CZ301450B6 - Krystalové formy fenylethanolaminu, zpusob jejich prípravy a farmacetické kompozice, které je obsahují - Google Patents
Krystalové formy fenylethanolaminu, zpusob jejich prípravy a farmacetické kompozice, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301450B6 CZ301450B6 CZ20033531A CZ20033531A CZ301450B6 CZ 301450 B6 CZ301450 B6 CZ 301450B6 CZ 20033531 A CZ20033531 A CZ 20033531A CZ 20033531 A CZ20033531 A CZ 20033531A CZ 301450 B6 CZ301450 B6 CZ 301450B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- chlorophenyl
- hydroxyethylamino
- yloxy
- acetate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229950006768 phenylethanolamine Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 ethyl-[(7S)-7-[(2R) 2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yloxy] acetate chlorohydrate Chemical compound 0.000 claims abstract description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 1
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical group [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- NQIZCDQCNYCVAS-RQBPZYBGSA-N ethyl 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)OCC)=CC=CC(Cl)=C1 NQIZCDQCNYCVAS-RQBPZYBGSA-N 0.000 description 11
- RDJQCOBTKKAQAH-FPOVZHCZSA-N Amibegron Chemical compound C1([C@@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)OCC)=CC=CC(Cl)=C1 RDJQCOBTKKAQAH-FPOVZHCZSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- IWULAYUMJUBQMC-RXVVDRJESA-N [(7S)-7-[[(2R)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-1-ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl] ethaneperoxoate Chemical compound CCc1c(OOC(C)=O)ccc2CC[C@@H](Cc12)NC[C@H](O)c1cccc(Cl)c1 IWULAYUMJUBQMC-RXVVDRJESA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Popisuje se forma B hydrocholoridu ethyl-[(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloxy]acetátu, její použití jako léciva, která má zejména následující fyzikální vlastnosti: charakteristické IC absorpcní píky (cm.sup.-1.n.): 2780, 2736, 1722, 1211; teplota tání: 129+/- 2 .degree.C; charakteristické cáry diagramu práškové difrakce rentgenového zárení (0,1 (2.theta.)): 7,69, 9,83, 13,95, 16,58, 18,70, 20,40, 21,57, 23,40, 24,15, a 25,64. Sloucenina se muže pripravit prevedením báze do formy soli nebo rekrystalizací soli z alkoholu.
Description
Krystalové formy fenylethanolaminu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nové krystalové formy hydrochlorídu ethyl-[(7S}-7-[(2R)-2-{3chlorfenyi)-2-hydroxyethylamÍno]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloxy]acetátu, která se dále označuje jako forma B, způsobu její přípravy a farmaceutických kompozic, které je obsahují.
io
Dosavadní stav techniky
Tato sloučenina, která se také podle dřívější nomenklatury nazývá hydrochlorid N-[(2S)-715 ethoxykarbonylmethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl]-(2R)-2-<3^chIorfenyl)-2-hydroxyethanaminu a je známá jako SR 58611 A, způsob její přípravy a její aktivita vzhledem k střevní motilitě je popsaná v Evropské patentové přihlášce EP 303546, v příkladu 12. Později se prokázalo, že tato sloučenina má vynikající aktivitu vzhledem k centrálnímu nervovému systému, což umožňuje předpokládat, že bude možněji použít jako antidepresivum (EP 0489640).
Nyní bylo zjištěno, že tato sloučenina existuje ve třech polymorfních formách I, II a III, které jsou dále označovány jako forma A, forma B a forma C. Jedna z těchto forem, označovaná jako forma B, má výhodné fyzikální vlastnosti ve smyslu přípravy léčiv v průmyslovém měřítku.
Sloučenina SR 58611A je popsaná v příkladu 12 Evropské patentové přihlášky EP 0303546 jako sklovitá pevná látka (neurčená teplota tání), která má optickou otáčivost -72,9° (c = 0,5 %, methanol), se 4 hodnotami posunů podle *H NMR spektra a 3 charakteristickými píky v IČ spektru. Později bylo zjištěno, že tato sloučenina je směsí tří polymorfních forem A, B a C, přičemž pravděpodobně převažuje forma A, protože je pro ni specifický indikovaný absorpční pík na
1 203 cm1 (podle přesnějších měření se ve skutečnosti nachází na 1206 cm1).
Tři polymorfní formy A, B a C sloučeniny známé jako SR 58611A je nyní možné jasně rozlišit:
Teploty tání určené pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC):
- forma A (nebo forma I): teplota tání = 158+/—2 °C
- forma B (nebo forma II): teplota tání = 129+/-2 °C
- forma C (nebo forma III): teplota tání - 120+/-2 °C.
Charakteristické absorpční píky podle infračerveného spektra:
- forma A: 2816 cm 2740 cm-1, 1745 cm1, 1206 cm“1;
- forma B: 2780 cm'1, 2736 cm1, 1722 cm“1, 1211 cm“1;
- forma C: 2801 cm'1, 2750 cm'1, 1760 cm1,1200 cm'1.
Také diagramy práškové difrakce rentgenového záření jsou pro každou formu specifické.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy forma B hydrochlorídu ethyl-[(7S)-7-[(2R)-2-{3~ chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloxyjacetátu, která má zejména následující fyzikální vlastnosti:
-1 CZ 301450 B6
- charakteristické IČ absorpční píky (cm'1): 2780, 2736, 1722, 1211;
- teplota tání: 129+/-2 °C;
-charakteristické čáry diagramu práškové difrakce rentgenového záření (0,1 (2Θ)): 7,69, 9,83, 13,95, 16,58, 18,70, 20,40,21,57, 23,40, 24,15 a 25,64.
Sloučenina je přesněji charakterizována na připojeném obrázku 1 a 2:
-Obrázek 1 představuje infračervené spektrum sloučeniny ve formě B podle předkládaného vynálezu; a io
-Obrázek 2 představuje diagram práškové difrakce rentgenového záření sloučeniny ve formě B (získaný se zdrojem Cu Κα 1 při konfiguraci Θ/Θ, zadní monochromátor).
Ve zvláště výhodném provedení se předkládaný vynález týká formy B sloučeniny SR 58611 A, která v podstatě neobsahuje jiné polymorfní formy.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy sloučeniny podle předkládaného vynálezu, který se vyznačuje tím, že se přidá roztok koncentrované kyseliny chlorovodíkové k roztoku ethyl-[(7S)~7-[(2R)-2-(3-chlorfenyl)“2-hydroxyethyIamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloxy]20 acetátu v rozpouštědle vybraném ze skupiny, kterou tvoří propan-2-ol, 2-methylpropan-2-ol abutan-2-ol, při teplotě v rozmezí 40 až 70 °C, krystalizace se zahájí naočkováním malým množstvím formy B a potom se roztok postupně ochladí.
Krystalizace se s výhodou provádí při teplotě 50 až 70 °C.
Jmenovaným rozpouštědlem je s výhodou propan-2-ol.
Koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou může být komerční kyselina chlorovodíková obecně s obsahem 35 až 38 % hmotnostních.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu se může také připravit pomocí rekry stal izace, která se vyznačuje tím, že se hydrochlorid ethyl-[(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloxy]acetátu, v surové formě nebo ve formě směsi krystalických forem, suspenduje v propan-2-olu, 2-methylpropan-2-olu nebo butan-2-olu při teplotě mezi teplotou místnosti až 70 °C a suspenze se udržuje za isotermálních podmínek doku se krystaly nekonvertují do formy B.
Krystalizace se s výhodou provádí prostřednictvím iniciace malým množstvím formy B, aby se vyvolala požadovaná konkrétní nukleace. Pokud není k dispozici žádný iniciátor, je však možné
4o dosáhnout spontánní konverze na formu B udržováním dalších krystalických forem nebo směsí v suspenzi, zejména v alkoholu, jako jsou například ty, které jsou uvedené výše, po dostatečnou dobu, která závisí na teplotě, kdy výhodnou teplotou je teplota místnosti až teplota pohybující se pod teplotou varu alkoholu.
Podle dalšího alternativního provedení se může sloučenina podle předkládaného vynálezu připravit zahříváním roztoku hydrochloridu ethyl-[(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloxy]acetátu v organickém rozpouštědle, jako je alkohol nebo keton, na teplotu 45 až 70 °C, zahuštěním roztoku odpařením nebo oddestilováním a potom postupným ochlazením roztoku za míchání na teplotu 10 až 40 °C.
Ve skutečnosti se neočekávaně ukázalo, že forma B je termodynamicky nejstabilnější formou při teplotě místnosti nebo obecněji při teplotě nižší nebo rovné 70 °C, protože další formy A a C nebo jejich směsi se přestávají převádět na formu B, když se udržují v roztoku nebo suspenzi při určité teplotě po dostatečně dlouhou dobu (viz. příklady 3 a 4), v jakémkoli rozpouštědle. Kromě
-2cz. juuju du možnosti získání čistějšího a homogennějšího produktu může být dále forma B získána s lepší výtěžností, ať již jde o krystalizaci nebo filtraci a sušení, zejména pokud se připravuje v propan2-olu.
Vynález bude dále ilustrován pomocí příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava formy B hydrochloridu sloučeniny SR58611 (SR58611 A)
K roztoku báze sloučeniny SR58611 v propan-2-olu (získané podle postupu popsaného v Evropské patentové přihlášce EP 0303S46) se pří teplotě místnosti přidá 1 ekvivalent koncentrované kyseliny chlorovodíkové při koncentraci 100 g/1. Směs se za míchání zahřívá na 70 °C, aby se rozpustila všechna očka, která mohla dříve vzniknout, a dále se aplikuje lineární ochlazování na 50 °C (+/-2 ŮC). Jakmile se dosáhne této teploty, zahájí se pomocí 2 % očka SR58611A ve for20 mě B krystalizace. Suspenze se míchá za izotermních podmínek při této teplotě jednu hodinu a médium se potom ochladí pomocí kontrolovaného ochlazovacího gradientu na 20 °C, aby se umožnilo získání více, než 90 % produktu ve formě B. Produkt se oddělí od vodných matečných louhů pomocí filtrace, promyje se propan-2-olem a suší se při 50 °C za sníženého tlaku za získání hydroxychloridu SR58611A ve formě B, o teplotě tání 125 až 130 °C. IČ spektrum odpovídá požadovanému produktu.
Příklad 2
Rekry stal izace hydrochloridu SR58611 (SR5861 IA)
200 g hydrochloridu SR58611, směsi polymorfu, získaného podle postupu popsaného v EP 0303546, se při teplotě 80 °C rozpustí v 1,6 litrech propan-2-olu. Přidají se 2 % (vzhledem k hmotnosti SR5861 IA) CX aktivního uhlí a suspenze se míchá 15 minut při 80 °C. Aktivní uhlí se potom odfiltruje a filtrát se odpaří pomocí oddestilování 407 objemů propan-2-olu.
Po dokončení destilace se za míchání (Impeller - P/V = 120 W/m3) homogenní směs ochladí na 60 °C pomocí lineárního chladicího gradientu -20 °C/hodina. Jakmile teplota dosáhne 60 °C, médium se naočkuje 2% (vzhledem k hmotnosti použitého SR58611A) SR5861 IA, formy B, suspendovaného v propan-2-olu.
Směs se 1 hodinu udržuje za isotermálních podmínek při teplotě naočkování, suspenze se ochladí na 20 °C při lineárním chladicím gradientu -10 °C/hodina.
Produkt se odfiltruje, promyje se propan-2-olem (1 x 400 ml) a suší se při 50 °C za sníženého tlaku za získání hydrochloridu SR58611 ve formě B (190 g), o teplotě tání 125 až 130 °C.
Příklad 3
Kinetická konverze polymorfní směsi SR58611A na formu B
4,46 g polymorfního hydrochloridu SR586U se suspenduje při teplotě místnosti v 0,3 litrech propan-2-olu. Po 70 hodinách udržování za isotermických podmínek suspenze obsahuje hydro-3CZ 301450 B6 chlorid SR58611 ve formě B v množství více, než 96%. IČ spektrum a difrakce rentgenového záření souhlasí.
Příklad 4
Kinetická konverze polymorfní směsi SR58611A na formu B
95,2 g polymorfního hydrochloridu SR58611 se suspenduje při 70 °C v 0,3 litrech propan-2-olu. io Po 12,5 hodinách udržování za isotermických podmínek suspenze obsahuje hydrochlorid
SR58611 ve formě B v množství více, než 98%. IČ spektrum a difrakce rentgenového záření souhlasí.
Příklad 5
Příprava SR58611A ve formě B v průmyslovém měřítku
Suchý reaktor propláchnutý dusíkem se naplní 24,7 kg SR58611A (teplota tání 159 °C), ve formě 20 směsi polymorfu, a 185 1 propan-2-olu a zahřívá se na teplotu 75 °C (teplota pro dokončení rozpouštění je 68 °C). Potom se přidá 0,49 kg CX aktivního uhlí a 5 1 propan-2-olu a teplota se zvýší na 30 minut na 80 °C. Směs se udržuje pod tlakem dusíku na teplotě 75 až 78 °C, potom se filtruje, nádoba se promyje 71 rozpouštědla, médium se udržuje dalších 10 minut pří teplotě °C a potom se odpaří za atmosférického tlaku na zbytkový objem 99 1 během asi 1 hodiny. 25 Médium se ochladí na 60 °C (rychlost 4 °C/minuta), okamžitě se přidá 0,5 kg iniciátoru (ve formě B) s 2,5 1 propan-2-olu a médium se udržuje 1 hodinu při teplotě 60 °C. Médium se ochladí na 20 °C (rychlost 0,2 °C/minuta) a potom se filtruje a filtrovaný produkt se promyje 25 I propan-2-olu a suší se ve vakuu při 40 °C a potom při 70 °C, dokud se nedosáhne úbytku hmotnosti nižšího, než 0,1 %. Získá se 23,04 kg očekávaného produktu (výtěžek je 93,3 %). IČ spekt30 rum a difrakce rentgenového záření souhlasí.
Příklad 6
Porovnání sušení
Sušení v sušárně s protřepávaným filtrem vlhkého filtračního koláče SR58611A ve formě A vede za méně, než 2 hodiny ke změně krystalické formy a k produkci koláče obsahujícího 90 % formy C. Pro navrácení k formě A je potom potřeba pokračovat v sušení při teplotě vyšší, než 60 °C za protřepávání po dobu asi 48 hodin.
Forma B má výhodu v tom, že nemění krystalovou formu při sušení. Dále získaný tvar kiystalů (silné šestiúhlé destičky) umožňují snížit obsah zbytkové vlhkosti filtračního koláče na obsah nižší, než 20 a ve skutečností usnadňuje sušení produktu pro účely jejich použití jako léčebné aktivní látky.
Příklad 7
Farmaceutická kompozice
Sloučenina podle předkládaného vynálezu se může podávat za účelem léčení deprese v dávkách pohybujících se v rozmezí 100 až 800 mg/den (vypočteno vzhledem k bázi), zejména v rozmezí 300 až 600 mg/den, perorálně, v závislosti na závažnosti onemocnění a hmotnosti pacienta.
-4uv
Typickými kompozicemi jsou tablety, včetně tablet potažených cukrem, nebo želatinové tobolky.
Příklady želatinových tobolek obsahují 100 až 200 mg aktivní látky (jako báze, což odpovídá
109,0 až 218,0 mg hydrochloridu):
| SR5861 IA, forma B | 100 | 200 |
| Monohydrát laktózy | 330,5 (q.s.) | 217,3 |
| Hydroxypropylmethylcelulóza | 4,2 | 8,4 |
| Stearát hořečnatý | 6,3 | 6,3 |
| Celkem (mg) | 450 | 450 |
io
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKYÍ51. Forma B hydrochloridu ethyl-[(7S)-7-((2R)-2-(3”Chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]5.6.7.8- tetrahydronaft-2-yloxy]acetátu, jejíž infračervené spektrum má následující charakteristické absorpční píky: 2780,2736, 1722, 1211 cm'1.
- 2. Forma B hydrochloridu ethyl-[(7S)-7-[(2R)-2-(
- 3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]5. ó,7,8-tetrahydronaft-2-yloxy]acetátu, která má teplotu tání 129+/-2 °C, která se určí pomocí diferenční skenovací kalorimetrie.25 3. Forma B hydrochloridu ethyl-[(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]5.6.7.8- tetrahydronaft-2-yIoxy]acetátu, jejíž čáry diagramu práškové difřakce rentgenového záření jsou následující: 7,69, 9,83, 13,95, 16,58, 18,70,20,40, 21,57, 23,40, 24,15 a 25,64.
- 4. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků laž3, vyznačující se 30 tím, že se k roztoku ethyl-[(7S)-7~[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-5,6,7,8tetrahydronaft-2-yloxy]acetátu v rozpouštědle vybraném z propan-2-olu, 2-methylpropan-2olu a butan-2-olu, přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková při teplotě 40 až 70 °C, krystalizace se zahájí naočkováním malým množstvím formy B a roztok se postupně ochladí.35 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí při teplotě50 až 70 °C.6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je propan-2-ol.7. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se hydrochlorid ethy 1-[(7S)-7-((2R)-2-(3-<hlorfenyl)-2-hydroxyethylamíno]5.6.7.8- tetrahydronaft-2-yloxy]acetátu suspenduje v propan-2-olu, 2-methylpropan-2-olu nebo butan-2-olu při teplotě pohybující se v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou 70 °C a sus45 penze se udržuje za isotermických podmínek, dokud se krystaly nepřevedou na formu B.8. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se roztok hydrochloridu ethyl-[(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloxy]acetátu v organickém rozpouštědle vybraném z alkoholu50 nebo ketonu zahřívá na teplotu 45 až 70 °C, roztok se zahustí odpařením nebo destilací a potom se roztok postupně ochladí za míchání na teplotu 10 až 40 °C.9. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u j í c í s e t í m , že rozpouštědlem je propan-2ol.-5CZ 301450 B610. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že jako aktivní látku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 a jednu nebo více farmaceuticky přijatelných přísad.
- 5 11. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0108562A FR2826651B1 (fr) | 2001-06-28 | 2001-06-28 | Forme cristalline d'une phenylethanolamine, sa preparation et compositions pharmaceutiques la contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033531A3 CZ20033531A3 (en) | 2004-04-14 |
| CZ301450B6 true CZ301450B6 (cs) | 2010-03-03 |
Family
ID=8864888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033531A CZ301450B6 (cs) | 2001-06-28 | 2002-06-27 | Krystalové formy fenylethanolaminu, zpusob jejich prípravy a farmacetické kompozice, které je obsahují |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6992211B2 (cs) |
| EP (1) | EP1404641B1 (cs) |
| JP (2) | JP4171413B2 (cs) |
| KR (1) | KR100869017B1 (cs) |
| CN (1) | CN1269797C (cs) |
| AR (1) | AR034648A1 (cs) |
| AT (1) | ATE403642T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002333942B2 (cs) |
| BR (1) | BR0210661A (cs) |
| CA (1) | CA2450213C (cs) |
| CY (1) | CY1110099T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301450B6 (cs) |
| DE (1) | DE60228088D1 (cs) |
| DK (1) | DK1404641T3 (cs) |
| EE (1) | EE05380B1 (cs) |
| ES (1) | ES2307798T3 (cs) |
| FR (1) | FR2826651B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0401229A3 (cs) |
| IL (2) | IL159134A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03011742A (cs) |
| NO (1) | NO331169B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ530140A (cs) |
| PL (1) | PL206680B1 (cs) |
| PT (1) | PT1404641E (cs) |
| SI (1) | SI1404641T1 (cs) |
| SK (1) | SK287355B6 (cs) |
| TW (1) | TWI286129B (cs) |
| WO (1) | WO2003002510A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200309512B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2826651B1 (fr) * | 2001-06-28 | 2005-09-02 | Sanofi Synthelabo | Forme cristalline d'une phenylethanolamine, sa preparation et compositions pharmaceutiques la contenant |
| EP1623705A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-02-08 | Sanofi-Aventis | Use of phenylethanolaminotetralines for preparing anxiolytic drugs |
| FR2890862B1 (fr) * | 2005-09-19 | 2008-01-25 | Sanofi Aventis Sa | Association d'agoniste aux recepteurs beta 3 et d'inhibiteur de la recapture de monoamnies, compostion pharmaceutique la contenant et son utilisation en therapeutique. |
| EP3397765B1 (en) | 2015-12-30 | 2023-02-01 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Method for quantitating the frequency of wild-type and mutant fragments in a nucleic acid sample |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0303546A2 (fr) * | 1987-08-12 | 1989-02-15 | Sanofi | Procédé pour la O-alkylation de N-(hydroxy)aralkylphényléthanolamines |
| EP0383686A1 (fr) * | 1989-02-14 | 1990-08-22 | Elf Sanofi | Carboxyalkyl-ethers de la 2-amino-7-hydroxytetraline |
| FR2648042A1 (fr) * | 1989-06-13 | 1990-12-14 | Midy Spa | Utilisation de phenylethanolaminotetralines pour la preparation de medicaments pour le traitement des affections oculaires |
| EP0489640A1 (fr) * | 1990-12-04 | 1992-06-10 | Sanofi | Utilisation de phényléthanolaminotétralines pour la préparation de médicaments antidépressifs et anti-stress |
| US5198586A (en) * | 1987-08-12 | 1993-03-30 | Sanofi | Process for the preparation of phenylethanolaminotetralins |
| US5235103A (en) * | 1987-08-12 | 1993-08-10 | Sanofi | Process for the preparation of phenylethanolaminotetralins |
| US5312961A (en) * | 1989-02-14 | 1994-05-17 | Elf Sanofi | 2-amino-7-hydroxytetralin carboxylalkyl ethers |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5202466A (en) * | 1988-06-14 | 1993-04-13 | Sanofi | 2-amino-7-hydroxytetraline ethers |
| FR2826651B1 (fr) * | 2001-06-28 | 2005-09-02 | Sanofi Synthelabo | Forme cristalline d'une phenylethanolamine, sa preparation et compositions pharmaceutiques la contenant |
-
2001
- 2001-06-28 FR FR0108562A patent/FR2826651B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-27 EP EP02780917A patent/EP1404641B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-27 AR ARP020102421A patent/AR034648A1/es active IP Right Grant
- 2002-06-27 SK SK1593-2003A patent/SK287355B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 DE DE60228088T patent/DE60228088D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-27 AU AU2002333942A patent/AU2002333942B2/en not_active Ceased
- 2002-06-27 DK DK02780917T patent/DK1404641T3/da active
- 2002-06-27 PL PL368055A patent/PL206680B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 PT PT02780917T patent/PT1404641E/pt unknown
- 2002-06-27 HU HU0401229A patent/HUP0401229A3/hu unknown
- 2002-06-27 SI SI200230728T patent/SI1404641T1/sl unknown
- 2002-06-27 CZ CZ20033531A patent/CZ301450B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 AT AT02780917T patent/ATE403642T1/de active
- 2002-06-27 US US10/480,427 patent/US6992211B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 EE EEP200400007A patent/EE05380B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 JP JP2003508694A patent/JP4171413B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 NZ NZ530140A patent/NZ530140A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 ES ES02780917T patent/ES2307798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-27 TW TW091114166A patent/TWI286129B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 BR BR0210661-2A patent/BR0210661A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-27 KR KR1020037016946A patent/KR100869017B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 WO PCT/FR2002/002235 patent/WO2003002510A1/fr not_active Ceased
- 2002-06-27 MX MXPA03011742A patent/MXPA03011742A/es active IP Right Grant
- 2002-06-27 CA CA2450213A patent/CA2450213C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 CN CNB028130952A patent/CN1269797C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 IL IL15913402A patent/IL159134A0/xx unknown
-
2003
- 2003-11-30 IL IL159134A patent/IL159134A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-08 ZA ZA200309512A patent/ZA200309512B/xx unknown
- 2003-12-29 NO NO20035839A patent/NO331169B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-08 JP JP2008178049A patent/JP4799592B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-24 CY CY20081101044T patent/CY1110099T1/el unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0303546A2 (fr) * | 1987-08-12 | 1989-02-15 | Sanofi | Procédé pour la O-alkylation de N-(hydroxy)aralkylphényléthanolamines |
| US5198586A (en) * | 1987-08-12 | 1993-03-30 | Sanofi | Process for the preparation of phenylethanolaminotetralins |
| US5235103A (en) * | 1987-08-12 | 1993-08-10 | Sanofi | Process for the preparation of phenylethanolaminotetralins |
| EP0383686A1 (fr) * | 1989-02-14 | 1990-08-22 | Elf Sanofi | Carboxyalkyl-ethers de la 2-amino-7-hydroxytetraline |
| US5312961A (en) * | 1989-02-14 | 1994-05-17 | Elf Sanofi | 2-amino-7-hydroxytetralin carboxylalkyl ethers |
| FR2648042A1 (fr) * | 1989-06-13 | 1990-12-14 | Midy Spa | Utilisation de phenylethanolaminotetralines pour la preparation de medicaments pour le traitement des affections oculaires |
| EP0489640A1 (fr) * | 1990-12-04 | 1992-06-10 | Sanofi | Utilisation de phényléthanolaminotétralines pour la préparation de médicaments antidépressifs et anti-stress |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4522859B2 (ja) | Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの新規の多形ならびにそれに関連した組成物および方法 | |
| EA021805B1 (ru) | Кристаллические соли эффективного ингибитора вируса гепатита с | |
| WO2016090257A1 (en) | Salts and crystalline forms of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8h)-one (palbociclib) | |
| JP4799592B2 (ja) | フェニルエタノールアミンの結晶形の製造方法 | |
| US9593117B2 (en) | Crystalline form of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| EP0703915B1 (en) | Xamoneline tartrate | |
| US9593116B2 (en) | Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| WO2010046360A1 (en) | Process for the preparation of substantially optically pure repaglinide and precursors thereof | |
| US9464086B2 (en) | Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| US9598413B2 (en) | Crystalline form of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| WO2006073290A1 (en) | A dicarboxylic acid salt of sibutramine | |
| US20250255851A1 (en) | Solid forms of an aldosterone synthase inhibitor | |
| CN105461569B (zh) | 一种枸橼酸阿尔维林新晶型及其制备方法 | |
| EP1674468A1 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrobromide | |
| EP3372592A1 (en) | Solid forms of lesinurad amine salts | |
| HK1063621B (en) | Crystalline form of a phenylethanolamine, the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| HK1174608A (en) | Novel polymorphs and salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120627 |