PL206680B1 - Postać krystaliczna chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, sposób jej wytwarzania i zawierający ją środek farmaceutyczny - Google Patents
Postać krystaliczna chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, sposób jej wytwarzania i zawierający ją środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL206680B1 PL206680B1 PL368055A PL36805502A PL206680B1 PL 206680 B1 PL206680 B1 PL 206680B1 PL 368055 A PL368055 A PL 368055A PL 36805502 A PL36805502 A PL 36805502A PL 206680 B1 PL206680 B1 PL 206680B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- hydroxyethylamino
- yloxy
- tetrahydronaphth
- propan
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical class NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 229950006768 phenylethanolamine Drugs 0.000 title 1
- -1 ethyl [(7S) 7-[(2R) 2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yloxy] acetate chlorohydrate Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- NQIZCDQCNYCVAS-RQBPZYBGSA-N ethyl 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)OCC)=CC=CC(Cl)=C1 NQIZCDQCNYCVAS-RQBPZYBGSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- NTASFODDPBHBAM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])O NTASFODDPBHBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa postać krystaliczna chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, sposób jej wytwarzania i zawierają cy ją ś rodek farmaceutyczny.
Związek ten, określany także zgodnie z poprzednią nomenklaturą jako chlorowodorek N-[(2S)-7-etoksykarbonylometoksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylo]-(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetanoamina i znany jako SR 58611A, sposób jego wytwarzania i jego działanie względem ruchliwości jelit ujawniono w EP 303546, przykład 12. Następnie wykazano, że związek te wykazuje wyjątkowe działanie względem ośrodkowego układu nerwowego, co pozwala na rozważanie jego zastosowania jako leku przeciwdepresyjnego (EP 0489640).
Stwierdzono, że związek ten występuje w trzech postaciach polimorficznych, I, II i III, określanych poniżej jako odpowiednio postać A, postać B i postać C, spośród których jedna, określana jako postać B, wykazuje korzystne właściwości fizyczne do wytwarzania leku w skali przemysłowej.
Związek SR 58611A opisano w przykładzie 12 opisu EP 0303546 jako szklistą substancję stałą (o nieokreślonej temperaturze topnienia), o skręcalności optycznej -72,9° (c = 0,5%, metanol), wykazującą 4 wartości przesunięcia w 1H NMR i 3 charakterystyczne piki w widmie IR. Związek ten, jak następnie stwierdzono, jest mieszaniną 3 postaci polimorficznych A, B i C, przy czym prawdopodobnie w wię kszoś ci skł ada się z postaci A, gdyż pik absorpcji przy 1203 cm-1 jest dla niej charakterystyczny (w rzeczywistości, zgodnie z dokładniejszymi pomiarami 1206 cm-1).
Te 3 postacie polimorficzne A, B i C związku znanego jako SR 58611A można obecnie wyraźnie odróżnić:
temperatura topnienia określona metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej (DSC):
- postać A (lub I postać): t.t. = 158±2°C
- postać B (lub II postać ): t.t. = 129±2°C
- postać C (lub III postać ): t.t. = 120±2°C;
widma w podczerwieni, charakterystyczne piki absorpcji:
- postać A: 2816, 2740, 1745, 1206 cm-1;
- postać B: 2780, 2736, 1722, 1211 cm-1;
- postać C: 2801, 2750, 1760, 1200 cm-1.
Specyficzne dla każdej z postaci są także proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie.
Tak więc wynalazek dotyczy postaci B chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, która wykazuje w szczególności następujące właściwości fizyczne:
- charakterystyczne piki absorpcji w podczerwieni (cm-1): 2780, 2736, 1722, 1211;
- temperatura topnienia: 129±2°C;
- charakterystyczne linie w proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim (z dokładnością do 0,1 (2θ)): 7,69, 9,83, 13,95, 16,58, 18,70, 20,40, 21,57,
23,40, 24,15 i 25,64.
Związek ten jest bardziej szczegółowo określony w odniesieniu do załączonych figur 1 i 2:
- fig. 1 przedstawia widmo w podczerwieni postaci B według wynalazku; a
- fig. 2 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski postaci B (uzyskany z użyciem źródła Cu Κα 1, w konfiguracji θ/θ, tylny monochromator).
W szczególnie korzystnej postaci wynalazek dotyczy postaci B związku SR 58611A, zasadniczo wolnej od innych postaci polimorficznych.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związku według wynalazku, charakteryzującego się tym, że do roztworu [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu w rozpuszczalniku wybranym spośród propan-2-olu, 2-metylopropan-2-olu i butan-2-olu, w temperaturze 40 - 70°C dodaje się stężonego roztworu HCl, inicjuje się krystalizację przez zaszczepienie niewielką ilością postaci B, a następnie roztwór stopniowo chłodzi się.
Krystalizację korzystnie prowadzi się w temperaturze 50 - 70°C.
Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się propan-2-ol.
Stężonym kwasem chlorowodorowym może być dostępny w handlu kwas chlorowodorowy, zazwyczaj o stężeniu 35 - 38% wagowo.
Związek według wynalazku można również wytworzyć drogą rekrystalizacji, charakteryzującej się tym, że chlorowodorek [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, w postaci surowej lub w postaci mieszaniny odmian krystalicznych przePL 206 680 B1 prowadza się w stan zawiesiny w propan-2-olu, 2-metylopropan-2-olu lub butan-2-olu, w temperaturze w zakresie od temperatury otoczenia do 70°C i zawiesinę utrzymuje się w warunkach izotermicznych aż do przemiany kryształów w postać B.
Rekrystalizację korzystnie prowadzi się w ten sposób, że zapoczątkowuje się ją z użyciem niewielkiej ilości postaci B w celu wywołania pożądanego specyficznego zarodkowania. Jeżeli inicjator nie jest dostępny, możliwe jest jednak zajście samorzutnej przemiany w postać B w wyniku utrzymywania innych postaci krystalicznych lub mieszanin w zawiesinie, zwłaszcza w alkoholu, takim jak wspomniany powyżej, przez wystarczający okres czasu zależny od temperatury, zwłaszcza w zakresie od temperatury otoczenia do temperatury poniżej temperatury wrzenia alkoholu.
Zgodnie z inną alternatywną postacią, związek według wynalazku można wytworzyć przez ogrzewanie roztworu chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol lub keton, do temperatury 45 - 70°C, zatężenie roztworu przez odparowanie lub destylację, a następnie stopniowe ochłodzenie roztworu w trakcie mieszania do temperatury 10 - 40°C.
W rzeczywistości nieoczekiwanie okazało się , ż e postać B jest najtrwalszą termodynamicznie postacią w temperaturze pokojowej lub ogólniej w temperaturze do co najwyżej 70°C, gdyż inne postacie A i C lub ich mieszaniny zanikają w wyniku przemiany w postać B, gdy są utrzymywane w roztworze lub w zawiesinie w pewnej temperaturze przez wystarczająco długi okres czasu (patrz przykłady 3 i 4), w jakimkolwiek rozpuszczalniku. Umożliwia to otrzymanie czystszego i bardziej jednorodnego produktu, a ponadto postać B można wytworzyć z większą wydajnością, zarówno w odniesieniu do krystalizacji, jak i filtracji i suszenia, zwłaszcza gdy jest ona wytwarzana w propan-2-olu.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie postaci B chlorowodorku SR 58611 (SR 58611A)
Stężony kwas chlorowodorowy (1 równoważnik) dodano do roztworu związku SR 58611 w postaci zasady (otrzymanego według EP 0303546) w propan-2-olu w stężeniu 100 g/l w temperaturze otoczenia. Mieszaninę w trakcie mieszania ogrzano do 70°C w celu rozpuszczenia wszystkich zarodków, które mogły powstać, a następnie przeprowadzono chłodzenie z liniowym gradientem do 50°C (±2°C). Natychmiast po osiągnięciu tej temperatury zapoczątkowano krystalizację przez zaszczepienie z użyciem 2% SR 58611A, postać B. Zawiesinę utrzymywano w trakcie mieszania w warunkach izotermicznych w tej temperaturze przez 1 godzinę, a następnie mieszaninę ochłodzono przy kontrolowanym gradiencie chłodzenia do 20°C, co umożliwiło odzyskanie więcej niż 90% produktu w postaci B. Produkt odsączono od wodnego roztworu macierzystego, przemyto propan-2-olem i wysuszono w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek SR 58611A, postać B, temperatura topnienia 125 - 130°C. Widmo IR było zgodne z budową.
P r z y k ł a d 2. Rekrystalizacja chlorowodorku SR 58611 (SR 58611A)
Chlorowodorek SR 58611 (200 g), stanowiący mieszaninę postaci polimorficznych, otrzymany według EP 0303546, rozpuszczono w 1,6 litra propan-2-olu w temperaturze 80°C. Dodano 2% (w przeliczeniu na masę wprowadzonego SR 58611A) węgla aktywnego CX i zawiesinę mieszano w 80°C przez 15 minut. Następnie odsączono węgiel aktywny i przesącz zatężono przez oddestylowanie 407 objętości propan-2-olu.
Po zakończeniu destylacji jednorodną mieszaninę ochłodzono w trakcie mieszania (napędzany wirnik - P/V = 120 W/m3) do 60°C z liniowym gradientem chłodzenia -20°C/h. Natychmiast po osiągnięciu temperatury 60°C mieszaninę zaszczepiono z użyciem 2% SR 58611A, postać B (w przeliczeniu na masę wprowadzonego SR 58611A), w postaci zawiesiny w propan-2-olu.
Po utrzymywaniu przez 1 godzinę w warunkach izotermicznych w temperaturze zaszczepiania, zawiesinę ochłodzono do 20°C z liniowym gradientem chłodzenia -10°C/h,
Produkt odsączono, przemyto propan-2-olem (1 x 400 ml) i wysuszono w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek SR 58611 postaci B (190 g), temperatura topnienia 125 - 130°C.
P r z y k ł a d 3. Kinetyczna przemiana mieszaniny postaci polimorficznych SR 58611A w postać B
Polimorficzny chlorowodorek SR 58611 (4,46 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w temperaturze otoczenia, w 0,3 litra propan-2-olu. Po utrzymywaniu przez 70 godzin w warunkach izotermicznych zawiesina składała się z >96% postaci B chlorowodorku SR 58611. Widmo IR i dyfraktogram rentgenowski były zgodne z budową.
P r z y k ł a d 4. Kinetyczna przemiana mieszaniny postaci polimorficznych SR 58611A w postać B
Polimorficzny chlorowodorek SR 58611 (95,2 g) przeprowadzono w 70°C w stan zawiesiny w 0,3 litra propan-2-olu. Po utrzymywaniu przez 12 godzin 30 minut w warunkach izotermicznych,
PL 206 680 B1 zawiesina składała się z >98% postaci B chlorowodorku SR 58611. Widmo IR i dyfraktogram rentgenowski były zgodne z budową.
P r z y k ł a d 5. Przemysłowe wytwarzanie postaci B SR 58611A
Do suchego reaktora przedmuchanego azotem wprowadzono 24,7 kg SR 58611A (t.t. = 159°C), jako mieszaniny postaci polimorficznych, 185 l propan-2-olu i całość ogrzano do 75°C (temperatura całkowitego rozpuszczenia wynosiła 68°C). Następnie dodano 0,49 kg węgla aktywnego CX i 5 litrów propan-2-olu, po czym temperaturę podwyższono do 80°C przez 30 minut. Zawartość reaktora utrzymywano w temperaturze 75 - 78°C pod ciśnieniem azotu, po czym przesączono, naczynie przemyto 7 l rozpuszczalnika, mieszaninę pozostawiono przez kolejne 10 minut w 78°C, a następnie zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym w ciągu około 1 godziny do objętości pozostałości 99 l. Mieszaninę ochłodzono do 60°C (szybkość 0,4°C/min), szybko dodano 0,5 kg inicjatora (postaci B) z 2,5 litra propan-2-olu i mieszaninę pozostawiono w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do 20°C (szybkość 0,2°C/min), a następnie przesączono, odsączony produkt przemyto 25 litrami propan-2-olu i wysuszono pod próżnią w 40°C, a następnie 70°C, aż do ubytku masy <0,1%. Otrzymano 23,04 kg żądanego produktu (wydajność: 93,3%). Widmo IR i dyfraktogram rentgenowski były zgodne z budową.
P r z y k ł a d 6. Porównanie suszenia
W wyniku suszenia w suszarce filtracyjnej z mieszadłem wilgotnego placka filtracyjnego postaci A SR 58611A w czasie krótszym niż 2 godziny nastąpiła zmiana postaci krystalicznej i otrzymano placek zawierający 90% postaci C. Dla przemiany znów w postać A, konieczne jest następnie kontynuowanie suszenia w temperaturze powyżej 60°C w trakcie mieszania przez około 48 godzin.
Postać B wykazuje tą zaletę, że nie zmienia postaci krystalicznej w trakcie suszenia. Ponadto kształt otrzymanych kryształów (grube heksagonalne płytki) umożliwia zmniejszenie zawartości resztkowej wilgoci w placku filtracyjnym do poniżej 20% i faktycznie ułatwia suszenie produktu w celu stosowania go jako leczniczej substancji czynnej.
P r z y k ł a d 7. Środek farmaceutyczny
W leczeniu depresji ś rodek według wynalazku moż na podawać doustnie w dawce 100 - 800 mg/dzień (w przeliczeniu na zasadę), a zwłaszcza 300 - 600 mg/dzień, w zależności od nasilenia dolegliwości i masy pacjenta.
Typowymi preparatami są tabletki, w tym tabletki powlekane cukrem, lub kapsułki żelatynowe. Poniżej podano przykłady kapsułek żelatynowych zawierających dawki 100 i 200 mg substancji czynnej (jako zasady, co odpowiada odpowiednio 109,0 i 218,0 mg chlorowodorku).
SR 58611A, postać B 100 200
Monohydrat laktozy 330,5 (tyle ile potrzeba) 217,3
Hydroksypropylometyloceluloza 4,2 8,4
Stearynian magnezu_6,3_6,3
Masa całkowita (mg) 450 450
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Postać B chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, która w widmie w podczerwieni wykazuje następujące charakterystyczne piki absorpcji: 2780, 2736, 1722, 1211 cm-1.
- 2. Postać B chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu o temperaturze topnienia 129±2°C, określonej metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej.
- 3. Postać B chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, która w proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim wykazuje następujące charakterystyczne linie: 7,69, 9,83, 13,95, 16,58, 18,70, 20,40, 21,57, 23,40, 24,15 i 25,64.
- 4. Sposób wytwarzania związku określonego zastrz. 1-3, znamienny tym, że do roztworu [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu w rozpuszczalniku wybranym spośród propan-2-olu, 2-metylopropan-2-olu i butan-2-olu dodaje się w temperaturze 40 - 70°C stężonego roztworu HCl, inicjuje się krystalizację przez zaszczepienie niewielką ilością postaci B, a następnie roztwór stopniowo chłodzi się.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się w temperaturze 50-70°C.
- 6. Sposób według zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się propan-2-ol.PL 206 680 B1
- 7. Sposób wytwarzania związku określonego zastrz. 1-3, znamienny tym, ż e chlorowodorek [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu przeprowadza się w stan zawiesiny w propan-2-olu, 2-metylopropan-2-olu lub butan-2-olu, w temperaturze w zakresie od temperatury otoczenia do 70°C i zawiesinę pozostawia się w warunkach izotermicznych aż do przemiany kryształów w postać B.
- 8. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1-3, znamienny tym, że roztwór chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]-octanu etylu w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród alkoholu i ketonu ogrzewa się do temperatury 45-70°C, roztwór zatęża się przez odparowanie lub destylację, a następnie roztwór stopniowo chłodzi się w trakcie mieszania do temperatury 10-40°C.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się propan-2-ol.
- 10. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1-3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0108562A FR2826651B1 (fr) | 2001-06-28 | 2001-06-28 | Forme cristalline d'une phenylethanolamine, sa preparation et compositions pharmaceutiques la contenant |
| PCT/FR2002/002235 WO2003002510A1 (fr) | 2001-06-28 | 2002-06-27 | Forme cristalline d'une phenylethanolamine, sa preparation et compositions pharmaceutiques la contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL368055A1 PL368055A1 (pl) | 2005-03-21 |
| PL206680B1 true PL206680B1 (pl) | 2010-09-30 |
Family
ID=8864888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL368055A PL206680B1 (pl) | 2001-06-28 | 2002-06-27 | Postać krystaliczna chlorowodorku [(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloksy]octanu etylu, sposób jej wytwarzania i zawierający ją środek farmaceutyczny |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6992211B2 (pl) |
| EP (1) | EP1404641B1 (pl) |
| JP (2) | JP4171413B2 (pl) |
| KR (1) | KR100869017B1 (pl) |
| CN (1) | CN1269797C (pl) |
| AR (1) | AR034648A1 (pl) |
| AT (1) | ATE403642T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002333942B2 (pl) |
| BR (1) | BR0210661A (pl) |
| CA (1) | CA2450213C (pl) |
| CY (1) | CY1110099T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301450B6 (pl) |
| DE (1) | DE60228088D1 (pl) |
| DK (1) | DK1404641T3 (pl) |
| EE (1) | EE05380B1 (pl) |
| ES (1) | ES2307798T3 (pl) |
| FR (1) | FR2826651B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0401229A3 (pl) |
| IL (2) | IL159134A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03011742A (pl) |
| NO (1) | NO331169B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ530140A (pl) |
| PL (1) | PL206680B1 (pl) |
| PT (1) | PT1404641E (pl) |
| SI (1) | SI1404641T1 (pl) |
| SK (1) | SK287355B6 (pl) |
| TW (1) | TWI286129B (pl) |
| WO (1) | WO2003002510A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200309512B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2826651B1 (fr) * | 2001-06-28 | 2005-09-02 | Sanofi Synthelabo | Forme cristalline d'une phenylethanolamine, sa preparation et compositions pharmaceutiques la contenant |
| EP1623705A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-02-08 | Sanofi-Aventis | Use of phenylethanolaminotetralines for preparing anxiolytic drugs |
| FR2890862B1 (fr) * | 2005-09-19 | 2008-01-25 | Sanofi Aventis Sa | Association d'agoniste aux recepteurs beta 3 et d'inhibiteur de la recapture de monoamnies, compostion pharmaceutique la contenant et son utilisation en therapeutique. |
| EP4219749A3 (en) | 2015-12-30 | 2023-08-16 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Split-cycle and tape amplification |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3852589T2 (de) * | 1987-08-12 | 1995-08-10 | Sanofi Sa | Verfahren zur O-Alkylierung von N-(Hydroxy)aralkylphenylethanolamin. |
| US5235103A (en) * | 1987-08-12 | 1993-08-10 | Sanofi | Process for the preparation of phenylethanolaminotetralins |
| US5198586A (en) * | 1987-08-12 | 1993-03-30 | Sanofi | Process for the preparation of phenylethanolaminotetralins |
| US5202466A (en) | 1988-06-14 | 1993-04-13 | Sanofi | 2-amino-7-hydroxytetraline ethers |
| FR2643076B1 (fr) * | 1989-02-14 | 1991-06-21 | Midy Spa | Carboxyalkyl-ethers de la 2-amino-7-hydroxytetraline |
| FR2648042B1 (fr) * | 1989-06-13 | 1994-06-10 | Midy Spa | Utilisation de phenylethanolaminotetralines pour la preparation de medicaments pour le traitement des affections oculaires |
| US5312961A (en) * | 1989-02-14 | 1994-05-17 | Elf Sanofi | 2-amino-7-hydroxytetralin carboxylalkyl ethers |
| FR2669821A1 (fr) * | 1990-12-04 | 1992-06-05 | Sanofi Sa | Utilisation de phenylethanolaminotetralines pour la preparation de medicaments destines au traitement de la depression. |
| FR2826651B1 (fr) * | 2001-06-28 | 2005-09-02 | Sanofi Synthelabo | Forme cristalline d'une phenylethanolamine, sa preparation et compositions pharmaceutiques la contenant |
-
2001
- 2001-06-28 FR FR0108562A patent/FR2826651B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-27 AT AT02780917T patent/ATE403642T1/de active
- 2002-06-27 CZ CZ20033531A patent/CZ301450B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 DK DK02780917T patent/DK1404641T3/da active
- 2002-06-27 NZ NZ530140A patent/NZ530140A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 CA CA2450213A patent/CA2450213C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 PT PT02780917T patent/PT1404641E/pt unknown
- 2002-06-27 TW TW091114166A patent/TWI286129B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 JP JP2003508694A patent/JP4171413B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 DE DE60228088T patent/DE60228088D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-27 IL IL15913402A patent/IL159134A0/xx unknown
- 2002-06-27 EE EEP200400007A patent/EE05380B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 SI SI200230728T patent/SI1404641T1/sl unknown
- 2002-06-27 AR ARP020102421A patent/AR034648A1/es active IP Right Grant
- 2002-06-27 HU HU0401229A patent/HUP0401229A3/hu unknown
- 2002-06-27 SK SK1593-2003A patent/SK287355B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 AU AU2002333942A patent/AU2002333942B2/en not_active Ceased
- 2002-06-27 KR KR1020037016946A patent/KR100869017B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 BR BR0210661-2A patent/BR0210661A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-27 PL PL368055A patent/PL206680B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 MX MXPA03011742A patent/MXPA03011742A/es active IP Right Grant
- 2002-06-27 ES ES02780917T patent/ES2307798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-27 EP EP02780917A patent/EP1404641B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-27 CN CNB028130952A patent/CN1269797C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 WO PCT/FR2002/002235 patent/WO2003002510A1/fr not_active Ceased
- 2002-06-27 US US10/480,427 patent/US6992211B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-11-30 IL IL159134A patent/IL159134A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-08 ZA ZA200309512A patent/ZA200309512B/xx unknown
- 2003-12-29 NO NO20035839A patent/NO331169B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-08 JP JP2008178049A patent/JP4799592B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-24 CY CY20081101044T patent/CY1110099T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2186765C2 (ru) | Кристаллические модификации 2-амино-4-(4-фторбензиламино)-1-этоксикарбонил-аминобензола и способ их получения (варианты) | |
| AU2002366383B2 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate | |
| KR101153606B1 (ko) | 아타자나비르 비술페이트 및 신규 형태의 제조 방법 | |
| JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
| DE20122435U1 (de) | Mikronisiertes Zolpidem-Hemitartrat | |
| NO320047B1 (no) | Sammensetning for oral administrering | |
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| AU779931B2 (en) | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide | |
| KR20240151762A (ko) | 디펩티딜 펩티다제 1 억제제 다결정체 및 이의 제조 방법과 용도 | |
| RU2385325C2 (ru) | Способ получения сульфата атазанавира | |
| JP4799592B2 (ja) | フェニルエタノールアミンの結晶形の製造方法 | |
| US9593117B2 (en) | Crystalline form of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| EP4713312A1 (en) | New polymorphs of (s)-6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-1-carboxamide in crystalline form | |
| CN105461569B (zh) | 一种枸橼酸阿尔维林新晶型及其制备方法 | |
| WO2014193881A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihyrdroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| EP1674468A1 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrobromide | |
| JP3001975B2 (ja) | 結晶性チアガビン塩酸塩−水和物、その製造方法および用途 | |
| EP1384708A1 (en) | Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride | |
| KR20190005679A (ko) | 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법 | |
| HK1063621B (en) | Crystalline form of a phenylethanolamine, the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120627 |