ES2244618T3 - Uso de derivados de acriloildistamicina sustituidos en el tratamiento de tumores asociados con niveles elevados de glutation. - Google Patents

Uso de derivados de acriloildistamicina sustituidos en el tratamiento de tumores asociados con niveles elevados de glutation.

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ES2244618T3 ES01933856T ES01933856T ES2244618T3 ES 2244618 T3 ES2244618 T3 ES 2244618T3 ES 01933856 T ES01933856 T ES 01933856T ES 01933856 T ES01933856 T ES 01933856T ES 2244618 T3 ES2244618 T3 ES 2244618T3
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Abstract

Uso de un derivado de -halogenoacriloil-distamicina de fórmula (I) en la que: R1 es un átomo de bromo o de cloro; R2 es un grupo de fórmula (II) en la que m es 0 ó 1; n es 4; r es 0; X, e Y son ambos un grupo CH; B se selecciona del grupo constituido por en el que R5, R6 y R7, iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C1-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores en un ser humano diagnosticado con un tumor que sobreexpresa el sistema GSH/GST.

Description

Uso de derivados de acriloildistamicina sustituidos en el tratamiento de tumores asociados con niveles elevados de glutatión.
Para establecer el papel de las GSH/GST con respecto a la inactividad y/o a la resistencia de las células tumorales a los fármacos citotóxicos, se han seguido dos enfoques experimentales principales.
El primero de ellos implicaba estudios en los que se correlacionaban los elevados niveles o expresión y actividad de las GSH/GST con niveles incrementados de resistencia a los fármacos. Este enfoque incluía también la modulación de la actividad de las GSH/GST por medio de los inhibidores de GSH tales como BSO (butionina sulfoximina), con el fin de evitar o invertir la resistencia a los fármacos.
El segundo enfoque, usado en los estudios de transfección, proporcionaba la evidencia funcional directa de que las GSH/GST originaban resistencia a los fármacos.
Existe la evidencia de que las GSH/GST juegan un papel principal en la resistencia a los agentes alquilantes (por ejemplo, melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida, mostazas de ifosfamida, BCNU) y a los complejos de platino tales como el cisplatino, carboplatino y oxaliplatino [Biochem. Pharmacol 35: 3405-3409 (1986)]. Recientemente, el papel de las GSH en la resistencia a los fármacos se ha relacionado con la regulación de la actividad de las proteínas asociadas con la resistencia a multifármacos (MRP) que confiere resistencia a diferentes citotóxicos, que incluyen antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, y sus derivados), epidofilotoxinas (por ejemplo, etopósido y tenipósido), alcaloides de la vinca (por ejemplo vinblastina y vincristina) y taxanos (por ejemplo, paclitaxel y docetaxel) [Eur. J. Cancer 32: 945-957 (1996); Seminars in Oncol. 24(5): 580-591, (1997)].
Ahora se ha descubierto que, a diferencia de otros derivados citotóxicos bien conocidos de distamicina, que portan un resto \alpha-bromo- o \alpha-cloro-acriloílo, como se expone a continuación de acuerdo con el objeto de la presente invención, son sorprendentemente eficaces en el tratamiento de tumores que sobreexpresan el sistema GSH/GST, conocidos por lo tanto por ser muy poco sensibles a las terapias antitumorales convencionales y/o por producir resistencia una vez que se administran agentes terapéuticos citotóxicos.
La distamicina A y sus análogos, referidos en lo sucesivo como distamicina y derivados similares a la distamicina, son conocidos en la técnica como agentes citotóxicos útiles en la terapia antitumoral. La distamicina A es una sustancia antibiótica con actividad antivírica y antiprotozoica, que tiene una estructura polipirrólica [Nature 203: 1064 (1964); J. Med. Chem. 32: 774-778 (1989)]. Las solicitudes de patentes internacionales WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 y WO 01/40131, todas a nombre del propio solicitante, describen derivados acriloílicos de la distamicina en los que el resto amidino de la distamicina está opcionalmente reemplazado por grupos terminales que contienen nitrógeno tales como, por ejemplo, cianamidino, N-metilamidino, guanidino, carbamoílo, amidoxima, ciano y similares, y/o en los que la estructura polipirrólica de la distamicina, o parte de ella, está reemplazada por diversos restos carbocíclicos o heterocíclicos. D'Alessio y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 4(12), 1467-1472, 1994, describe la síntesis y la evaluación biológica de la actividad antitumoral de los derivados de la distamicina A que portan nuevos restos alquilantes. Geroni y col.: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual, 41 425-426, 2000 se refiere a la actividad antitumoral de PNU-166196, un nuevo ligante secundario no covalente del surco menor de ADN completamente sintético (MGB), que muestra un resto \alpha-bromoacrílico unido a una estructura similar a la distamicina que termina con un resto guanidino.
Por lo tanto, un primer objeto de la presente invención es el uso de un derivado \alpha-halogenoacriloílico de la distamicina, de fórmula
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en la que:
R_{1} es un átomo de bromo o de cloro;
R_{2} es un grupo de fórmula (II)
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en la que m es 0 ó 1; y n es 4; r es 0; X e Y son ambos un grupo CH; B se selecciona del grupo constituido por
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en el que R_{5}, R_{6} y R_{7}, iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores en un ser humano que está diagnosticado con un tumor que sobreexpresa el sistema GSH/GST.
Según una realización preferida de la invención, los anteriores compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar tumores que sobreexpresan el sistema GSH/GST y que comprenden tumores gastrointestinales, incluidos tumores esofágicos, gástricos, de colon, hepatocelulares y pancreáticos, cánceres de útero y de ovario, cáncer de cabeza y de cuello, carcinomas de pulmón y carcinoma pulmonar no microcelular así como tumores metastáticos del hígado que se originan a partir de cánceres gastrointestinales, uterinos, de los ovarios y de pulmón.
Una realización más de la invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de tumores que sobreexpresan el sistema GSH/GST como resultado de un tratamiento previo de quimioterapia, por ejemplo un tratamiento de quimioterapia de primera línea con un agente citotóxico, tal como agentes alquilantes, derivados del platino o antraciclinas.
Más específicamente, el tratamiento previo de quimioterapia puede comprender agentes alquilantes, por ejemplo melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida, mostazas de ifosfamida y BCNU; complejos de platino, por ejemplo cisplatino, carboplatino y oxaliplatino; antraciclinas, por ejemplo doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina; epidofilotoxinas, por ejemplo etopósido y tenipósido; alcaloides de la vinca, por ejemplo vinblastina y vincristina; taxanos, por ejemplo paclitaxel y docetaxel.
La presente invención incluye dentro de su alcance el uso de todos los posibles isómeros cubiertos por los compuestos de fórmula (I), considerados tanto por separado como en mezcla.
En la presente descripción, a menos que se especifique otra cosa, por el grupo alquilo C_{1}-C_{4} se entiende un grupo de cadena lineal o ramificada seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o terc-butilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son aquellas formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, acético, propiónico, succínico, malónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico y similares.
Un ejemplo de compuestos preferidos de fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores que sobreexpresan el sistema GSH/GST, opcionalmente en forma de sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente con ácido clorhídrico, es:
1. Clorhidrato de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino((imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida.
El compuesto anterior, de fórmula (I), o bien es identificado específicamente o es conocido por medio de la fórmula general, y se prepara fácilmente según procedimientos conocidos como los señalados, por ejemplo, en las solicitudes de patentes internacionales WO 90/11277, WO 98/04524, WO 9821202, WO 99/50265, WO 99/50266 y WO 01/40181 anteriormente mencionadas.
Farmacología
Los compuestos de fórmula (I), según la presente invención, son muy eficaces en el tratamiento de tumores asociados con altos niveles de GSH/GST y tienen aplicación en el tratamiento de varios tumores que apenas son sensibles, o incluso no son susceptibles, a los agentes quimioterapéuticos convencionales.
El papel de la GSH en la actividad citotóxica de los compuestos de fórmula (I) ha sido investigado probando los compuestos sobre una sublínea de células tumorales quimiorresistentes que presentan niveles de GSH/GST más altos que los de la línea celular primaria. El modelo usado es una leucemia murina (L1210/L-PAM) resistente al melfalán (L-PAM) que presenta una cantidad aumentada tres veces de GSH (25,8 nmol/10^{6} células) con respecto a la línea celular normal L1210 (7,7 nmol/10^{6} células (Tabla I).
Los compuestos de fórmula (I) probados son:
Clorhidrato de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino((imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il) -4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida - código interno PNU 166196; y como compuesto comparativo clorhidrato de N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-{[amino-3-iminopropil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]
carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida - código interno PNU 151807.
El derivado de la distamicina 3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-N,N-bis(2-dicloroetil)amino]bencenocarboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamidoi]pirrol-2-carboxamido]propionamidina, mejor conocido como talimustina, y el L-PAM se probaron como controles en las mismas condiciones experimentales.
Los datos, publicados en la Tabla I, indican claramente que la citotoxicidad de los compuestos de fórmula (I) aumentó tres veces en las células L1210/L-PAM con respecto a las células L1210 (PNU 166196 = CI_{50} 0,49 y 1,62 ng/ml, respectivamente; PNU 151807 = CI_{50} 0,26 y 0,86 ng/ml, respectivamente). La citotoxicidad de la talimustina fue comparable respecto a las dos líneas celulares; por el contrario, la citotoxicidad del L-PAM fue inferior en las células L1210/L-PAM que en las células L1210.
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Línea celular GSH (nmol/10^{6} células) Citotoxicidad CI_{50} (ng/ml)
PNU 166196 PNU 151807 Talimustina L-PAM
L1210 7,7 1,62 0,86 22,5 1650
L1210/L-PAM 25,8 0,49 0,26 27,4 8100
\begin{minipage}[t]{160mm} a) Se incubaron las células con el compuesto durante 48 horas. La inhibición del crecimiento se determinó por el recuento de células supervivientes. \end{minipage}
Se ha obtenido una evidencia más de la relevancia de los niveles de GSH en la citotoxicidad de los compuestos de fórmula (I) determinando la influencia del tratamiento anterior con BSO (L-S,R butionina sulfoximina) sobre la susceptibilidad de las células de ovario humano A2780 a su efectos citotóxico y apoptótico.
La BSO es un potente y específico inhibidor de la \gamma-glutamilcisteína sintetasa, la etapa limitante de la velocidad en la biosíntesis de la GSH. La depleción de la GSH intracelular por la BSO potencia significativamente la citotoxicidad de muchos fármacos antitumorales, principalmente agentes alquilantes tales como melfalán y clorambucilo y los compuestos de platino tales como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino [Chemico-Biological Interactions 111: 239-254 (1998)].
Como se muestra en la Tabla II, la citotoxicidad (porcentaje de inhibición del crecimiento) y el efecto apoptótico (porcentaje de células con morfología apoptótica) del PNU 166196, como compuesto representativo de fórmula (I), disminuyeron significativamente en las células A2780 pretratadas con BSO con respecto a las no tratadas con BSO.
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Tratamiento^{(a)} Dosis Inhibición del crecimiento % Apoptosis %
PNU 166196 300 (ng/ml) 43 \pm 2,5 17,5 \pm 6,5
1000 (ng/ml) 64,5 \pm 14,5 49,5 \pm 15,5
3000 (ng/ml) 77,5 \pm 6,5 74,5 \pm 15,5
(Continuación)
Tratamiento^{(a)} Dosis Inhibición del crecimiento % Apoptosis %
PNU 166196+ 300 (ng/ml) 31,5 \pm 2,5 1,5 \pm 0,5
BSO 0,1 mM 1000 (ng/ml) 33 \pm 11 5,5 \pm 2,5
3000 (ng/ml) 38 \pm 7 11,5 \pm 5,5
BSO^{(b)} MM 2,5 \pm 0,2 0
\begin{minipage}[t]{160mm} (a) Células incubadas con el compuesto durante 48 horas. La inhibición del crecimiento se determinó contando las células supervivientes y la apoptosis se evaluó mediante examen morfológico. \end{minipage}
(b) Células expuestas a BSO durante 24 horas antes y durante el tratamiento con PNU 166196.
El PNU 166196 mostró una citotoxicidad disminuida en las células A2780 pretratadas con BSO con respecto a las células no tratadas (38 y 77,5% de inhibición del crecimiento con 3000 ng/ml, respectivamente). La potencia disminuida del PNU 166196 en las células tumorales pretratadas con BSO se confirmó también comprobando el porcentaje de células con morfología apoptótica +/- BSO (11,5 y 74,5% con 3000 ng/ml, respectivamente).
Los resultados anteriores apoyan la evidencia de que la actividad in vitro de los derivados \alpha-bromo y \alpha-cloro-acriloil-distamicina de fórmula (I) se ve muy afectada por la presencia de altos niveles de GSH y, en consecuencia, estos compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de tumores que sobreexpresan GSH/GST.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por las vías usuales, por ejemplo por vía parenteral, por ejemplo por inyección o infusión intravenosa, por vía intramuscular, subcutánea, tópica u oral.
La dosificación depende de la edad, el peso y el estado del paciente y de la vía de administración. Por ejemplo, una dosificación adecuada para su administración a seres humanos adultos puede oscilar entre 0,05 y 100 mg por dosis de 1 a 4 veces al día.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), como sustancia activa, en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y se preparan normalmente siguiendo procedimientos convencionales. Por ejemplo las soluciones para inyección o infusión intravenosa pueden contener agua estéril como vehículo o, preferentemente, pueden estar en forma de soluciones salinas acuosas isotónicas estériles. Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, como por ejemplo propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. En la forma para aplicación tópica, por ejemplo cremas, lociones o pastas, para uso en tratamientos dermatológicos, el principio activo puede mezclarse con excipientes oleaginosos o emulsionantes convencionales.
Las formas orales sólidas, por ejemplo pastillas y cápsulas, pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes como por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz, y almidón de patata; lubricantes como por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicoles; aglutinantes, como por ejemplo almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetil-celulosa, polivinilpirrolidona; disgregantes como por ejemplo un almidón, ácido algínico, alginatos, glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes, por ejemplo lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias farmacológicamente inactivas no tóxicas usadas en las formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas se pueden elaborar de una forma conocida, por ejemplo por medio de procedimientos como procedimientos de mezcla, granulación, compresión, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película. Además, según la presente invención, se dispone de un procedimiento para tratar tumores que sobreexpresan el sistema GSH/GST en un paciente que lo necesite, que comprende administrar a dicho paciente una composición de la invención.
Ejemplo 1 Actividad citotóxica de los compuestos de fórmula (I) frente a los tumores asociados con los altos niveles de GSH
Los compuestos clorhidrato de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino((imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-
1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)
amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (PNU 166196) y como compuesto comparativo clorhidrato de N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-{[amino-3-iminopropil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)
amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (PNU
151807), preparados respectivamente según se describe en los documentos WO 98/04254 y WO 90/11277, se disolvieron en agua estéril y se usaron inmediatamente para los experimentos. La actividad citotóxica se determinó en la línea celular de la leucemia linfocítica murina L1210 y en la sublínea L1210/L-PAM resistente al L-PAM. Se dejaron crecer las células in vitro como cultivos estabilizados en suspensión. Las células L1210 se mantuvieron en medio
RPMI 1640® que contenía \beta-mercaptoetanol (10 \muM). Las células L1210/L-PAM se mantuvieron en medio RPMI 1640® que contenía \beta-mercaptoetanol (50 \muM). Todos los medios de cultivo (Biowhittaker, Reino Unido) se complementaron con 10% de suero de ternera fetal (Biological Industries, Israel) y L-glutamina 2 mM (Biowhittaker, Reino Unido).
La actividad citotóxica se determinó frente a las células de crecimiento exponencial. Las células L1210 y L1210/L-PAM se sembraron en placas de 24 pocillos a una concentración de 50.000 células/ml y se trataron inmediatamente durante 48 horas con el fármaco.
La inhibición del crecimiento celular se evaluó contando las células supervivientes con un contador Coulter.
La actividad antiproliferativa de los fármacos se calcularon a partir de las curvas dosis frente a respuesta y se expresó como CI_{50} (concentración que inhibe el 50% del crecimiento celular en cultivos tratados respecto a los controles no tratados). Todos los experimentos se llevaron a cabo dos veces.
Los resultados se publican mediante la Tabla I adjunta y sus comentarios.
Ejemplo 2 Citotoxicidad y efecto apoptótico de PNU 166196 sobre células A2780 pretratadas con BSO
Se disolvió el compuesto PNU 166196 (véase el anterior ejemplo 1) en agua estéril y se usó inmediatamente para los experimentos. Se disolvió BSO en agua estéril y se filtró con un filtro de 0,2 \mum.
La actividad citotóxica se determinó en la línea celular A2780 del carcinoma de ovario humano. Se dejaron crecer las células in vitro como cultivos monocapa en medio RPMI 1640® (Biowhittaker, Reino Unido) complementado con 10% de suero de ternera fetal (Biological Industries, Israel) y L-glutamina 2 mM (Biowhittaker, Reino Unido).
La actividad citotóxica se determinó frente a las células de crecimiento exponencial. Se sembraron células A2780 en placas de 6 pocillos en una concentración de 100.000 células/ml para 2 ml, y se incubaron durante 24 horas con BSO inhibidora de la GSH y se expusieron finalmente a diferentes concentraciones de PNU 166196 (se incubaron células no tratadas únicamente con el medio).
Tras 24 horas de tratamiento con el fármaco, se evaluó la inhibición del crecimiento celular sobre las células monocapa mientras que las células flotantes se usaron para la evaluación de la morfología.
Se evaluó la apoptosis mediante microscopía de fluorescencia. Al final del tratamiento, se recogieron las células flotantes, se lavaron en PBS, se fijaron en etanol al 70% enfriado en hielo y se almacenaron a -20ºC, hasta su análisis (5 días como máximo). Después se centrifugaron las células y los sedimentos se tiñeron con 50 \mug/ml de yoduro de propidio, 0,001% de Nonidet P40® y 60 U/ml de ribonucleasa y se almacenaron en la oscuridad durante 30 minutos a 37ºC. Se centrifugaron las células y los sedimentos se resuspendieron en PBS 50 \muM. Al menos 600 células elegidas aleatoriamente a partir de 2 frotis preparados independientemente se examinaron en cuanto a sus cambios de morfología nuclear (condensación de cromatina y fragmentación del ADN) usando un microscopio de fluorescencia (véase Int. J. Cancer 65:491-497 (1996)]. Todos los experimentos se llevaron a cabo dos veces.
Los resultados se publican mediante la Tabla II adjunta y sus comentarios.

Claims (5)

1. Uso de un derivado de \alpha-halogenoacriloil-distamicina de fórmula (I)
4
en la que
R_{1} es un átomo de bromo o de cloro;
R_{2} es un grupo de fórmula (II)
5
en la que
m es 0 ó 1;
n es 4;
r es 0;
X, e Y son ambos un grupo CH;
B se selecciona del grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
6
en el que R_{5}, R_{6} y R_{7}, iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores en un ser humano diagnosticado con un tumor que sobreexpresa el sistema GSH/GST.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el tumor en un ser humano diagnosticado con un tumor que sobreexpresa el sistema GSH/GST se selecciona de tumores gastrointestinales, que incluyen tumores esofágicos, gástricos, de colon, hepatocelulares y pancreáticos, cánceres de útero y de ovarios, cáncer de cabeza y de cuello, carcinomas de pulmón y carcinoma pulmonar no microcelular y tumores metastáticos del hígado que se originan a partir de cánceres gastrointestinales, uterinos, de ovario y de pulmón.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que la sobreexpresión del sistema GSH/GST es el resultado de un tratamiento previo de quimioterapia de primera línea con un agente citotóxico.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que el agente citotóxico se selecciona de agentes alquilantes, que incluyen melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida, mostazas de ifosfamida y BCNU; complejos de platino, que incluyen cisplatino, carboplatino y oxaliplatino; antraciclinas, que incluyen doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina; epidofilotoxinas, que incluyen etopósido y tenipósido; alcaloides de la vinca, que incluyen vinblastina y vincristinma; y taxanos, que incluyen paclitaxel y docetaxel.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que el derivado de \alpha-halogenoacriloil-distamicina de fórmula (I) es clorhidrato de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino((imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbo-
nil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida.
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