakcí dipeptidu H-Arg(Pbf)-Gly-R2, připraveného lineární syntézou Z-Arg(Pbf)-OH s H-Gly-R2 a následným odstraněním chránící skupiny Z,
b) s tripeptídem R’-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, připraveným lineární syntézou Z-DPheOH s H-NMeVal-OMe a odstraněním chránící skupiny Z za získání H-DPhe-NMeVal-OMe a následnou kopulací tohoto peptidu na aktivní ester R1-Asp(OBzl)-OH a následným štěpením methyl esteru, konvergentně za získání lineárního pentapeptidů R-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVaIArg(Pbf)-Gly-R2,
c) odstraněním chránících skupin R1 a R2,
d) cyklizací uvolněného pentapeptidů H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(PbfFGly-OH, za získání cyklo(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal),
e) odstraněním benzy lové chránící skupiny,
ť) odstraněním chránící skupiny Pbf trifluoroctovou kyselinou a popřípadě převedením trifluoroacetátu cyklo(Arg-Oly-Asp-DPhe—NMeVal), připraveného ve stupních a) až f) na další fyziologicky přijatelné soli.
-5CZ 299879 Bó
Dalšími fyziologicky přijatelnými solemi jsou například soli anorganických kyselin, jako je kyselina sírová, siřičitá, dithionová, dusičná, hydrohalogenidové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako je kyselina ortofosforečná, sulfamová kyselina, dále organických kyselin, jakojsou obzvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, například kyselina mravenčí, octová, propionová, hexanová, oktanová, děkanova, hexadekanová, oktadekanová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová nebo ethansulfonová, benzensulfonová, terimethoxybenzoová, adamantankarboxylová, p-toluensulfonová, glykolová, embonová, chlorofenoxyoctová, asparagová, glutamová, prolin, glyoxylová, palmitová, parachlorofenoxyizomáselná, cyklohexankarboxylová, glukózo-l-fosfát, naftalenmonosulfonová a disulfonová a laurylsírová kyselina.
Obzvlášť výhodnými fyziologicky přijatelnými solemi jsou hydrochlorid nebo interní soli cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
Jestliže znamená R1 Boc a R2 terc-butylovou skupinu, mohou byt tyto terč-butylu podobné koncové chránící skupiny štěpeny mravenčí kyselinou, bez napadení chránících skupin Pbt a Bzl vedlejšího řetězce.
Další příklady popisují specifická provedení jednotlivých syntézních stupňů. Všechny teploty jsou ve °C.
Příklady provedení vynálezu .
Příklad 1
Syntéza Boe-Asp(OBzlfyDPhc-NMeVal-OH
1. Do roztoku 26,5 g Z-NMeVal-OH ve 200 ml methanolu se přikape 25,3 ml trimethyl30 chlorsilanu a směs se míchá přes noc. Reakční směs se zbaví rozpouštědla a zbytek se vyjme do methyIterc-butyletheru (MTBE) a promyje se 5% roztokem uhličitanu sodného a vodou. Po odstranění rozpouštědla se zbytek vyjme do methanolu a IN kyseliny chlorovodíkové, smísí se s vodou navlhčeným 10% palladiem na uhlí a hydrogenuje se v mírném proudu vodíku. Po ukončení reakce se katalyzátor odfiltruje, filtrát se zbaví rozpouštědla a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se hydrochlorid H-NMeVal-OMe v 75% výtěžku,
2. Roztok 16,1 g Z-DPhe-OH, 10 g hydrochloridu H-NMeVal-OMe a 10,1 ml dtisopropylethylaminu ve 100 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a přidá se 1,1,35 g EDCI, Směs se napřed míchá jednu hodinu při teplotě 0 až 5 °C, pak přes noc při teplotě místnosti.
Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vyjme do MTBE a promyje se uhličitanem sodným (5% roztok), IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou a usuší se. Po odstranění rozpouštědla se získá Z-DPhe-NMeVal-OMe v 84,5% výtěžku.
3. Rozpustí se 12 g Z-DPhe-NMeVal-OMe v 80 ml THF a 20 ml vody, smísí se slOmg thymolftaleinu a přidává se 10M roztok hydroxidu sodného až do modrého zbarvení indikátoru.
Po odbarvení indikátoru se směs opakovaně zpracuje přikapáním 10 M roztoku hydroxidu sodného. Pokud se už odbarvování indikátoru nepozoruje, nastaví se roztok na hodnotu pH 2 10% roztokem hydrogensíranu draselného, methanol se odstraní a produkt se extrahuje MTBE. Po vysušení síranem sodným se sůl CHA z filtrátu vysráží přidáním 2,9 ml CHA. Získá se Z-DPhe50 NMeVal-OH x CHA v 90% výtěžku.
4. Míchá se 16,4 g Z-DPhe-NMeVal-OH x CHA (cyklohexylamoniové soli) ve 250 ml MTBE a 100 ml kyseliny fosforečné (10%) až do úplného rozpuštění. Po odstranění vodné fáze se .6CZ 299879 B6 organická fáze promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vyjme do 15,2 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 150 ml THF a po přidání většiny katalyzátoru (1 g 10% palladia na uhlí) se hydrogenuje v mírném proudu vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a čirý roztok se zpracuje 12,1 g Boc-Asp(OBzl)-OSu a 4,5 ml triethylaminu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla se zbytek vyjme do MTBE a promyje se kyselinou fosforečnou (10%), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se zpracuje 3,3 ml CHA. Výsledná sůl Boc-Asp(OBz1)-DPheNMeVal-OH x CHA se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Výtěžek je 93%.
Příklad 2
Syntéza H-Arg(Pbf)-Gly-OtBu
1. Míchá se 33,0 g Z-Arg(Pbf)-OH x CHA ve 300 ml octové kyseliny a 300 ml kyseliny fosfo15 řečné až do rozpuštění. Po odstranění vodné fáze se organická fáze promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu s 8,38 g H-Cly-OtBu x HCI a ochladí se na teplotu 0 °C. Přidá se 17,12 ml diizopropylethylaminu a 16,05 g TBTU a směs se míchá 60 minut při teplotě 0 °C a přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a nahradí se 250 ml ethylacetátu. Po promytí roztokem uhličitanu sodného (5%), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného se rozpouštědlo odstraní. Získá se Z-Arg(Pbf)-Xjly-OtBu v 86% výtěžku,
2. Roztok 30 g Z-Arg(Pbf)-Gly-OtBu ve 350 ml THF se smísí se 3 g vodou navlhčeného 10% palladia na uhlí a Z-skupina se odstraní hydrogenací mírným proudem vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a zpracuje se dále jako v příkladu 2.1. Získá se H-Arg(Pbf)-Gly-OtBu v 86% výtěžku,
Příklad 3
Syntéza H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-G]y-OH
1. Převede se 1,23 g Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVaI-OH x CHA obvyklým způsobem na volnou kyselinu, která se rozpustí ve 12,5 ml dichlormethanu s 0,81 g H-Arg(Pbf)-Gly-OtBu a 0,22 g DMAP. Roztok se ochladí na 0 až 5 °C a zpracuje se 0,345 g EDC1. Míchá se dvě hodiny při teplotě 0 až 5 °C a přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek vyjme do MTBE a zpracuje se dále jako v příkladu 2.1. Získá se Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeValArg(Pbí)-Gly-OtBu v 82% výtěžku.
2. Rozpustí se 2,3 g Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OtBu ve 23 ml 95% mra40 věnci kyseliny k odstranění koncových chránících skupin a zkoncentruje se ve vakuu v průběhu minut. Produkt se tritruje s etherem, odfiltruje se a vysuší se ve vakuu. Získá se H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH x HCOOH v 95% výtěžku.
Příklad 4 . Syntéza cyklo(Arg(Pbf)-<jly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal)
Roztok 11,9 g H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH x HCOOH v 60 ml MNMP se přikape do míchaného roztoku 7,25 g TBTU a 7,45 ml N-methylmorfolinu ve 180 ml
N-methylpyrrolidonu. Reakční roztok se míchá 20 hodin, načež se přikape do roztoku 47,5 g hydrogenuhličitanu sodného ve 1800 ml vody. Sraženina se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se cyklo(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal) v 73,4% výtěžku.
-7CZ 299879 Bó
Příklad 5
Syntéza cyklo(Arg-Oly-Asp-DPhe-NMeVal)
1. Roztok 2 g cyklo(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal) ve 26 ml THF se smísí s 0,5 g
10% palladia na uhlí. Nechá se probublávat dvě hodiny vodík, směs se zbaví katalyzátoru a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt vykrystaluje po přidání 32 ml acetonu, odfiltruje se a vysuší. Získá se cyklo-(Arg(Pbf)~Gly-Asp-DPhe-NMeVal) v 83% výtěžku.
io 2. Rozpustí se 1,5 g cyklo(Arg(Pbf)-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) v 15 ml 95% TFA. Po jedné hodině se roztok prikape do 150 ml izopropyletheru a pevná látka se odfiltruje a vysuší. Vysušený produkt se rozpustí ve 30 ml směsi izopropanol/voda 1:2 a zpracuje se iontoměničem ΠΙ (acetátová forma; Merck KGaA). Zfiltrovaný roztok se zkoncentruje a vysuší se vymrazováním. Získá se cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) v podobě vnitřní soli v 96% výtěžku.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy cyklického pentapeptidu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) v daleko větším výtěžku než dosud známými způsoby.
Claims (6)
- 25 PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy cyklického pentapeptidu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)30 . vyznačující se tím, že se cyklizuje lineární pentapeptid zvolený ze souboru sestávajícího zH-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-GIy-OH,35 H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH a H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH, poté se odstraní chránící skupiny a výsledný produkt se popřípadě převede na fyziologicky přijatelnou sůl.40
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se cyklizuje pentapetidH-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH.
- 3. Způsob podle nároku l nebo 2, vyznačující se tím, že se syntéza lineárního peptidů H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Ařg(Pbf)-Gly-OH provádí konvergentně fragmentovou45 kondenzací tripeptídu R!-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, kde znamená R1 skupinu chránící aminoskupinu, s dipeptidem H-Arg(Pbf)-Gly-R2, kde znamená R2 skupinu chránící karboxylovou skupinu a chránící skupiny R1 a R2 se odstraní.
- 4. Způsob podle nároku3, vyznačující se tím, že tripeptid Rj-AspCOBzlj-DPhe50 NMeVal-OH, kde R? znamená skupinu chránící aminoskupinu, se připravuje lineární syntézou reakcí Z-DPhe-OH s H-NMeVal-OMe za vzniku H-DPhe-NMeVal-OMe, po níž následuje reakce H-DPhe-NMeVal-OMe s aktivovaným derivátem Rl-Asp(OBzl)-OH za vzniku-8CZ 299879 B6R-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OMe a poté štěpení methylesteru v posledně uvedené sloučenině.
- 5. Způsob podle nároku 3 nebo4, vyznačující se tím, že dipeptid H-Arg(Pbf)5 Gly-R2, kde R2 znamená skupinu chránící karboxylovou skupinu, se připraví lineární syntézou reakcí Z-Arg(Pbf)-OH s H-Gly-R3 a odstraněním chránící skupiny Z.
- 6. Lineární pentapeptidy zvolené ze souboru sestávajícího zH-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, ío H-Gly-Asp(OBzl>DPhe-NMeVal~Arg(Pbf)-OH,H-Asp(OBzl)-DPhe-NM.eVal-Arg(Pbf)~Gly-OH, H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH a H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH jako meziprodukty pro syntézu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19910727 | 1999-03-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013214A3 CZ20013214A3 (cs) | 2001-12-12 |
| CZ299879B6 true CZ299879B6 (cs) | 2008-12-17 |
Family
ID=7900511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013214A CZ299879B6 (cs) | 1999-03-11 | 2000-03-01 | Zpusob prípravy cyklického pentapeptidu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) a lineární pentapeptidy, jako meziprodukty |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6822074B1 (cs) |
| EP (1) | EP1159296B1 (cs) |
| JP (1) | JP4762418B2 (cs) |
| KR (1) | KR100645002B1 (cs) |
| CN (1) | CN1200947C (cs) |
| AR (1) | AR022905A1 (cs) |
| AT (1) | ATE267839T1 (cs) |
| AU (1) | AU762540B2 (cs) |
| BR (1) | BR0008863A (cs) |
| CA (1) | CA2366694C (cs) |
| CZ (1) | CZ299879B6 (cs) |
| DE (1) | DE50006598D1 (cs) |
| DK (1) | DK1159296T3 (cs) |
| ES (1) | ES2221616T3 (cs) |
| HK (1) | HK1044780B (cs) |
| HU (1) | HUP0200369A3 (cs) |
| ID (1) | ID30126A (cs) |
| MY (1) | MY120083A (cs) |
| NO (1) | NO330030B1 (cs) |
| PL (1) | PL202996B1 (cs) |
| PT (1) | PT1159296E (cs) |
| RU (1) | RU2243974C2 (cs) |
| SE (1) | SE1159296T5 (cs) |
| SK (1) | SK285387B6 (cs) |
| TW (1) | TWI269798B (cs) |
| UA (1) | UA71608C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000053627A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200108335B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0814519D0 (en) | 2008-08-08 | 2008-09-17 | Imp Innovations Ltd | Process |
| EP2430162A4 (en) * | 2009-05-15 | 2013-04-24 | Ca Nat Research Council | DNA SEQUENCES AND METHOD OF PROCESSING ENCODING CARYOPHYLLACEAE AND CARYOPHYLLACEAE-SIMILAR CYCLOPEPTIDE TREATMENTS |
| EP3085704A1 (en) * | 2009-05-20 | 2016-10-26 | Merck Patent GmbH | Novel solid materials of {[(2s, 5r, 8s, 11s)-5-benzyl-11-(3-guanidino-propyl)-8-isopropyl-7-methyl-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentaaza-cyclopentadec-2-yl]-acetic acid} and methods for obtaining them |
| PE20121359A1 (es) | 2009-12-10 | 2012-10-15 | Merck Patent Gmbh | Composicion farmaceutica que comprende oligopeptidos |
| EP2717854B1 (en) | 2011-06-09 | 2019-01-16 | Merck Patent GmbH | Treatment of cancers and metastases with suspensions of cilengitide in carrier |
| WO2019234108A1 (en) * | 2018-06-05 | 2019-12-12 | Dsm Ip Assets B.V. | Methods for the synthesis of arginine-containing peptides |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0578083A2 (en) * | 1992-07-06 | 1994-01-12 | MERCK PATENT GmbH | Cyclic adhesion inhibitors |
| EP0632053A2 (de) * | 1993-04-01 | 1995-01-04 | MERCK PATENT GmbH | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| EP0770622A2 (de) * | 1995-09-15 | 1997-05-02 | MERCK PATENT GmbH | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1038741B (de) * | 1956-09-14 | 1958-09-11 | Eberhard Brecklinghaus | Aus Gummi oder einem anderen elastischen Werkstoff bestehender Kantenschoner fuer Treppenstufen aus Beton od. dgl. |
| US3630660A (en) * | 1968-10-31 | 1971-12-28 | Burlington Industries Inc | Process for removal of moisture and/or solvents from textile materials |
| JPH06263798A (ja) * | 1993-01-13 | 1994-09-20 | Takeda Chem Ind Ltd | βターン及びγターンを有する環状ペンタペプチド、その製造方法および用途 |
| EP0606881B1 (en) * | 1993-01-13 | 1999-05-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclic pentapeptides having a beta-turn and a gamma-turn |
| AU2671795A (en) * | 1994-06-02 | 1996-01-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Process and intermediate products for preparing cardiodilatin fragments, and highly purified cardiodilatin fragments |
| DE19538741A1 (de) | 1995-10-18 | 1997-04-24 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
| DE19613933A1 (de) | 1996-04-06 | 1997-10-09 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| EP0951295B1 (en) * | 1996-05-31 | 2010-06-09 | The Scripps Research Institute | Compositions for use in inhibiting of alpha-v-beta3 mediated angiogenesis |
| DE19728524A1 (de) * | 1997-07-04 | 1999-01-07 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Azapeptide |
-
2000
- 2000-01-03 UA UA2001106897A patent/UA71608C2/uk unknown
- 2000-03-01 ES ES00920461T patent/ES2221616T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 SK SK1255-2001A patent/SK285387B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 PT PT00920461T patent/PT1159296E/pt unknown
- 2000-03-01 ID IDW00200102095A patent/ID30126A/id unknown
- 2000-03-01 WO PCT/EP2000/001751 patent/WO2000053627A1/de not_active Ceased
- 2000-03-01 AU AU41034/00A patent/AU762540B2/en not_active Ceased
- 2000-03-01 CA CA2366694A patent/CA2366694C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 HK HK02106365.2A patent/HK1044780B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 EP EP00920461A patent/EP1159296B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 DK DK00920461T patent/DK1159296T3/da active
- 2000-03-01 KR KR1020017011291A patent/KR100645002B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 JP JP2000604062A patent/JP4762418B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 SE SE00820481T patent/SE1159296T5/xx unknown
- 2000-03-01 HU HU0200369A patent/HUP0200369A3/hu unknown
- 2000-03-01 CZ CZ20013214A patent/CZ299879B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 MY MYPI20000799A patent/MY120083A/en unknown
- 2000-03-01 CN CNB008048746A patent/CN1200947C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 PL PL349646A patent/PL202996B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 BR BR0008863-3A patent/BR0008863A/pt active Search and Examination
- 2000-03-01 DE DE50006598T patent/DE50006598D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 AT AT00920461T patent/ATE267839T1/de active
- 2000-03-01 RU RU2001126541/04A patent/RU2243974C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 US US09/936,230 patent/US6822074B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-07 TW TW089104103A patent/TWI269798B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-10 AR ARP000101079A patent/AR022905A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-09-10 NO NO20014383A patent/NO330030B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-10 ZA ZA200108335A patent/ZA200108335B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0578083A2 (en) * | 1992-07-06 | 1994-01-12 | MERCK PATENT GmbH | Cyclic adhesion inhibitors |
| EP0632053A2 (de) * | 1993-04-01 | 1995-01-04 | MERCK PATENT GmbH | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| EP0770622A2 (de) * | 1995-09-15 | 1997-05-02 | MERCK PATENT GmbH | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI108113B (fi) | Menetelmä HIV-proteaasi-inhibiittoreiden valmistamiseksi | |
| RU2602042C2 (ru) | Способ производства дегареликса и его промежуточных соединений | |
| US8546530B2 (en) | Process for the manufacture of persilylated peptides | |
| US5977302A (en) | Liquid phase process for the preparation of GnRH peptides | |
| US5502035A (en) | N-terminus modified analogs of LHRH | |
| US9850285B2 (en) | Process for preparing eptifibatide | |
| CZ299879B6 (cs) | Zpusob prípravy cyklického pentapeptidu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) a lineární pentapeptidy, jako meziprodukty | |
| US5516759A (en) | LHRH antagonists having lactam groups at the N-terminus | |
| US4728725A (en) | Retro-inverted peptides analogues of Bradykinin Potentiator BPP5a | |
| EP1226158B1 (en) | Process for preparing peptide intermediates | |
| FI77874C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara peptider. | |
| MXPA01009111A (es) | Procedimiento para preparar ciclo (asp-dfen-nmeval-arg-gli) | |
| JPH07316193A (ja) | ペプチド誘導体およびその用途 | |
| 昧人 | SeeeSS SS | |
| HK1193831B (zh) | 模板-固定的肽模拟物作为fpr1的抑制物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140301 |