CZ300791B6 - Lécivo pro lécení nádoru nadexprimujících GSH/GSTs systém - Google Patents
Lécivo pro lécení nádoru nadexprimujících GSH/GSTs systém Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300791B6 CZ300791B6 CZ20023629A CZ20023629A CZ300791B6 CZ 300791 B6 CZ300791 B6 CZ 300791B6 CZ 20023629 A CZ20023629 A CZ 20023629A CZ 20023629 A CZ20023629 A CZ 20023629A CZ 300791 B6 CZ300791 B6 CZ 300791B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- gsh
- group
- pyrrol
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 16
- -1 eparubicin Chemical compound 0.000 claims description 10
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 6
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 4
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102100021888 Helix-loop-helix protein 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 101000897691 Homo sapiens Helix-loop-helix protein 1 Proteins 0.000 claims description 3
- BKCJZNIZRWYHBN-UHFFFAOYSA-N Isophosphamide mustard Chemical compound ClCCNP(=O)(O)NCCCl BKCJZNIZRWYHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 1
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical class CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 70
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- IPKHXIAPPAKHTB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[4-[[4-[[4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]ethyl-(diaminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C IPKHXIAPPAKHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 9
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 5
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 5
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 4
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 4
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 4
- 108010021750 PNU 151807 Proteins 0.000 description 4
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-[[4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzoyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N(CCCl)CCCl)C=2)C)=CN1C ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 108010021891 tallimustine Proteins 0.000 description 3
- 229950005667 tallimustine Drugs 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000128 polypyrrole Polymers 0.000 description 2
- 229950009902 stallimycin Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- LAXXPOJCFVMVAX-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-4-butylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CCCCSCC[C@H](N)C(O)=O LAXXPOJCFVMVAX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- SOPAZGSNGDSDAG-UHFFFAOYSA-N CN1C(=CC(=C1)NC(=O)C=1N(C=C(C=1)NC(=O)C=1N(C=C(C=1)NC(=O)C1(CC=C(C=C1)N(CCCl)CCCl)C)C)C)C(=O)NCCC(=N)N Chemical compound CN1C(=CC(=C1)NC(=O)C=1N(C=C(C=1)NC(=O)C=1N(C=C(C=1)NC(=O)C1(CC=C(C=C1)N(CCCl)CCCl)C)C)C)C(=O)NCCC(=N)N SOPAZGSNGDSDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010081687 Glutamate-cysteine ligase Proteins 0.000 description 1
- 102100039696 Glutamate-cysteine ligase catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHGHHHQDVGGGKF-UHFFFAOYSA-N NC(=N)NCCNC(=O)C1=CC=CN1C Chemical compound NC(=N)NCCNC(=O)C1=CC=CN1C GHGHHHQDVGGGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009141 biological interaction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000010428 chromatin condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000009019 intestinal benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Použití .alfa.-halogenakryloyl-distamycinového derivátu obecného vzorce I, v nemž R.sub.1.n. znamená atom bromu nebo atom chloru a R.sub.2.n. znamená skupinu obecného vzorce II, v nemž m znamená císlo 0 nebo 1, n znamená císlo 4, X a Y znamenají oba skupinu CH, B je vybrán ze skupiny sestávající ze skupiny III a skupiny IV, kde R.sub.5.n., R.sub.6.n. a R.sub.7.n. jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli, pro výrobu léciva pro lécení nádoru nadexprimujících GSH/GSTs systém.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití α-halogenakryloyl-distamycinového derivátu, zvláště abrom- a α-chlorakryloyl-distamycinových derivátů pro léčení nádorů souvisejících s vysokými hladinami glutathionu a/nebo glutathíon-S-transferas.
Konkrétněji se předložený vynález týká léčení Člověka, u něhož byl diagnostikován nádor nadexprimující skupinu glutathion/glutathion-S-transferas, zde dále označovaných jako GSH/GSTs systém, při kterém se používají shora uvedené akryloyl-distamycinové deriváty.
Dosavadní stav techniky
GHS hraje rozhodující ochrannou úlohu proti buněčnému poškození četnými toxickými infekcemi. Preklinické a klinické studie ukázaly korelaci mezi GSH/GSTs nadexpresí a rakovinou nebo odpovědí rakoviny na chemoterapii. Změny detoxikačního systému založeného na GSH (sestáva20 jícího z GSH a z GSH souvisejícími enzymy, GSTs) souvisely také s různými odpověďmi na některá protinovotvarová činidla.
Jak GSH tak GSTs jsou všudypřítomný v některých lidských tkáních, jako jsou například krevní buňky, plasma, sérum, obíhající částice a patologické (nádorové) tkáně. Viz například obecný odkaz na GSH a GSTs, Cancer Res. 1994, 54, 4313 až 4320; Brit. J. Cancer 1995, 72(2), 324 až 326; DDT 1998, 3,113 až 121.
GSTs a nejvíce GST-π jsou přítomny ve vysokých hladinách v převážné většině typů nádorů. Zvýšená aktivita GSH/GSTs při srovnání s normálními tkáněmi byla nalezena u několika nádo30 rových tkání, například u intestinálních nádorů (včetně ezofágového, žaludečního, tračníkového, hepatocelulámího a pankreatického), u rakoviny dělohy a vajeěníků, rakoviny hlavy a krku, plicního karcinomu a NSCL karcinomu a u metastatických nádorů jater pocházejících od tračníku, žaludku a žlučníku [Cancer Res. 1989,49, 5225 až 5229; Clinical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 1992,27(4,5), 337 až 386.].
Pro zajištění úlohy GSH/GSTs v neaktivitě a/nebo rezistenci nádorových buněk vůči cytotoxickým léčivům byly použity dva hlavní experimentální přístupy. První z nich zahrnoval studie, v nichž byly korelovány zvýšené hladiny nebo exprese a aktivity GSH/GSTs se zvýšenými hladinami rezistence na léčiva. Tento přístup byl prováděn také modelováním GSH/GSTs aktivity pomocí GSH inhibitorů, jako je BSO (sulfoximin buthioninu), aby se obešla nebo zvrátila rezistence na léčivo. Druhý přístup, používaný ve studiích transfekce, poskytl přímý funkční důkaz, že GSH/GSTs způsobily rezistenci na léčivo.
Existuje důkaz, že GSH/GSTs hrají hlavní úlohu při rezistenci na alkylační činidla (např. melpha45 lan, chlorambucin, cyklofosfamiď, ifosfamidový yperit a BCNU) a komplexy platiny, jako je cisplatina, karboplatina a oxaliplatina [Biochem. Pharmacol. 1986,35, 3405 až 3409.]. Nedávno byla úloha GSH v rezistenci na léčivo spojena s regulací aktivity proteinů souvisejících s rezistencí na více léčiv (MRP), která propůjčuje rezistenci na různá cytotoxická činidla včetně anthracyklinů (např. doxorubicinu, idarubicinu, epirubicinu a jejích derivátů), epidofylotoxinů (např.
etoposidu a teniposidu), vinca alkaloidů (např. vinblastinu a vincristinu) a taxanů (např. paclitaxelu a docetaxelu [Eur. J. Cancer 1996,32, 845 až 957; Seminars in Oncoll. 1997,24(5), 580 až 591.].
Nyní bylo zjištěno, že na rozdíl od jiných dobře známých cytotoxických distamycinových derivá55 tů jsou ty, které nesou α-brom- nebo a-chlorakiyloylovou skupinu, jak je dále uvedeno v předCZ 300791 B6 metu předloženého vynálezu, překvapivě účinné pri léčení nádorů nadexprimujících GSH/GSTs systém, tedy nádorů, o nichž je známo, že slabě odpovídají na konvenční protinádorové terapie a/nebo způsobuji rezistenci, jakmile jsou jednou terapeuticky cytotoxická činidla podána.
Distamycin A a jeho analogy, které jsou zde dále označovány jako distamycin a deriváty podobající se distamycinu, jsou v oblasti techniky známy jako cytotoxická činidla užitečná v protinádorové terapii. Distamycin A je antibiotická látka s protivirovou a protiprotozoální aktivitou, která má polypyrrolovou část [Nátuře 1964, 203, 1064; J. Med. Chem. 1989, 32, 774 až 778 (1989).]. Mezinárodní patentové přihlášky WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265 io a WO 99/50266 stejně jako mezinárodní patentová přihláška WO 01/40181 (podaná 23. II. 2000 a nárokovaná priorita z britské patentové přihlášky 9928703.9), všechny od stejného přihlašovatele a všechny zde zahrnuté jako odkaz, popisují akryloylové distamycinové deriváty, v nichž je amidinová část distamycinu popřípadě nahrazena koncovou skupinu obsahující atom dusíku, jako je například kyanamidinová, N-methylamidinová, guanidinová, karbamoylová, amidoximová, kyanová a podobná skupina, a/nebo v němž polypyrrolová část distamycinu nebo jeho část je nahrazena různými karbocyklickými nebo heterocyklickými částmi.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je tedy použití a-halogenakryloyl-distamycinového derivátu obecného vzorce I
(I), v němž
Ri znamená atom bromu nebo atom chloru a
R2 znamená skupinu obecného vzorce II
v němž m znamená číslo 0 nebo 1, n znamená číslo 4,
X a Y znamenají oba skupinu CH
B je vybrán ze skupiny sestávající ze skupiny III
CZ 300791 Bó
WA (III) a skupiny IV
(IV) kde R;, R« a R; jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu léčiva pro léčení nádorů nadexprimujících GSH/GSTs systém.
io Výhodným provedením vynálezu je použitím shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení nádorů nadexprimujících GSH/GSTs systém, které zahrnující gastrointestinální nádory, mezi které patří ezofágový, žaludeční, tračníkový hepatocelulámí a pankreatícký nádor, rakovinu dělohy a vaječníků, rakovinu hlavy a krku, plicní karcinom a NSCL karcinom a také metastatické nádory jater pocházející od rakoviny gastrointestinálního traktu, dělohy, t5 vaječníků a plic.
Dalším provedením tohoto vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení nádorů, které nadexprimují GSH/GSTs systém jako výsledek předchozího chemoterapeutického ošetření, například chemoterapeutického ošetření první linie cytotoxickým činidlem, jako jsou alkylační činidla, deriváty platiny nebo anthracykliny.
Podrobněji - předchozí chemoterapeutické ošetření může zahrnovat alkylační činidla, například melphalan, chlorambucil, cyklofosfamid, ifosfamidový yperit a BCNU, platinové komplexy, například cisplatinu, karboplatinu a oxaliplatinu, anthracykliny, například doxorubicin, idarubi25 cin, epirubicin, epidofylotoxiny, například etoposid a teniposid, vinca alkaloidy, například vinblastin a vincristin, a taxany, například paklitaxel a docetaxel.
Předložený vynález ve svém rozsahu zahrnuje použití všech možných isomerů zahrnutých pod sloučeniny obecného vzorce I, a to jak odděleně tak ve směsi.
V předloženém popisu, pokud není jinak uvedeno, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku znamenají přímou nebo větvenou skupinu vybranou z methylu, ethylu, propylu, isopropylu, butyíu, isobutylu, sek-butylu, ter-butylu, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, propoxyskupinu, isopropoxyskupiny, butoxyskupiny, isobutoxyskupiny, sek-butoxyskupiny a terc-butoxyskupiny.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce 1 jsou soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, octová, propionová, jantarová, malonová, citrónová, vinná, methan40 sulfonová, 4-toluensulfonová a podobné.
Příkladem výhodných sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení nádorů nadexprimujících GSH/GSTs systém, popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných solí, s výhodou hydrochloridů, je hydrochlorid N-(5- {[(5—{[(5—{[(2-{ [amino(imino)methy ljamino} ethy l)amino]karbony 1} -1 methyl-1 H-pyrrol-3-yl)am inojkarbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 methyl-lH-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-l-methyl-lH-pynOl-2-karboxamidu.
Shora uvedené sloučeniny obecného vzore I, buď specificky identifikované jako takové nebo obecným vzorcem, jsou známy nebo se snadno připravují známými způsoby, které jsou popsány například ve shora uvedených mezinárodních patentových přihláškách WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/2102, WO 99/50265, WO 99/50266 a WO 04/40181.
Farmakologie: Sloučeniny obecného vzorce 1 podle předloženého vynálezu jsou vysoce účinné při léčení nádorů souvisejících s vysokými hladinami GSH/GSTs a mají použití při léčení některých nádorů, které zřídka odpovídají nebo dokonce nejsou citlivé na konvenční chemoterapeutická činidla.
io
Úloha GSH na cytotoxickou aktivitu sloučenin obecného vzorce I byla zkoumána testováním sloučenin na chemorezistentní nádorovou buněčnou sublínii prezentující vyšší hladiny GSH/GSTs než je tomu u rodičovské buněčné linie. Použitým modelem byla myší leukémie (L1210/L-PAM) rezistentní na melphalan (L-PAM), která vykazuje trojnásobně zvýšené množství GSH (25,8 nmol/106 buněk) vzhledem k normální buněčné linii L1210 (7,7 nmol/106 buněk) (tabulka I).
Testovanými sloučeninami obecného vzorce I jsou: hydrochlorid N~(5-{[(5-{[(5-{[(2{[amino)imino)methyl]amino}ehtyl)amino]karbonyl}-l-methyl-lH-pyrrol-3-yl)amino]20 karbonyl)-l-methyl-lH-pyrrol-3-yl}-amino]karbonyl}-l-methyl-l H-pyrrol-3-yl)-4-[(2bromakryloyl)amino]-l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxamÍdu, vnitřní kód PNU 166196 a jako srovnávací sloučenina hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbony 1} -1 -methyl-1 H-pyrrol-3-y l)amino]karbonyl}-l-methyl-lH-pyrrol-3-yl)-4—[(2-bromakryloyl)amino]-l-methyl-lH-pyrrol-225 karboxamidu, vnitřní kód PNU 151807.
Distamycínový derivát 3-[ 1 -methyl—4-[ 1-methy l-4-[ 1 -methyl-4-[ 1-methyl~4-[N,N-bis(2chlorethyl)amino]benzenkarboxamido]pynOl-2-karboxamido]pyrrol-2-karboxamido]pyrrol-2karboxamido]propioamidin, lépe znám jako tallimustin a L-PAM byly testovány jako kontroly za stejných experimentálních podmínek.
Data, popsaná v tabulce I, jasně ukazují, že cytotoxicita sloučenin obecného vzorce I byla třikrát zvýšena u L1210/L-PAM buněk vzhledem k buňkám L1210 (PNU 166196 = IC50 0,49, respektive 1,62 ng/ml; PNU 151807 = IC5o 0,26, respektive 0,86 ng/ml). Cytoxicita tallimustinu byla u těchto dvou buněčných linií srovnatelná; naproti tomu cytotoxicita L-PAM byla nižší u L1210/L-PAM buněk než u L1210 buněk.
Tabulka I
| buněčná linie | GSH (nmolů/ /10® buněk) | cytotoxicita3 IC» (ng/ml) | |||
| PNU 166196 PNU 151807 Tallimustin | L-PAM | ||||
| L1210 | 2,7 | 1,62 | 0,86 | 22,5 | 1650 |
| L1210/L-PAM 25,8 | 0,49 | 0,26 | 27,4 | 8100 |
Buňky byly inkubovány se sloučeninou 48 hodin. Inhibice růstu byla stanovena spočítáním přežívajících buněk.
Další důkaz relevantnosti hladin GSH pro cytotoxicitu sloučenin obecného vzorce I byl získán stanovením vlivu před ošetřením BSO (sulfoximinem L-S,R-buthioninu) na vnímavost buněk A2780 lidského vaječníku na jejich cytotoxický a apoptický účinek.
BSO je účinný a specifický inhibitor γ-glutamylcysteinové synthetasy, stupně limitujícího rychlost při biosyntéze GSH. Vymizení intracelulámího GSH vlivem BSO významně zvyšuje cytotoxicitu mnoha protinádorových léčiv, principiálně alkylačních činidel, jako je melphalan a chlorambucil, a platinových sloučenin, jako je cisplatina, karboplatina a oxaliplatina [Chemicoio Biological Interactions 1998,111, 239 až 254.].
Jak je uvedeno v tabulce II, cytotoxicita (procenta inhibice růstu) a apoptický účinek (procenta buněk s apoptickou morfologií) PNU 166196, jako reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I, byly významně sníženy u buněk A2780 předem ošetřených BSO při srovnání s buňkami neošet15 řenými BSO.
Tabulka 11
| ošetřeni* | dávka | inhibice růstu (%) | apoptosa (%) |
| PNU 166196 | 300 ng/ml | 43 ±2,5 | 17,5 ±6,5 |
| 1000 ng/ml | 64,5 ±14,5 | 49,5 ±15,5 | |
| PNU 166196 + | 3000 ng/ml | 77,5 ±6,5 | 74,5 ±15,5 |
| 0,1 mM BSO | 300 ng/ml | 31,5 ±2,5 | 1,5 ±0,5 |
| 1000 ng/ml | 33± 11 | 5,5 ±2,5 | |
| 3000 ng/ml | 38±7 | 11,5±5,5 | |
| BSOb | MM | 2,5 ±0,2 | 0 |
a Buňky byly inkubovány se sloučeninou 48 hodin. Inhibice růstu byla stanovena spočítáním přežívajících buněk a apoptosa byla vyhodnocena morfologicky.
b Buňky byly vystaveny působení BSO po dobu 24 hodin před a během ošetření PNU 166196.
PNU 166 196 vykazoval sníženou cytotoxicitu u buněk A2780 předem ošetřených BSO vzhledem k neošetřeným buňkám (38, respektive 77,5% inhibice růstu při 3000 ng/ml). Snížená aktivita PNU 166 196 u nádorových buněk předem ošetřených BSO byla potvrzena také testová30 ním procenta buněk s apoptickou morfologií +/- BSO (11,5 respektive 74,5 % při 3000 ng/ml).
Shora uvedené výsledky podporují průkaznost, že in vitro aktivita α-brom- a a-chlorakryloyldistamycinových derivátů obecného vzorce I je velice ovlivněna přítomností vysokých hladin GSH. Důsledkem tedy je to, že tyto sloučeniny jsou zvláště užitečné při léčení nádorů nadexpri35 muj ících GSH/GSTs.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat obvyklými způsoby, například parenterálně, např. intravenózní injekcí nebo infuzí, intramuskulámě, subkutánně, místně nebo orálně.
Dávkování závisí na věku, hmotnosti a stavu pacienta a na způsobu podávání. Například vhodné dávkování při podávání dospělým lidem může být v rozmezí od 0,05 do 100 mg v jedné dávce jednou až čtyřikrát denně.
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat jako účinnou složku účinné množství sloučeniny obecného vzorce I spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipiens a obvykle se ío vyrábějí podle konvenčních způsobů.
Například roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze mohou obsahovat sterilní vodu jako nosič nebo s výhodou mohou existovat ve formě sterilních vodných isotonických solných roztoků. Suspenze nebo roztoky pro intramuskulámí injekce mohou obsahovat, společně s účinnou sloučeis ninou, farmaceuticky přijatelný nosič, např, sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, např. propylenglykol, a jestliže je to žádoucí, vhodné množství hydrochloridu lidokainu. Ve formě místního prostředku, např. krému, omývadla nebo pasty pro použití při dermatologickém léčení, se účinná složka může smíchat s konvenčními olejovitými nebo emulujícími exipiens.
Prostředky v pevné formě, např. tablety a tobolky, mohou obsahovat spolu s účinnou sloučeninou ředidla, např. laktosu, dextrosu, sacharosu, celulózu, kukuřičný škrob a bramborový škrob, mazadla, např. oxid křemičitý, talek, kyselinu stearovou, steatit hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykoly, pojivová činidla, např. škroby, arabské gumy, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, a polyvinylpyrrolidon, dezintegrující činidla, např. škrob, kyselinu albí25 novou, algináty a sodnou sůl glykolátu Škrobu, efervescenční směsi, barviva, sladidla, zvlhčující činidla, například lecitin, polysorbáty a lauiylsulfáty, a obecně netoxické a farmakologicky neúčinné látky používané ve farmaceutických přípravcích. Uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrábět známým způsobem, například mícháním, granulováním, tabletováním, potahováním cukrem a nebo potahováním filmem.
Dále se podle předloženého vynálezu získává způsob ošetřování nádorů nadexprimujících GSH/GSTs systém u pacienta, který to potřebuje, který zahrnuje podávání prostředku podle vynálezu uvedenému pacientovi.
Následující příklady jsou zde uvedeny pro lepší ilustraci předloženého vynálezu bez jakéhokoliv jeho omezení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Cytotoxická aktivita sloučenin obecného vzorce I na nádory související s vysokými hladinami
GSH
S loučen iny hydrochlorid N—(5— {[(5- {[(5—{[(2-{ [am ino(im ino)methyl]amino} ethyl)amino]karbonyl}-l-methyl-lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-methyl-lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-methyl-lH-pyrroI-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-l-methyl-lH-pyiTol-250 karboxamidu (PNU 166196) a hydrochlorid N-(5-{[(5~{[(5-{[(3-amino-3~iminopropyl)amino]karbonyl}-l-methyl-lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-methyl-lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-methyl-l H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakiyloyl)amino]-l-methyl-l Hpyrrol-2-karboxamidu (PNU 151807), připravené podle spisů WO 98/04254 a WO 90/11277, se rozpustí ve sterilní vodě a bezprostředně se použijí pro pokusy.
Cytotoxická aktivita byla stanovena na buněčné linii L1210 myší lymfatické leukémie a na LPAM rezistentní buněčné podlinii L1210/L-PAM. Buňky byly nechány růst in vitro jako stabilizované kultivační suspenze. Buňky L1210 byly uchovávány v médiu RPMI 1640 obsahujícím βmerkaptoethanol (50μΜ). Všechna kultivační média (Biowhíttaker, Anglie) byla doplněna 10 % plodového telecího séra (Biological Industries, Izrael) a 2 mM L-glutaminu (Biowhíttaker, Anglie).
Cytotoxická aktivita byla stanovena na exponenciálně rostouc! buňky. Buňky L1210 a L1210/LPAM byly vysety na desky s 24 jamkami v koncentraci 50 000 buněk/ml a ihned ošetřovány léčilo vem po dobu 48 hodin.
Inhibice růstu buněk byla vyhodnocena spočítáním přežívajících buněk počítačem buněk (Coulter Counter). Antiproliferační aktivita léčiv byla vypočtena z křivek vztahu dávka-odpověď a vyjádřena jako ICso (koncentrace inhibující 50 % růstu buněk v ošetřených kulturách vzhledem k neošetreným kontrolám). Všechny pokusy byly provedeny dvakrát.
Výsledky jsou popsány v přiložené tabulce I i s komentářem.
Příklad 2
Cytotoxicita a apoptický účinek PNU 166196 na buňky A2780 předem ošetřené BSO
Sloučenina PNU 166196 (viz shora příklad 1) byla rozpuštěna ve sterilní vodě a bezprostředně použita pro pokusy. BSO byl rozpuštěn ve sterilní vodě a zfiltrován 0,2μτη filtrem.
Cytotoxická aktivita byla stanovena na buněčné linii karcinomu lidského vaječníku A2780. Buňky byly nechány růst in vitro jako jednovrstvé kultury v médiu RPMI 1640 (Biowhíttaker, Anglie) doplněném 10% plodového telecího séra (Biological Industrie, Izrael) a 2mM L30 glutaminu (Biowhíttaker, Anglie).
Cytotoxická aktivita byla stanovena na exponenciálně rostoucí buňky. Buňky A2780 byly vysety na desky se 6 jamkami v koncentraci 100 000 buněk/ml po 2 ml a inkubovány 24 hodin GSH inhibitorem BSO a nakonec vystaveny působení různých koncentrací PNU 166196 (neošetřené buňky byly inkubovány pouze s médiem).
Po 24 hodinách ošetření léčivem byla inhibice růstu buněk vyhodnocena na monovrstvě buněk, zatímco pro morfologické hodnocení byly použity Hotující buňky.
Apoptosa byla hodnocena fluorescenčním mikroskopem. Na konci ošetření byly Hotující buňky izolovány, promyty PBS, fixovány v 70% ledem ochlazeném ethanolu a skladovány do analýzy (maximálně 5 dnů) při -20 1°C. Buňky se pak odstřeďují a pelety se vybarví 50 pg/ml propidiumjodidu, 0,001% Nonidetem P40 a 60 jednotkami/ml Rasy a skladuje se v temnotě při 37 °C po dobu 30 minut. Buňky byly pak odstřeďovány a pelety byly nesuspendovány v 50μΜ PBS.
Alespoň 600 buněk náhodně vybraných ze dvou nezávisle připravených stěrů byly zkoumány na jaderné morfologické změny (kondenzace chromatinu a fragmentace DNA) použitím fluorescenčního mikroskopu (viz Int. J. Cancer 1996,65,491 až 497.]. Všechny pokusy byly provedeny dvakrát. Výsledky jsou popsány v přiložené tabulce II spolu s komentáři.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Použití α-halogenakryloyl-distamycinového derivátu obecného vzorce I (I).v němžRi znamená atom bromu nebo atom chloru aR2 znamená skupinu obecného vzorce II <») v němž m znamená číslo 0 nebo 1, n znamená číslo 4,X a Y znamenají oba skupinu CH,25 B je vybrán ze skupiny sestávající ze skupiny III a skupiny IV kde R5, Rí a R7 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy30 uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení nádorů nadexprimujících GSH/GSTs systém.
- 2. Použití podle nároku 1, v němž nádor nadexprimující GSH/GSTs systém je vybrán z gastrointestinálních nádorů, zahrnujících ezofágový, žaludeční, traěníkový, hepatocelulámí35 a pankreatický nádor, rakoviny dělohy a vaječníků, rakoviny hlavy a krku, plicního karcinomu aNSCL karcinomu a metastatických nádorů jater pocházejících od rakoviny gastrointestinálního traktu, dělohy, vaječníků a plic.
- 3. Použití podle nároku 1, v němž nadexprese GSH/GSTs systému je výsledkem předchozího chemoterapeutického ošetření v první linii cytotoxickým činidlem.5
- 4. Použití podle nároku 3, v němž je cytotoxické činidlo vybráno z alkylačních činidel, zahrnujících melphalan, chlorambucil, cyklofosfamíd, ifosfamidový yperit a BCNU, platinových komplexů, zahrnujících cisplatinu, karboplatinu a oxaliplatinu, anthracyklinů, zahrnujících doxorubicin, idarubicín, epirubicin, epidoíylotoxinů, zahrnujících etoposid a teniposid, vinca alkaloidů, zahrnujících vinblastin a vincristin, a taxanů, zahrnujících paklitaxel a docetaxel.
- 5. Použití podle nároku 1, v němž a-halogenakryloyl-distamycinovým derivátem obecného vzorce I je hydrochlorid N-(5~{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(irnino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}-l-methyl-lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyI}-l-methyI-lH-pyrrol-3-yl)amino]karbony 1}-1 -methy 1-1 H-pyrrol-3-y l)-4-[(2-bromakry loyl)amino]-1 -methy 1-1 H-pyrrol-2[5 karboxamidu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0011059.3A GB0011059D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-05-08 | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023629A3 CZ20023629A3 (cs) | 2003-03-12 |
| CZ300791B6 true CZ300791B6 (cs) | 2009-08-12 |
Family
ID=9891173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023629A CZ300791B6 (cs) | 2000-05-08 | 2001-04-19 | Lécivo pro lécení nádoru nadexprimujících GSH/GSTs systém |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7030089B2 (cs) |
| EP (1) | EP1280527B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003532669A (cs) |
| KR (1) | KR100776184B1 (cs) |
| CN (1) | CN1258362C (cs) |
| AR (1) | AR029518A1 (cs) |
| AT (1) | ATE300944T1 (cs) |
| AU (2) | AU6022701A (cs) |
| BR (1) | BR0110628A (cs) |
| CA (1) | CA2409664C (cs) |
| CZ (1) | CZ300791B6 (cs) |
| DE (1) | DE60112423T2 (cs) |
| DK (1) | DK1280527T3 (cs) |
| EA (1) | EA007506B1 (cs) |
| EE (1) | EE200200605A (cs) |
| ES (1) | ES2244618T3 (cs) |
| GB (1) | GB0011059D0 (cs) |
| HK (1) | HK1054193B (cs) |
| HU (1) | HUP0301882A2 (cs) |
| IL (2) | IL152388A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02010962A (cs) |
| NO (1) | NO20025303D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ522234A (cs) |
| PL (1) | PL201289B1 (cs) |
| PT (1) | PT1280527E (cs) |
| SK (1) | SK286501B6 (cs) |
| TW (1) | TWI284643B (cs) |
| WO (1) | WO2001085144A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200208531B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011059D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| GB0015447D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| GB0015446D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
| GB0016447D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| IT1318696B1 (it) | 2000-09-15 | 2003-08-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Coniugati di glutatione con derivati della distamicina ad attivita'antitumorale. |
| US6969592B2 (en) | 2001-09-26 | 2005-11-29 | Pharmacia Italia S.P.A. | Method for predicting the sensitivity to chemotherapy |
| KR100968657B1 (ko) * | 2002-04-02 | 2010-07-06 | 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. | 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 방사선요법을포함하는 조합 종양 치료법 |
| US20180296548A1 (en) * | 2015-10-15 | 2018-10-18 | Advancedc Biodesign | Aminothiolester compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, for use in the treatment of cancer |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998004524A1 (en) * | 1996-07-25 | 1998-02-05 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| WO1998021202A1 (en) * | 1996-11-11 | 1998-05-22 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| WO1999050265A1 (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Acryloyl derivatives analogous to distamycin, process for preparing them, and their use as antitumor agents |
| WO1999050266A1 (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents |
| CZ20023629A3 (cs) * | 2000-05-08 | 2003-03-12 | Pharmacia Italia S. P. A. | Použití alfa halogenakryloyl-distamycinového derivátů pro léčení nádorů |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT387013B (de) | 1985-07-16 | 1988-11-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von poly-4-aminopyrrol -2-carboxamidoderivaten |
| GB8612218D0 (en) | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
| ES2036553T3 (es) | 1986-10-07 | 1993-06-01 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | Composiciones farmaceuticas que tienen actividad antineoplastica. |
| GB8906709D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| JP2919867B2 (ja) | 1989-09-27 | 1999-07-19 | 千寿製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| IT1272234B (it) | 1994-05-02 | 1997-06-16 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli. |
| GB9416005D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
| US5880097A (en) | 1996-01-04 | 1999-03-09 | Terrapin Techologies, Inc. | Tethered prodrugs |
| CA2244139C (en) | 1996-02-02 | 2005-06-07 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9610079D0 (en) | 1996-05-14 | 1996-07-17 | Pharmacia Spa | Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9727524D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound |
| GB9816652D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9816653D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9928703D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents |
-
2000
- 2000-05-08 GB GBGB0011059.3A patent/GB0011059D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-04-19 AU AU6022701A patent/AU6022701A/xx active Pending
- 2001-04-19 HK HK03106491.8A patent/HK1054193B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 PT PT01933856T patent/PT1280527E/pt unknown
- 2001-04-19 CA CA002409664A patent/CA2409664C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-19 IL IL15238801A patent/IL152388A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-19 CZ CZ20023629A patent/CZ300791B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 CN CNB018092039A patent/CN1258362C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-19 JP JP2001581798A patent/JP2003532669A/ja not_active Abandoned
- 2001-04-19 WO PCT/EP2001/004470 patent/WO2001085144A2/en not_active Ceased
- 2001-04-19 EP EP01933856A patent/EP1280527B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-19 DK DK01933856T patent/DK1280527T3/da active
- 2001-04-19 DE DE60112423T patent/DE60112423T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-19 NZ NZ522234A patent/NZ522234A/en unknown
- 2001-04-19 MX MXPA02010962A patent/MXPA02010962A/es active IP Right Grant
- 2001-04-19 AT AT01933856T patent/ATE300944T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 EE EEP200200605A patent/EE200200605A/xx unknown
- 2001-04-19 KR KR1020027015026A patent/KR100776184B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-19 SK SK1600-2002A patent/SK286501B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 HU HUP0301882 patent/HUP0301882A2/hu unknown
- 2001-04-19 ES ES01933856T patent/ES2244618T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-19 EA EA200201184A patent/EA007506B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 BR BR0110628-7A patent/BR0110628A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-19 PL PL365831A patent/PL201289B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 US US10/258,620 patent/US7030089B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-19 AU AU2001260227A patent/AU2001260227B2/en not_active Ceased
- 2001-05-03 TW TW090110601A patent/TWI284643B/zh active
- 2001-05-07 AR ARP010102143A patent/AR029518A1/es unknown
-
2002
- 2002-10-21 IL IL152388A patent/IL152388A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-22 ZA ZA200208531A patent/ZA200208531B/en unknown
- 2002-11-05 NO NO20025303A patent/NO20025303D0/no unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998004524A1 (en) * | 1996-07-25 | 1998-02-05 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| WO1998021202A1 (en) * | 1996-11-11 | 1998-05-22 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| WO1999050265A1 (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Acryloyl derivatives analogous to distamycin, process for preparing them, and their use as antitumor agents |
| WO1999050266A1 (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents |
| CZ20023629A3 (cs) * | 2000-05-08 | 2003-03-12 | Pharmacia Italia S. P. A. | Použití alfa halogenakryloyl-distamycinového derivátů pro léčení nádorů |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 6 (11) 1241-1246 (1996) * |
| European Journal of Cancer 33 (2)284-7 (1997) * |
| Il Pharmaco 55 str. 168-173 (brezen 2000) * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101374801B (zh) | 用于增强抗真菌剂活性的组蛋白脱乙酰酶抑制剂 | |
| KR101707669B1 (ko) | 약제-내성 종양에서 화학요법제 활성을 증강시키는 ｏｎ01910.ｎａ | |
| KR102375288B1 (ko) | 대사항암제를 포함하는 항암용 조성물 | |
| CZ20023629A3 (cs) | Použití alfa halogenakryloyl-distamycinového derivátů pro léčení nádorů | |
| US20220313702A1 (en) | Oxathiazin compounds for inhibiting gapdh | |
| AU2001260227A1 (en) | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumors associated with high levels of glutathione | |
| US20070010488A1 (en) | Compounds for modulating cell proliferation | |
| EP3878444B1 (en) | (n-(2-((2-benzylphenyl)amino)-2-oxoethyl)-l-naphthamide) as anticancer therapeutic agent | |
| CN103619331A (zh) | 抗癌治疗剂 | |
| WO2014093228A1 (en) | Antagonizing heparin with salicylamide compounds and antihistamines | |
| TW202341990A (zh) | 聯合療法 | |
| RU2328306C2 (ru) | Комбинированная противоопухолевая терапия замещенными производными акрилоилдистамицина и ингибиторами протеинкиназ (серин-/треонинкиназы) | |
| US20230157978A1 (en) | Ape/ref1 inhibitors for the treatment of cancer | |
| CN118717739A (zh) | 百菌清在制备用于诱导crbn底物泛素化降解的抗肿瘤药物中的应用 | |
| HK40058784B (en) | (n-(2-((2-benzylphenyl)amino)-2-oxoethyl)-l-naphthamide) as anticancer therapeutic agent | |
| HK40068410A (en) | Chronic kidney disease treatment or prevention method | |
| HK40003583A (en) | Combination therapies for treating cancer | |
| CN101198253A (zh) | 治疗癌症的组合、方法和组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110419 |