CZ301282B6 - Farmaceutická smes fenofibrátu a koenzymu Q10 pro lécení endotelové dysfunkce - Google Patents
Farmaceutická smes fenofibrátu a koenzymu Q10 pro lécení endotelové dysfunkce Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301282B6 CZ301282B6 CZ20031148A CZ20031148A CZ301282B6 CZ 301282 B6 CZ301282 B6 CZ 301282B6 CZ 20031148 A CZ20031148 A CZ 20031148A CZ 20031148 A CZ20031148 A CZ 20031148A CZ 301282 B6 CZ301282 B6 CZ 301282B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ppar
- ubiquinone
- activator
- fenofibrate
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 title claims abstract description 52
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 title abstract description 7
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 56
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 56
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims abstract description 50
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 36
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 4
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 13
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 13
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 13
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 11
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 11
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 11
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- -1 peroxide anion Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 208000009982 Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006815 ventricular dysfunction Effects 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007461 negative regulation of leukocyte chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 102100022299 All trans-polyprenyl-diphosphate synthase PDSS1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101150113809 COQ10 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 206010070901 Diabetic dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 description 1
- 108091006149 Electron carriers Proteins 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000004302 Microvascular Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000026018 Microvascular coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123134 Nitric oxide inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 101710158136 Trans-prenyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940085750 ace inhibitors and calcium channel blockers Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000002302 brachial artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- IPFXNYPSBSIFOB-UHFFFAOYSA-N isopentyl pyrophosphate Chemical group CC(C)CCO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O IPFXNYPSBSIFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000011268 leukocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000005787 mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport Effects 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002927 oxygen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033904 relaxation of vascular smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 230000006496 vascular abnormality Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003845 vascular endothelial function Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 208000020854 vein disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Smes aktivátoru peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru (PPAR) a ubichinonu a použití této smesi pri lécení a/nebo prevenci poruch, jejichž charakteristickým znakem je endotelová dysfunkce, jako je kardiovaskulární onemocnení, mrtvice a infarkt myokardu. Ve výhodném provedení je ubichinonem koenzym Q10 a uvedeným aktivátorem PPAR je aktivátor PPAR.alfa. nebo aktivátor PPAR.gama..
Description
Farmaceutická směs fenofibrátu a koenzymu Q10 pro léčení endotelové dysfunkce
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká směsí aktivátoru peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru (PPAR z anglického „peroxisome proliferator-activated receptor“) a ubichinonu a použití této směsi při léčení a/nebo prevenci poruch Jejichž charakteristickým znakem je endotelová dysfunkce Jako je kardiovaskulární onemocnění, mrtvice a infarkt myokardu.
io
Dosavadní stav techniky
Výskyt kardiovaskulárních onemocnění roste jak v rozvinutých, tak v rozvojových zemích. Tento růst souvisí se stále častějším výskytem diabetů a obezity a dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů, do jejichž skupiny spadá hypercholesterolemie, hypertenze a kouření. Všem uvedeným chorobným stavům je společný mechanismus vaskulámí abnormality, který se označuje jako endotelová dysfunkce (viz publikace Rubanyi, G. M., „The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and diseases“, J. Cardiol. Pharmacol., 1993,22 (suppl. 4), 51-514.
Oxid dusnatý (NO) je chemicky nestabilní sloučenina, která vzniká enzymatickou přeměnou Largininu v přítomnosti molekulárního kyslíku, vyvolává relaxaci buněk vaskulámích hladkých svalů. Oxid dusnatý (NO) rovněž brání adhezi a shlukování krevních destiček. Oxid dusnatý (NO) se uvolňuje z endotelových buněk působením acetylcholinu (ACh). Selhání vaskulámího endotelu při vasodilataci zprostředkované oxidem dusnatým (NO) může být způsobeno sníženou tvorbou NO, zvýšeným rozkladem NO a/nebo sníženou biologickou citlivostí k NO. Bez ohledu na konkrétní mechanismus uvedeného selhání se toto označuje jako endotelová dysfunkce.
Vaskulámí endotel je rovněž místem, kde dochází k tvorbě dalších vasodilataČních faktorů (jako je například prostacyklin a hyperpolarizaění faktor odvozený z endotelu) a rovněž k tvorbě vaso30 konstrikčních faktorů (jako je například tromboxan A2 a endothelin).
Endotelová dysfunkce velmi souvisí s vaskulámím onemocněním a vzniká především jako důsledek poruch L-arginin/NO mechanismu.
Výskyt endotelové dysfunkce například při diabetů typu II byl dostatečně prokázán jak in vitro, tak in vivo studiemi (viz publikace Cohen R. A., „Dysfunction of vascular endothelium in diabetes mellitus“, Circulation, 1993, 97 (Suppl. V), V67-V76 a publikace Watts G. F., Playford D. A., „Dyslipoproteinemia and hyperoxidative stress in the pathogenesis of endothelial dysťunction in non-insulin dependent diabetes mellitus: an hypothesi“, Atheroscierosis, 1998, 141, 17-30).
Bylo zjištěno, že endotelová dysfunkce může skutečně iniciovat aterosklerotický proces, kteiý nakonec vede ke vzniku klinického onemocnění koronární artérie. U jedinců trpících hypercholesterolemií je možné zhoršenou endoteldependentní vasodilataci pozorovat ještě před vyvinutím aterosklerózy. U pacientů trpících diabetem typu II je endotelová funkce abnormální dokonce i v případě, kdy koncentrace LDL cholesterolu v plasmě není zvýšena.
Endotelová dysfunkce při diabetů může vyvolávat nejen onemocnění koronární artérie, ale rovněž onemocnění periferních žil a retinopatii. Experimentální a klinické studie potvrdily teorii, že dyslipidémie (konkrétně zvýšená koncentrace modifikovaného LDL o nízké hustotě v krevním oběhu) a hyperoxidační stres úzce souvisejí s vývojem endotelové dysfunkce jakožto důsledkem změn ve spotřebě oxidu dusnatého (NO).
Oxidační stres představuje výzvu pro normální tělesné funkce. Tento stres může vznikat na základě vyššího vystavení organismu působení volných radikálů/oxidačních činidel nebo může být výsledkem snížení antioxidační kapacity organismu. Oxidační stres je způsoben reaktivními sloučeninami kyslíku, které mohou být endogenního nebo exogenního původu. Mezi endogenní zdroje volných radikálů, jako je peroxidový anion O2, patří endotelové buňky, aktivované neutrofíly a mitochondrie. Výraz „reaktivní sloučeniny kyslíku“ nezahrnuje jen zbytky se záporným nábojem na atomu kyslíku (tj. peroxidový anion a hydroxylový anion), ale i neutrální deriváty kyslíku (H2O2), singletový kyslík a kyselinu chlomou (HOCl). U pacientů postižených diabetem, jakož i u pacientů postižených infarktem myokardu, mrtvicí a zánětem dochází ke zvýšení koncentrace lípidových hydroperoxidů v plazmě, přičemž tyto lipidové hydroperoxidy vznikají radikálovým mechanismem z polynenasycených mastných kyselin.
Díky souvislosti mezi oxidačním stresem, endotelovou dysfunkcí a shora uvedenými závažnými io onemocněními existuje poptávka po účinné léčbě endotelové dysfunkce způsobené oxidačním stresem. Zejména onemocnění diabetem typu II je spojeno s výrazně zvýšeným rizikem kardiovaskulárního onemocnění, což je hlavní komplikace při onemocnění diabetem typu II. Dosud používané léčebné postupy nejsou dostatečně účinné, a proto existuje velká poptávka po nových preventivních a terapeutických přístupech k léčení kardiovaskulárního onemocnění.
Podstata vynálezu
V souladu s výše uvedeným je předmětem tohoto vynálezu farmaceutická směs zahrnující akti20 vátor peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru (PPAR), jenž je vybraný ze skupiny zahrnující fibrát, thiazolidindion a jejích farmaceuticky přijatelné soli, a ubichinon.
Ve výhodném provedení je uvedeným ubichinonem koenzym Q]0.
Aktivátor PPAR podle tohoto vynálezu, jako je fenofibrát, může být mikronizován spolu s pevnou, povrchově aktivní látkou. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu je uvedenou pevnou, povrchově aktivní látkou sodná sůl laurylsulfátu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je farmaceutická kompozice zahrnující směs podle toho30 to vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Dále tento vynález souvisí se způsobem léčby nebo prevence poruchy, jejímž charakteristickým znakem je endotelová dysfunkce u daného jednotlivce, který zahrnuje podávání účinného množství aktivátoru peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru (PPAR) a ubichinonu uvedenému jednotlivci.
Uvedená porucha je obvykle vybraná ze skupiny zahrnující kardiovaskulární onemocnění, hypertenzi, mrtvici, infarkt myokardu, periferní vaskulámí onemocnění, angínu pectoris, srdeční selhání, diastolickou a/nebo systolickou ventríkulámí dysfunkci, makro- a mikroangiopatii u pacientů s diabetem a poškození tkáně související s ischémií nebo reperfúzí.
Uvedený aktivátor PPAR a ubichinon se mohou podávat například odděleně, postupně nebo souběžně.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je farmaceutická směs zahrnující aktivátor peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru (PPAR) a ubichinon podle předmětného vynálezu pro použití při terapii.
Dále se tento vynález týká použití farmaceutické směsi podle předmětného vynálezu pro výrobu léčiva pro léčení poruchy, jejímž charakteristickým znakem je endotelová dysfunkce, přičemž tato porucha je vybraná ze skupiny zahrnující kardiovaskulární onemocnění, hypertenzi, mrtvici, infarkt myokardu, periferní vaskulámí onemocnění, angínu pectoris, srdeční selhání, diastolickou a/nebo systolickou ventríkulámí dysfunkci, makro- a mikroangiopatii u pacientů s diabetem a poškození tkáně související s ischémií nebo reperfúzí.
Pokud nevyplývá z kontextu j inak, je třeba výrazu „zahrnuje“ a všem jeho tvarům, jako je „zahrnující“, rozumět tak, že označuje skutečnost, že do dané skupiny náleží konkrétně uvedené celé číslo nebo skupina celých čísel, avšak může do ní spadat i jiné než uvedené celé číslo nebo skupina celých čísel.
Aktivátory PPAR
Peroxisomovým proliferátorem aktivovaný receptor (PPAR) (viz publikace Issemann L, Green S., „Activation of a member of the steroíd hormone receptor superfamily by peroxisome proliferio ators“. Nátuře, 1990, 347, 645-650) je členem rodiny ligandem aktivovaných receptorů, do které náleží receptor estrogenu, receptor kyseliny retinové (RXR) a receptor androgenu. Tyto nukleární receptoiy jsou aktivovány vázáním ligandu, kterým může být například v případě receptorů estrogenu estrogen. Aktivace receptorů umožňuje jeho následné navázání ke specifické sekvenci
DNA, jež se označuje jako responzivní prvek, v promotéru daného genu, což vede buď ke zvýše15 ní, nebo v některých případech ke snížení transkripce cílového genu.
PPAR se vyskytuje ve 2 hlavních subtypech, PPARa a PPARy. Ani jeden z těchto subtypů se neváže samostatně k DNA promotéru, ale musí nejprve dimerovat s RXR. Tento heteroditner, který se skládá buď z PPARa a RXR nebo z PPARy a RXR se následně váže ke specifické sek20 věnci DNA v promotéru, kterým je responzivní prvek peroxisomového proliferátoru. Endogenní ligandy PPARa a PPARy nejsou známy, ale předpokládá se, že jimi jsou mastné kyseliny s dlouhým řetězcem a/nebo jejich metabolity (viz publikace Keller H., Dreyer C., Mediu J., Mahfoudi A., Ozato K., Wahli W„ „Fatty acids and retinoids control lipid metabolism through activation of peroxisome prolíferator-activated receptor-retinoid X receptor heterodimers“. Proč. Natí Acacl
Sci. USA, 1993, 90, 2160-2164). PPARa a PPARy regulují expresi genů, které se účastní zužitkování mastných kyselin a energie.
Aktivátory PPAR podle předmětného vynálezu jsou aktivátory PPARa a PPARy. Z dosavadního stavu techniky je známo mnoho aktivátorů PPAR, včetně léčiv na bázi fibrátu a thiazolidindionu, jejichž příkladem je fenofibrát, respektive rosiglitazon. Aktivátory PPARa a PPARy mají jak překrývající se, tak rozdílný farmako logický účinek. Na lidských i zvířecích modelech bylo prokázáno, že aktivace PPARa fibrátem, jako je fenofibrát, nebo PPARy rosiglitazonem vede ke srovnatelnému snížení koncentrace triglyceridů v séru. K expresi PPARa i PPARy dochází ve svalu, přičemž PPARa je přednostně exprimován v hepatocytech a PPARy je přednostně expri35 mován v adipocytech. Fibráty aktivují převážně PPARa, avšak bylo prokázáno, že bezafibrát aktivuje jak PPARa, tak PPARy. Podobně bylo zjištěno, že rosiglitazon, což je aktivátor PPARy, může rovněž modifikovat expresi genů, jež je za normálních okolností regulována PPARa.
Výhodnými aktivátory PPAR podle předmětného vynálezu jsou agonisté aktivity PPARa. Zvlášť výhodně se používaj í fibráty, jako je fenofibrát. Další příklad látky ze skupiny fibrátů je popsán v patentu Spojených států amerických číslo US 6 028 109.
Podle tohoto vynálezu se zvlášť výhodné používá koenzym Q, což je v přírodě se vyskytující látka, která se chová jako elektronový nosič při mitochondriálním přenosu elektronu v dýchacím řetězci a které má několik dalších funkcí. Koenzym Q (CoQ) se syntetizuje kondenzací benzochinonového kruhu a hydrofobního vedlejšího řetězce, přičemž délka tohoto řetězce se mění podle živočišného druhu a k jeho prodlužování dochází prostřednictvím trans-prenyltransferasy pomocí mnoha opakujících se jednotek isopentyldifosfátu, U lidí je uvedený vedlejší řetězec složen z deseti takovýchto opakujících se jednotek, což je důvodem pro označování koenzymu Q jako koenzymu Qio (CoQ10).
In vivo dochází k přeměně oxidovaného CoQio na redukovaný CoQiqH2 neboli ubichinol-10, což je účinný antioxidant v plazmě, lipoproteinech a tkáních. Tato látka zachycuje v plazmě volné radikály vznikající peroxidací lipidu. V minulosti bylo prokázáno, že léčba CoQ10 je pro pacienta bezpečná při denních dávkách až 300 miligramů a v mnoha zemích je k dispozici mnoho různých . 3 CZ 301282 B6 přípravků obsahujících C0Q10 bez lékařského předpisu. Na základě výsledků dřívějších klinických studií a jak bylo potvrzeno i v souvislosti s vývojem tohoto vynálezu, bylo zjištěno, že koncentrace CoQio v plazmě se zvyšuje 3- až 4 krát po podání 200 miligramů denně.
Podávání
Množství aktivátoru PPAR a ubichinonu, které je potřeba pro dosažení požadovaného biologického účinku, je samozřejmě závislé na mnoha faktorech, jako je například způsob podávání a přesný klinický stav daného příjemce. Níže popsané způsoby podávání a velikosti dávek je třeba io chápat jen jako vodítko, protože zkušený odborník je schopen sám snadno stanovit optimální způsob podávání a velikost dávky pro každého jednotlivého pacienta a konkrétní zdravotní stav.
Obecně se denní dávka každé z uvedených složek pohybuje v rozmezí od 0,1 miligramu/kilogram do 100 milígramů/kilogram, obvykle v rozmezí od 0,1 miligramu/kilogram do 20 miligramů/ kilogram. Velikost intravenózní dávky může být například v rozmezí od 0,01 miligramu/kilogram do 0,1 gramu/kilogram, obvykle v rozmezí od 0,01 miligramu/kilogram do 10 miligramu/kilogram, přičemž toto množství je možné snadno podávat ve formě infúze rychlostí 0,1 mikrogramu/minutu až 1 miligram/minutu. Infúzní kapaliny, které jsou vhodné pro shora uvedený účel, mohou obsahovat například od 0,01 mikrogramu do 0,1 miligramů každé složky na mililitr.
Dávkové jednotky mohou obsahovat například od 0,1 mikrogramu do 1 gramu každé složky. Tak mohou injekční ampule obsahovat například od 0,1 mikrogramu do 0,1 gramu každé složky a dávkové jednotky pro orální podávání, jako jsou tablety nebo kapsle, mohou obsahovat například od 0,1 miligramů do 1 gramu každé složky.
Ve výhodném provedení se aktivátor PPAR podle tohoto vynálezu, zejména pak fenofibrát, podává v množství od přibližně 50 miligramů do 450 miligramů denně a ubichinon podle tohoto vynálezu se podává v množství od přibližně 10 miligramů do 400 miligramů denně.
Aktivátor PPAR a ubichinon podle předmětného vynálezu se mohou podávat ve formě samot30 ných sloučenin, avšak výhodně se podávají spolu s přijatelným nosičem nebo ředidlem ve formě farmaceutické kompozice. Uvedený nosič nebo uvedené ředidlo může být pevný nebo kapalný nebo kapalný a pevný zároveň a výhodně se formuluje spolu s uvedeným aktivátorem a ubichinonem jako farmaceutický prostředek ve formě dávkové jednotky. Jako příklad takovéto dávkové jednotky je možné uvést tabletu, která může obsahovat od 0,05 hmotnostního procenta do 95 hmotnostních procent dané aktivní složky.
Skupina farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu zahrnuje farmaceutické prostředky vhodné pro orální podávání, rektální podávání, topické podávání, bukální podávání (například pro sublingvální podávání) a parenterální podávání (jako je například subkutánní podávání, intramuskulární podávání, intradermální podávání nebo intravenózní podávání).
Farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou mít formu diskrétních jednotek, jako jsou kapsle, tobolky, pastilky nebo tablety, přičemž každá takováto diskrétní jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivátoru PPAR a/nebo ubichinonu; prášku nebo granulí; roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo emulze oleje ve vodě nebo emulze vody v oleji.
Obecně se farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu připravují homogenním a důkladným smícháním uvedeného aktivního aktivátoru PPAR a/nebo ubichinonu s kapalným nebo jemně rozmělněným pevným nosičem, nebo s oběma těmito nosiči, po kterém v případě potřeby násle50 duje tvarování konečného produktu. Například tabletuje možné připravit slisováním nebo spékáním prášku nebo granulí aktivátoru PPAR a/nebo ubichinonu případně s jednou nebo více pomocnými složkami. Lisované tablety je možné připravit slisováním, ke kterému dochází ve vhodném zařízení, dané sloučeniny ve volně sypatelné formě, jako je prášek nebo granule, která může být případně smíchána s pojivém, lubrikačním činidlem, inertním ředidlem a/nebo povr55 chove aktivní látkou/dispergačním činidlem. Spékané tablety je možné vyrobit spékáním, ke kteΛ rému dochází ve vhodném zařízení, uvedené sloučeniny v práškové formě, jež se předem zvlhčuje inertním kapalným ředidlem.
Skupina farmaceutických prostředků vhodných pro bukální (sublingvální) podávání zahrnuje pastilky obsahující aktivátor PPAR a/nebo ubichinon v ochuceném zakladu, kterým je obvykle směs sacharosy a arabské gumy nebo tragantu, a pastilky zahrnující uvedený aktivátor v inertním základu, jako je směs želatiny a glycerinu nebo směs sacharosy a arabské gumy.
Skupina farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu pro parenterální podávání io vhodně zahrnuje sterilní vodné farmaceutické přípravky obsahující aktivátor PPAR a/nebo ubichinon, přičemž tyto farmaceutické prostředky jsou výhodně isotonícké s krví daného příjemce. Tyto farmaceutické přípravky se výhodně podávají intravenózně, avšak podávání je možné provádět i subkutánní injekcí, intramuskulámí injekcí nebo intradermální injekcí. Uvedené farmaceutické přípravky se mohou vhodně připravovat smícháním aktivátoru podle tohoto vynálezu s vodou a úpravou vzniklého roztoku tak, aby tento byl sterilní a isotonický s krví. Injikovatelné kompozice podle předmětného vynálezu obvykle obsahují od 0,1 hmotnostního procenta do 5 hmotnostních procent aktivátoru podle tohoto vynálezu a od 0,1 hmotnostního procenta do 5 hmotnostních procent ubichinonu podle tohoto vynálezu.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu pro rektální podávání mají výhodně podobu dávkové jednotky, kterou je čípek. Uvedený typ farmaceutických prostředků je možné připravit smícháním aktivátoru PPAR a/nebo ubichinonu s jedním nebo více běžnými pevnými nosiči, jako je například kakaové máslo, a následným tvarováním vzniklé směsi.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu pro topickou aplikaci na kůži mají výhodně podobu masti, krému, pleťového mléka, pasty, gelu, spreje, aerosolu nebo oleje. Skupina nosičů, které je možné v tomto případě použít, zahrnuje vazelínu, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a směsi dvou nebo více uvedených látek. Obsah přítomného aktivátoru PPAR a/nebo ubichinonu je obvykle v rozmezí od 0,1 hmotnostního procenta do 15 hmotnostních procent, například v roz30 mezí od 0,5 hmotnostního procenta do 2 hmotnostních procent, vztaženo na celkovou hmotnost dané farmaceutické kompozice.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu se aktivátor PPAR, jako je fenofibrát, mikronizuje spolu s pevnou, povrchově aktivní látkou (jak bylo popsáno například v australském patentu číslo
AU 614 577). Zvlášť výhodnou pevnou, povrchově aktivní látkou je sodná sůl lauryl sulfátu. Uvedená pevná, povrchově aktivní látka se obvykle používá v množství od 1 procenta do 4 procent.
Aktivátor PPAR a ubichinon podle tohoto vynálezu se mohou podávat odděleně, postupně nebo souběžně (jak je tomu v případě podávání farmaceutické kompozice obsahující jak aktivátor PPAR, tak ubichinon).
Dále může být rovněž žádoucí podávat kromě aktivátoru PPAR a/nebo ubichinonu podle předmětného vynálezu další složky, jako jsou farmaceuticky aktivní sloučeniny pro zlepšení vasku45 lamího stavu. Jako konkrétní příklad tohoto provedení vynálezu je možné uvést situaci, kdy je žádoucí podávat aspirin, inhibitor enzymu zpracovávajícího angiotensin a/nebo blokátor vápníkového kanálu pacientům před nebo během léčení aktivátorem PPAR a ubichinonem.
Terapeutické použití
Mechanismus zlepšení vaskulámí funkce pomocí kombinace aktivátoru PPAR, jako je fenofibrát, a ubichinonu, jako je CoQ10, je pravděpodobně způsoben přímým účinkem na vaskulámí stěnu, a to nezávisle na velkém rozsahu účinků způsobených snížením obsahu lipidů, které je vyvoláno aktivátorem PPAR. Tento synergický účinek je možné alespoň částečně vysvětlit buď interakcí s vytvářením, difúzí nebo účinkem endogenního NO nebo je dále možné jej vysvětlit působením
- 5 .
hyperpolarizačního faktoru odvozeného z endotelu. Toto vysvětlení potvrzují poznatky zjištěné při použití se acetylcholinu (ACh), nitroprusidu sodného (Na2 [Fe(CN) 5NO]; (SNP)) a společné infúze ACh a NG-monomethyl-L-argininu (L-NMMA) při zavádění aspirinové terapie. Předběžná léčba aspirinem rovněž simuluje nejlepší klinickou praxi preventivní léčby, protože bylo prokázáno, že aspirin snižuje počet kardiovaskulárních příhod jak u diabetických, tak u nediabetických pacientů.
Uvedené zlepšení endotelové dysfunkce způsobené kombinací aktivátoru PPAR, jako je fenofíbrát, a ubichinonu, jako je CoQ10, představuje nový terapeutický přístup, který je snadno imple10 mentovatelný do běžné klinické praxe.
Kromě zde demonstrovaného synergického účinku, kterého je dosaženo kombinací fenofíbrátu a koenzymu Qio, je možné podobných účinků dosáhnout pomocí kombinace jiných benzochinonových antioxidantů (nebo jejich prekurzorů) a jiných fibrátů nebo aktivátorů PPAR, jež sdílí s fenofibrátem účinek na expresi více genů podílejících se na ateroskleróze, metabolismu lipidů a regulaci funkce vaskulámí stěny.
Tak je tedy možné použit kombinaci aktivátoru PPAR a ubichinonu pro léčení nebo prevenci poruch, jejichž charakteristickým znakem je endotelová dysfunkce. Jako příklad takovéto poru20 chy je možné uvést kardiovaskulární příhody, kardiovaskulární onemocnění, hypertenzi, mrtvici, infarkt myokardu, periferní vaskulámí onemocnění, angínu pectoris, srdeční selhání, diastolickou a/nebo systolickou ventrikulámí dysfunkci, makro- a mikroangiopatii u pacientů s diabetem a poškození tkáně související s ischémií nebo reperfúzi. Kombinace aktivátoru PPAR a ubichinonu může být použita zejména pro léčení pacientů postižených diabetem typu H.
Konkrétněji je možné uvést, že fyziologické účinky spojené s podáváním kombinace aktivátoru PPAR a ubichinonu mohou vést k jednomu nebo více z následujících jevů: zlepšení žilního tonu, snížení srážíivosti krve, snížení shlukování krevních destiček, snížení krevního tlaku a zvýšení krevního toku do srdce, snížení proliferace buněk hladkého svalstva a inhíbice chemotaxe leuko30 cytů.
V souladu s tím je dalším aspektem předmětného vynálezu způsob zlepšení žilního tonu, snížení srážlivosti krve, snížení shlukování krevních destiček, snížení krevního tlaku a zvýšení krevního toku do srdce, snížení proliferace buněk hladkého svalstva a/nebo inhíbice chemotaxe leukocytů u daného pacienta, který zahrnuje podávání účinného množství aktivátoru PPAR a ubichinonu uvedenému pacientovi.
Žilní tonus, shlukování krevních destiček, krevní tlak a krevní tok, proliferaci buněk hladkého svalstva a chemotaxi leukocytů je možné měřit standardními postupy před a během dané léčby za účelem stanovení, jestli uvedená kombinace aktivátoru PPAR a ubichinonu dosahuje požadovaného účinku (viz například publikace Furchgott R. F., Zawadzki J. V., „The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine“. Nátuře, 1980,299, 373-376; Garg U. C„ Hassid A., „Nitric oxide-generationg vasodilators and 8-bromo-cyclíc guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth rnuscie cells“, J. Clin. Invest., 1989, 83, 1774-1777; Radomski M. W., Palmer R. M„ Moncada S., „Endogenous nitric oxide inhibits human platelet adhesion to vascular endothelium“, Lancet, 1987, 2, 1057-1058; a Moncada S., Palmer R. M„ Higgs E. A., „Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology“, PharmacoL Rev., 1991,43, 109-142).
Popis obrázků na výkresech
Na obrázku 1 je graf znázorňující procentické změny hladiny acetylcholinu v krvi odebírané z předloktí, přičemž tyto změny byly důsledkem podání koenzymu Q10 a/nebo fenofíbrátu.
Na obrázku 2 je graf znázorňující procentické změny hladiny nitroprusidu sodného (Na2[Fe(CN) 5NO]) v krvi odebírané z předloktí, přičemž tyto změny byly důsledkem podání koenzymu Q10 a/nebo fenofibrátu.
Příklady provedení vynálezu
Předmět vynálezu bude dále popsán pomocí níže uvedených příkladů, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují jeho rozsah.
Byla testována kombinace aktivátoru peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru (PPAR), konkrétně fenofibrátu, a koenzymu Qi0 pro léčbu vaskulámí dysfunkce, a to ve statistické klinické studií, které se zúčastnili pacienti postižení diabetem typu II, t5 Ze získaných výsledků je patrné, že bylo poprvé dosaženo synergického účinku činidla pro snížení hladiny lipidů (tj. uvedeného aktivátoru PPAR) a zachycovače radikálů při snižování vaskulámí dysfunkce. Uvedený synergický účinek byl považován za významný ze statistického hlediska a za klinicky relevantní. Uvedenou klinickou relevanci podporují také zjištění získaná při studiích prokazujících spojení mezi endotelovou dysfunkcí v periferních artériích a endotelovou dysfunkcí v koronárních artériích (viz publikace Anderson T. J., Uehata A., Gerhard M. D. a spolupracovníci, „Close relationship of endothelial function in the human coronary and peripheral circulation“, J. Am. Coll. Cardiol., 1995, 26, 1235-1241 a Sax F. L., Cannon R. O. III, Hanson C., Epstein S. E., „Impaired forearm vasodilator reseve in patients with microvascular angína. Evidence of generalized disorder of vascular function?“, ΛΓ. Engl. J. Med., 1987, 317,
1366-1370) a dlouhodobé údaje prokazující, že endotelová dysfunkce je předzvěstí budoucích koronárních příhod (viz publikace Suwaidi J. S., Hamasaki S., Higano S. T. a spolupracovníci, „Long term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction“, Circulation, 2000, 101, 948-954 a Schachínger V., Britten Μ. B. Zeiher A. M., „Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease“, Circulation, 2000,101,1899-1906).
V porovnání s léčbou samotným fenofibrátem došlo při použití kombinace fenofibrátu a koenzymu Q10 ke zlepšení endotelové dysfunkce a k potenciálnímu snížení progrese makro a mikrovaskulámího onemocnění u pacientů trpících diabetem typu II. Lze předpokládat, že tento jev bude mít příznivý účinek na koronární srdeční onemocnění, periferní vaskulámí onemocnění, ischemickou mrtvici, renální onemocnění a retinopatii u diabetických pacientů a potažmo i na jednotlivce trpící inzulínovou rezistencí, hypertenzí a obezitou.
Uspořádání studie a použité metody
Osmdesát dislipidemických pacientů s dobře regulovaným diabetem typu II bylo dvojnásobně naslepo statisticky rozděleno do 2 x 2 faktoriálové studie, přičemž tito pacienti po dobu 12 týdnů užívali fenofibrát (F), CoQ10 (Q), fenofibrát a C0Q10 (FQ), nebo placebo (P). Pacienti mužského nebo ženského pohlaví, jejichž stáří bylo menší než 70 let a kteří netrpěli těžkou obezitou (jejich index tělesné hmotnosti (BMÍ) byl menší než 35 kilogramů/m2) se zúčastnili studie i po 6. týdnu od jejího zahájení pokud u nich byla zjištěna koncentrace hemoglobinu Ale nižší než 9 procent, celková koncentrace cholesterolu nižší než 6,5 milimol/litr a pokud u nich byla zjištěna buď koncentrace triglyceridu vyšší než 1,8 milimol/litr nebo koncentrace HDL cholesterolu nižší než 1 milimol/litr. Uvedená dvě terapeutická činidla byla podávána samostatně nebo v kombinaci, pri50 čemž denní dávka každého činidla byla 200 miligramů a byla podávána jednou denně. Aby byla zachována dvojnásobně slepá povaha uvedené studie, byly pacientům podávány kapsle obsahující placebo, které se vzhledem nelišily od kapslí obsahujících jednotlivá činidla.
Hodnocení vaskulámí funkce bylo provedeno měřením bilaterální venózní okluzní pletysmogra55 fie v 0. a 12. týdnu probíhající studie. Toto měření sestávalo ze série měření krevního toku v
-7CZ 301282 B6 předloktí před a po intrabrachíální arteriální infúzi acetylcholinu (ACh, v dávce 7,5 mikrogramu/minutu, 15 mikrogramu/minutu a 30 mikrogramu/minutu), nitroprusidu sodného (SNP, v dávce 1,5 mikrogramu/minutu, 3 rnikrogramy/ minutu a 10 mikrogramu/minutu) a NG -monomethyl-Largininu (L-NMMA, v dávce 4 mikromol/litr). Uvedené testy byly provedeny po vysazení činidel, která by mohla měnit vaskulámí funkci, jako jsou inhibitory ACE a blokátory vápníkového kanálu. Předběžná léčba kyselinou acetylsalicylovou (tj. aspirinem) (v denní dávce 650 miligramů podávané orálně) probíhala po dobu jednoho týdně a jejím účelem bylo zablokovat tvorbu prostacyklinu a thromboxanu.
ío Pletysmografícké studie byly prováděny během 5 minutové infůze každého z výše uvedených činidel, která byla rozředěna ve fyziologickém roztoku a vzniklé roztoky byly podávány infúzně rychlostí 1 mililitr/minutu do brachiální artérie nedominantní paže, a to prostřednictvím tenké plastické kanyly. Každé infúzi vasoaktivních činidel předcházela infůze fyziologického roztoku. Bilaterální krevní tok v předloktí byl měřen simultánně v 15 sekundových intervalech během posledních dvou minut každé 5 minutové infůze, přičemž k tomuto měření byly použity kalibrované přístroje využívající silastiková vlákna naplněná rtutí. Během měření byly z krevního oběhu vyloučeny ruce tím, že manžety kolem zápěstí byly nafouknuty na tlak 200 milimetrů rtuťového sloupce a venózní okluze byla vyvolána cyklickým nafukováním manžety umístěné v horní části paže na tlak 40 milimetrů rtuťového sloupce. Za účelem výpočtu jakéhokoli systemického účinku uvedených vasoaktivních léčiv byly výsledky vyjádřeny jako velikost plochy pod křivkou (AUC) procentického zvýšeni poměru Zevního toku v předloktí (infúzně ošetřovaná paže versus kontrolní paže). Hodnota AUC byla zjištěna integrací závislosti odezvy dávky použitého činidla na čase podél celého časového úseku. Hodnota AUC pro procentickou změnu krevního toku po podání ACh byla při této studii a priori stanovena jakožto primární kritérium účinnosti.
Statistické analýzy byly provedeny s použitím analýzy proměnných 2x2 pomocí balíku SPSS. Výsledky
Z 80 statisticky rozdělených pacientů jich léčbu trvající 12 týdnů dokončilo 77 a párová data týkající se krevního toku byla k dispozici pro 67 pacientů. Tři pacienti byli ze studie vyloučeni ze zdravotních důvodů nesouvisejících s danou studií a jeden pacient byl vyloučen ze studie kvůli alergii na fenofíbrát. 10 pacientů odmítlo druhé zavedení kanyly nebojím nebylo možné uspokojivě zavést kanylu. Jak je patrné z tabulky 1, shodovaly se uvedené čtyři skupiny pacientů ve smyslu základních charakteristik. Pouze 8 pacientů užívalo hypoglykemická činidla, žádný z pacientů neužíval insulin. U uvedených pacientů byl dobře regulovaný diabetes a vykazovali typické charakteristické rysy diabetické dyslipidémie.
Tabulka 1 Charakteristické znaky pacientů: střední hodnoty nebo distribuce
| Skupina PP | Skupina PQ | Skupina PF | Skupina PQ | |
| Složení skupiny (M/Ž) | 14M/5Ž | 18M/2Ž | 14M/5Ž | 14M/5Ž |
| Věk (roky) | 55 | 53 | 54 | 52 |
| BMI (kg/m2) | 31,0 | 29,9 | 30,0 | 30,6 |
| TK (mm Hg) | 137/78 | 128/76 | 131/74 | 132/77 |
| HbAlc (%) | 6,3 | 6,9 | 7,1 | 7,5 |
| TC (mmol/1) | 5,36 | 5,29 | 5,54 | 5,25 |
| TG (mmol/1) | 2,44 | 2,19 | 2,61 | 2,98 |
| HDL-C (mmol/1) | 1,02 | 0,95 | 0, 95 | 0,93 |
C7 301282 B6
Vysvětlivky:
P = placebo; F = fenofibrát; Q = koenzym Qio (CoQ10)
BMI = index tělesné hmotnosti; HbAlc = glykosilovaný hemoglobin Ale; TC = celková koncentrace cholesterolu; TG = koncentrace triglyceridu; HDL-C ~ lipoproteinový cholesterol o vysoké hustotě.
V tabulce 2 jsou shrnuty hlavní výsledky studie, kde změny v léčbě jsou prezentovány v tabulce 2x2, která je konzistentní s uspořádáním shora popsané faktoriálové studie.
Tabulka 2 Střední změny a jejich 95 procentní interval spolehlivosti (Cl) při léčbě (týden 12 io týden 0) pro AUC procentického zvýšení poměru krevního toku v předloktí po podání acetylcholinu
| P | Q | F- v P+ [95% Cl) | |
| P | -23 % [-143 % až 95 %] | -7 % [-119 % až 105 %) | -15 % [-97 % až 66 %) |
| F | 131 % [8 % až 253 %] | 419 % [287 % až 550 %] | 275 % [185 % až 365 %] |
| Q- v Q+ | 53 % [-31 % až 138 %) | 206 % [119 % až 192 %] |
Vysvětlivky:
P = placebo; F = fenofibrát; Q = koenzym Q10 (CoQio)
Analýza proměnných Interakce p = 0,029, účinek F p = 0,0001, účinek Q p = 0,015.
Kombinovaný účinek léčby fenofibrátem a CoQio vedl ke 419 procentnímu zvýšení poměru krevního toku v předloktí, léčba samotným fenofibrátem vedla ke 131 procentnímu zvýšení uvedeného poměru, zatímco při léčbě samotným CoQto nebo placebem nebyla pozorována žádná změna. Z těchto výsledků je tedy zcela jasně patrný synergický účinek fenofibrátu a CoQto, který se projevil výrazným interakčním účinkem (p = 0,029). Změny oproti základním hodnotám byly výrazné v případě skupiny léčené samotným fenofibrátem a v případě skupiny léčené kombinací fenofibrátu a CoQi0. Avšak pokud byly vzájemně porovnány uvedené 4 skupiny, pouze skupina léčená kombinaci fenofibrátu a koenzymu Qio se výrazně lišila od ostatních 3 skupin (viz přilo25 ženy obrázek 1).
Pokud byla vasodilatační odezva na ACh snížena souběžnou infuzí L-NMMA, byly pozorovány podobné výsledky, včetně synergického účinku kombinace fenofibrátu a koenzymu Qio (viz tabulka 3).
Tabulka 3 Střední změny a jejich 95 procentní interval spolehlivosti (Cl) při léčbě (týden 12 týden 0) pro AUC procentického zvýšeni poměru krevního toku v předloktí po podání acetylcholinu se souběžnou infuzí L-NMMA
| P | Q | F- v F+ [95% Cl) | |
| P | 56 % [-2 % až 118 %] | -21 % [-76 % až 33 %) | 18 % [-22 % až 59 %] |
| F | 47 % [-10 % až 47 %] | 118 % [53 % až 183 %) | 83 % [39 % až 126 %] |
| Q- v Q+ | 53 % [11 % až 94 %] | 48 % [6 % až 90 %] |
.o.
Vysvětlivky:
P = placebo; F = fenofibrát; Q = koenzym Qio (CoQio)
Analýza proměnných Interakce p = 0,015, účinek F p = 0,034, účinek Q p = 0,884.
Tabulka 4 Střední změny a jejich 95 procentní interval spolehlivosti (Cl) při léčbě (týden 12 týden 0) pro AUC procentického zvýšení poměru krevního toku v předloktí po podání nítroprusidu sodného (viz obrázek 2)
| P | Q | F- v F+ [95% CX] | |
| P | -240 % [-632 % až 152 %) | 50 % [-641 % až 740 %] | -95 % [-503 % až 313 %] |
| F | -11 % [-521 % až 500 %) | 1594 % [728 % až 2461 %) | 792 % [352 % až 1232 %] |
| Q- v Q+ | -126 % [-841 % až 361 %] | 822 % [399 % až 1245 %] |
Vysvětlivky:
P = placebo; F - fenofibrát; Q = koenzym Q]0 (CoQio)
Analýza proměnných Interakce p = 0,032, účinek F p = 0,004, účinek Q p = 0,002.
Uvedená zlepšení funkce vaskulámího endotelu nebylo možné vysvětlit jakoukoli interakcí mezi fenofibrátem a CoQio projevující se v lipidy modifikujících vlastnostech fenofibrátu; zvýšením hladiny HDL cholesterolu, snížením celkové koncentrace cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridu nebo fibrinogenu. Kromě toho byla u pacientů ze skupiny léčené samotným CoQ,0 a u pacientů ze skupiny léčené kombinací fenofibrátu a CoQio zjištěna po skončení léčby stejná koncentrace CoQ10 v plazmě. Při léčbě kombinací fenofibrátu a CoQio nedošlo k žádným změnám v regulaci diabetů nebo v hodnotách krevního tlaku. Samotný CoQio nevykazoval žádné účinky na snížení koncentrace lipidů.
Obsah všech shora citovaných publikací je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že ve shora popsaných postupech je možné provést celou řadu úprav a modifikací, aniž by došlo k vybočení z rozsahu předmětného vynálezu. Ačkoli byl předmětný vynález popsán s odkazem na jeho konkrétní výhodná provedení, je třeba mít na zřeteli, že rozsah tohoto vynálezu není omezen jen na tato jeho výhodná provedení. Naopak, různé modifikace popsaných příkladů provedení předmětného vynálezu, které jsou zřejmé zkušenému odborníkovi z oblasti molekulární biologie nebo příbuzného oboru se považují za spadající do rozsahu tohoto vynálezu.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická směs, vyznačující se tím, že zahrnuje- aktivátor peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru (PPAR) vybraný ze skupiny zahrnující fibrát, thiazolidindion a jejich farmaceuticky přijatelné soli a- ubichinon.
- 2. Farmaceutická směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným ubichinonem je koenzym Qi0.
- 3. Farmaceutická směs podle nároku 1 nebo2, vyznačující se tím, že uvedeným 15 aktivátorem PPAR je fenofibrát.
- 4. Farmaceutická směs podle nároku3, vyznačující se tím, že uvedený fenofibrát je mikronizován spolu s pevnou, povrchově aktivní látkou, kterou je sodná sůl laurylsulfátu.20
- 5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje směs podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
- 6. Farmaceutická směs zahrnující aktivátor peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru (PPAR) a ubichinon podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro použití při terapii.
- 7. Použití směsi podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčení poruchy, jejímž charakteristickým znakem je endotelová dysfunkce, přičemž tato porucha je vybraná ze skupiny zahrnující kardiovaskulární onemocnění, hypertenzi, mrtvici, infarkt myokardu, periferní vaskulámí onemocnění, angínu pectoris, srdeční selhání, diastolickou a/nebo systolickou ventríkulámí30 dysfunkci, makro- a mikroangiopatii u pacientů s diabetem a poškození tkáně související s ischémií nebo reperfúzí.
- 8. Použití podle nároku 7, kdy uvedené léčivo má formu, která je přizpůsobená pro oddělené, postupné nebo souběžné podávání uvedeného aktivátoru peroxisomovým proliferátorem aktivo35 váného receptoru (PPAR) a ubichinonu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AUPR1038A AUPR103800A0 (en) | 2000-10-26 | 2000-10-26 | Compositions for the treatment of endothelial dysfunction |
| AUPR3424A AUPR342401A0 (en) | 2001-02-28 | 2001-02-28 | Compositions for the treatment of endothelial dysfunction |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ301282B6 true CZ301282B6 (cs) | 2009-12-30 |
Family
ID=25646491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031148A CZ301282B6 (cs) | 2000-10-26 | 2001-10-23 | Farmaceutická smes fenofibrátu a koenzymu Q10 pro lécení endotelové dysfunkce |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7410983B2 (cs) |
| EP (1) | EP1328266B1 (cs) |
| JP (1) | JP4236464B2 (cs) |
| KR (1) | KR100862129B1 (cs) |
| CN (1) | CN1220488C (cs) |
| AR (1) | AR035071A1 (cs) |
| AT (1) | ATE316787T1 (cs) |
| AU (1) | AU2176502A (cs) |
| BG (1) | BG65979B1 (cs) |
| BR (1) | BR0114701A (cs) |
| CA (1) | CA2426625C (cs) |
| CY (1) | CY1105007T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301282B6 (cs) |
| DE (1) | DE60117046T2 (cs) |
| DK (1) | DK1328266T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3442A1 (cs) |
| EE (1) | EE05281B1 (cs) |
| ES (1) | ES2257457T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303566A3 (cs) |
| IL (2) | IL155524A0 (cs) |
| MA (1) | MA25847A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03003733A (cs) |
| NO (1) | NO332260B1 (cs) |
| PL (1) | PL212952B1 (cs) |
| PT (1) | PT1328266E (cs) |
| RU (1) | RU2003111175A (cs) |
| SK (1) | SK287992B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN01151A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002034259A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2554500C2 (ru) * | 2013-09-20 | 2015-06-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Способ лечения ишемического инсульта |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004536845A (ja) | 2001-07-11 | 2004-12-09 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | サイトカイン媒介疾患の治療方法 |
| WO2003075911A1 (en) * | 2002-03-11 | 2003-09-18 | Peter Zahradka | Use of ppar alpha agonists for the treatment of vascular and renal diseases |
| US20070225614A1 (en) * | 2004-05-26 | 2007-09-27 | Endothelix, Inc. | Method and apparatus for determining vascular health conditions |
| FR2845602B1 (fr) * | 2002-10-11 | 2005-07-08 | Servier Lab | Association entre un ligand des recepteurs actives par les proliferateurs de peroxisomes et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| GB0309154D0 (en) | 2003-01-14 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Inc | Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia |
| JP2005104951A (ja) * | 2003-01-17 | 2005-04-21 | Kirin Brewery Co Ltd | 血圧降下用組成物および血管柔軟性改善用組成物並びにこれらの機能が付与された食品 |
| FR2868313B1 (fr) * | 2004-03-31 | 2008-08-15 | Servier Lab | Nouvelle association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP1621200A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-01 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical combinations containing an inhibitor of platelet aggregation and a fibrate |
| EP2471530B1 (en) | 2005-06-01 | 2017-01-11 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers |
| CA2622523C (en) | 2005-09-15 | 2014-02-18 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Tail variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers |
| EP1785133A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Laboratoires Fournier S.A. | Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy |
| US9278085B2 (en) | 2006-02-22 | 2016-03-08 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Side-chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers |
| WO2007106912A2 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-20 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Peroxisome-proliferator activated receptor-alpha agonists for organ preservation |
| US20070225606A1 (en) * | 2006-03-22 | 2007-09-27 | Endothelix, Inc. | Method and apparatus for comprehensive assessment of vascular health |
| US20080027330A1 (en) * | 2006-05-15 | 2008-01-31 | Endothelix, Inc. | Risk assessment method for acute cardiovascular events |
| US20080081963A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Endothelix, Inc. | Methods and Apparatus for Profiling Cardiovascular Vulnerability to Mental Stress |
| KR100989093B1 (ko) | 2008-01-18 | 2010-10-25 | 한화제약주식회사 | 생강나무 가지의 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
| EP2344142B1 (en) | 2008-09-10 | 2024-06-26 | PTC Therapeutics, Inc. | Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics |
| US20110305755A1 (en) * | 2009-01-29 | 2011-12-15 | Levine Joshua D | Method of adding botanical agents/dietary supplements to pharmaceutical agents in a pharmacotherapeutic regimen |
| US8973851B2 (en) | 2009-07-01 | 2015-03-10 | The Procter & Gamble Company | Apparatus and methods for producing charged fluid droplets |
| WO2011117429A1 (es) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Vivacell Biotechnology España, S.L | Derivados quinona de cannabinoides |
| WO2017106803A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Bioelectron Technology Corporation | Flouroalkyl, flouroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
| US10881686B2 (en) | 2017-10-27 | 2021-01-05 | Zeta Biolongevity, Inc | Compositions and methods for treating and preventing proteinuria and endothelial erosion |
| CN110907407B (zh) * | 2019-12-03 | 2022-02-25 | 东北石油大学 | 一种基于spr的高灵敏度光子准晶体光纤折射率传感器 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997028149A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Merck & Co., Inc. | Method for raising hdl cholesterol levels |
| US5880148A (en) * | 1995-02-02 | 1999-03-09 | Laboratoires Fournier S.A. | Combination of fenofibrate and vitamin E, and method of use of same in therapeutic treatments |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5229385A (en) * | 1986-01-30 | 1993-07-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone derivatives, their production and use |
| FR2627696B1 (fr) | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| FI102273B1 (fi) | 1989-09-11 | 1998-11-13 | Eisai Co Ltd | Kinonijohdannaiset, niiden valmistaminen ja niiden farmakologinen käyttö |
| US6063407A (en) * | 1995-02-16 | 2000-05-16 | The General Hospital Corporation | Treatment of vascular thrombosis and restenosis with inhaled nitric oxide |
| GB9606805D0 (en) * | 1996-03-30 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Medicaments |
| EP1034791A1 (en) | 1997-11-28 | 2000-09-13 | Nikolai Vasilievich Karsanov | Anti-hypoxic and anti-ischemic drug |
| US6423742B1 (en) * | 1999-09-02 | 2002-07-23 | Drake Larson | Compositions for reducing vascular plaque formation and methods of using same |
-
2001
- 2001-10-23 MX MXPA03003733A patent/MXPA03003733A/es active IP Right Grant
- 2001-10-23 PL PL361635A patent/PL212952B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-10-23 DE DE60117046T patent/DE60117046T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-23 EE EEP200300165A patent/EE05281B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-23 JP JP2002537311A patent/JP4236464B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-23 RU RU2003111175/15A patent/RU2003111175A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-10-23 CZ CZ20031148A patent/CZ301282B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-23 US US10/399,639 patent/US7410983B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-23 SK SK508-2003A patent/SK287992B6/sk unknown
- 2001-10-23 CN CNB01817972XA patent/CN1220488C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-23 BR BR0114701-3A patent/BR0114701A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-10-23 PT PT01988586T patent/PT1328266E/pt unknown
- 2001-10-23 ES ES01988586T patent/ES2257457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-23 DZ DZ013442A patent/DZ3442A1/fr active
- 2001-10-23 EP EP01988586A patent/EP1328266B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-23 HU HU0303566A patent/HUP0303566A3/hu unknown
- 2001-10-23 CA CA2426625A patent/CA2426625C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-23 KR KR1020037004793A patent/KR100862129B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-23 IL IL15552401A patent/IL155524A0/xx active IP Right Grant
- 2001-10-23 AT AT01988586T patent/ATE316787T1/de active
- 2001-10-23 AU AU2176502A patent/AU2176502A/xx active Pending
- 2001-10-23 WO PCT/EP2001/012425 patent/WO2002034259A1/en not_active Ceased
- 2001-10-23 DK DK01988586T patent/DK1328266T3/da active
- 2001-10-25 TN TNTNSN01151A patent/TNSN01151A1/en unknown
- 2001-10-26 AR ARP010105032A patent/AR035071A1/es unknown
-
2003
- 2003-04-21 IL IL155524A patent/IL155524A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-24 NO NO20031851A patent/NO332260B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-04-25 BG BG107765A patent/BG65979B1/bg unknown
- 2003-04-25 MA MA27124A patent/MA25847A1/fr unknown
-
2006
- 2006-03-21 CY CY20061100400T patent/CY1105007T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5880148A (en) * | 1995-02-02 | 1999-03-09 | Laboratoires Fournier S.A. | Combination of fenofibrate and vitamin E, and method of use of same in therapeutic treatments |
| WO1997028149A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Merck & Co., Inc. | Method for raising hdl cholesterol levels |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2554500C2 (ru) * | 2013-09-20 | 2015-06-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Способ лечения ишемического инсульта |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301282B6 (cs) | Farmaceutická smes fenofibrátu a koenzymu Q10 pro lécení endotelové dysfunkce | |
| RU2289406C2 (ru) | СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПОНИЖЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ЛИПОПРОТЕИНА (a) В ПЛАЗМЕ КРОВИ И УМЕНЬШЕНИЯ ФАКТОРОВ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | |
| EP1653978B1 (en) | Use of nitrite salts for the treatment of cardiovascular conditions | |
| US5543430A (en) | Method and formulation of stimulating nitric oxide synthesis | |
| AU778967B2 (en) | Treatments based on discovery that nitric oxide synthase is a paraquat diaphorase | |
| MXPA05009432A (es) | Uso de acidos grasos omega-3 en el tratamiento de pacientes diabeticos. | |
| KR20010102183A (ko) | 심혈관 사고 예방용 필수 지방산 | |
| EP1259240A2 (en) | Agents, such as nicotinamide or cadpr for the treatment of skin disorders | |
| US20060228403A1 (en) | Nutritional supplements for cardiovascular health | |
| Dong et al. | ω-3 fish oil fat emulsion preconditioning mitigates myocardial oxidative damage in rats through aldehydes stress | |
| Oaks et al. | Inhibition of cholesterol synthesis with the use of MER-29 | |
| AU2002221765B2 (en) | Combination of fenofibrate and coenzyme Q10 for the treatment of endothelial dysfunction | |
| HK1057340B (en) | Combination of fenofibrate and coenzyme q10 for the treatment of endothelial dysfunction | |
| STERNDORFF et al. | The antihypertensive effect of pinacidil versus prazosin in mild to moderate hypertensive patients seen in general practice | |
| CN112138015B (zh) | 三苄糖苷在治疗微循环障碍引起的皮肤疾病中的应用 | |
| AU2002221765A1 (en) | Combination of fenofibrate and coenzyme Q10 for the treatment of endothelial dysfunction | |
| WO2020252344A1 (en) | Compositions and methods for treating wounds | |
| RU2387448C2 (ru) | Незаменимые жирные кислоты, предназначенные для предупреждения и/или лечения депрессии у пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца или болезнью коронарной артерии | |
| Bourde et al. | Controlled Clinical Trial Of An Antiaggregating Agent, Ti-Clopidine, In Vascular Ulcers Of The Leg | |
| ZA200303126B (en) | Combination of fenofibrate and coenzyme Q10 for the treatment of endothelial dysfunction. | |
| CA2052577C (en) | Therapeutic uses of eicosapentaenoic acid | |
| Jin et al. | Progress in the Study of the Therapeutic Effects of Roxarestat | |
| RU2775972C2 (ru) | Композиции и способы применения форболовых эфиров для лечения инсульта | |
| JPH04503806A (ja) | 治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131023 |