ES2257457T3 - Combinacion de fenofibrato y coenzima q10 para el tratamiento de la disfuncion endotelial. - Google Patents

Combinacion de fenofibrato y coenzima q10 para el tratamiento de la disfuncion endotelial.

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ES2257457T3 ES01988586T ES01988586T ES2257457T3 ES 2257457 T3 ES2257457 T3 ES 2257457T3 ES 01988586 T ES01988586 T ES 01988586T ES 01988586 T ES01988586 T ES 01988586T ES 2257457 T3 ES2257457 T3 ES 2257457T3
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Abstract

Una composición que comprende: - un activador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) seleccionado entre un fibrato, una tiazolidinadiona y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y - una ubiquinona.

Description

Combinación de fenofibrato y coenzima Q_{10} para el tratamiento de la disfunción endotelial.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una combinación de un activador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) y una benzoquinona, y a su uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos caracterizados por disfunción endotelial, tales como enfermedad cardiovascular, apoplejías e infarto de miocardio.
Antecedentes de la invención
La carga de enfermedades cardiovasculares está aumentando tanto en los países desarrollados como en los países en desarrollo. Esto se refiere a una aceleración en la incidencia de diabetes y obesidad así como a otros factores de riesgo cardiovasculares, incluyendo hipercolesterolemia, hipertensión y tabaquismo. Todas estas afecciones tienen en común un mecanismo de anomalía vascular denominado disfunción endotelial (Rubanyi, 1993).
El óxido nítrico (NO), un radical químicamente inestable formado por conversión enzimática de L-arginina en presencia de oxígeno molecular, induce la relajación de células del músculo liso vascular. El NO también actúa en contra de la adhesión y agregación plaquetaria. El NO se libera desde las células endoteliales por la acción de acetilcolina (ACh). La incapacidad del endotelio vascular para inducir la vasodilatación mediada por NO puede deberse a una reducción en la formación de NO, un aumento de la degradación de NO y/o una disminución de la sensibilidad biológica al NO. Independientemente del mecanismo, esto se denomina disfunción endotelial.
El endotelio vascular también es el sitio de formación de otros agentes vasodilatadores (por ejemplo, prostaciclina, factor hiperpolarizante derivado de endotelio), así como de factores vasoconstrictores (por ejemplo tromboxano A2, endotelina).
La disfunción del endotelio es muy relevante para la enfermedad vascular y se produce principalmente como consecuencia de alteraciones en la ruta de L-arginina/NO.
Su aparición en la diabetes de tipo 2, por ejemplo, se confirma ampliamente por estudios in vitro e in vivo (Cohen, 1993; Watts, 1998). De hecho, la disfunción endotelial puede ser el suceso iniciador en el proceso de aterosclerosis que finalmente ocasiona la enfermedad clínica de las arterias coronarias. En sujetos hipercolesterolémicos, se manifiesta una vasodilatación dependiente de la disfunción del endotelio antes del desarrollo de aterosclerosis. En pacientes con diabetes de tipo 2, la función del endotelio es anormal incluso en ausencia de una concentración plasmática elevada de colesterol LDL.
La disfunción endotelial asociada con la diabetes puede tener implicaciones no sólo en la enfermedad de las arterias coronarias, sino también en la enfermedad vascular periférica y en la retinopatía. Ciertos estudios clínicos y experimentales respaldan el concepto de que la dislipidemia (en particular el aumento de las concentraciones circulatorias de LDL (lipoproteínas de baja densidad) pequeñas densas, modificadas), así como el estrés hiperoxidativo, están muy relacionados con el desarrollo de la disfunción endotelial como consecuencia de cambios en la eliminación de óxido nítrico NO.
El estrés oxidativo representa un desafío a las funciones corporales normales. Se puede producir por un aumento en la exposición a radicales libres/oxidantes o puede ser el resultado de una disminución de la capacidad antioxidante. El estrés oxidativo se produce por especies de oxígeno reactivas que pueden ser tanto de origen endógeno como de origen exógeno. Las fuentes endógenas de radicales libres, tales como el anión superóxido O_{2}^{\bullet -} incluyen células endoteliales, neutrófilos activados y mitocondrias. La expresión especie de oxígeno reactiva incluye no sólo los radicales centrados en oxígeno (por ejemplo, superóxido e hidroxilo), sino también derivados no radicales de oxígeno (H_{2}O_{2}), singletes de oxígeno y HOCl. En la diabetes, así como en el infarto de miocardio, la apoplejía y la inflamación, hay un aumento de los niveles plasmáticos de hidroperóxidos lipídicos que se forman por medio de un mecanismo mediado por radicales libres a partir de ácidos grasos poliinsaturados.
En consecuencia, dada la asociación entre el estrés oxidativo, la disfunción endotelial y una serie de trastornos importantes, existe la necesidad de proporcionar un tratamiento eficaz para la disfunción endotelial causada por el estrés oxidativo. En particular, la diabetes de tipo 2 está asociada con- un riesgo notablemente aumentado de enfermedad cardiovascular, su principal complicación.
Los tratamientos no han demostrado ser muy eficaces. Existe una gran necesidad de nuevas estrategias preventivas y terapéuticas para la enfermedad cardiovascular.
El documento US 5.880.148 describe, en líneas generales, una combinación de fenofibrato y vitamina E para el tratamiento y prevención de enfermedades ateromatosas.
El documento WO 97/28149 describe, en líneas generales, el uso de agonistas de PPAR \delta para elevar el nivel plasmático de lipoproteínas de alta densidad en un mamífero. En este documento de la técnica anterior se indica que el agonista de PPAR \delta puede mezclarse con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo adicional seleccionado entre un gran grupo de sustancias activas entre las que se encuentran un agente de disminución de LDL o una vitamina antioxidante.
Descripción de la invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición que comprende un activador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) y una ubiquinona o un precursor de la misma, más preferiblemente, la coenzima Q_{10} o un precursor de la misma.
Preferiblemente, el activador de PPAR es un activador de PPAR\alpha o PPAR\gamma.
Preferiblemente, el activador de PPAR es un fibrato o una tiazolidinadiona, más preferiblemente fenofibrato.
El activador de PPAR, tal como fenofibrato, puede co-micronizarse con un tensioactivo sólido. Preferiblemente, el tensioactivo sólido es lauril sulfato sódico.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una composición de la invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un método de tratamiento o prevención de un trastorno caracterizado por disfunción endotelial en un individuo, comprendiendo dicho método administrar a dicho individuo una cantidad eficaz de un activador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) y una ubiquinona.
Típicamente, el trastorno se selecciona entre enfermedad cardiovascular, hipertensión, apoplejía, infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular diastólica y/o sistólica, macro y microangiopatía en pacientes con diabetes y lesión tisular relacionada con isquemia o reperfusión.
El activador de PPAR y la ubiquinona pueden administrarse, por ejemplo, por separado, secuencialmente o de manera concomitante.
La presente invención también proporciona un activador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) y una ubiquinona, para uso en terapia.
Además, la presente invención proporciona el uso de un activador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) y una ubiquinona en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno caracterizado por disfunción endotelial, como se ha definido anteriormente.
Además, la presente invención proporciona un método para producir una composición de la invención, comprendiendo dicho método mezclar dicho PPAR y ubiquinona.
La presente invención también proporciona un método para producir una composición farmacéutica de la invención, comprendiendo dicho método mezclar dicho activador de PPAR y ubiquinona con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que muestra el porcentaje de cambio inducido por acetilcolina en la velocidad del flujo sanguíneo en el antebrazo como resultado de la administración de coenzima Q_{10} y/o fenofibrato; y
la Figura 2 es un gráfico que muestra el porcentaje de cambio inducido por nitroprusiato sódico en la velocidad del flujo sanguíneo en el antebrazo como resultado de la administración de coenzima Q_{10} y/o fenofibrato.
Mejores modos para realizar la invención
En toda la memoria descriptiva se entenderá que, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprender" o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", implica la inclusión del número entero o grupo de números enteros indicado, pero no la exclusión de ningún otro número entero o grupo de números enteros.
Activadores de PPAR
El receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) (Issemann, 1990) es un miembro de la familia de receptores nucleares activados por ligando que incluyen el receptor de estrógenos, el receptor de ácido retinoico (RXR) y el receptor de andrógenos. Estos receptores nucleares se activan mediante la unión de un ligando, por ejemplo, un estrógeno, en el caso del receptor de estrógenos. La activación del receptor permite que este último después se una a una secuencia de ADN específica, denominada elemento de respuesta, en el promotor de un gen dado, conduciendo de esta manera a un aumento o en algunos casos a una disminución de la transcripción del gen diana.
PPAR está presente como 2 subtipos principales, PPAR\alpha y PPAR\gamma. Ninguno de los dos subtipos se une solo al promotor de ADN, sino que primero tienen que dimerizarse con RXR. Este heterodímero, compuesto por PPAR\alpha y RXR o PPAR\gamma y RXR después se une a una secuencia de ADN específica en el promotor, el elemento de respuesta al proliferador de peroxisomas. No se conocen los ligandos endógenos para PPAR\alpha y PPAR\gamma, pero se cree que son ácidos grasos de cadena larga y/o sus metabolitos (Keller, 1993). PPAR\alpha y PPAR\gamma controlan la expresión de genes implicados en la utilización de ácidos grasos y de la energía.
Los activadores de PPAR de acuerdo con la presente invención son activadores de PPAR\alpha y PPAR\gamma. En la técnica se conocen varios activadores de PPAR, incluyendo las clases de fármacos de fibrato y tiazolidinadiona, de las que son ejemplos bien conocidos, respectivamente, el fenofibrato y la rosiglitazona. Los activadores de PPAR\alpha y PPAR\gamma tienen efectos farmacológicos coincidentes así como distintos. En seres humanos, así como en modelos animales, la activación de PPAR\alpha con un fibrato, tal como fenofibrato, o la activación de PPAR\gamma con rosiglitazona conduce a una disminución comparable de los triglicéridos en suero. Tanto PPAR\alpha como PPAR\gamma se expresan en músculo, mientras que PPAR\alpha se expresa preferentemente en hepatocitos y PPAR\gamma en adipocitos. Los fibratos activan principalmente PPAR\alpha, pero se ha demostrado que el bezafibrato activa tanto PPAR\alpha como PPAR\gamma. De manera similar, la rosiglitazona, un activador de PPAR\gamma también puede modificar la expresión de genes controlados normalmente por PPAR\alpha.
Los activadores de PPAR preferidos de acuerdo con la presente invención son agonistas de la actividad de PPAR\alpha. Se prefiere particularmente el uso de fibratos, tales como fenofibrato. En el documento US 6028109 se proporciona un ejemplo adicional de un miembro de la familia de fibratos.
Benzoquinonas
Las benzoquinonas para uso en la presente invención son ubiquinonas (denominadas también Coenzimas Q) que son bien conocidas para los especialistas.
Las ubiquinonas pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y/o uno o más dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos y, por lo tanto, pueden existir en dos o más formas estereoisoméricas. De esta manera, la presente invención también proporciona estereoisómeros individuales de estos compuestos así como mezclas de los mismos, incluyendo composiciones que los comprenden.
La separación de diastereoisómeros o isómeros cis y trans puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de la fórmula (I) o una sal adecuada o derivado del mismo. Un enantiómero individual de una ubiquinona también puede prepararse a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente o por resolución, tal como por HPLC de un racemato usando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccional de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción de un racemato con un ácido o base ópticamente activa adecuada.
La ubiquinonas para uso en los métodos terapéuticos de la presente invención deben tener propiedades antioxidantes, tales como la capacidad de eliminar especies de oxígeno activas. Además, evidentemente, será necesario que las ubiquinonas para uso en los métodos terapéuticos de la presente invención sean fisiológicamente aceptables tras la administración y no provoquen excesivos efectos secundarios. Por ejemplo, no deben ser excesivamente tóxicas para los pacientes. La toxicidad de las benzoquinonas puede determinarse usando una diversidad de métodos conocidos en la técnica, incluyendo ensayos con células enteras in vitro y ensayos de DL_{50} en animales.
El documento US 5229385, por ejemplo, describe una serie de derivados de benzoquinona que tienen propiedades antioxidantes que pueden usarse terapéuticamente. El documento EP-A-419905 también describe varios derivados de benzoquinona adecuados para uso terapéutico.
Se prefiere particularmente usar coenzima Q, un agente de origen natural que actúa como transportador de electrones en la transferencia de electrones mitocondriales en la cadena respiratoria y que posee muchas otras funciones. La CoQ se sintetiza a partir de la condensación de un anillo de benzoquinona y una cadena lateral hidrófoba que varía de tamaño de una especie a otra, alargándose por medio de una trans-prenil transferasa con múltiples repeticiones de unidades de isopentenil difosfato. En seres humanos, la cadena lateral está compuesta por diez de dichas repeticiones, que es el origen de la denominación CoQ_{10}.
In vivo, la CoQ_{10} oxidada se convierte en CoQ_{10}H_{2} reducida o ubiquinol-10, un potente antioxidante presente en plasma, en lipoproteínas y en tejidos. En el plasma elimina los radicales libres producidos por peroxidación de lípidos. Previamente se ha demostrado que el tratamiento con CoQ_{10} es seguro para el paciente a dosis de hasta 300 mg diarios y en muchos países están disponibles diferentes presentaciones como especialidades farmacéuticas publicitarias. Por los indicios previos y como se ha confirmado en este documento, los niveles plasmáticos de CoQ_{10} aumentan de 3 a 4 veces después de la administración de 200 mg diarios.
Administración
La cantidad de activador de PPAR y ubiquinona que se necesita para conseguir el efecto biológico deseado, dependerá por supuesto de varios factores, por ejemplo, el modo de administración y el estado clínico preciso del receptor. Las siguientes vías de administración y dosificaciones descritas sólo pretenden ser una pauta, ya que el especialista en la técnica podrá determinar fácilmente la vía de administración y la dosificación óptimas para cualquier paciente y afección particular.
En general, la dosis diaria de cada componente estará en el intervalo de 0,1 mg-100 mg/kg, típicamente 0,1-20 mg/kg. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,01 mg a 0,1 g/kg, típicamente de 0,01 mg a 10 mg/kg, que puede administrarse convenientemente como una infusión, o de 0,1 \mug a 1 mg, por minuto. Los fluidos de infusión adecuados para este fin pueden contener, por ejemplo, de 0,01 \mug a 0,1 mg por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de 0,1 \mug a 1 g de cada componente. De esta manera, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 0,1 \mug a 0,1 g y las formulaciones de dosis unitarias administrables por vía oral, tales como comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 0,1 mg a 1 g.
Preferiblemente, el activador de PPAR, particularmente fenofibrato, se administra en una cantidad de aproximadamente 50 a 450 mg diarios y la ubiquinona se administra en una cantidad de aproximadamente 10 a 400 mg diarios.
El activador de PPAR y la ubiquinona pueden administrarse como los compuestos per se, pero preferiblemente se presentan con un vehículo o diluyente aceptable en forma de una composición farmacéutica. El vehículo o diluyente puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el activador y la ubiquinona como una formulación de dosis unitaria, por ejemplo un comprimido, que puede contener de un 0,05% a un 95% en peso del componente activo.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, tópica, bucal (por ejemplo, sublingual) y parenteral (subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa).
Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden presentarse en unidades discretas tales como cápsulas, sellos, grageas o comprimidos, conteniendo cada una de dichas unidades una cantidad predeterminada de un activador de PPAR y/o ubiquinona; como un polvo o granulado; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite.
En general, las formulaciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el activador de PPAR activo y/o la ubiquinona con un vehículo líquido o sólido finamente dividido, o ambos, y después, si fuera necesario, dando forma al producto. Por ejemplo, un comprimido puede prepararse por moldeo o compresión de un polvo o granulado del activador de PPAR y/o la ubiquinona opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos de compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el compuesto en una forma fluida tal como un polvo o un granulado, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno o más agentes tensioactivos/dispersantes. Los comprimidos de moldeo pueden obtenerse moldeando en una máquina adecuada el compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las formulaciones adecuadas para administración bucal (sublingual) incluyen grageas que comprenden un activador de PPAR y/o benzoquinona en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el activador en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración parenteral convenientemente comprenden preparaciones acuosas estériles de un activador de PPAR y/o ubiquinona, preferiblemente isotónicas con la sangre del receptor para el que están destinadas. Estas preparaciones se administran preferiblemente por vía intravenosa, aunque la administración también puede realizarse mediante inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones pueden prepararse convenientemente mezclando el activador con agua y haciendo que la solución resultante sea estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de acuerdo con la invención generalmente contendrán de un 0,1 a un 5% p/p del activador y de un 0,1 a un 5% p/p de la ubiquinona.
Las formulaciones adecuadas para la administración rectal preferiblemente se presentan como supositorios de dosis unitaria. Éstos pueden prepararse mezclando un activador de PPAR y/o ubiquinona con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y después dando forma a la mezcla resultante.
Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica a la piel preferiblemente toman la forma de una pomada, crema, loción, pasta, gel, pulverización, aerosol o aceite. Los vehículos que pueden usarse incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de los mismos. El activador de PPAR y/o la ubiquinona generalmente están presentes a una concentración del 0,1 al 15% p/p de la composición, por ejemplo del 0,5 al 2%.
Preferiblemente, el activador de PPAR, tal como el fenofibrato, se co-microniza con un tensioactivo sólido (por ejemplo, como se describe en el documento AU-A-614577). Un tensioactivo sólido particularmente preferido es lauril sulfato sódico. Típicamente, el tensioactivo sólido se usa en una cantidad del 1 al 4%.
El activador de PPAR y la ubiquinona pueden administrarse por separado, secuencialmente o simultáneamente (tal como cuando se administra como una composición que comprende tanto el activador de PPAR como una benzoquinona).
Además, también puede ser deseable administrar, además del activador de PPAR y/o la ubiquinona de acuerdo con la presente invención, componentes adicionales tales como compuestos farmacéuticamente activos que mejoran el estado vascular. Como ejemplos específicos, puede ser deseable administrar aspirina, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y/o un bloqueante de los canales de calcio a los pacientes, antes o durante el tratamiento con el activador de PPAR y la ubiquinona.
Usos terapéuticos
Probablemente, el mecanismo de la mejora de la función vascular con la combinación de un activador de PPAR tal como fenofibrato y una CoQ_{10} se debe a un efecto directo sobre la pared vascular, independiente en gran medida de los efectos reductores de los niveles de lípidos del activador de PPAR. Esta sinergia podría explicarse al menos en parte por una interacción con la formación, difusión o acción del NO endógeno o sigue siendo posible la hipótesis de un factor de hiperpolarización derivado de endotelio. Esto se respalda por los descubrimientos con acetilcolina (Ach), nitroprusiato sódico (SNP) y la co-infusión de ACh + N^{G}-monometil-L-arginina (L-NMMA) en el marco de una terapia con aspirina. El pretratamiento con aspirina también simula la mejor práctica clínica de medicina preventiva, dado que se ha demostrado que la aspirina disminuye los sucesos cardiovasculares en pacientes con y sin diabetes.
La mejora de la disfunción endotelial proporcionada por la combinación de un activador de PPAR tal como fenofibrato y una CoQ_{10} constituye un nuevo enfoque terapéutico que es fácil de llevar a cabo.
Aparte de la sinergia demostrada en esta invención con una combinación de fenofibrato y coenzima Q_{10}, podrían obtenerse efectos similares con una combinación de otros fibratos o activadores de PPAR que comparten con el fenofibrato un efecto sobre la expresión de múltiples genes implicados en la aterosclerosis, el metabolismo de lípidos y la regulación de la función de la pared vascular.
De esta manera, una combinación de un activador de PPAR y una ubiquinona puede usarse para tratar o prevenir trastornos caracterizados por disfunción endotelial o un riesgo elevado de disfunciones endoteliales. Los ejemplos de dichos trastornos incluyen sucesos cardiovasculares, enfermedad cardiovascular, hipertensión, apoplejía, infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular diastólica y/o sistólica, macro y microangiopatía en pacientes con diabetes y lesión tisular relacionada con isquemia y reperfusión. En particular, una combinación de un activador de PPAR y una ubiquinona puede usarse para tratar pacientes con diabetes de tipo 2. Más específicamente, los efectos fisiológicos asociados con la administración de una combinación de un activador de PPAR y ubiquinona pueden tener como resultado uno o más de los siguientes: mejora del tono de los vasos, reducción de la coagulación sanguínea, reducción de la agregación plaquetaria, reducción de la presión sanguínea y aumento del flujo sanguíneo al corazón, reducción de la proliferación de células de músculo liso e inhibición de quimiotaxis de leucocitos.
En consecuencia, la presente invención también proporciona un método para mejorar el tono de los vasos, reducir la coagulación sanguínea, reducir la agregación plaquetaria, reducir la presión sanguínea y aumentar el flujo sanguíneo al corazón, reducir la proliferación de células de músculo liso y/o inhibir la quimiotaxis de leucocitos en un paciente, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un activador de PPAR y una ubiquinona.
El tono de los vasos, la agregación plaquetaria, la presión sanguínea y el flujo sanguíneo, la proliferación de células de músculo liso y quimiotaxis de leucocitos pueden medirse usando técnicas convencionales antes y durante el tratamiento para determinar si el activador de PPAR y una ubiquinona están consiguiendo el efecto deseado (véase, por ejemplo, Furchgott, 1980; Garg, 1989; Radomski, 1987 y Moncada, 1991).
La presente invención se describirá ahora adicionalmente mediante ejemplos.
Ejemplos Introducción
Se ha ensayado una combinación de un activador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), particularmente fenofibrato, y coenzima Q_{10} para el tratamiento de la disfunción vascular en un ensayo clínico aleatorio que incluye pacientes con diabetes de tipo 2.
Los resultados obtenidos demuestran por primera vez una sinergia entre un agente de reducción de los niveles de lípidos (el activador de PPAR) y un eliminador de radicales en la reducción de la disfunción vascular. Este efecto sinérgico se consideró tanto estadísticamente significativo como clínicamente relevante. También se respalda la importancia clínica de estos descubrimientos mediante estudios que demuestran una asociación entre la disfunción del endotelio en arterias periféricas y la disfunción del endotelio en las arterias coronarias (Anderson, 1995; Sax, 1987) así como los datos longitudinales que demuestran que una disfunción endotelial predice futuros sucesos coronarios (Suwaidi, 2000; Schachinger, 2000).
En comparación con el tratamiento con fenofibrato solo, la combinación de fenofibrato con Coenzima Q mejora la disfunción endotelial y reduce potencialmente la progresión de la enfermedad macro- y microvascular en la diabetes de tipo 2.
Diseño de estudio y métodos
Ochenta pacientes dislipidémicos con diabetes de tipo 2 bien controlada se distribuyeron aleatoriamente con un diseño doble ciego en un estudio factorial 2X2 para recibir fenofibrato (F), CoQ_{10} (Q), fenofibrato y CoQ_{10} (FQ) o placebo (P) durante 12 semanas. Se incluyeron pacientes del sexo masculino y femenino con edades menores de 70 años y sin obesidad grave (con un índice de masa corporal por debajo de 35 kg/m^{2}) después de un período de 6 semanas si tenían un nivel de hemoglobina A1c por debajo del 9%, un nivel de colesterol total por debajo de 6,5 mmol/l y un nivel de triglicéridos por encima de 1,8 mmol/l o un nivel de colesterol HDL por debajo de 1 mmol/l. Los dos agentes terapéuticos solos o en combinación se administraron, cada uno, como 200 mg una vez al día. Se administraron cápsulas de aspecto idéntico a las de cada agente pero que contenían placebo para mantener la naturaleza doble ciego del estudio.
Se realizaron evaluaciones de la función vascular mediante pletismografía de oclusión venosa bilateral en las semanas 0 y 12. Estas evaluaciones consistieron en una serie de mediciones del flujo sanguíneo del antebrazo antes y después de la infusión en la arteria intrabraquial de acetilcolina (ACh 7,5, 15 y 30 \mug/min), nitroprusiato sódico (SNP 1, 5, 3 y 10 \mug/min) y N^{G}-monometil-L-arginina (L-NMMA 4 \mumol/l). Estos ensayos se realizaron después de interrumpir la administración de agentes que podrían haber cambiado la función vascular tales como inhibidores de ACE y bloqueantes de los canales de calcio. Se administró un pretratamiento con ácido acetilsalicílico (aspirina) (650 mg diarios tomados por vía oral) durante una semana para bloquear la generación de prostaciclina y tromboxano.
Se realizaron estudios de pletismografía durante una infusión de 5 minutos de cada agente, diluido en solución salina e infundido a una velocidad de 1 ml/minuto en la arteria braquial del brazo no dominante a través de una cánula fina de plástico. Cada infusión de agente vasoactivo iba precedida de un periodo de infusión de solución salina. Simultáneamente se midió el flujo sanguíneo en el antebrazo bilateral a intervalos de 15 segundos durante los dos minutos finales de cada periodo de infusión de 5 minutos empleando extensímetros de mercurio en silastic. Durante las mediciones, se excluyeron las manos de la circulación mediante el inflado de manguitos de muñeca a 200 mmHg y la oclusión venosa se obtuvo mediante el inflado cíclico de manguitos de la parte superior del brazo a 40 mmHg. Los resultados se expresaron como área bajo la curva (AUC) del porcentaje de aumento en la relación de flujos sanguíneos en el antebrazo (brazo infundido frente al brazo de control) para tener en cuenta cualquier efecto sistémico de estos fármacos vasoactivos. El AUC proporcionó integración a lo largo del tiempo de la curva de dosis-respuesta al agente usado. El AUC para el porcentaje de cambio en el flujo sanguíneo a ACh se describió a priori como el criterio de eficacia primario en este ensayo.
Los análisis estadísticos se realizaron usando un análisis de varianza de 2 por 2 usando el programa SPSS.
Resultados
De los 80 pacientes distribuidos aleatoriamente, 77 completaron el periodo de tratamiento de 12 semanas y se disponía de datos de flujo sanguíneo por parejas en 67. Se produjeron tres abandonos del tratamiento debido a situaciones médicas fortuitas y una alergia a fenofibrato. Diez pacientes rechazaron una segunda canulación o no pudieron canularse satisfactoriamente. Los cuatro grupos estaban bien equiparados en términos de las características iniciales como se muestra en la Tabla 1. Sólo 8 pacientes estaban tomando agentes hipoglucemiantes orales, y ninguno de ellos se estaba
tratando con insulina. Presentaron un buen control diabético y con las características típicas de dislipidemia diabética.
TABLA 1 Características de los pacientes: media o distribución
grupo PP grupo PQ grupo PF grupo FQ
Sexo (M/F) 14M/5F 18M/2F 14M/5F 14M/5 F
Edad (años) 55 53 54 52
BMI (kg/m^{2}) 31,0 29,9 30,0 30,6
BP (mm Hg) 137/78 128/76 131/74 132/77
HbAlc (%) 6,3 6,9 7,1 7,5
TC (mmol/l) 5,36 5,29 5,54 5,25
TG (mmol/l) 2,44 2,19 2,61 2,98
HDL-C (mmol/l) 1,02 0,95 0,95 0,93
\begin{minipage}{155mm} Clave: P = Placebo; F = Fenofibrato; Q = CoQ_{10} BMI = índice de masa corporal; HbAlc = hemoglobina A1c glicosilada; {}\hskip0,8cm TC = colesterol total; TG = Triglicéridos; HDL-C = colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad \end{minipage}
La Tabla 2 muestra los resultados del estudio principal cuando se presentan cambios en el tratamiento en una tabla 2X2 consistente con el diseño de estudio factorial.
TABLA 2 Cambios medios y su intervalo de confianza del 95% en el tratamiento (Semana 12 - Semana 0) en el AUC del porcentaje de aumento inducido por acetilcolina en la relación de flujos sanguíneos en el antebrazo
P Q F- v F+[IC 95%]
P -23%[-143% a 95%] -7%[-119% a 105%] -15%[-97% a 66%]
F 131%[8% a 253%] 419%[287% a 550%] 275%[185% a 365%]
Q-vQ+ 53%[-31% a 138%] 206%[119% a 192%]
Clave: P = Placebo; F = Fenofibrato; Q = CoQ_{10}
Análisis de la interacción de varianza p = 0,029, efecto F p = 0,0001, efecto Q p = 0,015
El efecto combinado de fenofibrato y el tratamiento con CoQ_{10} condujo a un aumento del 419% en la relación de flujos sanguíneos en el antebrazo, el fenofibrato solo condujo a un aumento del 131%, mientras que no hubo ningún cambio con la CoQ_{10} sola o el placebo. De esta manera, hubo una clara sinergia entre el fenofibrato y la CoQ_{10} como pone de manifiesto el efecto de interacción significativo (p = 0,029). Los cambios frente a la medida inicial fueron significativos para los grupos de fenofibrato solo y fenofibrato +CoQ_{10}, pero cuando los 4 grupos se compararon entre sí, solo el tratamiento combinado fue significativamente diferente de los otros 3 grupos (véase la figura 1).
Cuando la respuesta de vasodilatación a ACh se redujo por co-infusión de L-NMMA se observaron resultados similares con una sinergia entre fenofibrato y coenzima Q_{10} (véase la Tabla 3).
TABLA 3 Cambios medios y su intervalo de confianza del 95% sobre el tratamiento (Semana 12 - Semana 0) en el porcentaje de aumento inducido por acetilcolina en la relación de flujos sanguíneos en el antebrazo con co-infusión de L-NMMA
P Q F- v F+[95% Cl]
P 58%[-2% a 118%] -21%[-76% a 33%] 18% [-22% a 59%]
F 47%[-10% a 47%] 118%[53% a 183%] 83%[39% a 126%]
Q-vQ+ 53% [11% a 94%] 48% [6% a 90%]
\begin{minipage}{155mm} Clave: P = Placebo; F = Fenofibrato; Q = CoQ_{10}; Análisis de varianza; Interacción p = 0,015, efecto F p = {}\hskip0,9cm 0,034, efecto Q p = 0,884 \end{minipage} 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Cambios medios y su intervalo de confianza del 95% sobre el tratamiento (Semana 12 - Semana 0) en AUC del porcentaje de aumento inducido por nitroprusiato sádico en la relación de flujos sanguíneos en el antebrazo (véase la Figura 2)
P Q F- v F+[95% Cl]
P -240%[-632% a 152%] 50%[-641% a 740%] -95%[-503% a 313%]
F -11%[-521% a 500%] 1594%[728% a 2461%] 792% [352% a 1232%]
Q-vQ+ -126%[-841% a 361%] 822% [399% a 1245%]
\begin{minipage}{155mm} Clave: P = Placebo; F = Fenofibrato; Q = CoQ_{10}; Análisis de varianza; Interacción p = 0,032, efecto F p = {}\hskip0,9cm 0,004, efecto Q p = 0,002 \end{minipage}
Estas mejoras en la función del endotelio vascular no se explicaron por ninguna interacción entre el fenofibrato y la CoQ_{10} sobre las propiedades modificadoras de lípidos del fenofibrato: un aumento en el colesterol HDL, una disminución en el colesterol total, en el colesterol LDL, en los triglicéridos y en l fibrinógeno. Además los niveles plasmáticos de CoQ_{10} después del tratamiento no fueron diferentes entre la CoQ_{10} sola y los grupos de combinación. No hubo cambios en el control de la diabetes ni en las medidas de presión sanguínea con la combinación de fenofibrato y CoQ_{10}. La CoQ_{10} sola no tuvo ningún efecto reductor de los niveles de lípidos.
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Claims (9)

1. Una composición que comprende:
- un activador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) seleccionado entre un fibrato, una tiazolidinadiona y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y
- una ubiquinona.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la ubiquinona mencionada anteriormente es la coenzima Q_{10}.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el activador de PPAR mencionado anteriormente es fenofibrato.
4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el fenofibrato mencionado anteriormente se co-microniza con un tensioactivo sólido que es lauril sulfato sódico.
5. Una composición farmacéutica que comprende una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
6. Un método para producir una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende mezclar dicho activador de PPAR y ubiquinona con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición que comprende un activador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) y una ubiquinona como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en terapia.
8. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno caracterizado por disfunción endotelial, seleccionándose dicho trastorno entre el grupo compuesto por enfermedad cardiovascular, hipertensión, apoplejía, infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular diastólica y/o sistólica, macro- y microangiopatía en pacientes con diabetes y lesión tisular relacionada con isquemia o reperfusión.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el medicamento mencionado anteriormente está en una forma adaptada para la administración de dicho activador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) y ubiquinona de una manera separada, secuencia) o concomitante.
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