PL202996B1 - Sposób otrzymywania cyklo-(Asp-DPhe-NMeVal-Arg-Gly) oraz liniowe pentapeptydy - Google Patents
Sposób otrzymywania cyklo-(Asp-DPhe-NMeVal-Arg-Gly) oraz liniowe pentapeptydyInfo
- Publication number
- PL202996B1 PL202996B1 PL349646A PL34964600A PL202996B1 PL 202996 B1 PL202996 B1 PL 202996B1 PL 349646 A PL349646 A PL 349646A PL 34964600 A PL34964600 A PL 34964600A PL 202996 B1 PL202996 B1 PL 202996B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- nmeval
- dphe
- asp
- arg
- gly
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 5
- RRONHWAVOYADJL-OAHLLOKOSA-N (2r)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 4
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- -1 methanol or ethanol Chemical class 0.000 description 26
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- GVIXTVCDNCXXSH-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C GVIXTVCDNCXXSH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- DLLHGHUMLSLOID-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C(C)C)C(=O)OC DLLHGHUMLSLOID-RGMNGODLSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1OC HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HABAPWZXRLIZDL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)OC1=CC=CC=C1 HABAPWZXRLIZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KEULITJLZYZYPU-AWEZNQCLSA-N 4-o-benzyl 1-o-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanedioate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)ON1C(CCC1=O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KEULITJLZYZYPU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDKDGDIWEUUXSH-UHFFFAOYSA-N Thymophthalein Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3C(=O)O2)C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)C)=C1C LDKDGDIWEUUXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical compound [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-N dithionic acid Chemical compound OS(=O)(=O)S(O)(=O)=O RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/06095—Arg-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób otrzymywania cyklicznego pentapeptydu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) oraz liniowe pentapeptydy.
Cykliczne pentapeptydy, a wśród nich także cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) oraz ich fizjologicznie tolerowane sole opisano w opisie patentowym EP 0 770 622. Obecny wynalazek uważać należy za wybiórczy w stosunku do wynalazku opisanego w opisie patentowym EP 0 770 622.
Ogólnym sposobem syntezy cyklicznych peptydów jest cyklizacja cząsteczki liniowego prekursora w typowych warunkach syntezy peptydów.
W celu zagwarantowania selektywnego połączenia dwóch aminokwasów lub dwóch segmentów składających się z aminokwasów, lub alternatywnie cyklizacji liniowego peptydu, odpowiednie grupy funkcyjne aminokwasów, które nie są przewidziane do wzięcia udziału w reakcji muszą być zablokowane przez odpowiednie grupy ochronne. Opracowano różne typy grup ochronnych funkcji aminowej, karboksylowej, hydroksylowej, tiolowej lub karboksyamidowej a także guanidynowej lub azotu imidazolowego. W kontekście optymalizacji wymienionych poprzednio reakcji kombinacja wymienionych grup udostępnia szeroki wachlarz wyboru odpowiednich wariantów. Synteza cząsteczek liniowych prekursorów peptydów liniowych może być ponadto prowadzona dwoma sposobami, z jednej strony poprzez syntezę peptydów na fazie stałej, a z drugiej strony w roztworze. W takim wypadku możliwe jest sprzęganie kolejnych aminokwasów lub kondensacja fragmentów aminokwasów. Odpowiednie etapy sprzęgania mogą być z kolei przeprowadzane z zastosowaniem różnych reagentów do kondensacji, takich jak karbodiimidy, karbodiimidazole, reagenty typu soli uroniowych takie jak TBTU lub takie, które stosowane są w sposobie mieszanych bezwodników lub aktywnych estrów.
Celem wynalazku było opracowanie nowego, ulepszonej w stosunku do znanych procesów, sposobu otrzymywania cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
Niespodziewanie stwierdzono, ze podczas syntezy cyklopeptydu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) przez cyklizację cząsteczki liniowego prekursora do optymalizacji w kontekście wydajności reakcji prowadzi kombinacja grup ochronnych odpowiednio grupy guanidynowej w bocznym łańcuchu argininy w postaci grupy 2,2,4,6,7-pentametylodihydrobenzofuran-5-sulfonylowej (Pbf) oraz grupy karboksylowej w bocznym łańcuchu kwasu asparaginowego w postaci grupy benzylowej (Bzl).
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania cyklicznego pentapeptydu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) poprzez cyklizację liniowych pentapeptydów wybranych z grupy:
H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH,
H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH lub
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH, następnie usunięcie grup zabezpieczających oraz ich jeżeli jest to stosowne opcjonalnym przekształceniu do jego fizjologicznie tolerowanych soli.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania cyklicznego pentapeptydu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) jak opisano charakteryzujący się tym, że cyklizuje się liniowy pentapeptyd H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH.
Warunki reakcji cyklizacji liniowych pentapeptydów wybranych z grupy
H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH,
H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH lub
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH, w kontekście wyboru środka odwadniającego, niereaktywnego rozpuszczalnika oraz temperatury reakcji oraz dalszej przemiany do fizjologicznie tolerowanych soli zostały już poprzednio opisane w EP 0 770 622.
Usuwanie benzylowej grupy ochronnej na łańcuchu bocznym kwasu asparaginowego może być przeprowadzone w warunkach typowych (por. T.W. Greene i P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie 2, Wiley, New York 1991 lub P.J. Kocienski Protective Groups, wydanie 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York 1994, H. Kunz, H. Waldmann Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6 (Wyd. B. M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt), Pergamon, Oxford, 1991, str. 631-701), poprzez np. działanie wodorem w obecności katalizatora (np. katalitycznego metalu szlachetnego jak
PL 202 996 B1 pallad, korzystnie na węglu jako nośniku). Jako rozpuszczalniki nadają się np. alkohole jak metanol lub etanol lub amidy jak DMF lub alternatywnie ich mieszaniny z innymi rozpuszczalnikami. Wodorolizę przeprowadza się z reguły w temperaturach między 0 i 100° i ciśnieniach między 1 i 200 bar, korzystnie 20-30° i 1-10 bar.
Grupę ochronną Pbf, którą do chemii peptydów wprowadził LA. Carpino et al. Tet. Lett. 1993, 34, 7829-7832, usuwa się na przykład poprzez działanie 95% kwasem trifluorooctowym (TFA). Grupa ochronna Pbf w tym wypadku wykazuje większą labilność w stosunku do TFA niż podobne strukturalnie grupy 4-metoksy-2,3,6-trimetylosulfonylowa (Mtr) oraz 2,2,5,7,8-pentametylochromano-6-sulfonylowa (Pmc), które w kontekście syntezy cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) także można stosować jako grupy zabezpieczające łańcuchów bocznych.
TFA stosowany jest korzystnie w nadmiarze bez dodatku dodatkowego rozpuszczalnika. TFA można także stosować jako mieszaninę z niereaktywnymi rozpuszczalnikami tak jak na przykład w postaci kombinacji TFA/dichlorometan w stosunku 6:4. TFA można ponadto stosować z dodatkiem 1-10% korzystnie 2% wody. Temperatury reakcji usuwania grup zabezpieczających zawierają się w granicach 0 i 50°C, korzystnie mię dzy 15 i 30° (temperatura pokojowa).
Poniżej objaśniono znaczenie skrótów użytych powyżej i poniżej dla oznaczenia reszt aminokwasowych:
| Asp | kwas asparaginowy, |
| Arg | arginina, |
| Gly | glicyna, |
| Phe | fenyloalanina, |
| Val | walina, |
| Poniżej wyjaśniono inne stosowane skróty: | |
| Boc | tert-butoksykarbonyl, |
| BzI | benzyl, |
| CHA | cykloheksyloamina, |
| D | aminokwas szeregu D, |
| DCCI | dicykloheksylokarbodiimid, |
| DMAP | dimetyloaminopirydyna, |
| DMF | dimetyloformamid, |
| EDCI | chlorowodorek N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu, |
| Et | etyl, |
| Fmoc | 9-fluorenylometoksykarbonyl, |
| HOBt | 1-hydroksybenzotriazol, |
| Me | metyl, |
| MTBE | eter metylowotertbutylowy, |
| Mtr | 4-metoksy-2,3,6-trimetylofenylosulfonyl, |
| NMe | N-metylowana grupa α -aminowa, |
| NMP | N-metylopirolidon, |
| OtBu | ester tert-butylowy, |
| OMe | ester metylowy, |
| OEt | ester etylowy, |
| Pbf | 2,2,4,6,7-pentametylodihydrobenzofurano-5-sulfonyl, |
| Pmc | 2,2,5,7,8-pentametylochromano-6-sulfonyl, |
| POA | fenoksyacetyl, |
| Pr | propyl, |
| Su | sukcynimid, |
| TBTU | tetrafluoroboran 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy, |
| TFA | kwas trifluorooctowy, |
| Z | benzyloksykarbonyl. |
Ponadto stwierdzono niespodziewanie, ze specyficzny dobór grup ochronnych bocznych łańcuchów Pbf na Arg oraz Bzl na Asp nawet w syntezie peptydów liniowych, które jak wspomniano poprzednio, są przejściowymi produktami syntezy cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), prowadzi do
PL 202 996 B1 zwiększonych wydajności w odpowiednich etapach syntezy. W wyniku tego całkowita wydajność cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) wzrasta, wynikiem czego jest obniżenie kosztów syntezy.
W tym wypadku zarówno podczas peptydowej syntezy na fazie stał ej jak i podczas syntezy w roztworze uzyskuje się wzrost wydajnoś ci dla syntezy liniowych peptydów
H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)- ly-OH,
H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH lub
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH, w szczególności
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH.
Aminokwasy lub fragmenty aminokwasów z grupami ochronnymi stosowane w obu sposobach syntetycznych zwykle otrzymuje się sposobami syntezy aminokwasów i peptydów, takimi jak opisane w klasycznych monografiach: Principles of Peptide Synthesie, red. M. Bodansky, Springer Verlag Berlin 1984; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Metody Chemii Organicznej), 1.c, Volumen 15/II, 1974, str. 1 do 806, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Calbiochem/Novabiochem Catalogue and Synthesis Handbook 1999; Synthesis Notes or Peptide Synthesis Protocols, red. M.W. Pennington oraz B.M. Dunn w: Methods in Molecular Biology, Vol. 35, Humana Press Totowa N.J. 1994, konkretnie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla wymienionych reakcji. Można przy tym wykorzystywać znane a tutaj bliżej nie omawiane warianty.
Podstawowe reguły syntezy peptydów na fazie stałej opisane zostały przez B.F. Gysina oraz RB. Merrifielda (J. Am.Chem.Soc. 1972, 94, 3102). Opisaną poprzednio syntezę liniowych peptydów na fazie stałej, ich wyodrębnianie i oczyszczanie przeprowadza się jak opisano przez A. Jonczyk i J. Meienhofer w Peptides, Proc. 8th Am. Pept. Symp., red. V. Hruby i D.H. Rich, Pierce Comp. III, str. 7377, 1983 lub analogicznie w Angew. Chem. 1992, 104, 375-391.
Szczególnie korzystnie synteza jednego z liniowych peptydów, jak opisano powyżej, przebiega zbieżnie (konwergentnie) przez kondensację fragmentów.
Tak więc przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania cyklicznego pentapeptydu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), charakteryzujący się tym, że syntezę liniowego peptydu H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH przeprowadza się zbieżnie (konwergentnie) przez kondensację fragmentów tripetydu R1-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, gdzie R1 jest grupą ochroną funkcji aminowej, z dipeptydem H-Arg(Pbf)-Gly-R2, gdzie R2 jest grupą ochroną funkcji karboksylowej, a następnie usuwa się grupy R1 oraz R2.
Jak opisano poprzednio R1 jest grupą ochronną funkcji aminowej. Termin „grupa ochronna funkcji aminowej jest ogólnie znany i odnosi się do grup, które są odpowiednie do zabezpieczania (blokowania) grupy aminowej przed reakcjami chemicznymi. Typowymi takim grupami są w szczególności niepodstawione lub podstawione grupy acylowe. arylowe, aryloalkoksymetylowe lub aryloalkilowe. Ponieważ grupy zabezpieczające po planowanej reakcji (lub szeregu reakcji) są usuwane, z reguły ich rodzaj i wielkość nie stanowią dla procesu parametru krytycznego; korzystnymi są jednak takie o 1-20 atomach C. Termin „grupa acylowa w kontekś cie omawianego procesu używany jest w najszerszym znaczeniu. Obejmuje grupy acylowe tworzone przez alifatyczne, aryloalifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe jak również w szczególności grupy alkoksykarbonylowe, alkenyloksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim aryloalkoksykarbonylowe. Przykładami takich grup acylowych są grupy formylowa lub alkanoilowe jak acetylowa, propionyliowa, butyrylowa; aryloalkanoilowe jak fenyloacetylowa; aryloilowe jak benzoilowa lub toluilowa; aryloksyalkanoilowe jak fenoksyacetylowa; alkoksykarbonylowe jak metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowa, Boc, 2-jodoetoksykarbonylowa; alkenyloksykarbonylowe jak aryloksykarbonylowa (Aloc), aryloalkiloksykarbonylowe jak CBZ (synonimiczna z Z),
4-metoksybenzyloksykarbonylowa (MOZ), 4-nitrobenzyloksykarbonylowa lub 9-fluorenylometoksykarkarbonylowa Fmoc; 2-(fenylosulfonylo)etoksykarbonylowa; trimetylosililoetoksykarbonylowa (Teoc) lub arylosulfonylowe jak 4-metoksy-2,3,6-trimetylofenylosulfonylowa (Mtr). Ponadto jako grupa ochronna funkcji aminowej grupa znana jest także trytylowa (Trt). Korzystnymi grupami zabezpieczającą funkcje aminowe są Boc, Fmoc oraz Aloc, ponadto Z, grupa benzylowa i acetylowa. Szczególnie korzystna jest grupa Boc.
Jak opisano poprzednio R2 jest grupą ochronną funkcji karboksylowej. Termin „grupa ochronna funkcji karboksylowej jest ogólnie znany i odnosi się do grup, które są odpowiednie do zabezpieczania (blokowania) przed reakcjami chemicznymi grupy hydroksylowej kwasu karboksylowego. Typowymi
PL 202 996 B1 takimi grupami są w szczególności wymienione powyżej niepodstawione lub podstawione grupy arylowe, aryloalkilowe, aryloiloe lub acylowe, ponadto także grupy alkilowe, arylowe, aryloalkilosililowe. Ponieważ grupy ochronne funkcji karboksylowej i synonimicznie grupy ochronne funkcji hydroksylowej po planowanej reakcji (lub szeregu reakcji) są usuwane, z reguły ich rodzaj i wielkość nie stanowią dla procesu parametru krytycznego; korzystnymi są jednak takie o 1-20 atomach C, w szczególności 1-10 atomach C. Przykładami grup zabezpieczających funkcję hydroksylową są między innymi grupy aryloalkilowe takie jak grupa benzylowa, 4-metoksybenzylowa lub 2,4-dimetoksybenzylowa, grupy aroilowe takie jak takie jak benzoilowa lub p-nitrobenzoilowa, grupy acylowe jak acetylowa lub piwaloilowa, p-toluenosulfonylowa, grupy alkilowe takie jak metylowa lub tert-butylowa, lecz również allilowa, grupy alkilosililowe takie jak trimetylosiliowa (TMS), triizopropylosiliowa (TIPS), tertbutylodimetylosililowa (TBS) lub trietylosililowa, trimetylosilioetylowa lub aryloalkilosiliowe takie jak tert-butylodifenylosililowa (TBDPS). Preferowanymi grupami ochronnymi funkcji hydroksylowej są grupy metylowa, benzylowa, acetylowa, tert-butylowa lub TBS. Szczególnie preferowane są grupy metylowa i tert-butylowa.
Generalnie preferowanymi grupami ochronnymi funkcji karboksylowej łańcucha bocznego kwasu asparaginowego są liniowe lub rozgałęzione grupy alkilowe takie jak grupa metylowa, etylowa lub tert-butylowa lub grupy aryloalkilowe takie jak benzylowa; w procesie według wynalazku grupą taką jest grupa benzylowa.
Generalnie preferowanymi grupami ochronnymi grup guanidynowych łańcucha bocznego argininy są Z, Boc, Mtr lub Pmc; w procesie według wynalazku grupą taką jest grupa Pbf.
Usuwanie grupy ochronnej w dowolnych z opisywanych przypadków przeprowadza się według sposobu, który opisany jest w literaturze (np. T.W. Greene i PGM. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie 2, Wiley, New York 1991 lub P.J. Kocienski Protective Groups, wydanie 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York 1994). Można przy tym wykorzystywać znane a tutaj bliżej nie omawiane warianty.
Przedmiotem wynalazku jest sposób, opisany powyżej, charakteryzujący się tym. że tripeptyd R1-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, gdzie R1 jest grupą ochroną funkcji aminowej, otrzymuje się w liniowej syntezie poprzez poddanie reakcji Z-DPhe-OH z H-NMeVal-OMe, co prowadzi do H-DPhe-NMeVal-OMe, a następnie otrzymany produkt poddaje się reakcji z aktywowaną pochodną R1-Asp(OBzl)-OH oraz rozkłada się ester metylowy.
Preferowaną pochodną R1-Asp(OBzl)-OH jest sukcynimid R1-Asp(OBzl)-OSu. Inne aktywne estry, które można stosować, jak opisano powyżej, znane są z typowej literatury dotyczącej syntezy peptydów.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest sposób, jak opisano powyżej, charakteryzujący się tym, że dipeptyd H-Arg(Pbf)-Gly-R2, gdzie R2 jest grupą ochronną funkcji karboksylowej, otrzymuje się w liniowej syntezie poprzez poddanie reakcji Z-Arg(Pbf)-OH oraz usuwa się grupę Z.
Podobnie przedmiotem wynalazku są liniowe polipeptydy, wybrane z grupy składającej się z:
H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH,
H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH lub
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH,
Jako produkty przejściowe syntezy cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania cyklicznego pentapeptydu cyklo(Arg-GlyAsp-DPhe-NMeVal) przez
a) poddanie dipeptydu H-Arg(Pbf)-Gly-R2, otrzymanego w liniowej syntezie Z-Arg(Pbf)-OH z H-Gly-R2, a następnie usunięciu grupy zabezpieczają cej Z, reakcji z
b) tripeptydem R1-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, otrzymanym w liniowej syntezie Z-DPhe-OH z H-NMeVal-OMe, usuni ę cie grupy zabezpieczają cej Z, co prowadzi do H-DPhe-NMeVal-OMe, a następnie sprzęganie tego peptydu z aktywnym estrem R1-Asp(OBzl)-OH, a następnie rozłożenie estru metylowego, w schemacie konwergentnym, co prowadzi do liniowego pentapetydu R1-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-R2,
c) usuwanie grup ochronnych R2 i R1,
d) cyklizację uwalnianego pentapeptydu H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH do cyklo(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal),
e) usuwanie benzylowej grupy ochronnej,
PL 202 996 B1
f) usuwanie grupy ochronnej Pbf TFA oraz opcjonalnie przekształcanie tworzącego się w etapie a-f trifluorooctanu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) do innych fizjologicznie tolerowanych soli.
Innymi fizjologicznie tolerowanymi solami są na przykład sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas siarkowy, kwas siarkawy, kwas ditionowy, azotowy, kwasy halogenowodorowe jak kwas solny lub kwas bromowodorowy, kwasy fosforowe jak ortofosforowy, kwas sulfamidowy, ponadto kwasy organiczne, w szczególności alifatyczne, alicykliczne, aryloalifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne jedno lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, na przykład kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas heksanowy, kwas oktanowy, kwas dekanowy, kwas heksadekanowy, kwas oktadekanowy, kwas piwalonowy, kwas dietylooctowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas glukonowy, kwas askorbinowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwasy metano- i etanosulfonowe, kwas benzenosulfonowy, kwas trimetoksybenzoesowy, kwas adamantanokarboksylowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas glikolowy, kwas embonowy (Merck lndex 12 wyd: 7136), kwas chlorofenoksyoctowy, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, prolina, kwas glioksalowy, kwas palmitynowy, kwas parachlorofenoksymasłowy, kwas cykloheksanokarboksylowy, fosforan 1-glukozy, kwasy mono- i dinaftalenosulfonowe lub kwas laurylosiarkowy.
Szczególnie korzystną fizjologicznie tolerowaną solą jest chlorowodorek lub wewnętrzne sole cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
W wypadku kiedy R1 oznacza grupę Boc i R2 oznacza grupę tert-butylową wymienione terminalne grupy tert-butylowe, które są analogiczne do grup ochronnych mogą być usunięte pod działaniem kwasu mrówkowego bez naruszania grup ochronnych bocznych łańcuchów w postaci Pbf oraz Bzl.
Poniższe przykłady opisują poszczególne etapy specyficznych aplikacji według wynalazku.
Wszystkie temperatury wymienione w opisie podano w °C.
P r z y k ł a d 1
Synteza Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH
1. 25,3 ml trimetylochlorosilanu dodaje się kroplami do roztworu 26,5 g Z-NMeVal-OH w 200 ml i całość miesza się przez noc. Z mieszaniny reakcyjnej usuwa się rozpuszczalniki i pozostałość przenosi się do eteru metylowo-tert-butylowego (MTBE) i przemywa się 5% Na2CO3 oraz wodą. Po usunięciu rozpuszczalników, pozostałość przenosi się do metanolu i 1N HCI wymieszanego z wilgotnym (woda) Pd/C (10%) oraz uwodornia się w delikatnym strumieniu H2. Po zakończeniu reakcji odsącza się katalizator, z przesączu usuwa się rozpuszczalnik i pozostałość krystalizuje się z octanu etylu. Uzyskuje się z wydajnością 75% chlorowodorek H-NMeVal-OMe.
2. Roztwór 16,1 g Z-DPhe-OH, 10 g chlorowodorku H-NMeVal-OMe oraz 10,1 ml diizopropyloetyloaminy w 100 ml dichlorometanu oziębia się do temperatury 0-5° oraz dodaje się 11,35 g EDCI. Całość najpierw miesza się przez godzinę w temperaturze 0-5°, a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Usuwa się rozpuszczalnik i pozostałość przenosi się do MTBE i przemywa się Na2CO3 (5%), 1N HCI oraz wodą i suszy się. Po usunięciu rozpuszczalnika uzyskuje się Z-DPhe-NMeVal-OMe z wydajnością 84,5%.
3. 12 g Z-DPhe-NMeVal-OMe rozpuszcza się w 80 ml THF oraz 20 ml wody, miesza się z 10 mg tymoloftaleiny i kroplami dodaje się 10 M NaOH aż do uzyskania niebieskiego koloru wskaźnika. Po odbarwieniu wskaźnika do mieszaniny ponownie dodaje się kroplami 10 M NaOH. Kiedy nie obserwuje się już odbarwiania wskaźnika 10% roztworem KHSO4 ustawia się wartość pH 2, usuwa się metanol i produkt ekstrahuje się MTBE. Po osuszeniu Na2SO4 wytrąca się sól CHA przez dodanie do przesączu 2,9 ml CHA. Uzyskuje się Z-DPhe-NMeVal-OH x CHA z wydajnością 90%.
4. 16,4 g Z-DPhe-NMeVal-OH x CHA (soli cykloheksyloaminy) miesza się z 250 ml MTBE oraz 100 ml H3PO4 (10%) aż do rozpuszczenia całości. Po usunięciu warstwy wodnej warstwę organiczną przemywa się wodą oraz nasyconym roztworem NaCI oraz suszy się. Usuwa się rozpuszczalnik i pozostałość przenosi się do 15,2 ml 2N NaOH oraz 150 ml THF i po dodaniu wilgotnego katalizatora (1 g Pd/C (10%)) uwodornia się w delikatnym strumieniu H2. Odsącza się katalizator i klarowny roztwór poddaje się działaniu 12,1 g Boc-Asp(OBzl)-OSu oraz 4,5 ml trietyloaminy i miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość przenosi się do MTBE oraz przemywa się H3PO4 (10%) wodą oraz nasyconym roztworem NaCI. Warstwę organiczną poddaje się działaniu 3,3 ml CHA. Otrzymany Boc-Asp(Obzl)-DPhe-NMeVal-OH x CHA odsącza się oraz suszy się pod próżnią. Wydajność wynosi 93%.
PL 202 996 B1
P r z y k ł a d 2
Synteza H-Arg(Pbf)-Gly-OtBu
1. 33,0 g Z-Arg(Pbf)-OH x CHA miesza się z 300 ml kwasu octowego oraz 300 ml H3PO4 aż do rozpuszczenia. Po usunięciu warstwy wodnej przemywa się warstwę organiczną wodą oraz nasyconym roztworem NaCI. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość razem z H-Gly-OtBu x HCI rozpuszcza się w 250 ml dichlorometanu i chłodzi się do 0°. Następnie dodaje się 17,12 ml diizopropyloetyloaminy oraz 16,05 g TBTU i całość miesza się przez 60 min. w temperaturze 0° oraz przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się i zastępuje 250 ml acetonu. Po przemyciu Na2CO3 roztwór (5%), wodą oraz nasyconym roztworem NaCI usuwa się rozpuszczalnik. Uzyskuje się Z-Arg(Pbf)-Gly-OtBu z wydajnością 86%.
2. Roztwór 30 g Z-Arg(Pbf)-Gly-OtBu w 350 ml THF miesza się z 3 g wilgotnego (woda) Pd/C (10%) i usuwa się grupę Z przez uwodornienie w delikatnym strumieniu H2. Odsącza się katalizator i usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość przenosi się do octanu etylu i przerabia dalej jak opisano w przykładzie 2.1 Uzyskuje się H-Arg(Pbf)-Gly-OtBu z wydajnością 86%.
P r z y k ł a d 3
Synteza H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH
1. 1,23 g Boc-Asp(Obzl)-DPhe-NMeVal-OH x CHA typowym sposobem przekształca się do wolnego kwasu, który rozpuszcza się w 12,5 ml dichlorometanu razem z 0,81 g H-Arg(Pbf)-Gly-OtBu oraz 0,22 g DMAP. Roztwór oziębia się do temperatury 0-5° oraz dodaje się 0,345 g EDCI. Całość miesza się przez 2 godzinę w temperaturze 0-5°, a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Usuwa się rozpuszczalnik i pozostałość przenosi się do MTBE i przerabia dalej jak w przykładzie 2.1. Uzyskuje się Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OtBu z wydajnością 82%.
2. W celu usunięcia terminalnych grup ochronnych 2,3 g Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeValArg(Pbf)-Gly-OtBu rozpuszcza się w 23 ml 95% kwasu mrówkowego oraz zatęża się pod próżnią przez 30 minut. Produkt rozciera się w eterze, odsącza się oraz suszy pod próżnią. Uzyskuje się H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH x HCOOH z wydajnością 95%.
P r z y k ł a d 4
Synteza cyclo(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal)
Roztwór 11,9 g H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH x HCOOH w 60 ml NMP, mieszając, dodaje się kroplami do roztworu 7,25 g TBTU oraz 7,45 ml N-metylomorfoliny w 180 ml N-metylopirolidonu. Roztwór reakcyjny miesza się przez 20 godzin, a następnie kroplami dodaje się go do roztworu 47,5 g NaHCO3 w 1800 ml wody. Wytrącony osad odsącza się i suszy pod próżnią. Uzyskuje się cyclo(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal) z wydajnością 73,4%.
P r z y k ł a d 5
Synteza cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)
1. Roztwór 2 g cyclo(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal) w 26 ml THF miesza się z 0,5 g Pd/C (10%). Przez 2 godziny przepuszcza się wodór, z mieszaniny reakcyjnej usuwa się katalizator oraz usuwa się pod próżnią rozpuszczalnik. Produkt krystalizuje się po dodaniu 32 ml acetonu, odsącza się i suszy. Uzyskuje się cyclo(Arg(Pbf)-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) z wydajnością 83%.
2. 1,5 g cyclo(Arg(Pbf)-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) rozpuszcza się w 15 ml 95% TFA. Po jednej godzinie roztwór kroplami dodaje się do eteru izopropylowego i odsącza się części stałe i suszy. Suchy produkt rozpuszcza się w 30 ml mieszaniny izopropanol/woda 1:2 oraz poddaje się go działaniu wymieniacza jonowego III (forma octanowa; Merck KGaA). Przesączony roztwór zatęża się i suszy przez wymrażanie. Otrzymuje się cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) w postaci wewnętrznej soli z wydajnością 96%.
Claims (6)
1. Sposób otrzymywania cyklicznego pentapeptydu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), znamienny tym, że cyklizuje się liniowy pentapeptyd wybrany z grupy składającej się z: H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH, H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH, H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH lub
PL 202 996 B1
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH, a następnie usuwa się grupę zabezpieczającą oraz, jeżeli jest to stosowne przekształca się do jednej z jego fizjologicznie tolerowanych soli.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że cyklizuje się liniowy pentapeptyd H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że syntezę liniowego peptydu H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH przeprowadza się konwergentnie przez kondensację fragmentów tripetydu R1-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, gdzie R1 jest grupą ochroną funkcji aminowej, z dipeptydem H-Arg(Pbf)-Gly-R2, gdzie R2 jest grupą ochroną funkcji karboksylowej, a następnie usuwa się grupy R1 oraz R2.
4. Sposób otrzymywania według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że tripeptyd R1-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, gdzie R1 jest grupą ochroną funkcji aminowej, otrzymuje się w liniowej syntezie poprzez poddanie reakcji Z-DPhe-OH z H-NMeVal-OMe, co prowadzi do H-DPhe-NMeVal-OMe, a następnie otrzymany produkt poddaje się reakcji z aktywowaną pochodną R1-Asp(OBzl)-OH oraz rozkłada się ester metylowy.
5. Sposób otrzymywania według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że dipetyd H-Arg(Pbf)-Gly-R2, gdzie R2 jest grupą ochronną funkcji karboksylowej, otrzymuje się w liniowej syntezie poprzez poddanie reakcji Z-Arg(Pbf)-OH z H-Gly-R2oraz usuwa się grupę Z.
6. Liniowe pentapeptydy wybrane z grupy składającej się z:
H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH,
H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH lub
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH, jako związki przejściowe w syntezie cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19910727 | 1999-03-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL202996B1 true PL202996B1 (pl) | 2009-08-31 |
Family
ID=7900511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL349646A PL202996B1 (pl) | 1999-03-11 | 2000-03-01 | Sposób otrzymywania cyklo-(Asp-DPhe-NMeVal-Arg-Gly) oraz liniowe pentapeptydy |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6822074B1 (pl) |
| EP (1) | EP1159296B1 (pl) |
| JP (1) | JP4762418B2 (pl) |
| KR (1) | KR100645002B1 (pl) |
| CN (1) | CN1200947C (pl) |
| AR (1) | AR022905A1 (pl) |
| AT (1) | ATE267839T1 (pl) |
| AU (1) | AU762540B2 (pl) |
| BR (1) | BR0008863A (pl) |
| CA (1) | CA2366694C (pl) |
| CZ (1) | CZ299879B6 (pl) |
| DE (1) | DE50006598D1 (pl) |
| DK (1) | DK1159296T3 (pl) |
| ES (1) | ES2221616T3 (pl) |
| HK (1) | HK1044780B (pl) |
| HU (1) | HUP0200369A3 (pl) |
| ID (1) | ID30126A (pl) |
| MY (1) | MY120083A (pl) |
| NO (1) | NO330030B1 (pl) |
| PL (1) | PL202996B1 (pl) |
| PT (1) | PT1159296E (pl) |
| RU (1) | RU2243974C2 (pl) |
| SE (1) | SE1159296T5 (pl) |
| SK (1) | SK285387B6 (pl) |
| TW (1) | TWI269798B (pl) |
| UA (1) | UA71608C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000053627A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200108335B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0814519D0 (en) | 2008-08-08 | 2008-09-17 | Imp Innovations Ltd | Process |
| CA2761622A1 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | National Research Council Of Canada | Dna sequences encoding caryophyllaceae and caryophyllaceae-like cyclopeptide precursors and methods of use |
| EA022831B1 (ru) * | 2009-05-20 | 2016-03-31 | Мерк Патент Гмбх | Твердые формы {[(2s,5r,8s,11s)-5-бензил-11-(3-гуанидинопропил)-8-изопропил-7-метил-3,6,9,12,15-пентаоксо-1,4,7,10,13-пентаазациклопентадец-2-ил]уксусной кислоты} и способы их получения |
| CN102652015B (zh) | 2009-12-10 | 2016-08-03 | 默克专利有限公司 | 包含寡肽、优选西仑吉肽的药物组合物 |
| WO2012167870A1 (en) | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Merck Patent Gmbh | Treatment of cancers and metastases with suspensions of cilengitide in carrier |
| WO2019234108A1 (en) * | 2018-06-05 | 2019-12-12 | Dsm Ip Assets B.V. | Methods for the synthesis of arginine-containing peptides |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1038741B (de) * | 1956-09-14 | 1958-09-11 | Eberhard Brecklinghaus | Aus Gummi oder einem anderen elastischen Werkstoff bestehender Kantenschoner fuer Treppenstufen aus Beton od. dgl. |
| US3630660A (en) * | 1968-10-31 | 1971-12-28 | Burlington Industries Inc | Process for removal of moisture and/or solvents from textile materials |
| UA43823C2 (uk) * | 1992-07-06 | 2002-01-15 | Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН |
| JPH06263798A (ja) * | 1993-01-13 | 1994-09-20 | Takeda Chem Ind Ltd | βターン及びγターンを有する環状ペンタペプチド、その製造方法および用途 |
| ATE179990T1 (de) | 1993-01-13 | 1999-05-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cyclische pentapeptide mit beta-turn und gamma- turn |
| DE4310643A1 (de) | 1993-04-01 | 1994-10-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| JPH10500969A (ja) * | 1994-06-02 | 1998-01-27 | ベーリンガー マンハイム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | カルジオジラチンフラグメントの調製方法、高度に精製されたカルジオジラチンフラグメント及びそれらの調製のための中間生成物類 |
| DE19534177A1 (de) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| DE19538741A1 (de) | 1995-10-18 | 1997-04-24 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
| DE19613933A1 (de) | 1996-04-06 | 1997-10-09 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| CA2256588A1 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of .alpha.v.beta.5 mediated angiogenesis |
| DE19728524A1 (de) | 1997-07-04 | 1999-01-07 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Azapeptide |
-
2000
- 2000-01-03 UA UA2001106897A patent/UA71608C2/uk unknown
- 2000-03-01 HK HK02106365.2A patent/HK1044780B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 MY MYPI20000799A patent/MY120083A/en unknown
- 2000-03-01 WO PCT/EP2000/001751 patent/WO2000053627A1/de not_active Ceased
- 2000-03-01 JP JP2000604062A patent/JP4762418B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 DE DE50006598T patent/DE50006598D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 CN CNB008048746A patent/CN1200947C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 CA CA2366694A patent/CA2366694C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 SE SE00820481T patent/SE1159296T5/xx unknown
- 2000-03-01 BR BR0008863-3A patent/BR0008863A/pt active Search and Examination
- 2000-03-01 ID IDW00200102095A patent/ID30126A/id unknown
- 2000-03-01 RU RU2001126541/04A patent/RU2243974C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 AT AT00920461T patent/ATE267839T1/de active
- 2000-03-01 PT PT00920461T patent/PT1159296E/pt unknown
- 2000-03-01 DK DK00920461T patent/DK1159296T3/da active
- 2000-03-01 CZ CZ20013214A patent/CZ299879B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 AU AU41034/00A patent/AU762540B2/en not_active Ceased
- 2000-03-01 EP EP00920461A patent/EP1159296B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 KR KR1020017011291A patent/KR100645002B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 SK SK1255-2001A patent/SK285387B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 HU HU0200369A patent/HUP0200369A3/hu unknown
- 2000-03-01 US US09/936,230 patent/US6822074B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 PL PL349646A patent/PL202996B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 ES ES00920461T patent/ES2221616T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-07 TW TW089104103A patent/TWI269798B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-10 AR ARP000101079A patent/AR022905A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-09-10 NO NO20014383A patent/NO330030B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-10 ZA ZA200108335A patent/ZA200108335B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2602042C2 (ru) | Способ производства дегареликса и его промежуточных соединений | |
| US5977302A (en) | Liquid phase process for the preparation of GnRH peptides | |
| Romanovskis et al. | Preparation of head‐to‐tail cyclic peptides via side‐chain attachment: implications for library synthesis | |
| WO2009003666A1 (en) | Process for the production of pramlintide | |
| JPH0354957B2 (pl) | ||
| PL202996B1 (pl) | Sposób otrzymywania cyklo-(Asp-DPhe-NMeVal-Arg-Gly) oraz liniowe pentapeptydy | |
| CN106188231A (zh) | 帕西瑞肽五肽中间体的合成与应用 | |
| US4728725A (en) | Retro-inverted peptides analogues of Bradykinin Potentiator BPP5a | |
| Abo-Ghalia et al. | Optimized conventional synthesis of “RGD” and “RGDS” peptides and their sarcosine mimics as integrin GP IIb/IIIa antagonists | |
| MXPA01009111A (es) | Procedimiento para preparar ciclo (asp-dfen-nmeval-arg-gli) | |
| FI77874B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara peptider. | |
| CA2387995A1 (en) | Process for preparing peptide intermediates | |
| JPH07316193A (ja) | ペプチド誘導体およびその用途 | |
| JPH07118293A (ja) | ポリペプチドの製造方法 | |
| JPH02255651A (ja) | ジェム―ジアミノ誘導体 | |
| PL145979B1 (en) | Method of obtaining dipetides containing arginin as their c-terminal amino acid | |
| KR19990071181A (ko) | 고체상 반응을 통한 아자펩티드 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140301 |